JPH11100368A - 新規なベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規なベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 インターロイキン１β阻害剤として有用な化
合物を提供すること。 【解決手段】 インターロイキン１β阻害剤として有用
な、一般式（Ｉ） 【化１９】 （式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基等、Ｒa
及びＲbは、水素原子、アルキル基等、Ｘは、酸素又は
硫黄原子等、Ｒ2は、場合により置換されているイミダ
ゾリル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基等、Ｒ2′
は、水素原子又は場合により置換されているアリール基
を表わす）で示される化合物、それらの異性体又は薬学
的に許容し得る付加塩、その製造方法及び医薬組成物。
合物を提供すること。 【解決手段】 インターロイキン１β阻害剤として有用
な、一般式（Ｉ） 【化１９】 （式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基等、Ｒa
及びＲbは、水素原子、アルキル基等、Ｘは、酸素又は
硫黄原子等、Ｒ2は、場合により置換されているイミダ
ゾリル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基等、Ｒ2′
は、水素原子又は場合により置換されているアリール基
を表わす）で示される化合物、それらの異性体又は薬学
的に許容し得る付加塩、その製造方法及び医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なベンゾイミ
ダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール化
合物、それらを製造する方法及びそれらを含有する医薬
組成物に関する。新規であることに加えて、これらの化
合物は、インターロイキン １β（ＩＬ１β）及びその
形成の強力な阻害剤である。
ダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール化
合物、それらを製造する方法及びそれらを含有する医薬
組成物に関する。新規であることに加えて、これらの化
合物は、インターロイキン １β（ＩＬ１β）及びその
形成の強力な阻害剤である。
【０００２】ＩＬ１βは、マクロファージによって産生
され、リュウマチ性関節炎又は関節症のような、炎症性
の病理と関連する広範で多様な生物学的活性を有してい
る。ＩＬ１βは、痛みや炎症の重要なメディエイターで
あるプロスタグランジン及びＮＯを供給するための、誘
導シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ２）及び誘導ＮＯシン
ターゼを産生して次いで発現する、関節に存在している
細胞を刺激する。ＩＬ１βは、軟骨細胞の細胞外マトリ
ックスを分解すること及び軟骨マトリックスの成分の合
成を抑制することに関与している、プロテアーゼの発現
及び産生をも活性化する。さらに、ＩＬ１βは、次に別
の付着因子を発現する内皮細胞の活性化及びＴＮＦ又は
ケモカイン（ＩＬ６）のような、他の前炎症性サイトカ
インを誘導することに関与している。最後に、ＩＬ１β
は、骨吸収の制御及びリンパ球分化及び増殖において
も、役割を果たしている。したがって、ＩＬ１β阻害剤
は、炎症事象に対して活性であり、リュウマチ性関節炎
又は関節症のような病理の進展を有利なように変えるの
である。
され、リュウマチ性関節炎又は関節症のような、炎症性
の病理と関連する広範で多様な生物学的活性を有してい
る。ＩＬ１βは、痛みや炎症の重要なメディエイターで
あるプロスタグランジン及びＮＯを供給するための、誘
導シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ２）及び誘導ＮＯシン
ターゼを産生して次いで発現する、関節に存在している
細胞を刺激する。ＩＬ１βは、軟骨細胞の細胞外マトリ
ックスを分解すること及び軟骨マトリックスの成分の合
成を抑制することに関与している、プロテアーゼの発現
及び産生をも活性化する。さらに、ＩＬ１βは、次に別
の付着因子を発現する内皮細胞の活性化及びＴＮＦ又は
ケモカイン（ＩＬ６）のような、他の前炎症性サイトカ
インを誘導することに関与している。最後に、ＩＬ１β
は、骨吸収の制御及びリンパ球分化及び増殖において
も、役割を果たしている。したがって、ＩＬ１β阻害剤
は、炎症事象に対して活性であり、リュウマチ性関節炎
又は関節症のような病理の進展を有利なように変えるの
である。
【０００３】
【発明の実施の形態】より具体的には、本発明は、式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００４】
【化１０】
【０００５】〔式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基（場
合によりアリール基によって置換されている）、トリハ
ロメチル基、アリールメチル基、シアノ基、スルホ基、
アミノ基（場合により1以上の、場合によりアリール、
アシル、アリールスルホニル及び／又はアルキルスルホ
ニル基によって置換されている、同一又は異なる、直鎖
若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されて
いる）、メルカプト基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ6）トリアルキルアンモニウム基、アリールオキシ
基、アリールチオ基、アリールアミノカルボニル基、ア
リールカルボニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ
基、アリールアミノスルホニル基、アリールウレイド
基、アリールチオウレイド基、アリールスルホニル基、
アリールスルホニルオキシ基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアル
キルオキシ基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルチオ基、
（Ｃ6−Ｃ8）ビシクロアルキルオキシ基（場合により、
アリール基で置換されている）、又は（Ｃ6−Ｃ8）ビシ
クロアルキルチオ基（場合によりアリール基で置換され
ている）を表わし、各アリール基は、場合により置換さ
れていてもよいと解され；Ｒa及びＲbは、同一でも異な
ってもよく、水素原子、ヒドロキシル基又は直鎖若しく
は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合によりアリール
基により置換されている）を表わし；Ｘは、酸素若しく
は硫黄原子又は基ＮＲ（式中、Ｒは水素原子又は直鎖若
しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基）を表わし；Ｒ2
は、イミダゾリル、ベンゾイミダゾール−１−イル、ナ
フチル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾ
チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリル、フリル、
チエニル、イミダゾピリジニル、トリアゾリル又はテト
ラゾリル基を表わし、これらの各基は、場合により、１
以上の、同一又は異なる、ハロゲン原子、直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ
1−Ｃ6）トリハロアルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、
ヒドロキシル、アミノ（場合により、１以上の、同一又
は異なる、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
アシル、アルキルスルホニル及び／又はアリールスルホ
ニル基で置換されている）、場合により置換されている
フェニル及び／又は場合により置換されているビシクロ
アルキル基により置換されており；Ｒ2 ′は、水素原子
又は場合により置換されているアリール基を表わす。〕
で示される化合物、それらの異性体及び薬学的に許容し
得る酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
シル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基（場
合によりアリール基によって置換されている）、トリハ
ロメチル基、アリールメチル基、シアノ基、スルホ基、
アミノ基（場合により1以上の、場合によりアリール、
アシル、アリールスルホニル及び／又はアルキルスルホ
ニル基によって置換されている、同一又は異なる、直鎖
若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されて
いる）、メルカプト基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ6）トリアルキルアンモニウム基、アリールオキシ
基、アリールチオ基、アリールアミノカルボニル基、ア
リールカルボニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ
基、アリールアミノスルホニル基、アリールウレイド
基、アリールチオウレイド基、アリールスルホニル基、
アリールスルホニルオキシ基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアル
キルオキシ基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルチオ基、
（Ｃ6−Ｃ8）ビシクロアルキルオキシ基（場合により、
アリール基で置換されている）、又は（Ｃ6−Ｃ8）ビシ
クロアルキルチオ基（場合によりアリール基で置換され
ている）を表わし、各アリール基は、場合により置換さ
れていてもよいと解され；Ｒa及びＲbは、同一でも異な
ってもよく、水素原子、ヒドロキシル基又は直鎖若しく
は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合によりアリール
基により置換されている）を表わし；Ｘは、酸素若しく
は硫黄原子又は基ＮＲ（式中、Ｒは水素原子又は直鎖若
しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基）を表わし；Ｒ2
は、イミダゾリル、ベンゾイミダゾール−１−イル、ナ
フチル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾ
チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリル、フリル、
チエニル、イミダゾピリジニル、トリアゾリル又はテト
ラゾリル基を表わし、これらの各基は、場合により、１
以上の、同一又は異なる、ハロゲン原子、直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ
1−Ｃ6）トリハロアルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、
ヒドロキシル、アミノ（場合により、１以上の、同一又
は異なる、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
アシル、アルキルスルホニル及び／又はアリールスルホ
ニル基で置換されている）、場合により置換されている
フェニル及び／又は場合により置換されているビシクロ
アルキル基により置換されており；Ｒ2 ′は、水素原子
又は場合により置換されているアリール基を表わす。〕
で示される化合物、それらの異性体及び薬学的に許容し
得る酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
【０００６】用語「アリール基」は、場合により、窒
素、硫黄及び酸素から選択される１〜４個の異種原子を
含有する単環又は二環式芳香族基を意味すると解され
る。アリール、フェニル及びビシクロアルキル基に適用
されている用語「場合により置換されている」は、１以
上の、同一又は異なる、ハロゲン原子、直鎖若しくは分
岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6）トリハロアルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ（場合により、カルボキシ基又はアル
コキシカルボニル基により置換されている）、ヒドロキ
シル、ニトロ、シアノ、アミノ（場合により、１以上
の、同一又は異なる、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、アシル、アルキルスルホニル及び／又はアリ
ールスルホニル基により置換されている）、カルボキ
シ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボ
ニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルキルスルホニ
ルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホ
ニルアミノカルボニル、アリールスルホニルアミノカル
ボニル、場合により置換されているフェニル及び／又は
場合により置換されているビシクロアルキル基によるこ
れらの基の置換を意味する。
素、硫黄及び酸素から選択される１〜４個の異種原子を
含有する単環又は二環式芳香族基を意味すると解され
る。アリール、フェニル及びビシクロアルキル基に適用
されている用語「場合により置換されている」は、１以
上の、同一又は異なる、ハロゲン原子、直鎖若しくは分
岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6）トリハロアルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ（場合により、カルボキシ基又はアル
コキシカルボニル基により置換されている）、ヒドロキ
シル、ニトロ、シアノ、アミノ（場合により、１以上
の、同一又は異なる、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、アシル、アルキルスルホニル及び／又はアリ
ールスルホニル基により置換されている）、カルボキ
シ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボ
ニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルキルスルホニ
ルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホ
ニルアミノカルボニル、アリールスルホニルアミノカル
ボニル、場合により置換されているフェニル及び／又は
場合により置換されているビシクロアルキル基によるこ
れらの基の置換を意味する。
【０００７】薬学的に許容し得る酸としては、非限定的
な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハ
ク酸、グルタル酸、フマール酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン
酸、ショウノウ酸等を挙げることができる。
な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハ
ク酸、グルタル酸、フマール酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン
酸、ショウノウ酸等を挙げることができる。
【０００８】薬学的に許容し得る塩基としては、非限定
的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ト
リエチルアミン、tert−ブチルアミン等を挙げることが
できる。
的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ト
リエチルアミン、tert−ブチルアミン等を挙げることが
できる。
【０００９】本発明の好ましい化合物は、Ｘが上記定義
の基ＮＲを表わす、式（Ｉ）の化合物である。好ましい
Ｒ2基は、場合により置換されているイミダゾリル基で
ある。本発明にしたがう、好ましいＲ1基は、場合によ
り置換されているアリールオキシ、場合により置換され
ているアリールチオ、場合により置換されているアリー
ルスルホニルアミノ基である。
の基ＮＲを表わす、式（Ｉ）の化合物である。好ましい
Ｒ2基は、場合により置換されているイミダゾリル基で
ある。本発明にしたがう、好ましいＲ1基は、場合によ
り置換されているアリールオキシ、場合により置換され
ているアリールチオ、場合により置換されているアリー
ルスルホニルアミノ基である。
【００１０】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に
も関する。式（Ｉ）の所望の化合物が、Ｘ＝ＮＲのもの
である場合、その方法は、出発物質として、式（II）
も関する。式（Ｉ）の所望の化合物が、Ｘ＝ＮＲのもの
である場合、その方法は、出発物質として、式（II）
【００１１】
【化１１】
【００１２】（式中、Ｒ2及びＲ2 ′は、式（Ｉ）で定義
したとおりである）で示される化合物を用いて、これを
酸性媒体中で、式（III）
したとおりである）で示される化合物を用いて、これを
酸性媒体中で、式（III）
【００１３】
【化１２】
【００１４】（式中、Ｒa、Ｒb及びＲ1は、式（Ｉ）と
同じ意味を有する）で示される化合物と反応させて、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）
同じ意味を有する）で示される化合物と反応させて、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）
【００１５】
【化１３】
【００１６】（式中、Ｒ1、Ｒa、Ｒb、Ｒ2及びＲ
2 ′は、式（Ｉ）で定義したとおりである）で示される
化合物を得て、Ｒ1が、ヒドロキシル基である場合に
は、この化合物を場合によりチオニルクロリドの作用に
付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ
／ｂ）
2 ′は、式（Ｉ）で定義したとおりである）で示される
化合物を得て、Ｒ1が、ヒドロキシル基である場合に
は、この化合物を場合によりチオニルクロリドの作用に
付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ
／ｂ）
【００１７】
【化１４】
【００１８】（式中、Ｒ2 、Ｒ2 ′ 、Ｒa及びＲbは、式
（Ｉ）と同じ意味を有する）で示される化合物を得て、
この化合物を、次に、塩素化された化合物に対して実施
できる公知の反応に付して、対応する置換体を得、式
（Ｉ／ａ）又は（Ｉ／ｂ）の化合物は、−そのＮＨ官能
基を、場合により、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル基により置換してもよく、−必要ならば、公知の
精製技術にしたがって精製し、−適切な場合には、公知
の分離技術にしたがってその異性体を分離し、−及び／
又は、所望ならば、薬学的に許容し得る酸又は塩基との
それらの付加塩に変換することを特徴とする。
（Ｉ）と同じ意味を有する）で示される化合物を得て、
この化合物を、次に、塩素化された化合物に対して実施
できる公知の反応に付して、対応する置換体を得、式
（Ｉ／ａ）又は（Ｉ／ｂ）の化合物は、−そのＮＨ官能
基を、場合により、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル基により置換してもよく、−必要ならば、公知の
精製技術にしたがって精製し、−適切な場合には、公知
の分離技術にしたがってその異性体を分離し、−及び／
又は、所望ならば、薬学的に許容し得る酸又は塩基との
それらの付加塩に変換することを特徴とする。
【００１９】式（Ｉ）の所望の化合物が、Ｘ＝Ｘ′がＯ
又はＳであるものの場合、その方法は、出発物質とし
て、式(IV)
又はＳであるものの場合、その方法は、出発物質とし
て、式(IV)
【００２０】
【化１５】
【００２１】（式中、Ｒ2及びＲ2 ′は、式（Ｉ）で定義
したとおりであり、Ｘ′がＯ又はＳである）で示される
化合物を出発物質として用いて、これを酸性媒体中で、
式（III）
したとおりであり、Ｘ′がＯ又はＳである）で示される
化合物を出発物質として用いて、これを酸性媒体中で、
式（III）
【００２２】
【化１６】
【００２３】（式中、Ｒa、Ｒb及びＲ1は、式（Ｉ）と
同じ意味を有する）で示される化合物と反応させて、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）
同じ意味を有する）で示される化合物と反応させて、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）
【００２４】
【化１７】
【００２５】（式中、Ｒ2、Ｒ2 ′、Ｘ′、Ｒa、Ｒb及び
Ｒ1は、上記定義のとおりである）で示される化合物を
得て、Ｒ1がヒドロキシル基を表わす場合、この化合物
を、場合によりチオニルクロリドとの反応に付して、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）
Ｒ1は、上記定義のとおりである）で示される化合物を
得て、Ｒ1がヒドロキシル基を表わす場合、この化合物
を、場合によりチオニルクロリドとの反応に付して、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）
【００２６】
【化１８】
【００２７】（式中、Ｒ2、Ｒ2 ′、Ｒa、Ｒb及びＸ′
は、上記と同じ意味を有する）で示される化合物を得
て、これを次に、塩素化されている化合物に対して実施
できる公知の反応に付して、対応する置換体を得；式
（Ｉ／ｃ）又は（Ｉ／ｄ）の化合物は、−必要ならば、
公知の精製技術にしたがって精製し、−適切な場合に
は、公知の分離技術にしたがってその異性体に分離し、
−及び／又は、所望により、薬学的に許容し得る酸又は
塩基とのそれらの付加塩に変換することを特徴とする。
は、上記と同じ意味を有する）で示される化合物を得
て、これを次に、塩素化されている化合物に対して実施
できる公知の反応に付して、対応する置換体を得；式
（Ｉ／ｃ）又は（Ｉ／ｄ）の化合物は、−必要ならば、
公知の精製技術にしたがって精製し、−適切な場合に
は、公知の分離技術にしたがってその異性体に分離し、
−及び／又は、所望により、薬学的に許容し得る酸又は
塩基とのそれらの付加塩に変換することを特徴とする。
【００２８】式（II）、（III）及び（IV）で示される
化合物は、式（II）又は（IV）で示される化合物のフェ
ニル核上のＲ2及びＲ2 ′置換基、又は式（III）で示さ
れる化合物のＲa及びＲbの性質及び位置に適合させた文
献記載の公知方法にしたがって得られる。
化合物は、式（II）又は（IV）で示される化合物のフェ
ニル核上のＲ2及びＲ2 ′置換基、又は式（III）で示さ
れる化合物のＲa及びＲbの性質及び位置に適合させた文
献記載の公知方法にしたがって得られる。
【００２９】本発明は、活性成分として少なくとも１つ
の式（Ｉ）の化合物を、１以上の適切で不活性な、非毒
性の賦形剤又は担体と共に含む医薬組成物にも関する。
本発明にしたがう医薬組成物としては、特に、経口、非
経口（静脈又は皮下）又は経鼻投与に適しているもの、
錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼ
ンジ、座剤、クリーム、軟膏、皮膚用ジェル、注射（注
入）製剤、飲用懸濁液等を挙げることができる。
の式（Ｉ）の化合物を、１以上の適切で不活性な、非毒
性の賦形剤又は担体と共に含む医薬組成物にも関する。
本発明にしたがう医薬組成物としては、特に、経口、非
経口（静脈又は皮下）又は経鼻投与に適しているもの、
錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼ
ンジ、座剤、クリーム、軟膏、皮膚用ジェル、注射（注
入）製剤、飲用懸濁液等を挙げることができる。
【００３０】有用な適用量は、病気の性状や重篤度、適
用形態にしたがって、及び患者の年齢や体重に応じて適
合させることができ、１以上の適用において、１日当た
り０．１〜１００mgの範囲である。
用形態にしたがって、及び患者の年齢や体重に応じて適
合させることができ、１以上の適用において、１日当た
り０．１〜１００mgの範囲である。
【００３１】用いる出発物質は、既知化合物であるか、
既知の方法にしたがって製造する。
既知の方法にしたがって製造する。
【００３２】例及び製剤例において記載されている化合
物の構造は、通例の分光測定技術にしたがって測定した
（赤外、ＮＭＲ、質量分光測定等）。
物の構造は、通例の分光測定技術にしたがって測定した
（赤外、ＮＭＲ、質量分光測定等）。
【００３３】
例１：２−フェノキシメチル−５−（イミダゾール−１
−イル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 工程Ａ：１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）イミ
ダゾール ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４５０ml中の２４０mm
olのイミダゾール、２４０mmolの２−アミノ−４−クロ
ロニトロベンゼン及び２４０mmolの炭酸カリウムを１リ
ットル丸底フラスコ中で攪拌した。混合物を攪拌しなが
ら４８時間１３０℃に保った。ＤＭＦを蒸発によって除
去した後、残渣を水にとった。生成した沈殿を濾去し、
次に水で洗浄した。これを次に５５０mlの１N塩酸に溶
解した。不溶性物質を濾去した後、濾液をアルカリ性に
して、生成した沈殿を濾去して水で洗浄した。乾燥の
後、ジクロロメタン／メタノール混合物（９５／５）を
用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製の
後に、所望の生成物を取得した。融点：１８９℃
−イル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 工程Ａ：１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）イミ
ダゾール ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４５０ml中の２４０mm
olのイミダゾール、２４０mmolの２−アミノ−４−クロ
ロニトロベンゼン及び２４０mmolの炭酸カリウムを１リ
ットル丸底フラスコ中で攪拌した。混合物を攪拌しなが
ら４８時間１３０℃に保った。ＤＭＦを蒸発によって除
去した後、残渣を水にとった。生成した沈殿を濾去し、
次に水で洗浄した。これを次に５５０mlの１N塩酸に溶
解した。不溶性物質を濾去した後、濾液をアルカリ性に
して、生成した沈殿を濾去して水で洗浄した。乾燥の
後、ジクロロメタン／メタノール混合物（９５／５）を
用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製の
後に、所望の生成物を取得した。融点：１８９℃
【００３４】工程Ｂ：１−（３，４−ジアミノフェニ
ル）イミダゾール 前の工程で取得した化合物９３mmolを、大気圧で、１ｇ
のＰｄ／Ｃ触媒の存在下エタノール／ジオキサン混合物
（５０／５０）４００ml中で、水素化した。１８時間の
水素化の後、混合物を濾過して濾液を蒸発させて、所望
の生成物を取得した。融点：１７２℃
ル）イミダゾール 前の工程で取得した化合物９３mmolを、大気圧で、１ｇ
のＰｄ／Ｃ触媒の存在下エタノール／ジオキサン混合物
（５０／５０）４００ml中で、水素化した。１８時間の
水素化の後、混合物を濾過して濾液を蒸発させて、所望
の生成物を取得した。融点：１７２℃
【００３５】工程Ｃ：２−フェノキシメチル−５−（イ
ミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 前の工程で取得した生成物３４．４mmol及びフェノキシ
酢酸５１mmolを１２０mlの４N塩酸中で１８時間還流し
た。冷却の後、混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にし
た。生成した沈殿をメタノールに溶解した。メタノール
溶液を炭素で脱色して次に蒸発させた。残渣を次にジク
ロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物
（９５／５／０．５）を溶出液として用いてシリカゲル
のクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成
物を、次に、１N塩酸中に溶解させ、蒸発及び乾固によ
って、対応する二塩酸塩に変換した。
ミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 前の工程で取得した生成物３４．４mmol及びフェノキシ
酢酸５１mmolを１２０mlの４N塩酸中で１８時間還流し
た。冷却の後、混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にし
た。生成した沈殿をメタノールに溶解した。メタノール
溶液を炭素で脱色して次に蒸発させた。残渣を次にジク
ロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物
（９５／５／０．５）を溶出液として用いてシリカゲル
のクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成
物を、次に、１N塩酸中に溶解させ、蒸発及び乾固によ
って、対応する二塩酸塩に変換した。
【００３６】
【表１】
【００３７】次の例の生成物を、対応する出発物質を用
いて、例１に記載した方法にしたがって取得した。
いて、例１に記載した方法にしたがって取得した。
【００３８】例２：２−ヒドロキシメチル−５−（イミ
ダゾリル−１−イル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩
ダゾリル−１−イル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩
【００３９】
【表２】
【００４０】例３：２−（４−メトキシフェノキシ）メ
チル−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール二塩酸塩
チル−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール二塩酸塩
【００４１】
【表３】
【００４２】例４：２−（４−フルオロフェノキシ）メ
チル−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール二塩酸塩
チル−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール二塩酸塩
【００４３】
【表４】
【００４４】例５：２−（２，４−ジクロロフェノキ
シ）メチル−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ミダゾール二塩酸塩
シ）メチル−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ミダゾール二塩酸塩
【００４５】
【表５】
【００４６】例６：２−（４−クロロフェノキシ）メチ
ル−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾー
ル二塩酸塩
ル−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾー
ル二塩酸塩
【００４７】
【表６】
【００４８】例７：２−フェノルチオメチル−５−（イ
ミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩
ミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩
【００４９】
【表７】
【００５０】例８：２−フェニルスルホニルメチル−５
−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール
−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール
【００５１】
【表８】
【００５２】例９：２−ヒドロキシメチル−５−（ベン
ゾイミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール二塩酸
塩
ゾイミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール二塩酸
塩
【００５３】
【表９】
【００５４】例１０：２−フェノキシメチル−５−（ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール二塩
酸塩
ンゾイミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール二塩
酸塩
【００５５】
【表１０】
【００５６】例１１：２−フェノキシメチル−５−（４
−フェニルイミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾー
ル
−フェニルイミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾー
ル
【００５７】
【表１１】
【００５８】例１２：２−ヒドロキシメチル−５−（４
−フェニルイミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾー
ル二塩酸塩
−フェニルイミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾー
ル二塩酸塩
【００５９】
【表１２】
【００６０】例１３：２−フェノキシメチル−５−
（１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンゾイミダ
ゾール二塩酸塩
（１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンゾイミダ
ゾール二塩酸塩
【００６１】
【表１３】
【００６２】例１４：２−フェノキシメチル−５−（ピ
ロール−１−イル）ベンゾイミダゾール
ロール−１−イル）ベンゾイミダゾール
【００６３】
【表１４】
【００６４】例１５：２−（３−トリフルオロフェニル
チオメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イミダゾール
チオメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イミダゾール
【００６５】例１６：２−フェノキシメチル−５−（ベ
ンゾチアゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール二塩酸
塩
ンゾチアゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール二塩酸
塩
【００６６】ステップＡ：２−（３，４−ジアミノフェ
ニル）ベンゾチアゾール 望む化合物を、２−（３，４−ジニトロフェニル）ベン
ゾチアゾールを出発して、例１５のステップＡに述べた
方法にしたがって得た。
ニル）ベンゾチアゾール 望む化合物を、２−（３，４−ジニトロフェニル）ベン
ゾチアゾールを出発して、例１５のステップＡに述べた
方法にしたがって得た。
【００６７】ステップＢ：２−フェノキシメチル−５−
（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール二
塩酸塩 望む化合物を、前のステップで得た化合物を出発して、
例１のステップＣに述べた方法にしたがって得た。
（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール二
塩酸塩 望む化合物を、前のステップで得た化合物を出発して、
例１のステップＣに述べた方法にしたがって得た。
【００６８】
【表１５】
【００６９】例１７：２−フェノキシメチル−５−（イ
ミダゾール〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）ベンゾ
イミダゾール 望む化合物を、対応する出発物質を用いて、例１６に述
べた方法にしたがって得た。
ミダゾール〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）ベンゾ
イミダゾール 望む化合物を、対応する出発物質を用いて、例１６に述
べた方法にしたがって得た。
【００７０】
【表１６】
【００７１】例１８：２−フェノキシメチル−５−（２
−メチルチアゾール−４−イル）ベンゾイミダゾール 望む化合物を、対応する出発物質を用いて、例１６に述
べた方法にしたがって得た。
−メチルチアゾール−４−イル）ベンゾイミダゾール 望む化合物を、対応する出発物質を用いて、例１６に述
べた方法にしたがって得た。
【００７２】
【表１７】
【００７３】例１９：２−シクロヘキシルオキシメチル
−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール
−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール
【００７４】
【表１８】
【００７５】例２０：２−ビフェニルオキシメチル−５
−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール二塩
酸塩
−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール二塩
酸塩
【００７６】
【表１９】
【００７７】例２１：２−（３，５−ジトリフルオロメ
チル）フェノキシメチル−５−（イミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイミダゾール
チル）フェノキシメチル−５−（イミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイミダゾール
【００７８】
【表２０】
【００７９】例２２：２−（３，４−ジメトキシフェニ
ルチオメチル−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イミダゾール二塩酸塩
ルチオメチル−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イミダゾール二塩酸塩
【００８０】
【表２１】
【００８１】例２３：２−（４−メトキシフェニルチオ
メチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミ
ダゾール
メチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミ
ダゾール
【００８２】例２４：２−（３−トリフルオロメチルフ
ェノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベ
ンゾイミダゾール二塩酸塩
ェノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベ
ンゾイミダゾール二塩酸塩
【００８３】
【表２２】
【００８４】例２５：２−（２，６−ジメチルフェノキ
シメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ミダゾール二塩酸塩
シメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ミダゾール二塩酸塩
【００８５】
【表２３】
【００８６】例２６：２−（３，４，５−トリメトキシ
フェノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）
ベンゾイミダゾール二塩酸塩
フェノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）
ベンゾイミダゾール二塩酸塩
【００８７】
【表２４】
【００８８】例２７：２−（フェニルアミノメチル）−
５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール
５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール
【００８９】
【表２５】
【００９０】例２８：２−〔（２，６−ジ−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシ）フェニルチオメチル〕）−５−
（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール
ル−４−ヒドロキシ）フェニルチオメチル〕）−５−
（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール
【００９１】例２９：２−（１−（Ｓ）−フェノキシエ
チル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダ
ゾール二塩酸塩
チル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダ
ゾール二塩酸塩
【００９２】
【表２６】
【００９３】例３０：２−（１−（Ｒ）−フェノキシエ
チル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダ
ゾール二塩酸塩
チル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダ
ゾール二塩酸塩
【００９４】
【表２７】
【００９５】例３１：２−（Ｎ−メチルアニリノメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール
【００９６】
【表２８】
【００９７】例３２：２−（２−メトキシフェニルチオ
メチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミ
ダゾール二塩酸塩
メチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミ
ダゾール二塩酸塩
【００９８】
【表２９】
【００９９】例３３：２−（４−アセタミドヒフェニル
チオメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イミダゾール二塩酸塩
チオメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イミダゾール二塩酸塩
【０１００】
【表３０】
【０１０１】例３４：２−（２，６−ジメチルフェニル
チオメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イミダゾール二塩酸塩
チオメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イミダゾール二塩酸塩
【０１０２】
【表３１】
【０１０３】例３５：２−（４−ヒドロキシフェニルチ
オメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ミダゾール二塩酸塩
オメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ミダゾール二塩酸塩
【０１０４】
【表３２】
【０１０５】例３６：２−（２，６−ジクロロフェノキ
シメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ミダゾール二塩酸塩
シメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ミダゾール二塩酸塩
【０１０６】
【表３３】
【０１０７】例３７：２−（２，６−ジメトキシフェノ
キシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イミダゾール二塩酸塩
キシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イミダゾール二塩酸塩
【０１０８】
【表３４】
【０１０９】例３８：２−（２，６−ジイソプロピルフ
ェノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベ
ンゾイミダゾール二塩酸塩
ェノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベ
ンゾイミダゾール二塩酸塩
【０１１０】
【表３５】
【０１１１】例３９：２−（２，４，６−トリメチルフ
ェノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベ
ンゾイミダゾール二塩酸塩
ェノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベ
ンゾイミダゾール二塩酸塩
【０１１２】
【表３６】
【０１１３】例４０：２−（シアノメチル）−５−（イ
ミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール
ミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール
【０１１４】
【表３７】
【０１１５】例４１：２−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−
２−フェニルエチル）−５−（イミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩
２−フェニルエチル）−５−（イミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩
【０１１６】
【表３８】
【０１１７】例４２：２−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−
２−フェニルエチル）−５−（イミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩
２−フェニルエチル）−５−（イミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩
【０１１８】
【表３９】
【０１１９】例４３：２−（４−カルボキシフェノキシ
メチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミ
ダゾール
メチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミ
ダゾール
【０１２０】
【表４０】
【０１２１】例４４：２−（２−エトキシカルボニルフ
ェニルチオメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）
ベンゾイミダゾール
ェニルチオメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）
ベンゾイミダゾール
【０１２２】
【表４１】
【０１２３】例４５：２−｛（４−（カルボキシメトキ
シ）フェニルチオメチル）｝−５−（イミダゾール−１
−イル）ベンゾイミダゾール
シ）フェニルチオメチル）｝−５−（イミダゾール−１
−イル）ベンゾイミダゾール
【０１２４】
【表４２】
【０１２５】例４６：２−（アニリノカルボニルメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール二塩酸塩
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール二塩酸塩
【０１２６】
【表４３】
【０１２７】例４７：２−（ベンゾイルアミノメチル）
−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール
二塩酸塩
−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール
二塩酸塩
【０１２８】
【表４４】
【０１２９】例４８：２−（フェニルスルホニルアミノ
メチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミ
ダゾール二塩酸塩
メチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミ
ダゾール二塩酸塩
【０１３０】
【表４５】
【０１３１】例４９：２−（ヒドロキシメチル）−５−
（イミダゾール−１−イル）−６−（４−フルオロフェ
ニル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩
（イミダゾール−１−イル）−６−（４−フルオロフェ
ニル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩
【０１３２】
【表４６】
【０１３３】例５０：２−（２，６−ジメトキシフェノ
キシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−
（４−フルオロフェニル）ベンゾイミダゾール
キシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−
（４−フルオロフェニル）ベンゾイミダゾール
【０１３４】
【表４７】
【０１３５】例５１：２−（２，６−ジメトキシフェノ
キシメチル）−５−（ピリジン−４−イル）ベンゾイミ
ダゾール 例５２：２−（２，６−ジメトキシフェノキシメチル）
−５−（オキサゾール−４−イル）ベンゾイミダゾール 例５３：２−（２，６−ジメチルフェニルチオメチル）
−５−（チアゾール−４−イル）ベンゾイミダゾール 例５４：２−（４−ヒドロキシアミノカルボニルフェノ
キシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イミダゾール 例５５：２−（４−ヒドロキシアミノカルボニルフェニ
ルウレイドメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）
ベンゾイミダゾール
キシメチル）−５−（ピリジン−４−イル）ベンゾイミ
ダゾール 例５２：２−（２，６−ジメトキシフェノキシメチル）
−５−（オキサゾール−４−イル）ベンゾイミダゾール 例５３：２−（２，６−ジメチルフェニルチオメチル）
−５−（チアゾール−４−イル）ベンゾイミダゾール 例５４：２−（４−ヒドロキシアミノカルボニルフェノ
キシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イミダゾール 例５５：２−（４−ヒドロキシアミノカルボニルフェニ
ルウレイドメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）
ベンゾイミダゾール
【０１３６】例５６：２−（４−メチルスルホニルアミ
ノフェノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイミダゾール 例５７：２−（メチルスルホニルアミノカルボニルフェ
ノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベン
ゾイミダゾール 例５８：２−スルホメチル−５−（イミダゾール−１−
イル）ベンゾイミダゾール 例５９：２−（フェニルアミノスルホニルメチル）−５
−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール 例６０：２−（テトラゾール−５−イル）メチル−５−
（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール
ノフェノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイミダゾール 例５７：２−（メチルスルホニルアミノカルボニルフェ
ノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベン
ゾイミダゾール 例５８：２−スルホメチル−５−（イミダゾール−１−
イル）ベンゾイミダゾール 例５９：２−（フェニルアミノスルホニルメチル）−５
−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール 例６０：２−（テトラゾール−５−イル）メチル−５−
（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール
【０１３７】例６１：２−（３，４−ジカルボキシメト
キシフェノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイミダゾール 例６２：２−（２，４，６−トリメトキシフェノキシメ
チル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダ
ゾール 例６３：２−（ピロール−２−イルオキシメチル）−５
−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール 例６４：２−（２，６−ジエトキシフェノキシメチル）
−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール 例６５：２−（２−メトキシ−６−メチルフェノキシメ
チル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダ
ゾール
キシフェノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイミダゾール 例６２：２−（２，４，６−トリメトキシフェノキシメ
チル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダ
ゾール 例６３：２−（ピロール−２−イルオキシメチル）−５
−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール 例６４：２−（２，６−ジエトキシフェノキシメチル）
−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール 例６５：２−（２−メトキシ−６−メチルフェノキシメ
チル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダ
ゾール
【０１３８】例６６：２−（２，６−ジヒドロキシフェ
ノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベン
ゾイミダゾール 例６７：２−（２−メトキシ−６−ヒドロキシフェノキ
シメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ミダゾール 例６８：２−（２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフ
ェノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベ
ンゾイミダゾール 例６９：２−（２−メトキシメチル−６−メトキシフェ
ノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベン
ゾイミダゾール 例７０：２−（２，６−ジメトキシフェニルチオメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール
ノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベン
ゾイミダゾール 例６７：２−（２−メトキシ−６−ヒドロキシフェノキ
シメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイ
ミダゾール 例６８：２−（２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフ
ェノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベ
ンゾイミダゾール 例６９：２−（２−メトキシメチル−６−メトキシフェ
ノキシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベン
ゾイミダゾール 例７０：２−（２，６−ジメトキシフェニルチオメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール
【０１３９】例７１：２−（２，６−ジエトキシフェニ
ルチオメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベン
ゾイミダゾール 例７２：２−（２−メトキシ−６−メチルフェニルチオ
メチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミ
ダゾール 例７３：２−（２，６−ジヒドロキシフェニルチオメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール 例７４：２−（２−メトキシ−６−ヒドロキシフェニル
チオメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イミダゾール 例７５：２−（２，６−ジメトキシフェニルアミノメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール
ルチオメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベン
ゾイミダゾール 例７２：２−（２−メトキシ−６−メチルフェニルチオ
メチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミ
ダゾール 例７３：２−（２，６−ジヒドロキシフェニルチオメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール 例７４：２−（２−メトキシ−６−ヒドロキシフェニル
チオメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イミダゾール 例７５：２−（２，６−ジメトキシフェニルアミノメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール
【０１４０】例７６：２−（２，６−ジエトキシフェニ
ルアミノメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベ
ンゾイミダゾール 例７７：２−（２−メトキシ−６−メチルアミノメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール 例７８：２−（２，６−ジヒドロキシフェニルアミノメ
チル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダ
ゾール 例７９：２−（２−メトキシ−６−ヒドロキシフェニル
アミノメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベン
ゾイミダゾール 例８０：２−〔Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）−
Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミダゾール−１−
イル）ベンゾイミダゾール
ルアミノメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベ
ンゾイミダゾール 例７７：２−（２−メトキシ−６−メチルアミノメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール 例７８：２−（２，６−ジヒドロキシフェニルアミノメ
チル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダ
ゾール 例７９：２−（２−メトキシ−６−ヒドロキシフェニル
アミノメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベン
ゾイミダゾール 例８０：２−〔Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）−
Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミダゾール−１−
イル）ベンゾイミダゾール
【０１４１】例８１：２−〔Ｎ−（２，６−ジエトキシ
フェニル）−Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミダ
ゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール 例８２：２−〔Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニ
ル）−Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミダゾール
−１−イル）ベンゾイミダゾール 例８３：２−〔Ｎ−（２，６−ジヒドロキシフェニル）
−Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミダゾール−１
−イル）ベンゾイミダゾール 例８４：２−〔Ｎ−（２−メトキシ−６−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミダゾ
ール−１−イル）ベンゾイミダゾール 例８５：２−〔Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニルチオ
メチル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（４
−フルオロフェニル）ベンゾイミダゾール
フェニル）−Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミダ
ゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール 例８２：２−〔Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニ
ル）−Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミダゾール
−１−イル）ベンゾイミダゾール 例８３：２−〔Ｎ−（２，６−ジヒドロキシフェニル）
−Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミダゾール−１
−イル）ベンゾイミダゾール 例８４：２−〔Ｎ−（２−メトキシ−６−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミダゾ
ール−１−イル）ベンゾイミダゾール 例８５：２−〔Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニルチオ
メチル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（４
−フルオロフェニル）ベンゾイミダゾール
【０１４２】例８６：２−（２，６−ジメトキシフェニ
ルアミノメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）−
６−（４−フルオロフェニル）ベンゾイミダゾール 例８７：２−（２，６−ジメトキシフェノキシ−メチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（イミダ
ゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール 例８８：２−（２，６−ジメトキシフェニルチオメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（イミダ
ゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール 例８９：２−（２，６−ジメトキシフェニルアミノメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（イミダ
ゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール 例９０：２−（２，６−ジメトキシフェノキシメチル）
−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（４−ピリジ
ル）ベンゾイミダゾール
ルアミノメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）−
６−（４−フルオロフェニル）ベンゾイミダゾール 例８７：２−（２，６−ジメトキシフェノキシ−メチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（イミダ
ゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール 例８８：２−（２，６−ジメトキシフェニルチオメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（イミダ
ゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール 例８９：２−（２，６−ジメトキシフェニルアミノメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（イミダ
ゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール 例９０：２−（２，６−ジメトキシフェノキシメチル）
−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（４−ピリジ
ル）ベンゾイミダゾール
【０１４３】例９１：２−（２，６−ジメトキシフェニ
ルチオメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６
−（４−ピリジル）ベンゾイミダゾール 例９２：２−（２，６−ジメトキシフェニルアミノメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（４−ピ
リジル）ベンゾイミダゾール 例９３：２−（２，６−ジメトキシフェノキシメチル）
−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（４′−フル
オロビフェニル）ベンゾイミダゾール 例９４：２−（２，６−ジメトキシフェニルチオメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（４′−
フルオロビフェニル）ベンゾイミダゾール 例９５：２−（２，６−ジメトキシフェニルアミノメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（４′−
フルオロビフェニル）ベンゾイミダゾール
ルチオメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６
−（４−ピリジル）ベンゾイミダゾール 例９２：２−（２，６−ジメトキシフェニルアミノメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（４−ピ
リジル）ベンゾイミダゾール 例９３：２−（２，６−ジメトキシフェノキシメチル）
−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（４′−フル
オロビフェニル）ベンゾイミダゾール 例９４：２−（２，６−ジメトキシフェニルチオメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（４′−
フルオロビフェニル）ベンゾイミダゾール 例９５：２−（２，６−ジメトキシフェニルアミノメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（４′−
フルオロビフェニル）ベンゾイミダゾール
【０１４４】例９６：２−（２，６−ジメトキシフェノ
キシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−
〔４−（４−ピリジル）フェニル〕ベンゾイミダゾール 例９７：２−（２，６−ジメトキシフェニルチオメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−〔４−
（４−ピリジル）フェニル〕ベンゾイミダゾール 例９８：２−（２，６−ジメトキシフェニルアミノメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−〔４−
（４−ピリジル）フェニル〕ベンゾイミダゾール 例９９：２−〔Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）−
Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミダゾール−１−
イル）−６−（４−フルオロフェニル）ベンゾイミダゾ
ール 例１００：２−〔Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）
−Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミダゾール−１
−イル）−６−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミ
ダゾール
キシメチル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−
〔４−（４−ピリジル）フェニル〕ベンゾイミダゾール 例９７：２−（２，６−ジメトキシフェニルチオメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−〔４−
（４−ピリジル）フェニル〕ベンゾイミダゾール 例９８：２−（２，６−ジメトキシフェニルアミノメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−〔４−
（４−ピリジル）フェニル〕ベンゾイミダゾール 例９９：２−〔Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）−
Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミダゾール−１−
イル）−６−（４−フルオロフェニル）ベンゾイミダゾ
ール 例１００：２−〔Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）
−Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミダゾール−１
−イル）−６−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミ
ダゾール
【０１４５】例１０１：２−〔Ｎ−（２，６−ジメトキ
シフェニル）−Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミ
ダゾール−１−イル）−６−（４−ピリジル）ベンゾイ
ミダゾール 例１０２：２−〔Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）
−Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミダゾール−１
−イル）−６−（４′−フルオロビフェニル）ベンゾイ
ミダゾール 例１０３：２−［Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）
−Ｎ−メチルアミノメチル］−５−（イミダゾール−１
−イル）−６−［４−（４−ピリジル）フェニル］ベン
ゾイミダゾール
シフェニル）−Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミ
ダゾール−１−イル）−６−（４−ピリジル）ベンゾイ
ミダゾール 例１０２：２−〔Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）
−Ｎ−メチルアミノメチル〕−５−（イミダゾール−１
−イル）−６−（４′−フルオロビフェニル）ベンゾイ
ミダゾール 例１０３：２−［Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）
−Ｎ−メチルアミノメチル］−５−（イミダゾール−１
−イル）−６−［４−（４−ピリジル）フェニル］ベン
ゾイミダゾール
【０１４６】本発明化合物の薬理試験 例１０４：化合物は、ヒト単核細胞／マクロファージ型
細胞系ＴＨＰ１で試験をした。これらの細胞によるＩＬ
１βの産生は、細菌リポ多糖での刺激の後に得られ（M.
Turner et al., Biochem, Biophys. Res. Comm., 198
8, 256(2), 830-839）、ＥＩＡ法により（Caymanキッ
ト）製造者の指示に従って測定した。リポ多糖の静脈注
射によってマウスにもたらされるエンドトキシンショッ
クに対する試験において、本発明化合物は、１００mg/k
g以下の経口投与量でＴＮＦの循環レベルを減少させ
た。ＥＤ5 0は、例４８、３４、３７及び５０の各化合物
について、それぞれ、３０、１０、３及び１０mg/kg p.
o.であった。
細胞系ＴＨＰ１で試験をした。これらの細胞によるＩＬ
１βの産生は、細菌リポ多糖での刺激の後に得られ（M.
Turner et al., Biochem, Biophys. Res. Comm., 198
8, 256(2), 830-839）、ＥＩＡ法により（Caymanキッ
ト）製造者の指示に従って測定した。リポ多糖の静脈注
射によってマウスにもたらされるエンドトキシンショッ
クに対する試験において、本発明化合物は、１００mg/k
g以下の経口投与量でＴＮＦの循環レベルを減少させ
た。ＥＤ5 0は、例４８、３４、３７及び５０の各化合物
について、それぞれ、３０、１０、３及び１０mg/kg p.
o.であった。
【０１４７】 例１０５：医薬組成物 活性成分を各１０mg含有している１０００個の錠剤調製用の組成 例１の化合物…………………………………………………………１０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース…………………………………… ２ｇ 小麦でんぷん…………………………………………………………１０ｇ 乳糖…………………………………………………………………１００ｇ ステアリン酸マグネシウム………………………………………… ３ｇ タルク………………………………………………………………… ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３５ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３５ 401/14 ２３３ 401/14 ２３３ 403/04 ２０７ 403/04 ２０７ ２３３ ２３３ ２３５ ２３５ 403/14 ２０７ 403/14 ２０７ ２３３ ２３３ 413/04 ２３５ 413/04 ２３５ 417/04 ２３５ 417/04 ２３５ (72)発明者 ジャクリン・ボンネ フランス国、エフ−75013 パリ、リュ・ シャルコット、19 (72)発明者 アルメル・フラダン フランス国、エフ−92200 ニュイリ・シ ュール・セーヌ、ヴィラ・ベルジラ、10
Claims (19)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖
又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基（場合により、ア
リール基によって置換されている）、トリハロメチル
基、アリールメチル基、シアノ基、スルホ基、アミノ基
（場合により、1以上の、場合によりアリール、アシ
ル、アリールスルホニル及び／又はアルキルスルホニル
基によって置換されている、同一又は異なる、直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されてい
る）、メルカプト基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルチオ基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）トリ
アルキルアンモニウム基、アリールオキシ基、アリール
チオ基、アリールアミノカルボニル基、アリールカルボ
ニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリール
アミノスルホニル基、アリールウレイド基、アリールチ
オウレイド基、アリールスルホニル基、アリールスルホ
ニルオキシ基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルオキシ基、
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルチオ基、（Ｃ6−Ｃ8）ビシ
クロアルキルオキシ基（場合により、アリール基で置換
されている）、又は（Ｃ6−Ｃ8）ビシクロアルキルチオ
基（場合によりアリール基で置換されている）を表わ
し、各アリール基は、場合により置換されていてもよ
く；Ｒa及びＲbは、同一でも異なってもよく、水素原
子、ヒドロキシル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基（場合により、アリール基により置換
されている）を表わし；Ｘは、酸素若しくは硫黄原子又
は基ＮＲ（式中、Ｒは水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表わし；Ｒ2は、イミダゾリ
ル、ベンゾイミダゾール−１−イル、ナフチル、ピリジ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミ
ダゾピリジニル、トリアゾリル又はテトラゾリル基を表
わし、これらの各基は、場合により、１以上の、同一又
は異なる、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）トリ
ハロアルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、直鎖若しくは分岐
鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、
アミノ（場合により、１以上の、同一又は異なる、直鎖
若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、アルキ
ルスルホニル及び／又はアリールスルホニル基で置換さ
れている）、場合により置換されているフェニル及び／
又は場合により置換されているビシクロアルキル基によ
り置換されており；Ｒ2 ′は、水素原子又は場合により
置換されているアリール基を表わす。〕で示される化合
物、それらの異性体又は薬学的に許容し得る酸又は塩基
とのそれらの付加塩。 - 【請求項２】 Ｘが、基ＮＲを表わす、請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1が、場合により置換されているアリ
ールオキシ基を表わす、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項４】 Ｒ1が、場合により置換されているアリ
ールチオ基を表わす、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項５】 Ｒ1が、場合により置換されているアリ
ールスルホニルアミノ基を表わす、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ1が、場合により置換されているフェ
ノキシ基を表わす、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ1が、場合により置換されているフェ
ニルチオ基を表わす、請求項４記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項８】 Ｒ1が、場合により置換されているフェ
ニルスルホニルアミノ基を表わす、請求項５記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ2が、場合により置換されているイミ
ダゾリル基を表わす、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項１０】 ２−フェノキシメチル−５−（イミダ
ゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール又はその付加塩
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１１】 ２−フェニルチオメチル−５−（イミ
ダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾール又はその付加
塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１２】 ２−（２，６−ジメチルフェニルチオ
メチル）−５−（イミダゾ−ル−１−イル）ベンゾイミ
ダゾール二塩酸塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化
合物。 - 【請求項１３】 ２−（２，６−ジメトキシフェノキシ
メチル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミ
ダゾール二塩酸塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化
合物。 - 【請求項１４】 ２−（フェニルスルホニルアミノメチ
ル）−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイミダゾ
ール二塩酸塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項１５】 ２−（２，６−ジメトキシフェノキシ
メチル）−５−（イミダゾール−１−イル）−６−（４
−フルオロフェニル）ベンゾイミダゾールである、請求
項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１６】 式（Ｉ）で示される化合物の製造方法
であって、Ｘ＝ＮＲである式（Ｉ）の化合物の場合、そ
の方法が、出発物質として、式（II） 【化２】 （式中、Ｒ2及びＲ2 ′は、式（Ｉ）で定義したとおりで
ある）で示される化合物を用いて、これを酸性媒体中
で、式（III） 【化３】 （式中、Ｒa、Ｒb及びＲ1は、式（Ｉ）と同じ意味を有
する）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合
物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ） 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒa、Ｒb、Ｒ2及びＲ2 ′は、式（Ｉ）で
定義したとおりである）で示される化合物を得て、Ｒ1
が、ヒドロキシル基である場合には、この化合物を場合
によりチオニルクロリドの作用に付して、式（Ｉ）の化
合物の特定の場合である、式(Ｉ／ｂ) 【化５】 （式中、Ｒ2 、Ｒ2 ′ 、Ｒa及びＲbは、式（Ｉ）と同じ意
味を有する）で示される化合物を得て、この化合物を次
に、塩素化されている化合物に対して実施できる公知の
反応に付して、対応する置換体を得、式（Ｉ／ａ）又は
（Ｉ／ｂ）の化合物は、−そのＮＨ官能基を、場合によ
り、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により
置換してもよく、−必要ならば、公知の精製技術にした
がって精製し、−適切な場合には、公知の分離技術にし
たがってその異性体を分離し、−及び／又は、所望なら
ば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩
に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項１７】 式（Ｉ）で示される化合物を製造する
方法であって、Ｘ＝Ｘ′がＯ又はＳである式（Ｉ）の化
合物の場合、その方法が、出発物質として、式(IV) 【化６】 （式中、Ｒ2及びＲ2 ′は、式（Ｉ）で定義したとおりで
あり、Ｘ′がＯ又はＳである）で示される化合物を出発
物質として用いて、これを、酸性媒体中で、式（III） 【化７】 （式中、Ｒa、Ｒb及びＲ1は、式（Ｉ）と同じ意味を有
する）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合
物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ） 【化８】 （式中、Ｒ2、Ｒ2 ′、Ｘ′、Ｒa、Ｒb及びＲ1は、上記
定義のとおりである）で示される化合物を得て、Ｒ1が
ヒドロキシル基を表わす場合、この化合物を、場合によ
りチオニルクロリドとの反応に付して、式（Ｉ）の化合
物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ） 【化９】 （式中、Ｒ2 、Ｒ2 ′、Ｒa、Ｒb及びＸ′は、上記と同じ
意味を有する）で示される化合物を得て、この化合物を
次に、塩素化されている化合物に対して実施できる公知
の反応に付して、対応する置換体を得；式（Ｉ／ｃ）又
は（Ｉ／ｄ）の化合物は、−必要ならば、公知の精製技
術にしたがって精製し、−適切な場合には、公知の分離
技術にしたがってその異性体に分離し、−及び／又は、
所望により、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれら
の付加塩に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項１８】 活性成分として、請求項１〜１５のい
ずれかに１項に記載の少なくとも１つの化合物を、それ
自体で、又は１以上の不活性な、非毒性の薬学的に許容
し得る賦形剤又は担体との組み合わせで含んでいる医薬
組成物。 - 【請求項１９】 請求項１〜１５のいずれか１項に記載
の、少なくとも１つの活性成分を含んでいる、インター
ロイキン１β阻害剤としての用途の、請求項１８記載の
医薬組成物。
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