PT91553B

PT91553B - Processo de preparacao de uma composicao contendo morfina

Info

Publication number: PT91553B
Application number: PT91553A
Authority: PT
Inventors: Robin Paul Mitchell
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1988-08-26
Filing date: 1989-08-25
Publication date: 1995-07-06
Also published as: IE63911B1; EP0361680A3; HUT53521A; DE68916731D1; IE892749L; NZ230440A; EP0361680A2; GB8820327D0; AU613517B2; HU206265B; DK421189A; US5387420A; JP2793280B2; JPH02160719A; ATE108329T1; ES2059775T3; PT91553A; DE68916731T2; DK421189D0; CA1338889C

Description

MEMORIA DESCRITIVA presente Invento refere-ee ao processo de preparação de uma formulação farmacêutica nova.

As formulações efervescentes são um modo particularmente aceitável de apresentação de muitas drogas a pacientes, especif almente se eles necessitam de as tomar a longo prazo ou numa base regular.

A efervescência é a libertação de bolhas a partir do líquido» por exemplo como resultado de uma acção química. No ca so dos produtos farmacêuticos este gás é normalmente dióxido de carbono que e libertado pela reacção entre um ácido fisiológica mente aceitavel (p.e. ácido cítrico, tartárico ou málico) e uma fonte de carbonato (tal como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou uma sua mistura). É conveniente para estes componentes básicos e acídicos do par efervescente serem granulados separadamente (p.e. por granulação a húmido, de preferência em água), secos e depois combinados antes ou durante o empacotamen to. A mistura resultante produzirá então efervescência ao ser adicionada à águaA morfina é uma droga que e muitas vezes tomada a longo prazo ou numa base regular e, embora esteja disponível numa quantidade de formas, não tem até agora sido produzida numa for mulação efervescente.

Sabe-se que a morfina é normalmente degradada por oxidação, promovida por uma larga variedade de circunstâncias , e que isto ocorre mais rapidamente em meios básicos. Por consequência, pa receria óbvio incorporar a morfina no componente acido do par efervescente. Uma outra vantagem pareceria ser a de que o ácido aacórbico podia ser incorporado nesta mistura acídica como anti-oxidante. Contudo, quando uma tal composição e preparada, verifica-se que durante o armazenamento ocorre uma diminuição significativa na actividade- A análise mostra que esta é devida à esterificação de grupos fenólicos na morfina, pelos ácidos.

Verificou-se surpreendentemente que a incorporação da morfina no componente básico de um par efervescente não conduz a qualquer perda substancial na actividade, mesmo quando esta em contacto cora grânulos do componente acídico·

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ί**

Assim, ο invento proporciona um grânulo para inclusão numa formulação efervescente compreendendo morfina ou um seu sal far maceuticãmente aceitável e o componente básico de um par efervescente · componente básico é de preferencia carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou uma sua mistura.

invento também proporciona uma formulação efervescente compreendendo tais grânulos.

A morfina está geralmente presente na forma de um sal farmaceutlcamente aceitável, por exemplo hidrocloreto de morfina ou sulfato de morfina.

A estabilidade da formulação de morfina efervescente de acordo com o invento permite-lhe ser rapidamente incorporada em formas de dosagem unitária, especialmente saquetas· Estas contêm tipicamente 5» 10 ou 30 mg de sulfato de morfina e a dissolução dos conteúdos de uma ou duas delas em água permite um número de doses de 5 a 6q mg - ou se necessário mais - para serem convenientemente preparadas e tomadas.

Os grânulos contendo o componente básico do par são tipica mente preparados por mistura a seco de sulfato de morfina, bicarbonato de sódio e um material ligante sólido tal como polivi^ nilplrrolidona (PVP), granulação numa solução aquosa do ligante (de novo tipicamente, PVP numa concentração de por exemplo 20^ p/p), secagem e trituração- A PVP utilizada pode ser por exemplo PVP Κ30· A granulação pode ser realizada num granulador de alta velocidade (p.e. um granulador de Fielder ou Diosna), a s£ cagem num secador de leito fluidificado (p-e. como produzido por Glatt ou Aeromatic) ou num forno, tipicamente a 6o^çC, e a trituração num peneiro de 2 mm (p.e. Glatt Quicksieve) .

As quantidades relativas de sólido e de ligante aquoso (PVP) dependem - como normalmente em processos de granulação da escala do processo e podem ser facilmente determinadas pelos peritos na arte.

Os grânulos acídicos podem ser preparados duma maneira similar partindo, por exemplo, do ácido tartárico e/ou ácido,cítrico, e do ligante (PVP) e também podem incluir acido ascorbi co ·

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-40 produto final pode depois ser obtido por mistura destes dois materiais granulares com componentes extragranulares tais como carbonato de sódio, adoçantes (p.e. aspartame) e aromatizantes (p.e. Lemon Juice Flav-O-Lok”). Isto pode ser realiza do num misturador, tal como um misturador de cone Oblicone”, num misturador Turbula” ou num misturador tipo ”Flow-bin”.

Os Exemplos seguintes ilustram o invento:

Exemplo 1

Os grânulos básicos foram formados por mistura a seco de sulfato de morfina B.P. (17,5 g), bicarbonato de sódio B.P. (2813 g) e PVP sólida, granulação com uma solução aquosa de PVP (PVP K30, peso total de PVP utilizado 63,7 g), secagem a 6o^eC e passagem através de um peneiro de 2 mm.

Os grânulos acídicos foram preparados duma maneira similar utilizando ácido tartárico B.P. (2013 g), ácido cítrico anidro B.P. (1224 g) e PVP sólida e aquosa (peso total 30,1 g).

As duas qualidades de grânulos foram então misturadas Juntamente com carbonato de sódio BPC (703»5 g), aspartame ('Nutrasweet¹, 105 s) θ aromatizante ”Lemon Juice Flav-O-Lok 61θ4θ6Ε” (28 g), para produzir um produto tendo a composição total seguinte (p/p):

Sulfato de morfina 0,25%

PVP 1,35/

Bicarbonato de sodio 40,2%

Ácido tartárico 28,75%

Ácido cítrico 17,5%

Carbonato de sódio 10,05%

Aspartame 1,5%

Flav-0-Lok 0,4/

Este foi então introduzido em saquetas, cada uma das quais continha nominalmente 5 ^mg de sulfato de morfina (conteúdo total da saqueta de aproximadamente 2 g).

Exemplos 2 e 3

As saquetas contendo nomlnalmente 10 e 30 mg de sulfato de morfina num peso total de 2 g foram preparadas duma maneira similar - sendo o peso apropriado de bicarbonato de sodio substituído por sulfato de morfina na mistura básica inicial.

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-5Exemplo de Referência

Uma composição não satisfatória (Instável) foi preparada duma maneira similar por mistura dos grânulos acídicos feitos de sulfato de morfina (17,5 g) , ácido cítrico (1224 g), ácido tartárico (2010 g) e PVP (30 »2 g) e dos grânulos básicos feitos de bicarbonato de sódio (2813 g) e PVP (64,3 g) com carbo nato de sódio (703,5 g), aspartame (105,5 g) ® Flav-O-Lok” (28,1 g).

A estabilidade relativa da formulação de acordo com o in vento e mostrada na Tabela I. As amostras foram preparadas de uma maneira similar às do Exemplo I e às do Exemplo de Referência acima.

Tabela I

Condições	Teor em sulfato de morfina (mg/saqueta)
	morfina nos grânulos	morfina nos grânu-
	acídicos	los básicos
Ini ciai	4,97	5,04
um mês à tempera
tura ambiente·-	4,69 (94,4%)
22SC/550.r		4,93 (97,8%)
37⁹C/8o%h.r.	4,52 (90,9%)	4,95 (98,2%)
45 ^eC/humidade	4,04 (81,3%)	4,87 (96,6%)
ambiente

h.r. = humidade relativa

Amostras similares com morfina nos grânulos básicos foram tambám testados como mostrado na Tabela II.

(Segue Tabela II)

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-6Tabela II

Condições de teste	de morfina ainda presente após
3 meses	6 meses	12 meses
22ec/55%h.r.	98,4	97,4	95,6
37 ^eC/humidade ambiente	96,0	95,4	92 ,7
37^sC/80%h.r.	100,0	98,2	94,6
4-5 ec/humidade ambiente	94,8	96,0	nao testada

As amostras contendo 30 mg de sulfato de morfina nos gr£ nulos básicos não mostraram uma perda significativa no teor de material activo sob quaisquer das condições registadas acl

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Claims

-REIVINDICAÇÕES1- · - Processo de preparação de um grânulo para inclusão numa formulação efervescente compreendendo morfina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e o componente básico de um par efervescente, caracterizado por se misturar a seco o composto de morfina e o componente básico, se granular numa solução aquo sa de ligante se secar e se moer.
2- · - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o componente básico ser carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou uma sua mistura.
3- . - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se misturar ainda um material ligante sólido.
4*. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o material ligante sólido ser polivinilpirrolidona.
5-, - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a morfina estar presente como sulfato de morfina.
6*. - Processo de preparação de uma formulação efervescente, caracterizado por compreender misturar os grânulos preparados de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ^comcipientes farmaceuticamente aceitáveis.
7^?. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se misturarem ainda grânulos acídicos.

85, - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por os grânulos ácidos compreenderem ácido tartarico ou cí trico e um ligante.