PT894795E - Novos derivados de benzimidazol de benzoxazol e de benzotiazol processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Novos derivados de benzimidazol de benzoxazol e de benzotiazol processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Guillaume De Nateuil
Armel Fradin
Bernard Portevin
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Description

Descrição “Novos derivados de benzimidazol, de benzoxazol e de benzotiazol, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que n« contêm” A presente invenção diz respeito a novos derivados de benzimidazol, de benzoxazol e de benzotiazol, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm. Esses compostos, além de serem novos, constituem potentes mibidores da interleucina 1 β (IL 1 β) e da sua formação. A IL 1 β é produzida pelos macrófagos e possui uma grande variedade de actividades biológicas ligadas a patologias inflamatórias como a artrite reumatóide ou a artrose. A IL 1β estimula as células presentes na articulação que sintetizam e exprimem então a ciclooxigenase induzivel (COX2), assim como a NO sintase induzível, para fomecer as prostaglandinas e o NO, que constituem mediadores importantes da dor e da inflamação. A IL 1β activa igualmente a expressão e a síntese de proteases que participam na degradação da matriz extracelular de condrócitos e da supressão na síntese dos componentes da matriz da cartilagem. Além disso, a IL 1β intervém na activação das células endoteliais que exprimem então diferentes factores de adesão, assim como na indução de outras citoquinas pró--inflamatórias tais como o TNF ou as quemocinas (a IL6). Finalmente, a IL 1β desempenha um papel na regulação da ressorpção óssea assim como na diferenciação e na proliferação linfocitária.
Pode-se, pois, esperar de um inibidor da IL 1 β que actue contra os fenómenos inflamatórios e modifique de maneira favorável a evolução de patologias tais como a artrite reumatóide ou a artrose.
2
O estado da técnica é em especial representado pela patente de invenção EP-A-820990.
Mo;g cspcciíicánicmc, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I):
(I) na qual o símbolo Ri representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, alcoxi CrC6 de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo arilo), tri--halogenometilo, arilmetilo, ciano, sulfo, amino (eventualmente substituído por um ou mais grupos, iguais ou diferentes, alquilo CrCe de cadeia linear ou ramificada, anlo eventualmente substituído, acilo, arilsulfomlo ou alquilsulfonilo), mercapto, alquiltio CpCô de cadeia linear ou ramificada, tnalquilamónio Ci-C6 de cadeia lmear ou ramificada, ariloxi, ariltio, anlaminocarbonilo, arilcarbonilamino, arilsulfonilammo, arilammo-sulfonilo, arilureído, anltioureido, arilsulfomlo, arilsulfoniloxi, cicloalquil (C3-C7)-oxi, cicloalquil (C3-C7)-tio, bicicloalquil (C6-Cg)--oxi (substituído eventualmente por um grupo arilo), bicicloalquil (C6-C8)-tio (eventualmente substituído por um grupo anlo), entendendo-se que cada grupo arilo pode ser eventualmente substituído, os símbolos Ra e Rb, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou um grupo alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo arilo), o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de 3
fórmula geral NR (na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada), c símbolo £-2 repicscnia um grupo imidazohlo, benzimidazol-l-ilo, nafitilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, pirrolilo, furilo, tiemlo, imidazopiridinilo, triazolilo ou tetrazolilo, sendo cada um desses grupos eventualmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes, átomos de halogéneo ou grupos alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada, tri--halogenoalquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, alcoxi Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo Ci-Cé de cadeia lmear ou ramificada, hidroxi, amino (substituído eventualmente por um ou mais grupos, iguais ou diferentes, alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo), fenilo eventualmente substituído ou bicicloalquilo eventualmente substituído, o símbolo R’2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo arilo eventualmente substituído, os seus estereoisómeros assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Por grupo arilo, entende-se um grupo aromático, mono- ou bicíclico, que contém eventualmente 1 a 4 heteroátomos escolhidos de entre azoto, enxofre ou oxigénio. O termo eventualmente substituído que se aplica aos grupos arilo, fenilo ou bicicloalquilo significa uma substituição desses grupos por um ou mais, iguais ou diferentes, átomos de halogéneo ou grupos alquilo Q-Có de cadeia linear ou ramificada, tri-halogenoalquilo Q-Q de cadeia linear ou ramificada, alcoxi Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo carboxi ou
alcoxicarbomlo), hidroxi, nitro, ciano, amino (substituído eventualmente por um ou mais grupos, iguais ou diferentes, alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada, acilu, ttlquilsuifoniío ou anlsulfomlo), carboxi, alcoxicarbonilo Ci-Có de cadeia linear ou ramificada, hidroxiaminocarbonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilammocarbonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, fenilo eventualmente substituído ou bicicloalquilo eventualmente substituído.
De entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano-sulfónico, caníbrico, etc...
De entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamma, a terc.-butilamina, etc...
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo de fórmula geral NR tal como definido anteriormente. O grupo representado pelo símbolo R2 é de preferência o grupo imidazolilo eventualmente substituído.
Os grupos representados pelo símbolo Ri preferidos de acordo com a presente invenção são os grupos ariloxi eventualmente substituídos, anltio eventualmente substituídos ou arilsulfonilamino eventualmente substituído. A presente invenção abrange igualmente o processo de preparação dos compostos de fórmula geral (Ί). Quando os compostos de fórmula geral (I) que se pretende obter são tais que o símbolo X representa um grupo de fórmula geral = NR, 5
o processo é caracterizado pelo facto de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula geral (II):
(Π) na qual os símbolos R2 e R’2 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se faz reagir, em meio ácido, com um composto de fórmula geral (III): (ΙΠ)
R. - C - CO.H /\
Ra Rb na qual os símbolos Ra, Rb e Ri têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter o composto de fórmula geral (I/a), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
N 'V-C-R. (I/a) N Λ
i Ra Rb H na qual os símbolos Ru Ra, Rb, R2 e R’2 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se submete, eventualmente, quando o símbolo Ri representa um grupo hidroxi, à acção de cloreto de tionilo, para se obter o composto de fórmula geral (I/b), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) 6 7
R\f I Ra Rh H (l/b)
na qual os símbolos R2, R’2, Ra e Rb têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se pode submeter então às reacções clássicas que se podem realizar com derivados clorados, para se obter as substituições correspondentes, composto de fórmula geral (Ia) ou (I/b): - de que se pode substituir eventualmente a função NH por um grupo alquilo C|-C6 de cadeia linear ou ramificada, - que pode ser, nesse último caso, purificado de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separa, nesse último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - que se transforma, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Quando os compostos de fórmula geral (I) que se pretende obter são tais que X=X’=0 ou S, o processo é caracterizado pelo facto de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula geral (IV):
(IV) na qual os símbolos R2 e R’2 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e X’=0 ou S, 7 7
<l/d) R’ que se faz reagir, em meio ácido, com um composto de fórmula geral (III): R, - Ç - C02H (ΙΠ) 7\
Ka Rb na qual os símbolos Ra, Rb e R| têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter o composto de fórmula (I/c), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): R'£ Ra Rb na qual os símbolos R2, R’2, X , Ra, Rb e R têm os significados definidos antes, que se submete, eventualmente, quando o símbolo Ri representa um grupo hidroxi, à acção de cloreto de tiomlo, para se obter um composto de fórmula geral (I/d), caso particular dos compostos de fórmula geral (I).
N V- C-CI X' Λ
Ra Rb na qual os símbolos R2, R’2, Ra, Rb e X’ têm os significados definidos antes, que se podem então submeter às reacções clássicas que se pode realizar com derivados clorados, para se obter as substituições correspondentes, composto de fórmula geral (I/c) ou (I/d): - que pode ser, neste último caso, purificado de acordo com uma técnica clássica de purificação,
8
- de que se separa, neste último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - que se transforma, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (III) ou (IV) são, por sua vez, obtidos de acordo com os métodos clássicos da literatura adaptados à natureza e à posição dos substituintes representados pelos símbolos R2 e R’2 no núcleo fenilo para os compostos de fórmula geral (II) ou (IV) ou os símbolos Ra e Rb para os compostos de fórmula geral (III). A presente invenção diz igualmente respeito às composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de fórmula geral (I) com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos e apropriados. Entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, poder-se-á citar mais particularmente as que são convenientes para a administração por via oral, parentérica (intravenosa ou sub-cutânea), nasal, os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, as preparações injectáveis, as suspensões bebíveis, etc... A posologia útil é adaptável consoante a natureza e a gravidade da afecção, a via de administração assim como conforme a idade e o peso do paciente. Esta posologia varia entre 0,1 e 100 mg por dia em uma ou mais tomas.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção mas não a limitam de modo algum.
Os produtos iniciais utilizados são produtos conhecidos ou preparados de 9 7>f acordo com modos operatórios conhecidos.
As estruturas dos compostos descritos nos exemplos e nas preparações foram determinadas recorrendo às técnicas espectrofotométricas habituais (infravermelho, RMN, espectrometria de massa, etc ). EXEMPLO 1 : 2-Fenoximetil-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol, dicloridrato Estádio A : l-(3-Amino-4-nitrofenil)-imidazol
Em um balão de um litro, agita-se 240 mmoles de imidazol, 240 mmoles de 2-amino-4-cloronitrobenzeno e 240 mmoles de carbonato de potássio em 450 ml de -dimetilformamida (DMF). Mantém-se o conjunto durante 48 horas à temperatura de 130°C sob agitação. Após evaporação da DMF, retoma-se o resíduo com água. Filtra-se o precipitado que se forma e depois lava-se com água. Dissolve-se em seguida em 550 ml de ácido clorídrico IN. Após filtração do produto insolúvel, alcaliniza-se o filtrado, filtra-se o precipitado formado e lava-se com água. Após secagem, obtém-se o produto pretendido após purificação mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando uma mistura de diclorometano/metanol (95/5).
Ponto de fusão : 189 °C
Estádio B : l-(3,4-Diaminofenil)-imidazol
Hidrogena-se 93 mmoles do composto obtido no estádio anterior, à pressão atmosférica, em 400 ml de uma mistura de etanol/dioxano (50/50) na presença de 1 g de catalisador Pd/C. Decorridas 18 horas de hidrogenação, filtra-se o meio, evapora-se o filtrado e obtém-se o produto pretendido.
Ponto de fusão : 172 °C
Estádio C : 2-Fenoximetil-5-(imidazoI-l-iI)-benziiiiidazol, dicloridrato
Leva-se a refluxo durante 18 horas 34,4 mmoles do produto obtido no estádio 10
anterior e 51 mmoles de ácido fenoxiacético em 120 ml de ácido clorídrico 4N. Após arrefecimento, alcaniliza-se o meio com carbonato de potássio. Dissolve-se o precipitado que se forma em metanol. Descolora-se a solução metanólica sobre carvão e depois evapora-se. Purifica-se então o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (95/5/0,5). Transforma-se então o produto no dicloridrato correspondente mediante dissolução em ácido clorídrico IN, evaporação e secagem.
Ponto de fusão : 186 °C
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 56,21 4,44 15,42 19,52 encontrada 56,60 4,96 15,50 19,36
Obtém-se os produtos dos exemplos segumtes de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas utilizando os produtos iniciais correspondentes: EXEMPLO 2 : 2-Hidroximetil-5-(imidazolil-l-il)-benzimidazol, dicloridrato
Ponto de fusão : 235 °C
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% Calculada 46,01 4,21 19,51 24,69 Encontrada 45,64 4,24 19,04 24,94 EXEMPLO 3:2-(4-Metoxifenoxi)-metil-5-(inúdazolil-l-il)-benzimidazol, dicloridrato
Ponto de fusão : 190-192 °C 11
Microanálise elementar C% H% N% Cl% calculada 54,97 4,61 14.25 18 03 encontrada 54,66 5,10 14,02 18,03 EXEMPLO 4 :2-(4-Fluorofenoxi)-metil-5-(imidazolil-l-il)-benzimidazoI,
dicloridrato Ponto de fusão : 2J6-218°C
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 53,56 3,97 14.70 18,60 encontrada 53,47 4,41 14,57 18,67 EXEMPLO 5 : 2-(2,4-Diclorofenoxi)-metil-5-(imidazolil-l-il)-benzimidazol, dicloridrato
Ponto de fusão : 255-260 °C
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 47,25 3,27 12,97 32,82 encontrada 46,56 3,69 12,54 32,71 EXEMPLO 6 :2-(4-Clorofenoxi)-metil-5-(imidazolil-l-il)-benzimidazol, dicloridrato
Ponto de fusão : 255 °C
Microanálise elementar:
C% H% N% Cl% calculada 51,34 3.80 14,09 26,74 encontrada 51,91 3,74 14,05 26,23 12
EXEMPLO 7 : 2-Feniltiometil-5-(imidazolil-l-il)-benzimidazolf dicloridrato
Ponto de fusão : 189 °C Microanálise elementar. C% H% N% Cl% S% calculada 53,83 4,25 14,77 18,69 8,45 encontrada 54,07 4,23 14,60 19,19 8,36 EXEMPLO 8 : 2-Fenilsulfonilmetil-5-(imidazolil-l-U)-bemimidazol dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% C1% S% calculada 49,64 3,92 13,62 17,24 7,80 encontrada 49,95 3,83 13,38 17,62 7,76 EXEMPLO 9 : 2-Hidroximetil-5~(benzimidazol-l-il)-benzimidazol, dicloridrato
Ponto de fusão : > 260 °C
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 53,43 4,18 16,61 21,03 encontrada 53,34 3,99 16,35 21,30 EXEMPLO 10 : 2-Fenoximetil-5-(benzirnidazol-l-il)-benzintidazol, dicloridrato Ponto de fusão : 210 °C (dec.)
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 61,03 4,39 13,56 17,16 encontrada 60,77 4,48 13,13 17,01
EXEMPLO 11 : 2-Fenoximetil-5-(4-fenilimidazol-l-il)-benzimidazol Ponto de fusão : 240°C 13 13
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 75 39 4 95 1 5 79 encontrada 74,59 5*03 15^20 EXEMPLO 12 : 2-Hidroximetil-5-(4-fenilimidazol-l-il)-benzimidazol, dicloridrato
Ponto de fusão : > 260 °C
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 56,21 4,44 15,42 19,52 encontrada 56,21 4,37 15,44 19,35
EXEMPLO 13 : 2-Fenoximetil-5-(l,2,4-triazol-4-il)-benzimidazolf dicloridrato Ponto de fusão : 220 °C
Microanálise elementar : C% H% N% Cl% calculada 52,76 4,15 19,29 19,47 encontrada 52,54 4,67 19,05 21,09
EXEMPLO 14 :2-Fenoximetil-5-(pirrol-l-il)-benzimidazol Ponto de fusão : 120-122 °C
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 74,72 5,23 14,52 encontrada 74,65 5,52 14,02 EXEMPLO 15 : 2-(3-TrifluorofeniltiometU)-5-(imidazolil-l-il)-benzimidazol EXEMPLO 16 : 2-Fenoximetil-5-(benzotiazoI-2-il)-benzimidazol, cloridrato 14
Estádio A : 2-(3,4-Diaminofenil)-benzotiazol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio A do exemplo 15 a partir do 2-(3,4-dinitrofenil)-benzotiazol.
Estádio B : 2-Fenoximetil-5-(benzotíazol-2-il)-benzimidazoI, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio C do exemplo 1 a partir do composto obtido no estádio anterior.
Ponto de fusão : 222 °C
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% S% Calculada 64,03 4,10 10,67 9,00 8,14 Encontrada 63,60 4,19 10,56 9,43 8,06 EXEMPLO 17 :2-Fenoximetil-5-(imiduzol[l,2-aJpiridín-2-il)-benzimidazol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 16 mas utilizando os compostos iniciais correspondentes.
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 74,10 4,74 16,46 encontrada 73,92 4,69 16,27 EXEMPLO 18 :2-Fenoximetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-benziniiduzol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 16 mas utilizando os compostos iniciais correspondentes.
Microanálise elementar : C% H% N% S% calculada 67,27 4,70 13,07 9,98 encontrada 67,64 4,62 13,01 10,16 15 15
Prepara-se os exemplos seguintes de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas utilizando os compostos iniciais correspondentes. EXEMPLO 19 :2-Ciclo-hexiloximetil-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 68,90 6,80 18,90 encontrada 69,02 6,70 18,99 EXEMPLO 20:2-Rifeniloximetil-5-(imidazoI-l-il)-benzinildazol, dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 62,88 4,59 12,75 16,14 encontrada 62,95 4,88 12,81 16,49 EXEMPLO 21 : 2-(3,5-Ditrifluorometil)-fenoximetil-5-(imidazol-l-il)-benzimida-zol
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 53,53 2,84 13,14 encontrada 53,65 3,04 13,48 EXEMPLO 22 : 2-(3,4-Dimetoxifeniltiometil-5-(imidazol-1 -il)-benzimidazol, dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% S% calculada 51,94 4,59 12,75 16,14 7,30 encontrada 51,44 4,65 12,33 16,45 7 ' EXEMPLO 23 : 2-(4-MetoxifenUtiometU)-5-(imidazol-l-U)-henzimidazol 16
EXEMPLO 24 : 2-(3-Trifluorometilfenoximetil)-5-(imidazol-l-H)-benzimiduzol, dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 50,13 3,51 12,99 16,44 encontrada 50,92 3,67 13,12 15,81 EXEMPLO 25:2-(2,6-Dimetilfenoximetil)-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol, dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 58,32 5,15 14,32 18,12 encontrada 58,30 5,27 14,09 18,23 EXEMPLO 26 : 2-(3,4,5-Trimetoxifenoximetil)-5-(imidazol-1 -il)-benzimidazol, dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 52,99 4,89 12,36 15,64 encontrada 53,15 5,41 12,17 14,50 EXEMPLO 27 :2-(FenilaminometU)· 5-(imidazol-l-il)-benzimidazol Microanálise elementar. C% H% N% calculada 70,57 5,23 24,20 encontrada 70,54 5,20 24,03 EXEMPLO 28 : 2-[(2,6-Diterc.-butil-4-hidroxi)-feniltiometilj)-5-(imidazol-l-il)--benzintidazol, EXEMPLO 29 : 2-(J(S)-Fenoxietil) -5-(Ímidazol-l-il)-benzitnidazol, 17 17
dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 57,31 4,81 14,85 18,79 encontrada 57,30 4,89 14,98 19,21 EXEMPLO 30:2-(l-(R)-Fenoxietil)-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol, dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 57,31 4,81 14,85 18,79 encontrada 57,31 4,84 14,82 19,09 EXEMPLO 31 : 2-(N-Metilanilinometil)-5-(imidazol-l-il)-benzimida~ol Microanálise elementar: C% H% N% calculada 71,27 5,65 23,09 encontrada 70,80 5,83 22,74 EXEMPLO 32 :2-(2-Metoxifeniltiometil)-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol, dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% S% calculada 52,82 4,43 13,69 17,32 7,83 Encontrada 52,70 4,58 13,63 17,88 8,00 EXEMPLO 33 : 2-(4-Acetamidofeniltiometil)-5-(imidazol-l-il)-benzintidazol, dicloridrato
Microanálise elementar: 18 C% H% N% Cl% S% calculada 52,30 4,39 16,05 16,25 7,35 encontrada 51,98 4,49 15,95 16,58 7,08
EXEMPLO 34 : 2-(2,6-Dimetilfeniltwmetil)-5-(imidazol-l-U)-benzjmidazol, dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% S% calculada 56,02 4,95 13,75 17,41 7,87 encontrada 56,32 5,08 13,66 16,92 7,78 EXEMPLO 35 :2-(4-Hidroxifeniltiometil)-5-(imidaz.ol-l-il)-benz.imidaz.oL Microanálise elementar: C% H% N% S% calculada 63,34 4,38 17,38 9,95 encontrada 63,35 4,63 17,39 9,72 EXEMPLO 36 : 2-(2,6-Diclorofenoximetil)-5-(imidazol-l-il)-benzimiduzol, dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 47,25 3,27 12,97 32,82 encontrada 47,36 3,46 12,74 31,79 EXEMPLO 37 : 2-(2,6-Dimetoxifenoximetil)-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol, dicloridrato
Microanálise elementar : C% H% N% Cl% calculada 53,91 4,76 13,24 16,75 encontrada 54,05 4,99 13,14 16,92 EXEMPLO 38 : 2-(2,6-Diisopropilfenoximetil)-5-(imiduzol-l-il)-benzimidazol, dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 61,75 6,31 12,52 15,85 encontrada 62,45 6,47 12,55 14,99 EXEMPLO 39 : 2-(2,4,6- Trimetilfenoximetil)-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol, dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 59,27 5,47 13,82 17,49 encontrada 59,36 5,82 13,78 17,23 EXEMPLO 40 : 2-(Cianometil)-5- (imidazol-l-il)-benzimidazol', Microanálise elementar: C% H% N% calculada 64,56 4,06 31,37 encontrada 64,14 4,34 31,58 EXEMPLO 41 : 2-(l-(S)-Hidroxi-2-feniletil)-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol, dicloridrato
Microanálise elementar. C% H% N% Cl% calculada 57,31 4,81 14,85 18,79 encontrada 56,84 5,52 14,55 18,76 EXEMPLO 42 : 2-(l-(R)-Hidroxi-2-feniletil)-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol, dicloridrato
Microanálise elementar: 20
C% H% N% Cl% calculada 57,31 4,81 14,85 18,79 encontrada 56,81 5,51 14,65 18,99 EXEMPLO 43 : 2-(4-Carboxifenoximetil)-5-(imidazol-l-il)-benzimiduzol
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 64,67 4,22 16,76 encontrada 64,21 4,25 16,59 EXEMPLO 44 : 2-(2-Etoxicarbonilfeniltiometil)-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol
Microanálise elementar: C% H% N% S% calculada 63,47 4,79 14,80 8,47 encontrada 63,87 4,94 14,70 8,31 EXEMPLO 45 : 2-(4-(Carboximetoxifeniltiometil)-5-(imidazol-l-il)-benzimida- zol
Microanálise elementar: C% H% N% S% calculada 59,99 4,24 14,73 8,43 encontrada 60,22 4,29 14,76 8,67 EXEMPLO 46 : 2-(A nilinocarbonilmetU)-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol, dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 55,40 4,39 17,94 18,17 encontrada 55,02 4,66 17,69 18,28 EXEMPLO 47 : 2-(BenzoilaminometU)-5-(imiduzol-l-il)-benvniidazol, 21
dicloridrato
Microanàlise elementar: C% H% N% Cl% calculada 55,39 4,39 17,95 18,17 encontrada 55,85 4,73 18,18 17,67 EXEMPLO 48 : 2-(Fenilsulfonilaminometil)-5-(imidazol-1 -il)-benzimidazol, dicloridrato
Microanàlise elementar: C% H% N% Cl% S% calculada 47,90 4,02 16,43 16,63 7,52 encontrada 48,10 4,05 16,22 16,87 7,26 EXEMPLO 49 : 2-(Hidroximetil)-5-(imidazol-l-il)-6-(4-fluorofenil)-benzimida-zol, dicloridrato
Microanàlise elementar: C% H% N% Cl% calculada 53,56 3,97 14,70 18,60 encontrada 53,28 3,77 14,68 19,24 EXEMPLO 50 : 2-(2f6-Dimetoxifenoximetil)-5-(imidazol-l-il)-6-(4-fluorofenil)--benzimidazol,
Microanàlise elementar: C% H% N% calculada 67,56 4,76 12,61 encontrada 67,34 4,98 12,63
EXEMPLO 51 :2-(2,6-Dimetoxifenoximetil)-5-(piridin-4-il)-benzitnidazol EXEMPLO 52 :2-(2,6-Dimetoxifenoximetil)-5-(oxazol-4-il)-benzimidazol EXEMPLO 53 : 2-(2,6-Dimetilfeniltiometil)-5-(tiazol-4-il)-benzimidazoI 22 EXEMPLO 54 : 2-(4-Hidroxiaminocarbonilfenoximetil)-5-(imidazol-4-il)-benzi-midazol LALIYIFLU 55 : 2-{4-tiidroxiaminocarbonUfeniluridometU)-5-(inúdazol-4-il)--benzimidazol EXEMPLO 56 : 2-(4-Metilsulfonilaminofenoximetil)-5-(inúdazol-l-il)-benzinú-dazol EXEMPLO 57 : 2-(Metilsulfonilaminocarbonilfenoximetil)-5-(imidazol-l-il)-ben-Úmidazol EXEMPLO 58 : 2-Sulfometil-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol EXEMPLO 59 : 2-(Fenilaminosulfonilmetil)-5-(imiduzol-l-il)-benzimidazol EXEMPLO 60 :2-(Tetruzol-5-il)metil--5-(imidazol-l-il)-henzimiduzol EXEMPLO 61 : 2-(3,4-Dicurboximetoxifenoximetil)-5-(imidazol-l-il)-benzimidu- zol EXEMPLO 62 : 2-(2,4,6-Trimetoxifenoximetil)-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol EXEMPLO 63 : 2-(Pirrol-2-iloximetU)-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol EXEMPLO 64 : 2-(2,6-Dietoxifenoximetil)-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol EXEMPLO 65 :2-(2-Metoxi-6-metilfenoximetU)-5-(inúdazol-l-il)-benzimidazol EXEMPLO 66 : 2-(2,6-Di-hidroxifenoximetil)-5~(imidazol-l-il)-benzimidazoí EXEMPLO 67 :2-(2-Metoxi-6-hidroxifenoximetil)-5-(imiduzol-l-il)-benzimidazol EXEMPLO 68 : 2-(2-Hidroximetil-6-metoxifenoximetil)-5-(imiduzol-l-il)-benzi-midazol EXEMPLO 69 : 2-(2-Metoximetil-6-metoxifenoximetil)-5-(imidazol-l-U)-benzimi-dazol EXEMPLO 70 : 2-(2,6-Dimetoxifeniltiometil)-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol 23 EXEMPLO 71 : 2-(2,6-Dietoxifeniltiometil)-5-(imidazol-l-iI)-benzinúdazol EXEMPLO 72 : 2-(2-Metoxi-6-metilfeniltiometil)-5-(imidazol-l-il)-henzimidazol EXEMPLO 73 : 2-(2,0-bi-tiiároxiJeniltiometil)-5-(imiduzol-l-il)-benzimidazol EXEMPLO 74 : 2-(2-Metoxi-6-hidroxifeniltiometil)-5-(imidazol-l-il)-benzimida-zol EXEMPLO 75 : 2-(2,6-Dimetoxifenilaminometil)-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol EXEMPLO 76 : 2-(2,6-DietoxifenilaminometH)-5-(imidazol-l-iI)-benzimidazol EXEMPLO 77 : 2-(2-Metoxi-6-metilaminometU)-5-(imizadol-l-il)-benz,imidazol EXEMPLO 78 : 2-(2,6-Di-hidroxifeniluminometil)-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol EXEMPLO 79 : 2-(2-Metoxi-6-hidroxifenilaminontetil)-5-(imidazol-l-il)-benzi-midazol EXEMPLO 80 : 2-[N-(2,6-Dimetoxifenil)-N-metilaminometilJ-5-(imidazol-l-il)--benzimidazol EXEMPLO 81 : 2-[N-(2,6-Dietoxifenil)-N-metilaminometil]-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol EXEMPLO 82 : 2-[N-(2-Metoxi-6-metilfenil)-N-metilaniinometil]-5-(imidazol-l--il)-benzimidazol EXEMPLO 83 : 2-(N-(2,6-Di-hidroxifenU)-N-metilaminometilJ-5-(imidazol-l-Íl)--benzimidazol EXEMPLO 84 : 2-[N-(2-Metoxi-6-hidroxifenil)-N-metilaminometil]-5-(imidazol--1 -il)-benzimidazol EXEMPLO 85 : 2-(2,6-Dimetoxifeniltiometil)-5-(imidazol-l-il)-6-(4-fluorofenil)--benzjmidazol EXEMPLO 86 : 2-(2,6-DimetoxifenilaminometH)-5-(imidazol-l-il)-6-(4-fluorofe- 24 nil) -benzimidazol EXEMPLO 87 : 2-(2,6-Dimetoxifenoximetil)-5-(imidazol-l-il)-6-(imidazol-l-il)- L„ .·—:J 1 EXEMPLO 88 : 2-(2,6-Dimetoxifeniltiometil)-5-(imidazol-l-il)-6-(imidazol-l-il)-benzimidazol EXEMPLO 89 : 2-(2,6-Dimetoxifenilaminometil)-5-(imidazol-l-il)-6-(imidazol-l--il)-benzimidazol EXEMPLO 90 : 2-(2,6-Dimetoxifenoximeíil)-5-(imidazol-l-il)-6-(4-piridil)-benzi-midazol EXEMPLO 91 : 2-(2,6-Dimetoxifeniltwmetil)-5-(imidazol-l-il)-6-(4-piridil)-ben-zimidazol EXEMPLO 92 : 2-(2,6-DimetoxifeniluminometU)-5-(imidazol-l-il)-6-(4-piridil)--benzimidazol EXEMPLO 93 : 2-(2,6-Dimetoxifenoximetil)-5-(imidazol-l-il)-6-(4’-fluorobife-nil) -benzimidazol EXEMPLO 94 ; 2-(2,6-Dimetoxifeniltiometil)-5-(imidazol-l-il)-6-(4 ’-fluorobife-nil)-benzimidazol EXEMPLO 95 : 2-(2,6-Dimetoxifenilaminometil)-5-(imidazol-l-il)-6-(4 ’-fluorobi-fenil) -benzimidazol EXEMPLO 96 : 2-(2,6-Dimetoxifenoximetil)-5-(imidazol-l-il)-6-[4-(4-piridil)-fe-nilj-benzimidazol EXEMPLO 97 : 2-(2,6-Dimetoxifeniltiometil)-5-(imidazol-l-il)-6-[4-(4-piridil)-fe-nilj-benzimidazol EXEMPLO 98 : 2-(2,6-Dimetoxifeniluminometil)-5-(imidazol-l-il)-6-[4-(4-piri- 25 4
dil)-fenilJ-benzimidazol EXEMPLO 99 : 2-[2-(2,6-Dimetoxifenil)-N-metilaminometilJ-5-(imidazol-l-il)-6--(4-jlu orofenuj-benzimidazoi EXEMPLO 100 : 2-[2-(2,6-Dimetoxifeml)-i\-metilaminometilJ-5-(imidazol-l-U)--6-(inudazol-l-il)-benzimidazol EXEMPLO 101 : 2-[2-(2,6-DimetoxifenU)-N-metilaminometil]-5-(imidazol-l-il)--6-(4-piridil)-benzimidazol EXEMPLO 102 : 2-[2-(2,6-Dimetoxifenil)-N-metilaminometil]-5-(imidazol-l-il)--6-(4’-fluorobifenil)-benzimiduzol EXEMPLO 103 : 2-[2-(2,6-Dimetoxifenil)-N-meíilaminometil}-5-(imidazol-l -il)~ -6-[4-(4-piridil)-fenilJ-benzimidazol Estudo farmacológica dos derivados da invenção EXEMPLO 104:
Estudou-se os compostos sobre a linha celular humana THP1 de tipo monócito/macrófago. Obteve-se a produção de IL 1β por essas células após estimulação com lipopolissacárido bacteriano (M Turner e colab., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1988, 256(2), 830-839) e doseou-se pelo métdo EIA (kit Cayman) de acordo com as instruções fornecidas pelo fabricante. No ensaio do choque endotóxico provocado no murganho por injecção intravenosa de lipopolissacárido, os compostos da invenção diminuíram as taxas circulantes de TNFa para uma dose oral inferior ou igual a 100 mg.kg. As DE50 foram de 30, 10, 3 e 10 mg/kg p.o. para os compostos dos exemplos 48, 34, 37 e 50, respectivamente. 26 * 26 * EXEMPLO 105 : Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 10 mg
Compostos do exemplo 1 ............................................................. 10 g
Hidroxipropiiceiuiose................................................................. 2 g
Amido de trigo......................................................................... 10 g
Lactose.................................................................................. 100g
Estearato de magnésio................................................................. 3 g
Talco.................................................................................... 3 g
Lisboa, 28 de Junho de 2001
//7 O Agente Oficial da Propriedade Industrial
A.O.P.I. Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA

Claims (19)

  1. Reivindicações 1. Compostos de fórmula geral (I):
    na qual : o símbolo Ri representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, alcoxi CrC6 de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo arilo), tri--halogenometilo, arilmetilo, ciano, sulfo, amino (eventualmente substituído por um ou mais grupos, iguais ou diferentes, alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada, arilo eventualmente substituído, acilo, arilsulfonilo ou alquilsulfonilo), mercapto, alquiltio Ci*C6 de cadeia linear ou ramificada, trialquilamónio C]-C6 de cadeia linear ou ramificada, ariloxi, ariltio, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, arilamino-sulfonilo, arilureído, ariltioureído, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, cicloalquil (C3-C7)-oxi, cicloalquil (C3-C7)-tio, bicicloalquil (C6-C8)--oxi (substituído eventualmente por um grupo arilo), bicicloalquilo (C6-C8)-tio (eventualmente substituído por um grupo arilo), entendendo-se que cada grupo arilo pode ser eventualmente substituído, os símbolos Ra e Rb, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou um grupo alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo arilo), o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR (na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C|-C6 de cadeia linear ou ramificada). τα ο símbolo R2 representa um grupo imidazolilo, benzimidazol-l-ilo, naftilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazopiridimio, triazoiilo ou tetrazolilo, sendo cada um desses grupos eventualmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes, átomos de halogéneo ou grupos alquilo C]-C6 de cadeia linear ou ramificada, tri--halogenoalquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, alcoxi Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, ammo (substituído eventualmente por um ou mais grupos, iguais ou diferentes, alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo), fenilo eventualmente substituído ou bicicloalquilo eventualmente substituído, o símbolo R’2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo arilo eventualmente substituído, os seus estereoisómeros assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 tais que o símbolo X representa um grupo de fórmula geral NR.
  3. 3. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 tais que o símbolo Rt representa um grupo ariloxi eventualmente substituído.
  4. 4. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 tais que o símbolo Ri representa um grupo ariltio eventualmente substituído.
  5. 5. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 tais que o símbolo R! representa um grupo arilsulfonilamino eventualmente substituído.
  6. 6. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 2 tais 3 que o símbolo Rt representa um grupo fenoxi eventualmente substituído.
  7. 7. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 4 tais que o símbolo representa um grupo feniltio eventualmente substituído.
  8. 8. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 5 tais que o símbolo R] representa um grupo fenilsulfonilamino eventualmente substituído.
  9. 9. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 tais que o símbolo R2 representa um grupo imidazolilo eventualmente substituído.
  10. 10. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o 2-fenoximetil-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol, assim como os seus sais de adição.
  11. 11. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o 2-feniltiometil-5-(imidazol-l-il)-benzimidazol, assim como os seus sais de adição.
  12. 12. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o 2-(2,6-dimetilfenil-tiometil)-5-(imidazol-1 -il)-benzimidazol, dicloridrato.
  13. 13. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o 2-(2,6-dimetoxi-fenoximetil)-5-(imidazol-l -il)-benzimidazol, dicloridrato.
  14. 14. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o 2-(femlsulfonilaminometil)-5-(imidazol-1 -il)-benzimidazol, dicloridrato.
  15. 15. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o 2-(2,6-dimetoxi-fenoximetil)-5-(imidazol-l-il)-6-(4-fluorofenil)-benzimidazol.
  16. 16. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de, quando os compostos de fórmula geral (I) que se pretende obter são tais que o símbolo X = NR, o processo é caracterizado pelo facto de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula geral (II): 4
    NHj **
    (Π) na qual os símbolos R2 e R’2 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se faz reagir, em meio ácido, com um composto de fórmula geral (III): (ΠΙ) R. - C - CO,H /\ Ra Rb na qual os símbolos Ra, Rb e Ri têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter o composto de fórmula geral (I/a), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
    (I/a) na qual os símbolos Ru Ra, Rb, R2 e R 2 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se submete, eventualmente, quando o símbolo Ri representa um grupo hidroxi, à acção de cloreto de tionilo, para se obter o composto de fórmula geral (I/b), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) R,- R*
    H (I/b) 5
    na qual os símbolos R2, R’2, Ra e Rb têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se pode submeter então às reacções clássicas que podem realizar com derivados clorados, para se obter as substituições correspondentes, composto de fórmula geral (Ia) ou (I/b): - de que se pode substituir eventualmente a função NH por um grupo alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada, - que pode ser, nesse último caso, purificado de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separa, nesse último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - que se transforma, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  17. 17. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de, quando os compostos de fórmula geral (I) que se pretende obter são tais que o símbolo X = X’ = O ou S, o processo é caracterizado pelo facto de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula geral (IV):
    (IV) na qual os símbolos R2 e R’2 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e X’ = O ou S, que se faz reagir, em meio ácido, com um composto de fórmula geral (111): 6
    (ΠΙ) R. - C - CO-H /\ Ra Rb na qual os símbolos Ra, Rb e R| têm os significados deiinidos antes na formula gerai (O, para se obter o composto de fórmula (í/c), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
    V-C-R. (^c) X' /\ Ra Rb na qual os símbolos R2, R’2, X’, Ra, Rb e R têm os significados definidos antes, que se submete, eventualmente, quando símbolo Ri representa um grupo hidroxi, à acção de cloreto de tionilo, para se obter um composto de fórmula geral (I/d), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
    (I/d) na qual os símbolos R2, R’2, Ra, Rb e X’ têm os significados definidos antes, que se pode então submeter às reacções clássicas que se pode realizar com derivados clorados, para se obter as substituições correspondentes, composto de fórmula geral (I/c) ou (I/d): - que pode ser, neste último caso, purificado de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separa, neste último caso, os isómeros de acordo com uma técnica 7 clássica de separação, - que se transforma, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  18. 18. Composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, sozinho ou em associação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  19. 19. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 18 que contêm pelo menos um princípio activo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15 úteis como inibidores da interleucina 1β. Lisboa, 28 de Junho de 2001
    JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.l. Rua do Saiilre, 195, r/c-Drt, 1269-063 USDOA
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