CN1087740C - 新的苯并咪唑、苯并唑和苯并噻唑，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

通式(1)的化合物：其中：R1表示卤原子或说明书中定义的基团Ra和Rb可以相同或不同，表示氢原子或羟基或烷基X表示氧原子或硫原子或NR基团R2表示非强制性取代的芳基R’2表示氢原子或非强制性取代的芳基，其异构体及其与可药用的酸或碱的加成盐。药物。

Description

新的苯并咪唑、苯并唑和苯并噻唑，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物
本发明涉及新的苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。除了是新的之外，该化合物是白细胞介素的1β(IL 1β)及其形成的强抑制剂。
IL 1β是由巨噬细胞产生的，并且具有宽范围的与炎性病理学，如类风湿关节炎或关节病相关的生物活性。
IL 1β刺激关节中的细胞，该细胞能产生并且然后表达可诱导的环氧合酶(COX2)和可诱导的NO合酶，以提供前列腺素和NO，它们是重要的疼痛和炎症的传递质。IL 1β还激活胆白酶的表达和产生，包括降解软骨细胞的细胞外基质以及抑制软骨基质中组分的合成。另外，IL 1β包括在活化内皮细胞内，然后表达不同的附着因子，以及包括在诱导其他原炎性的细胞分裂素如TNF或化学增活素(IL 6)中。最后，IL 1β对调节骨骼吸收以及对淋巴细胞分化和增生起作用。
因此，期望IL 1β抑制剂能具有抑制炎性现象的作用，以有利地限制如类风湿关节炎或关节病的病症的发展。
更具体地，本发明涉及通式(I)的化合物：
Figure C9811757500061
其中：R1   表示卤原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基(非强制性地
  被芳基取代)，三卤代甲基、芳基甲基、氰基、磺基、氨基(非强制
  性地被一个或多个相同或不同的下述取代基取代：直链或支链(C1-
  C6)烷基、非强制性取代的芳基、酰基、芳基磺酰基和/或烷基磺酰基)、
    巯基、直链或支链(C1-C6)烷硫基、直链或支链(C1-C6)三烷基
    铵基团、芳氧基、芳硫基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳基磺酰
    基氨基、芳基氨基磺酰基、芳基脲基、芳硫基脲基、芳基磺酰基、芳
    基磺酰氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷硫基、(C6-C8)双环
    烷氧基(非强制性地被芳基取代)或(C6-C8)双环烷硫基(非强制
    性地被芳基取代)。应应理解的是，每个芳基均可非强制性地被取代，Ra和Rb  可以相同或不同，表示氢原子、羟基或直链或支链(C1-C6)
    烷基(非强制性地被芳基取代)，X       表示氧原子或硫原子或NR基团(其中R表示氢原子或者直链或支
    链(C1-C6)烷基)，R2     表示咪唑基、苯并咪唑-1-基、萘基、吡啶基、噻唑基、噁唑基，苯
    并噻唑基、苯并噁唑基、吡咯基，呋喃基、噻吩基，咪唑并吡啶基、
    三唑基或四唑基，这些基团中的每一个均可非强制性地被一个或多个
    相同或不同的下述基团取代：卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、
    直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、
    硝基、氰基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、羟基、氨基
    (非强制性地被一个或多个相同或不同的下述基团取代：直链或支链
    (C1-C6)烷基、芳基、烷基磺酰基和/或芳基磺酰基)、非强制性取
    代的苯基和/或非强制性取代的双环烷基，R’2   表示氢原子或非强制性取代的芳基，其异构体及其与可药用的酸或碱的加成盐。
术语“芳基”指非强制性地含有1-4个选自氮、硫和氧杂原子的单环或双环芳族基团。用于芳基、苯基和双环烷基的术语“非强制性取代”指被一个或多个相同或不同的下述基团取代这些基团：卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基(非强制性地被羧基或烷氧基羰基取代)、硝基、氰基、羟基、氨基(非强制性地被一个或多个相同或不同的下述基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、烷基磺酰基和/或芳基磺酰基)、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、羟基氨基羰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基羰基、芳基磺酰基氨基羰基、非强制性取代的苯基和/或非强制性取代的双环烷基
非限制性给出的可药用的酸的例子是：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸、等等。
非限制性给出的可药用的碱的例子是：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺、等等。
优选的本发明化合物是其中的X为如上定义的NR基团的通式(I)化合物。
优选的R2基团是非强制取代的咪唑基。
本发明优选的R1基团是非强制取代的芳氧基、非强制取代的芳硫基或非强制取代的芳基磺酰基氨基。
本发明还涉及制备通式(I)化合物的方法。当所希望的通式(I)化合物是其中的X＝NR的化合物时，该方法的特征在于：
用通式(II)化合物原料在酸性介质中与通式(III)化合物反应：
Figure C9811757500081
其中的R2和R’2如在通式(I)中的定义，
Figure C9811757500082
其中的Ra，Rb和R1如在通式(I)中的定义，则得到通式(I/a)化合物，这是一个具体的通式(1)化合物：其中的R1、Ra、Rb、R2和R’2如在通式(I)中的定义，当R1表示羟基时，可非强制性地用亚硫酰氯处理该化合物以得到通式(I/b)的化合物，这是一个具体的通式(1)化合物：其中的R2、R’2、Ra和Rb如在通式(I)中的定义，然后可将该化合物进行对氯化化合物进行的常规反应，以得到相应的替代物，通式(I/a)或(I/b)的化合物：-其中的NH官能团可非强制性地被直链或支链(C1-C6)烷基取代，-如果需要，可以用常规纯化技术纯化，-当需要时，用常规分离技术将其分离为异构体，-和/或，如果希望，用可药用的酸或碱将其转化成加成盐。
当所需的通式(1)化合物是其中的X＝X’＝O或S的化合物时，该方法的特征在于：
用通式(IV)化合物原料在酸性介质中与通式(III)化合物反应：
Figure C9811757500092
其中的R2和R’2如在通式(I)中的定义，而X’＝O或S，其中的Ra，Rb和R1如在通式(I)中的定义，则得到通式(I/c)化合物，这是一个具体的通式(1)化合物：
Figure C9811757500094
其中的R2、R’2、X’、Ra、Rb和R如上定义，当R1表示羟基时，可非强制性地用亚硫酰氯处理该化合物以得到通式(I/d)的化合物，这是一个具体的通式(1)化合物：
Figure C9811757500101
其中的R2、R’2、Ra、Rb和X’如上定义，然后可将该化合物进行对氯化化合物进行的常规反应，以得到相应的替代物，通式(I/c)或(I/d)的化合物：-如果需要，可以用常规纯化技术纯化，-当需要时，用常规分离技术将其分离为异构体，-和/或，如果希望，用可药用的酸或碱将其转化成加成盐。
通式(II)、(III)和(IV)化合物按照文献中的常规方法制得，按照这些化合物的性质以及通式(II)和(IV)化合物中苯环上的R2和R’2取代基的位置，或者通式(III)化合物中Ra和Rb的位置来选择文献。
本发明还涉及药物组合物，含有作为活性成分的至少一种通式(1)化合物和一种或多种合适的惰性且无毒的赋形剂。更具体的本发明的药物组合物是适合于口服给药、非肠道(静脉或皮下)给药或经鼻给药的那些：片剂或糖衣丸、舌下含片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤用凝胶、注射制剂、饮用悬浮剂，等等。
根据疾患的性质和病情、服药方式以及根据病人的年龄和体重来选定所用剂量，剂量范围一般为每天一次或多次服用0.1-100毫克。
下述实施例说明本发明，但并不限制本发明。
所用的原料是已知的产品或按照已知的方法制备的产品。
在实施例和制备方法中所述的化合物的结构用常规的分光光度技术(红外线光谱法、核磁共振谱法、质谱法、等等)测定。实施例1：2-苯氧基甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物步骤A：1-(3-氨基-4-硝基苯基)咪唑
在1升圆底烧瓶中搅拌于450毫升的二甲基甲酰胺(DMF)中的240毫摩尔咪唑、240毫摩尔2-氨基-4-氯代硝基苯和240毫摩尔碳酸钾。将该混合物在130℃搅拌48小时。通过蒸发去除DMF后，将残余物溶于水中。滤出形成的沉淀，用水洗涤。然后溶于550毫升的1N盐酸中。滤出不溶物后，使滤液为碱性，滤出形成的沉淀并用水洗涤。干燥后，通过在硅胶上且使用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)的色谱法纯化，则得到所期望的产物。
熔点：189℃步骤B：1-(3，4-二氨基苯基)咪唑
在大气压下，将上述步骤中所得的93毫摩尔化合物在400毫升乙醇/二烷混合物(50/50)中于存在1克Pd/C催化剂下氢化。氢化18小时后，将该混合物过滤，蒸发滤液则得到所期望的化合物。熔点：172℃步骤C：2-苯氧基甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物
将34.4毫摩尔上述步骤所得的产物和51毫摩尔苯氧基乙酸在120毫升4N盐酸中回流18小时。冷却后，用碳酸钾使该混合物为碱性。将所形成的沉淀溶于甲醇中。用碳将该甲醇溶液脱色然后蒸发。再通过在硅胶上且使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物(95/5/0.5)作洗脱剂的色谱法纯化该残余物。然后通过溶于1N盐酸中将纯化的产物转化成相应的二盐酸化物、蒸发并干燥。熔点：186℃元素分析：
        C％    H％    N％   Cl％计算值：    56.21    4.44    15.42    19.52实测值：    56.60    4.96    15.50    19.36
按照实施例1的方法，使用相应的原料，制得下列实施例产物：实施例2：2-羟基甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：235℃元素分析：
        C％    H％    N％   Cl％计算值：    46.01    4.21    19.51    24.69实测值：    45.64    4.24    19.04    24.94实施例3：2-(4-甲氧基苯氧基)甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：190-192℃(分解)元素分析：
        C％    H％    N％   Cl％计算值：    54.97    4.61    14.25    18.03实测值：    54.66    5.10    14.02    18.03实施例4：2-(4-氟代苯氧基)甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：216-218℃元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％计算值：    53.36    3.97    14.70    18.60实测值：    53.47    4.41    14.57    18.67实施例5：2-(2，4-二氯代苯氧基)甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：253-260℃元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％计算值：    47.25    3.27    12.97    32.82实测值：    46.56    3.69    12.54    32.71实施例6：2-(4-氯代苯氧基)甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：255℃元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％计算值：    51.34    3.80    14.09    26.74实测值：    51.91    3.74    14.05    26.63实施例7：2-苯基硫代甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：189℃元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％   S％计算值：    53.83    4.25    14.77    18.69    8.45实测值：    54.07    4.23    14.60    19.19    8.36实施例8：2-苯基磺酰基甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析：
        C％     H％   N％    Cl％   S％计算值：    49.64     3.92    13.62    17.24    7.80实测值：    49.95     3.38    13.38    17.62    7.76实施例9：2-羟基甲基-5-(苯并咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：＞260℃元素分析：
        C％    H％    N％   Cl％计算值：    53.43    4.18    16.61    21.03实测值：    53.34    3.99    16.35    21.30实施例10：2-苯氧基甲基-5-(苯并咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：210℃(分解)元素分析：
        C％     H％   N％    Cl％计算值：    61.03     4.39    13.56    17.16实测值：    60.77     4.48    13.13    17.01实施例11：2-苯氧基甲基-5-(4-苯基咪唑-1-基)苯并咪唑熔点：240℃元素分析：
        C％     H％   N％计算值：    75.39     4.95    15.29实测值：    75.59     5.03    15.20实施例12：2-羟基甲基-5-(4-苯基咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：＞260℃元素分析：
        C％    H％   N％     Cl％计算值：    56.21    4.44    15.42     19.52实测值：    56.21    4.37    15.44     19.35实施例13：2-苯氧基甲基-5-(1，2，4-三唑-4-基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：220℃元素分析：
        C％      H％    N％      Cl％计算值：    52.76      4.15     19.29      19.47实测值：    52.54      4.67     19.05      21.09实施例14：2-苯氧基甲基-5-(吡咯-1-基)苯并咪唑熔点：120-122℃元素分析：
        C％      H％       N％计算值：    74.72      5.23        14.52实测值：    74.65      5.52        14.02实施例15：2-(3-三氟苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例16：2-苯氧基甲基-5-(苯并噻唑-2-基)苯并咪唑二盐酸化物步骤A：2-(3，4-二氨基苯基)苯并噻唑
按照实施例15的步骤A所述的方法，用2-(3，4-二硝基苯基)苯并噻唑作原料，制得所期望的产物。步骤B：2-苯氧基甲基-5-(苯并噻唑-2-基)苯并咪唑二盐酸化物
按照实施例1的步骤C所述的方法，用上述步骤所得的化合物作原料，制得所期望的产物。熔点：222℃元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％  S％计算值：    64.03    4.10    10.67    9.00    8.14实测值：    63.60    4.19    10.56    9.43    8.06实施例17：2-苯氧基甲基-5-(咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)苯并咪唑
按照实施例16所述的方法，用相应的原料，制得所期望的产物。元素分析：
        C％        H％       N％计算值：    74.10        4.74        16.46实测值：    73.92        4.69        16.27实施例18：2-苯氧基甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯并咪唑
按照实施例16所述的方法，用相应的原料，制得所期望的产物。元素分析：
        C％    H％   N％    S％计算值：    67.27    4.70    13.07    9.98实测值：    67.64    4.62    13.01    10.16
按照实施例1的方法，使用相应的原料，制得下列产物：实施例19：2-环己氧基甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析：
        C％      H％     N％计算值：    68.90      6.80      18.90实测值：    69.02      6.70      18.99实施例20：2-联苯氧基甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％    H％    N％   Cl％计算值：    62.88    4.59    12.75    16.14实测值：    62.95    4.88    12.81    16.49实施例21：2-(3，5-二三氟甲基)苯氧基甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析：
        C％    H％    N％计算值：    53.53    2.84     13.14实测值：    53.65    3.04     13.48实施例22：2-(3，4-二甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％      H％   N％    Cl％    S％计算值：    51.94      4.59    12.75    16.14     7.30实测值：    51.44      4.65    12.33    16.45     7.22实施例23：2-(4-甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例24：2-(3-三氟甲基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％      H％   N％      Cl％计算值：    50.13      3.51    12.99      16.44实测值：    50.92      3.67    13.12      15.81实施例25：2-(2，6-二甲基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％      H％   N％    Cl％计算值：    58.32      5.15    14.32    18.12实测值：    58.30      5.27    14.09    18.23实施例26：2-(3，4，5-三甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％      H％     N％      Cl％计算值：    52.99      4.89      12.36      15.64实测值：    53.15      5.41      12.17      14.50实施例27：2-(苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析：
        C％      H％       N％计算值：    70.57      5.23        24.20实测值：    70.54      5.20        24.03实施例28：2-[(2，6-二-叔丁基-4-羟基)苯基硫代甲基]-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例29：2-(1-(S)-苯氧基乙基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％计算值：    57.31    4.81    14.85    18.79实测值：    57.30    4.89    14.98    19.21实施例30：2-(1-(R)-苯氧基乙基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％计算值：    57.31    4.81    14.85    18.79实测值：    57.31    4.84    14.82    19.09实施例31：2-(N-甲基苯胺基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析：
        C％      H％     N％计算值：    71.27      5.65      23.09实测值：    70.80      5.83      22.74实施例32：2-(2-甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％      H％   N％    Cl％   S％计算值：    52.82      4.43    13.69    17.32    7.83实测值：    52.70      4.58    13.63    17.88    8.00实施例33：2-(4-乙酰氨基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％      H％   N％    Cl％   S％计算值：    52.30      4.39    16.05    16.25    7.35实测值：    51.98      4.49    15.95    16.58    7.08实施例34：2-(2，6-二甲基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％      H％   N％    Cl％   S％计算值：    56.02      4.95    13.75    17.41    7.87实测值：    56.32    5.08    13.66    16.92    7.78实施例35：2-(4-羟基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析：
        C％    H％   N％    S％计算值：    63.34    4.38    17.38    9.95实测值：    63.35    4.63    17.39    9.72实施例36：2-(2，6-二氯代苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％计算值：    47.25    3.27    12.97    32.82实测值：    47.36    3.46    12.74    31.79实施例37：2-(2，6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％计算值：    53.91    4.76    13.24    16.75实测值：    54.05    4.99    13.14    16.92实施例38：2-(2，6-二异丙基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％计算值：    61.75    6.31    12.52    15.85实测值：    62.45    6.47    12.55    14.99实施例39：2-(2，4，6-三甲基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％计算值：    59.27    5.47    13.82    17.49实测值：    59.36    5.82    13.78    17.23实施例40：2-(氰基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析：
        C％    H％   N％计算值：    64.56    4.06    31.37实测值：    64.14  4.34    31.58实施例41：2-(1-(S)-羟基-2-苯基乙基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％计算值：    57.31    4.81    14.85    18.79实测值：    56.84    5.52    14.55    18.76实施例42：2-(1-(R)-羟基-2-苯基乙基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％计算值：    57.31    4.81    14.85    18.79实测值：    56.81    5.51    14.65    18.99实施例43：2-(4-羧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析：
        C％    H％   N％计算值：    64.67    4.22    16.76实测值：    64.21    4.25    16.59实施例44：2-(2-乙氧基羰基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析：
        C％    H％   N％    S％计算值：    63.47    4.79    14.80    8.47实测值：    63.87    4.94    14.70    8.31实施例45：2-[4-(羧基甲氧基)苯基硫代甲基]-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑元素分析：
        C％    H％   N％    S％计算值：    59.99    4.24    14.73    8.43实测值：    60.22    4.29    14.76    8.67实施例46：2-(苯胺基羰基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％计算值：    55.40    4.39    17.94    18.17实测值：    55.02    4.66    17.69    18.28实施例47：2-(苯甲酰基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％计算值：    55.39    4.39    17.95    18.17实测值：    55.85    4.73    18.18    17.67实施例48：2-(苯基磺酰基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％   S％计算值：    47.90    4.02    16.43    16.43    7.52实测值：    48.10    4.05    16.22    16.87    7.26实施例49：2-(羟基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4-氟苯基)苯并咪唑二盐酸化物元素分析：
        C％    H％   N％    Cl％计算值：    53.56    3.97    14.70    18.60实测值：    53.28    3.77    14.68    19.24实施例50：2-(2，6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4-氟苯基)苯并咪唑元素分析：
        C％    H％   N％计算值：    67.56    4.76    12.61实测值：    67.34    4.98    12.63实施例51：2-(2，6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(吡啶-4-基)苯并咪唑实施例52：2-(2，6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(噁唑-4-基)苯并咪唑实施例53：2-(2，6-二甲基苯基硫代甲基)-5-(噻唑-4-基)苯并咪唑实施例54：2-(4-羟基氨基羰基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例55：2-(4-羟基氨基羰基苯基脲基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例56：2-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例57：2-(甲基磺酰基氨基羰基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例58：2-硫代甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例59：2-(苯基氨基磺酰基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例60：2-(四唑-5-基)甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例61：2-(3，4-二羧基甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例62：2-(2，4，6-三甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例63：2-(吡咯基-2-基氧代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例64：2-(2，6-二乙氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例65：2-(2-甲氧基-6-甲基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例66：2-(2，6-二羟基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例67：2-(2-甲氧基-6-羟基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例68：2-(2-羟基甲基-6-甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例69：2-(2-甲氧基甲基-6-甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例70：2-(2，6-二甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例71：2-(2，6-二乙氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例72：2-(2-甲氧基-6-甲基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例73：2-(2，6-二羟基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例74：2-(2-甲氧基-6-羟基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例75：2-(2，6-二甲氧基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例76：2-(2，6-二乙氧基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例77：2-(2-甲氧基-6-甲基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例78：2-(2，6-二羟基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例79：2-(2-甲氧基-6-羟基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例80：2-[N-(2，6-二甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲基)]-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例81：2-[N-(2，6-二乙氧基苯基)-N-甲基氨基甲基)]-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例82：2-[N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-N-甲基氨基甲基)]-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例83：2-[N-(2，6-二羟基苯基)-N-甲基氨基甲基)]-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例84：2-[N-(2-甲氧基-6-羟基苯基)-N-甲基氨基甲基)]-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例85：2-(2，6-二甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4-氟代苯基)苯并咪唑实施例86：2-(2，6-二甲氧基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4-氟代苯基)苯并咪唑实施例87：2-(2，6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例88：2-(2，6-二甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例89：2-(2，6-二甲氧基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例90：2-(2，6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4-吡啶基)苯并咪唑实施例91：2-(2，6-二甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4-吡啶基)苯并咪唑实施例92：2-(2，6-二甲氧基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4-吡啶基)苯并咪唑实施例93：2-(2，6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4’-氟代联苯基)苯并咪唑实施例94：2-(2，6-二甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4’-氟代联苯基)苯并咪唑实施例95：2-(2，6-二甲氧基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4’-氟代联苯基)苯并咪唑实施例96：2-(2，6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-[4-(4-吡啶基)苯基]苯并咪唑实施例97：2-(2，6-二甲氧基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)6-[4-(4-吡啶基)苯基]苯并咪唑实施例98：2-(2，6-二甲氧基苯基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)6-[4-(4-吡啶基)苯基]苯并咪唑实施例99：2-[N-(2，6-二甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲基]-5-(咪唑-1-基)6-(4-氟代苯基)苯并咪唑实施例100：2-[N-(2，6-二甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲基]-5-(咪唑-1-基)-6-(咪唑-1-基)苯并咪唑实施例101：2-[N-(2，6-二甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲基]-5-(咪唑-1-基)-6-(4-吡啶基)苯并咪唑实施例102：2-[N-(2，6-二甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲基]-5-(咪唑-1-基)-6-(4’-氟代联苯基)苯并咪唑实施例103：2-[N-(2，6-二甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲基]-5-(咪唑-1-基)-6-[4-(4-吡啶基)苯基]苯并咪唑
                对本发明化合物的药理学研究
实施例104：
用人体单核细胞/巨噬细胞型细胞系THP1对该化合物进行了研究。在用细菌脂多糖(M.Turner等人，Biochem.Biophys.Res.Comm，1988，256(2)，830-839)刺激后得到这些细胞的IL 1β制品，并用EIA方法(Cayman kit)按照制造商的说明进行检测。在通过对小鼠静脉注射脂多糖而导致内毒素休克的试验中，以小于或等于100mg.kg口服剂量的本发明化合物降低TNF的循环水平。对于实施例48、34、37和50的化合物，它们的ED50分别为30、10、3和10mg/kg(口服)。实施例105：药物组合物
用于制备1000片片剂的配方(每片含有10毫克的活性成分)如下：
  实施例1化合物                     10克
  羟基丙基纤维素                    2克
  麦淀粉                            10克
  乳糖                        100克
  硬脂酸镁                    3克
  滑石粉                      3克

Claims (17)

1.通式(I)的化合物：其中：R1     表示卤原子、羟基、非强制性地被芳基取代的直链或支链
    (C1-C6)烷氧基，三卤代甲基、芳基甲基、氰基、磺基、
    巯基、直链或支链(C1-C6)烷硫基、直链或支链(C1-
    C6)三烷基铵基团、芳氧基、芳硫基、芳基氨基羰基、芳
    基羰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基氨基磺酰基、芳基脲
    基、芳硫基脲基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、(C3-C7)
    环烷氧基、(C3-C7)环烷硫基、非强制性地被芳基取代
    的(C6-C8)双环烷氧基、非强制性地被芳基取代的(C6
    -C8)双环烷硫基，或非强制性地被一个或多个相同或不
    同的下述取代基取代的氨基：直链或支链(C1-C6)烷基、
    非强制性取代的芳基、酰基、芳基磺酰基和/或烷基磺酰基，
    应理解的是，每个芳基均可非强制性地被取代，Ra和Rb  可以相同或不同，表示氢原子、羟基或非强制性地被芳基
    取代的直链或支链(C1-C6)烷基，X       表示NR基团，其中R表示氢原子或者直链或支链(C1-
    C6)烷基，R2     表示咪唑基、苯并咪唑-1-基、萘基、吡啶基、噻唑基、
    噁唑基，苯并噻唑基、苯并噁唑基、吡咯基，呋喃基、噻
    吩基，咪唑并吡啶基、三唑基或四唑基，这些基团中的每
    一个均可非强制性地被一个或多个相同或不同的下述基团
    取代：卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链
    (C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、
    硝基、氰基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、
    羟基、非强制性取代的苯基、非强制性取代的双环烷基和/
    或非强制性地被一个或多个相同或不同的下述基团取代的
    氨基：直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、烷基磺酰基和/
    或芳基磺酰基，R′2   表示氢原子或非强制性取代的芳基，其异构体及其与可药用的酸或碱的加成盐。
2.权利要求1的通式(I)化合物，其中的R1表示非强制取代的芳氧基。
3.权利要求1的通式(I)化合物，其中的R1表示非强制取代的芳硫基。
4.权利要求1的通式(I)化合物，其中的R1表示非强制取代的芳基磺酰基氨基。
5.权利要求1的通式(I)化合物，其中的R1表示非强制取代的苯氧基。
6.权利要求3的通式(I)化合物，其中的R1表示非强制取代的苯硫基。
7.权利要求4的通式(I)化合物，其中的R1表示非强制取代的苯基磺酰基氨基。
8.权利要求1的通式(I)化合物，其中的R2表示非强制取代的咪唑基。
9.权利要求1的通式(I)化合物，该化合物是2-苯氧基甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑及其加成盐。
10.权利要求1的通式(I)化合物，该化合物是2-苯基硫代甲基-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑及其加成盐。
11.权利要求1的通式(I)化合物，该化合物是2-(2，6-二甲基苯基硫代甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物。
12.权利要求1的通式(I)化合物，该化合物是2-(2，6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物。
13.权利要求1的通式(I)化合物，该化合物是2-(苯基磺酰基氨基甲基)-5-(咪唑-1-基)苯并咪唑二盐酸化物。
14.权利要求1的通式(I)化合物，该化合物是2-(2，6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-(咪唑-1-基)-6-(4-氟代苯基)苯并咪唑。
15.制备通式(I)化合物的方法，该方法的特征在于：
用通式(II)化合物原料在酸性介质中与通式(III)化合物反应：
Figure C9811757500041
其中的R2和R′2如在通式(I)中的定义，
Figure C9811757500042
其中的Ra，Rb和R1如在通式(I)中的定义，则得到通式(I/a)化合物，这是一个具体的通式(I)化合物：
Figure C9811757500043
其中的R1、Ra、Rb、R2和R′2如在通式(I)中的定义，当R1表示羟基时，可非强制性地用亚硫酰氯处理该化合物以得到通式(I/b)的化合物，这是一个具体的通式(I)化合物：
Figure C9811757500044
其中的R2、R′2、Ra和Rb如在通式(I)中的定义，然后可将该化合物进行对氯化化合物进行的常规反应，以得到相应的替代物，通式(I/a)或(I/b)的化合物：-其中的NH官能团可非强制性地被直链或支链(C1-C6)烷基取代，-如果需要，可以用常规纯化技术纯化，-当需要时，用常规分离技术将其分离为异构体。-和/或，如果希望，用可药用的酸或碱将其转化成加成盐。
16.药物组合物，含有作为活性成分的至少一种权利要求1-14任一项的化合物本身，或者含有作为活性成分的至少一种权利要求1-14任一项的化合物和一种或多种惰性且无毒的可药用赋形剂或载体。
17.权利要求16的药物组合物，含有用作白细胞介素1β的抑制剂的至少一种权利要求1-14任一项的化合物的活性成分。
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