PT86008B - Processo para a preparacao de derivados de benzimidazois com actividade anti-ulcera e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de benzimidazois com actividade anti-ulcera e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT86008B
PT86008B PT86008A PT8600887A PT86008B PT 86008 B PT86008 B PT 86008B PT 86008 A PT86008 A PT 86008A PT 8600887 A PT8600887 A PT 8600887A PT 86008 B PT86008 B PT 86008B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
general formula
carbon atoms
hydrogen atom
alkyl group
Prior art date
Application number
PT86008A
Other languages
English (en)
Other versions
PT86008A (en
Inventor
Per Lennart Lindberg
Carin Birgitta Briving
Stig Ake Ingemar Carlsson
Annie Hillevi Mattsson
Mats Peter Nordberg
Bjorn Morgan Gabriel Wallmark
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of PT86008A publication Critical patent/PT86008A/pt
Publication of PT86008B publication Critical patent/PT86008B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Wire Bonding (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente Invenção diz respeito a novos com postos e aos seus sais aceitáveis do ponto de vista terapêuti^ co, que de um modo exógeno inibem ou de um modo endógeno esti mulam a secreção ácida gástrica e portanto são utilizáveis co no agentes anti-úlcera. Os compostos também proporcionam efe_i tos citopro tectores gastrintestinais e podem ser utilizados na prevenção da úlcera péptica. Os novos compostos são de actuação mais curta que os compostos anteriores conhecidos.
A presente invenção refere-se à utilização de compostos da invenção ou dos seus sais terapeuticamente aceitáveis, na inibição da secreção de ácido gástrico assim co mo proporciona efeitos citoprotectores do trato gastrintestinal nos mamíferos e no homem. Num sentido mais geral os compostos da presente invenção podem ser utilizados na prevenção e tratamento das doenças inflamatórias gastrintestinais nos mamíferos e no homem que incluem, por exemplo, a gastrite, a úlcera gástrica e a úlcera duodenal. Além disso, os presentes compostos podem ser utilizados na prevenção e no tratamento de outras perturbações gastrintestinais, em que o efeito cit£ protector e/ou anti-secretor gástrico é desejável, por exempio, em doentes com gastrinomas, doentes com hemorragia gastrintestinal superior aguda, e em doentes com uma história de consumo de álcool crónica e excessiva. A presente invençSo também se refere a composiçSes farmacêuticas que contêm pelo menos um composto desta invençSo ou um seu sal terapeuticamente aceitável, como ingrediente activo. Um outro aspe£ to desta invençSo relaciona-se também com os processos para a preparação destes novos compostos.
Técnica anterior
Os derivados do benzimidazol que se destinam a inibir a secreção ácida gástrica são descritos nas memórias descritivas da patente de invenção britânica 1 5θθ 043 ® da patente de invenção britânica 1 525 958, na patente de invenção norte-americana 4 182
766, na memória descritiva da paten te de invençSo europeia 0
005 129 e na memória descritiva da patente de invençSo belga
89O 024. Os derivados do benzimidazol propostos para serem utilizados no tratamento e prevenção de doenças inflamatórias gastrintestinais especiais estão de£ critos no pedido de patente de invençSo europeia com publicaçSo número 0 04-5 200. Os compostos nSo reivindicados na defini ção dos compostos de fórmula geral I estão descritos como compostos intermédios no pedido de patente europeia 178
413. 0 último pedido de patente de invençSo europeia mencionado descreve também outros compostos similares para a utilização no tratamento de condiçSes inflamatórias, como por exemplo reumatismo e artrite
Na presente invenção
Descobriu-se que os compostos de fórmula geral I
ou um seu sal ou produto de solvatação aceitáveis em farmácia, na qual representa um grupo arilo ou cicloalquilo, eventualmente substituído, com 3-8 átomos de carbono no grupo cíclico não substituído, ou um grupo adamantilo;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferiorj representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo infe rior, um grupo fenil-alquilo com 1-4 átomos de carbono no grupo alquilo ou um grupo cicloalquil-alquilo com 3-8 áto mos de carbono no grupo cíclico e 1-4 átomos de carbono no grupo alquilo.
representa um número inteiro desde zero até 6;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
*5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo arilo, eventualmente substituído, ou, quando n representa um número de 1-6, um grupo hidroxi, ou, quando n representa zero, um grupo amino, alquilamino ou dialquilamino com 1-4 áto mos de carbono nos grupos alquilo;
A representa um grupo alquileno eventualmente ligado a ou interrompido por um heteroátomo eventualmente substituído, escolhido entre um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR, na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, fenil-alquilo, com 1-4 átomos de carbono no grupo alquilo ou cicloalquil-alquilo com 3-8 átomos de carbono no grupo cíclico e 1-4 átomos de carbono no grupo alquilo, ou um grupo alcenileno.
A designação inferior” quando utilizada aqui relativamente a grupos alquilo ou alcoxi, significa que o gru po contém até 6 átomos de carbono, de preferência até 4 áto mos de carbono. Os radicais alquilo podem ter uma cadeia li near ou ramificada, e, por exemplo, podem ser grupos metilo, etilo, N-propilo, isopropilo, N-butilo, isobutilo, butilo secundário ou terc.-butilo. Como halogéneo utiliza-se de preferência cloro, bromo ou flúor.
Para e R6 que representam grupos arilo re presentam de preferência grupos carboxílicos apropriados para a fórmula geral II
L.
II na qual R?, Rg e R^ representam, cada um, independentemen te, um átomo de hidrogénio ou de halogénio, de preferência cloro ou flúor, ou um grupo alquilo inferior até 6 átomos de carbono, por exemplo metilo ou alquilo inferior até 6 átomos de carbono, por exemplo metoxi. Alternativamente R^ e/ou Rg podem representar um grupo arilo heterocíclico apropriado, de fórmula geral
em que R^ e Rg têm os significados definido» antes.
A representa um grupo alquileno, eventualmente ligado a, ou interrompido por, um heteroátomo, eventualmente substituído tendo de preferência até 6 átomos de carbono.
De acordo com a presente invenção, À pode re presentar qualquer grupo com as fórmulas gerais seguintes:
i) -(CH2)m-, na qual m representa um número de 1-6.
íí) -x-(ch2)b-, na qual m tem os significados definidos antes e X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR, na qual R tem os significa dos definidos antes· iii)
-(CH2)x-X(CH2)y-, e.
ros cuja soma vai de que x e y até 6 e representam números inteiX tem os significados definidos antes ou iv) alcenilero cosi 2 até 6 átomos de carbono· Grupos exemplifi cativos de grupos alcenileno são -CH = CH- e
-CH2-CH « CHOs grupos que se seguem estão excluídos do âmbito do presente pedido de patente de invenção.
Os enantiómeros, as misturas racémicas, as misturas de dois enantiómeros iguais ou diferentes também são abrangidos pelo âmbito da presente invenção. Deve entender-se que todas as formas diastereoméricas possíveis (enantiómeros puros ou misturas racémicas) estão abrangidos pelo âmbito da presente invenção.
Grupos especialmente preferidos para o símbolo de acordo com esta invenção são:
grupos fenilo, 2’-F-fenilo, 3*-F-fenilo, 4’-F-fenilo, 4’-Cl-fenilo, 2·,4*-Di-F-fenilo, 2',4'-Di-Cl-fenilo e tienilo-2.
Para Rg, e Re são especialmente preferidos o átomo de hidrogénio.
Para são nio ou o grupo metilo especialmente preferidos o átomo de hidrogé- 8 . ..
> *
Para R^ grupos e átomos especialmente preferidos são o átomo de hidrogénio e os grupos hidroxi ou fenilo.
Grupos especialmente preferidos para A são U-OCHg, S-OCHg, T-OCHg, ^-NHCHb, e ^-OCH^CHg. De acordo com a presente invenção um composto especialmente preferido é o 4-benziloxi-2-metilbenzimidazol·
Exemplos elucidativos dos compostos abrangidos pelo âmbito desta invenção estão representados nc quadro I a seguir e citados nos exemplos seguintes.
Quadro 1
Exemplos elucidativos dos compostos no âmbito da presente invençgo
R-^A' ^lcW6 1 r3
R.3 (CR^R e^pRó R? A-R,
H H H 4-och27Õ)
H CH3 H 4-0CH27Õ)
H CH2CH3 H 4-OCH·,-©
CH3 ch3 H 4-och2-(o)
CH3 ch3 H 7-0CH2TÕ)
H ch3 H 5-och2/õ)
H ch3 H 4-NHCH2-^p^>
H - . CK3 H 4-och2ch2 go)
H ch(ch3)2 H 4-0CH2-(o)
H CHX2> H 4-0CH2-<g>
ch2ch3 CH3 H 4-0CH2-<õ>
ch(ch3)2 ch3 H 7-CH2CH2-^Õ) i
cont.
“10
Cont.
r3 r2 A-R -,.
H H H 5-0CH2-(Q>
H CH3 H 4-¾)/õ)
H CH3 H 5-0CH2CH2CH2-(o)
H CH3 H 4-0CH2 -hQ
H CH3 H 4-0CH2-Cl
H CH3 H 4-0CH2-<g)-F
H CH3 H 4-0CH2-^o)-Br
H CH3 H 4-0CH2-<gHCH3
H ch3 H 4-0CH2—^>-0CH3
H ch2oh H 4-0CH2 -©>
H ch3 H 4-0¾
H ch3 H 4-0¾
H ch3 H 4-0CH2 Αλ f
H ch3 H _-Cl 4-°CH2 -<Õ>C·
H CH3 H 4’0CH2 /0)—OCH-j
Cl
H CH3 H 4_0CH2-(ÕÍ
H CH3 H Ck C1 4-0CH2-Ço)—0CH3 ^ch3
cont.
Cont.
R3 (CR^R r$)n Κβ r2 A-R,
Η CH3 4-och2 _y
Η CH3 H 4-°ch 2 Xo)
Η CH3 H 4-och.-(o)
Η ch3 H 4-0CH2-h^Õ)|
Η ch3 H '-'Hí
Η. ch3 H N-> mch2-<o>
Η CH3 H 4-0CH2-<g)
Η ch3 H
Η ch3 H .N 4-0CH?-< ycHq NH J
Η CH3 H 4-0CH2-(oJ?:H3
Η H 4-0CH2-<Õ>
Η CH3 4-CH3 7-0CH2-^O>
Η ch3 4-C1 7-°ch 2-\Õ^-f
Η ch3 5-0CH3 7-0CH2h@>
Η c¥m3 6-Br 7-0ch 2-(o>
CH3 ch3 4-CH3 7-0CH2/Õ>
CH3 CH3 7-CH3 4-0CH2hQ>
• cont.
Cont.
R? (CR^^nRg r2 A-Ri
H CH3 H 4-0CH2-\Õ/
©
H ch3 H ÇH3 4-N-CH2-(Õ)
H ch3 H 4-SCH2 -<õ)
H ch3 H 4-ch2och2-/^Õ)
H ™3 H 4-CH2 ~^Õ^~F
H ch3 H 4-CH=CH-®
ch3 ch3 H 4-CH2CH2CH2-tQ>
H CH(CH3)2 H 4-CH=CHCH2-^Õ>
H C(CH3)3 4-C1 7-OCH2-<0)
H ch2-Ç3 7-CH3 4-0CH2-@>
H “2%Ο> H 4-0CH2-(o>
H ch2/o) 4-Br 7-0CH2-(o)
H ch2-<§> 7-OCH3 4-0CH2%Õ)
H ch 2-\0/och 1 H 4-0CH2-^>
H CH3 H 4-ch2ch2s/Õ>
H ch3 H 4-NHCH2CH2-^O)
H Ό H 4-0CH2%Õ)
cont
_ 13 J
Cont.
R3 R9 A~Ri
H 4? H 4-OCHj/o)
H CH2~\2/N H 4-och2-(Õ)
H CH(CH3)<Õ) H 4-0CH2-(§)
H ch3 4-CH3 7-och2^Õ>f
H CHj 7-CH3 4-OCH^F
H ch3 H 5-0CH2/Õ)-F
H ch3 5-C1 6-0CH2-(Õ)-F
H nh2 H 4-0CH2-(Õ)
H ch3 H
H ch3 H 4-NHCH2-^
H ch3 H -4-N(CH2C6H5)CH2-
ch2ch2-@> ch3 H 4-0CH2—(Õ)
- CH3 H 7-0CH2-@>
H n(ch3)2 H 4-°cH2-(O)
H ch3 H 4-OCH^Cl
H NH(CH3) H C1 /—\ 4-0CH2—<O)-f
H ch3 H 5-och2ch2-<0>
ch2-<3 ch3 H 4-0CH2-\CT)
H ch3 H
- 14 Preparação
A presente invenção também proporciona processos para a preparação dos compostos de fórmula geral I.
Os compostos são preparados do seguinte modo.
A.
Um composto de fórmula geral II
II na qual,
submete-se à reacção com um composto de fórmula geral III Rl<CH2>mX2 111 na qual,
R^ tem os significados definidos antes,
X^ representa um grupo hidroxi ou sulfidrilo ou um grupo de fórmula geral -NHR; e
Xg representa um grupo eliminável, tal como um halogeneto, tosiloxi ou mesiloxi; e m representa um número inteiro de 1-6.
Para se obter um composto de fórmula geral I
- 15 ¢,.
na qual R^, Rg, R^, R^, R^ e Rg têm o significado definido an tes e
A representa um grupo de fórmula geral -O(CH2)m, -S(CH2)m ou -NR(CH2)m.
É conveniente conduzir esta reacção na presença de uma base, A base consiste por exemplo num hidróxido de metal alcalino, tal como o hidróxido de sódio e o hidróxido de potássio; um alcolato de sódio tal como o metóxido de sódio e o etóxido de sódio; um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio e hidreto de potássio; um carbonato de metal alcalino, tal como o carbonato de potássio e carbonato de sódio ou uma amina orgânica tal como trietilamina, 0 dissolvente utilizado para a reacção é de preferência um álcool, como por exemplo o metanol ou etanol, ou outro dissolvente polar como a dimetilformamida.
A temperatura da reacção está normalmente compreendida entre cerca de 0° C e cerca do ponto de ebulição do dissolvente utilizado, de preferência numa temperatura comprje endida entre 20° C e cerca de 80° C. 0 tempo para a reacção decorre entre cerca de 0,2 a cerca de 24 horas, de preferência entre 0,5 a cerca de 2 horas.
B, Um composto de fórmula geral IV
IV na qual,
R^ e Rg têm o significado definido antes;
R^ç e R^O'* iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior possuindo até 6 átomos de carbono ou um grupo ou átomo convertível num grupo alquilo inferior com a condição de quando um dos símbolos ou R^^t representa um grupo alquilo inferior ou um átomo convertível num grupo alquilo inferior o outro de Κ^θ e Rjq, representa o átomo de hidrogénio, é feito reagir com um composto de fórmula geral V R6(CV5 ,nCOEll na qual R4» R5 e R6 e n têm os significados definidos antes R11 rePresenf& um átomo ou grupo eliminável como o át£ mo de hidrogénio ou uin grupo halogeneto, hidroxi, alc£ xi, aciloxi ou alcoxicarboniloxi para se obter um composto de fórmula geral VI
- 17 ?
VI ç, eventualmente, de se alquilar um átomo de azoto do núcleo de benzimidazol ou, eventualmente, de se eliminar um grupo protector, para se obter um composto de fórmula geral I ou, eventualmente, um seu sal ou produto de solvatação. Os grupos representados por o símbolo aciloxi, alcoxi e alcoxicarboniloxi preferidos têm 1-3 átomos de carbono.
A reacção entre um composto de fórmula geral IV e um composto de fórmula geral V realiza-se de preferência com um composto de fórmula geral V, em que R^^ rePresenta um grupo eliminável que se submete a aquecimento. Por exemplo um compos to de fórmula geral V pode ser um ácido ou um cloreto de ácido, um anidrido de ácido, que inclui um anidrido misto de ácido de fórmula geral R^fCR^R^J^COOH e um éster halogenoformato. Pode ser necessária a presença de um catalisador ácido como por e xemplo ácido clorídrico.
C. Um composto de fórmula geral VII
VII na qual, r2, r3 r4» r 5 e r6 têm os significados definidos antes é submetido a uma reacçSo com um composto de fórmu la geral VIII
VIII na qual,
R^ tem os significados definidos antes; e
P representa um número inteiro de zero a 5 para se formar um composto de fórmula geral IX
(CR4R5)n-R6
IX na qual, R^, R^, R^, R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes o qual é hidrogenado para se obter um composto de fórmula geral I em que A representa um grupo de fórmula geral —NR(CH2)m“ e R.^, ^2’ ^5* E6 ’ nem têm os signi ficados definidos antes.
Exemplos
Exemplo 1,
Preparação de 4-benziloxibenzimidazol
Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante uma hora e meia uma mistura constituída por 1,6 g (0,0073 mole) de 3-benziloxi-l,2-diaminobenzeno, e 2,6 g (0,057 mole) de ácido fórmico. A mistura resultante foi em seguida arrefecida, dissolvida com cloreto de metileno, lavada com soluçSo de carbonato de sódio a 10$, seca sob sulfato de sódio e evaporada à secura sob vácuo. 0 resíduo foi recristalizado com acetonitrilo para se obter o composto em título na quantidade de | 0,75 g, rendimento 46$, P.F. 165-167° C.
Exemplo 2
Preparação de 4-benziloxi-2-metilbenzimidazol
NaOH cloreto de benzilo
A uma solução homogénea constituída por 7,3 g (O,O49 mole) de 4-hidroxi-2-metil-benzimidazol em 300 ml de etanol, à temperatura ambiente, adicionaram-se gota a gota 2,0 g (0,049 mole) de hidroxi de sódio em 4 ml de água. A lução foi agitada durante 10 minutos e adicionada gota a gota com 6,3 g (0,049 mole) de cloreto de benzilo. A mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente eliminaram-se os produtos voláteis sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi dissolvido com cloreto de metileno, lavado com água e seco sob sulfato de sódio. Seguidamente à filtração, eliminou-se o cloreto de metileno sob pressão reduzida para se obter um óleo que se submete a cromatografia sobre gel de sílica tendo como eluente cloreto de metilenoimetanol (10:1) para se obterem 4,3 g (O,018 mole) de rendimento 37% d® 4-benziloxi-2-metilbenzimidazol. P.F. 119-121° C.
Exemplos 3-8:
Do mesmo modo como se descreveu anteriormente obtiveram-se os seguintes compostos.
4- benziloxi-2-etilbenzimidazol
P.F.: 78-80° C
Rendimento: 33%
5- benziloxi-2-metilbenzimidazol
P.F.: 164-165° C rendimento: 17%
4-(p-clorobenziloxi)-2-metilbenzimidazol
P.F.: 230-231° C rendimento: 7%
- 22 /
4-(p-fluorobenziloxi)-2-metilbenzimidazol
P.F.: 203-205° C rendimento: 22$
4-benziloxi-2-hidroximetilbenzimidazol
P.F.: 146-147° C rendimento t 3%
2-metil-4-feniletoxibenzimidazol
P.F.: 176-178° C rendimento: 15$
Exemplo 9
Preparação de 4-benzilamino~2-metilbenzimidazol
benzaldeido
NaBH^ em CH^OH
Submeteu-se a refluxo uma mistura de 3,8 g
(0,026 mole) de 4-amino-2-metilbenzimidazol, 2,7 g (0,026 mole) de benzaldeído e 0,05 g de ácido paratolueno-sulíónico em 250 ml de tolueno e a água formada foi separada durante 20 horas. Após arrefecimento eliminaram-se os produtos voláteis sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido deste modo foi novamente suspenso em 150 ml de metanol e adicionado com 1,8 g (θ,θ48 mole) de NaBH^. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e o metanol foi eliminado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi redissolvido em cloreto de metileno, lavado com água e seco sob sulfato de sódio. Após filtração eliminou -se o cloreto de metileno sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de sílica e eluição com cloreto de metileno:metanol (10íl) forneceu 0,1 g (0,00042 mole) de 4-benzilamino-2-metilbenzimidazol.
RMN S (CDC13) 2,45 (s,3H), 4,40 (s,2H), 6,30 (dd,lH), 6,70 (dd,lH), 6,95 (dd,lH), 6,95 (dd,lH), 7,05-7,40 (m,5H).
- 24 Exemplo 10
Preparação de 4-benziloxi-l,2-dimetilbenzimidazol e 7-benzi loxi-1,2-dimetilbenzimidazol
A uma mistura de 0,5 g (0,021 mole) de 4-benziloxi-2-metilbenzimidazol, 0,71 g (0,021 mole) de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio e 0,48 g (0,033 mole) de iodeto de metilo em 30 ml de cloreto de metileno foram adicionados gota a gota 0,17 g (θ,θ42 mole) de hidróxido de sódio em 30 ml de água sob agitação. A mistura foi aquecida a temperatura de refluxo durante duas horas, depois arrefecida e a fase orgânica separada. Os produtos voláteis foram eliminados sob pressão reduzida para se obter um óleo. 0 óleo foi suspenso em éter dietílico, o tetrabutilamónio retirado por filtração
- 25 / • os produtos voláteis foram eliminados. A cromatografia sobre gel de sílica e a eluição com cloreto de metileno: metanol (10:1) forneceu 0,24 g (0,00095 mole), de rendimento®45$ do produto isomárico de 4-benziloxi-l,2-dimetilbenzimidazol e 7a* -benziloxi-1,2-dimetilbenzimidazol. P.F. 100-101* C.
Os compostos de 11 a 24 mencionados no quadro a seguir sto preparados de acordo com os processos descritos em A ou B.
>
o H
I H
Resumo dos exemploa
ei •
• m
•c o
•w •
β o
0 • •rl
•ϋ
• « •rH
Β tf P
Ml •P β
G P •o
G tf
KO tf m
tf
-stf tn tf
CM tf tf
Μ «x W tf o M
OO nol β «Jh βCU
O (dG eh· R «h tf & tf
O O υ O υ O o 1
• • υ • • 0 • O V
l> H • r\ H m b· co H •
\O 04 o \0 cn O •4- b· O •H
rH H oo H CM CM H rH rH
| 1 1 1 1 1 1 1 • <1
Λ 00 J- o cn KO \0 > 5 O h B
KO H b- Ό cn O •4 b· 5 4 o 1 t*
H H H CM CM H H 0 ί H 4» h n '· •H B
sob-nt-b-NcnmNín -d· cn cn H cm h <4-
tf s tf tfSSSSKtftftfSK tftftftftftftftftftfS cn cn tf s tftfSSStftftfSOU tftftftftftftftftftftf e
Η O •rl H
13 •rl
o O O O • c 0 O 0 O O
H rH rH rH «4 • H rH H rH rH
•H Ti •H H 1 44 •H •H •rl •rl •H
G g G C rH 1 0 C G 0 P
• • • • O fe • • • • •
«H «4 1 1 44 *4 <H «H
4· 4CM a
O CM
CM CM CM CM CM CM CM CM tf CM
a a tf tf tf tf tf tf O tf CM
o Q o O Q O o O 1 u tf
1 1 1 1 t 1 1 | tu I O
o O o o O o O o z o o
1 1 1 1 | 1 1 1 | i 1
4· 4· -4 >n J- -V J· J· 4- b- J
CM cn j· KC e- tc σ o
BC o
Quadro 2 (cont,)
o< X
Iti oo» ticg n tik «ti o tiA o faΦ k tip
A AA
rH
O o O u «
0 0 0 H
ί- CM O SO O
ο Os o X o
cv H ω H
1 1 1 1 0
m O Os m O ω
o OS b· 0 tf
CM rt rl o rl
tf rl
CM O Λ
CM
CM CO ΓΛ cn rl CM rl
rH H H rH H rH H o
0
rH
rl cm X
R • X X X X X X
X
X X X X X X X 1
X X X X X X X 1
X X X X X X X X
X X X X X X X 1
I
rH
o o 1 •rl
rH •o
•rl | 0
(3 ·> rl
• .tf rl
«H * C
•k ti
cm
tf
O O
H H
•ri rl
ti 0
• • rl
<H •ri
1 1 C
À À «
1 1
a> *
cn cm
CSÍ CM CM CM CM CM CM CM
X X X X X X X X
O o O U O u u O
o o O O O O o O
1 1 1 1 1 | | 1
tf tf tf tf tf tf tf
rH csi cn tf ΜΛ so b- co
rH H rl rH H rl rH rH
Quadro 2 (cont k
e
Ό «
a * o» κ o ri <K «ri •P Cl o «ri
υ 4 O •ri *· 1 • « •ri
• 4 o O
o O h
cn 3 • •
H 0 p X 00 C\
1 o X * * o cn
00 σ\ £ •ri g CM «ri
CM Pi 6
H
/
•ri Ό β «
fi
PS
IH tf
PS cn Pi
CM
PS
H
Pi
O
MB
OO n4 η «P •« o efi.
O kΦ k «fc ft Λ
r- cm H o m
CM H CM CM
·* Ή w «ri H o H
X X X X X CM z—. cn X o X* SB
X X X X X X X
X X X X ±w X lw X X
u o m
CM CM X
X X X X X so X X
o υ o
X X X X X X X
â e H
X •ri
• X
Λ • 0 0 0 0 0
0 X H «ri «ri «ri H
H 0 •ri •ri •ri ri •ri
O «ri β β β β fi
•ri 0 • • • • •
O •ri «H <H
O CM
CM 1 CM X
X CM CM X CM CM CM o
O X X O X X X CM
O U O z—* Q ϋ u X
l X r\ O O o O
J- X X X 1 1 1 o
1 1 Ό <r r- -d- |
J- J· U
« » O H CM cn -V
CM CM CM CM CM
< « «H
- 29 f
RMN-dados para os compostos 11, 18, 21 · 22 estSo represen tados no quadre 3 a seguir:
Quadre 3 1H RMN
Composto
Dissolvente
RMN 6
CDCl^
CD^OD
DMSO
CDCl^
4,0 (s, 2H), 5,15
(s, 2H), 6,75 (d,
1H), 7,0-7,4 (m, 7H)
5,25 (s, 2H), 6,8 (d,
1H), 7,05 (t, 1H),
7,35-7,45 (m, 3H), 7,6
(d, 2H)
2,45 (a, 3H), 4,9 (s,
4H), 6,25 (d, 1H), j»
*8Hz, 6,8 (m, 2H), 7,2
(m, 2H), 7,25 (s(largo),
8H)
2,15 (s, 3H), 2,25 (s,
3H), 3,0 (t, : 2H), 3,1
(t, 2H), 4,3 1 (t, 2H),
4,45 (t, 2H), 5,25 (s,
2H), 5,35 (s, 2h), 6,7
(d, 1H), 6,75 (dd, 2H),
6,85 (d, 1H), 6,9 (d,
1H), 7,0 (dd, 2H) 7,1-
-7,2 (m, 5H), 7,25-7,4
(m, 10H), 7,5· -7,6 (m, 4h)
Os exemplos que se seguem ilustram os compostos intermédios utilizáveis na preparação dos compostos exemplifi cados nos exemplos de 1 a 10 e no Quadro 1.
Exemplo 1
Preparação de 2,3-diaminofenol
Dissolveram-se 25 g (θ,11 mole) de 2,3-dinitrofenol a 80% em 700 ml de etanol e adicionaram-se 0,5 g de Pd/C. A mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente até que cessou a absorção de hidrogénio (4 horas)· A solução foi filtrada por celite sob atmosfera de azoto e evaporada até à secura sob vácuo para se obter o composto em titule sob a for ma de um óleo instável (18 g), que se utilizou imediatamente para a fase seguinte.
Exemplo II
Proparaç&o de 2,3-diacetamidofeno1
Adicionaram-se 38 ml, (θ,4θ mole), de anidrido acético a 18 g, (0,11 mole), de 2,3-diaminofenol obtidos de acordo com a descriçSo do exemplo 1. A mistura foi agitada durante 45 minutos e adicionaram-se 50 ml de gelo e água. Após agitaçSo durante 30 minutos o produto foi filtrado e seco para se obterem 15, θ g composto em título.
Exemplo III
Preparaç&o de 4-hidroxi-2-metilbenzimidazol
Adicionaram-se 15,θ g, (0,076 mole), de 2,3-diacetamidofenol a uma solução de hidróxido de sódio 6,8 M e aquje ceu-se esta mistura sob refluxo durante 2 horas. Após arrefeci mento corrigiu-se o pH da solução para 8,5 com ácido clorídrico 2M. 0 produto sólido foi retirado por filtração, lavado com água e seco para fornecer 7,6 g do composto em título.
Exemplo IV
Preparação de 4-hidroxi-2-hidroximetilbenziinidazol
Adicionaram-se 1,1 g (0,0087 mole), de 2,3-diaminofenol e 2 g, (0,026 mole), de ácido glicólico a 40 ml de uma solução de ácido clorídrico 4M e esta solução submeteu-se à temperatura de refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento da mistura reaccional alcalinizou-se com hidróxido de sódio 10M com pH de 8,5. Eliminou-se os produtos voláteis scb pressão reduzida e suspendeu-se o óleo residual em metanol. A sus pensão foi filtrada e evaporada até à secura sob vácuo. A cro
Z — matografia sobre gel de sílica e a eluição com cloreto de meti^ lenosmetanol (10:2) forneceu 0,78 g do composto em título.
Exemplo V
Preparação de 3benziloxi-l,2-diaminobenzeno
Adicionaram-se a uma solução de 2 g (0,0073 mole) de 3**benziloxi-l,2-dinitrobenzeno em 300 ml de etanol 1 g de níqtiel Raney e a mistura foi hidrogenada à temperatura ambien te sob pressão atmosférica até cessar a absorção de hidrogénio (30 minutos). A solução incolor foi filtrada com celite e evaporada até à secura sob vácuo para fornecer sob a forma de um óleo instável, 1,6 g do composto em título que foi uti11sedo imediatamente na fase seguinte.
Para a utilização clínica dos compostos da presente invenção, estes são formulados em composiçSes farmacêuticas para administração oral, rectal, parentérica ou por ou34 /
/ tra via, qualquer de administração. As composições farmacêuti cas contêm um composto da presente invenção em associação com o veículo aceitável em farmácia. 0 veículo pode estar sob a forma sólida, semi-sólida ou sob a forma líquida ou consistir numa cápsula. Batas composições farmacêuticas também constituem um objectivo da presente invenção. Habitualmente a quantidade do composto activo está compreendida entre 0,1$ e 95$ em peso da preparação; para as composições para administração por via parentérica utiliza-se de um modo geral entre 0,2$ a 20$ em peso e para preparações para administração oral entre 1$ e 50$ em peso.
Na preparação do composições farmacêuticas que contêm um composto da presente invenção sob a forma de unidades de dose para administração oral, o composto escolhido deve ser misturado com um agente sólido, em pó, tal como a lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivados da celulose, gelatina ou outros veículos adequados assim como com agentes lubrificantes tais como o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, fumarato de sódio estéril e ceras de polietileno-glicol.
A mistura é em seguida preparada sob a forma de grânulos ou comprimidos. É necessário um revestimento entérico para proteger o composto activo da degradação ácida tanto quanto o tempo que a forma de dose permanece no estômago. 0 revestimento entérico é escolhido de entre os revestimentos entéricos aceitáveis em farmácia, por exemplo cera de abelha, Shellac ou polímeros formadores de filmes aniónicos tais como o acetato-ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetil
- 35 / f
à celulose, polímeros do ácido metacrílico esterifiçados parcial mente por metilo, e equivalentes se se preferir em associação com agentes plastificantes apropriados. Podem-se adicionar a estes revestimentos diversos corantes a fim de se distinguirem entre os comprimidos ou grânulos com diferentes compostos activos ou com diferentes quantidades do composto activo presen te.
Podem-se preparar cápsulas de gelatina mole com cápsulas que contem uma mistura do composto ou compostos activos da presente invenção, óleos vegetais, gorduras, ou outros veículos apropriados para cápsulas de gelatina mole. As cápsulas de gelatina mole podem também ser revestidas com revestimento entérico como se referiu antes. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos do composto activo ou grânulos do composto activo com revestimento entérico. As cápsulas de gelatina dura também podem conter o composto activo em associação com o veículo sólido em pó tal como a lactose, sacarose, sorbjL tol, manitol, amido de batata, amido de milho, amilopectina, derivados da celulose ou gelatina. As cápsulas de gelatina dura podem ter um revestimento entérico como se descreveu antes.
As unidades de dose para a administração rectal podem ser preparadas sob a forma de supositórios que contêm a substância activa misturada com uma base neutra gorda ou podem ser preparados sob a forma de cápsulas de gelatina rectais que contem a substância activa numa mistura com óleos vegetais, óleo parafina ou outro veículo apropriado para cápsulas rectais de gelatina, ou podem ser preparados sob a forma de micro enemas prontos a utilizar, ou ainda sob a forma de compo
- 36 sições de enema micro secos para serem reconstituídos num dijs solvente apropriado exactamente antes da administração.
As preparações líquidas para a administração oral podem ser preparadas sob a forma de xaropes ou suspensões, por exemplo suspensões ou solução» que contêm entre 0,2$ até 20$ em peso do ingrediente activo e em que a parte restante consis te num açúcar ou açúcares-álcool e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno-glicol e polietileno-glicol. Se apropriado, tais preparações líquidas podem conter agentes de coloração, agentes aromatizantes, sacarina e carboximetilcelulose e outros agentes espessantes. As composições líquidas para a administração oral também podem ser preparadas sob a forma de um pó sece que é reconstituído com um dissolvente apropriado antes de ser utilizado.
As soluções para a administração parentérlca podem ser preparadas sob a forma de uma solução de um composto aceitável em farmácia da presente invenção num dissolvente aceitável em farmácia, de preferência com uma concentração compreendida entre 0,1$ a 10$ em peso. Estas soluções podem também conter agentes estabilizantes e/ou agentes tamponantes e podem ser preparadas sob a forma de dose diversa em ampolas ou frascos. As soluções para a administração parentérlca também podem ser preparadas sob a forma de uma composição seca que é reconstituída num dissolvente apropriado extemporaneamente antes de ser utilizada.
A dose diária típica de substância activa varia numa escala grande e depende de vários factores tais como por exemplo as exigências individuais de cada doente, a via de ad37 -
....
i * ministração a que se destina e a condição de doença. De um modo geral aa doses para via oral ou parentérica poderSo estar compreendidas entre 5 a 500 “g Por dia de substância activa.
As composições farmacêuticas que contêm um composto da presente invenção como ingrediente activo são ilustradas nos exemplos seguintes.
Exemplo 11, Xarope
Um xarope contendo 1^ (peso por volume) de subsi tância activa foi preparado a partir dos seguintes ingredientes:
4-Benziloxi-2-metilbenzimidazol 1.0 g
Açúcar em pó 30,0 g
Sacarina 0,6 g
Glicerol 5,0 g
Agente aromatizante 0,05g
Etanol a 96$ 5,0 g
Água destilada q.b.p. 100 ml
Dissolveu-se o açúcar e a sacarina em 60 g de água aquecida. Após arrefecimento dissolveu-se o sal de adição de ácido na solução de açúcar e adicionou-se o glicerol e uma solução dos agentes aromatizantes em etanol. A mistura foi diluída em água para um volume final de 100 ml.
A substância activa referida anteriormente pode ser substituída por qualquer outro sal de adição de ácido aceitável em farmácia.
Exemplo 12. Comprimidos com revestimento entérico
Um comprimido com revestimento entérico contendo ng de composto activo foi preparado a partir dos seguintes ingredientes:
I 4—(p-Fluorobenziloxi)-2-metil-benzimidazol 200g
Lactose 700g
Betilcelulose 6g
Polivinilpirrolidona cross-linked $0g
Estearato de magnésio 15g
Carbonato de sódio 6g
Agua destiladaq.s.
II Acetato ftalato de celulose
Álcool cetílico
Isopropanol
Cloreto de metileno
200 g g
2000 g
2000 g
I Misturou-se o 4-(p-Fluorobenziloxi)-2-metil-benzimidazol em pó com a lactose e a polivinilpirrolidona reticulada e granulou-se com uma solução aquosa de metil celulose e carbonato de sódio. A massa húmida foi passada através de um peneiro e o granulado foi seco numa estufa. Após secagem do granulado mistur»u-se este com estearato de magnésio. A mistura seca foi com príelda em comprimidos (10 000 núcleos) contendo cada um 20 mg de substância activa.
II For meio de pulverização aplicou-se uma solução de acetato ftalato de celulose e álcool cetílico em isopropanol/cloreto de metileno sobre os comprimidos por meio de um equipamento de
revestimento da Manesty Accela Cota, 0 peso final de cada comprimido foi de 110 mg.
Exemplo 13. Solução para administração endovenosa.
Uma composição para administração parentérica por via endovenosa contendo 4 mg de composto activo por ml, foi pr£ parada do modo seguinte:
4-(p-Clorobenziloxi)-2-metilbenzimidazol 4 g Polietilenoglicol 400 injectável 400 g Fosfato dissódico q.s. Água estéril 1000 ml
Dissolveu-se o 4-(p-clorobenziloxi)-2-metilbenzimidazol em polietileno-glicol 400 e adicionou-se 550 ml de água. Corrigiu-se o pH da solução para 7,4 mediante a adição de uma solução aquosa de hidrogeno-fosfato dissódico e adicionou-se água para completar o volume de 1 000 ml. A solução foi filtrada através de um filtro de 0,22 fim e distribuída imediatamente em ampolas estéreis de 10 ml. As ampolas foram fecha das hermeticamente

Claims (5)

  1. Reivindicações
    -4C
    1.- Processo para a preparação de compostos de formula geral na qual representa um grupo arilo ou cicloalquilo, eventualmente substituído, com 3-8 átomos de carbono no grupo cíclico insubstituido, ou um grupo adamantilo;
    R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior;
    representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
    -41inferior, fenil-alquilo com 1-4 átomos âe carbono no grupo alquilo ou cicloalquil-alquilo com 3-8 átomos âe carbono no grupo cíclico e 1-4 átomos de carbono no grupo alquilo;
    n representa um numero inteiro desde zero até 6;
    R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
    R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
    R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou arilo, eventualmente substituído, ou, quando n representa um número de ou, quando n representa zero, um
    1-6, um grupo hidroxi, grupo amino, alquilamino ou dialquilamino com 1-4 átomos de carbono no grupo alquilo;
    A representa um grupo alquileno eventualmente ligado a ou interrompido por um heteroãtomo eventualmente substituído, escolhido entre um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR, na qual
    R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, fenil-alquilo, com 1-4 átomos de carbono no grupo alquilo ou cicloalquil-alquilo com 3-8 átomos de carbono no grupo cíclico e 1-4 átomos de carbono no grupo alquilo, ou um grupo alcenileno, com a condição de:
    a) quando n representar zero e R^, e representarem, cada um, um atomo de hidrogénio, então o grupo de fórmula geral A-R^ não representa um grupo 7-benzilamino ou
    7-(4’-metoxi)-benzilamino; e
    b) quando n representar o número 1 e Ry R^ e Rj represen tarem, cada um, um átomo de hidrogénio,
    Rj representar um grupo 4-metilo,
    R^ representar um grupo etilo, fenilo, benzilo ou (4'-metoxi)-fenilo, então o grupo de fórmula geral A-R^ não representa um grupo 7-benziloxi; e
    c) quando n representar zero, R2 representar um grupo 4-metilo, R^ representar um átomo de hidrogénio e R^ representar um grupo fenilo, então o grupo de fórmula geral A-R·^ não representa um grupo 7-benziloxi, ^2f ^3' com um composto
    A. de se fazer e dos seus sais ou produtos de solvatação aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto:
    na qual de formula geral r
    R1(CH2’A
    III na qual
    -43R^ tem o significado definido antes, representa um grupo hidroxi ou sulfidrilo ou um grupo de fórmula geral -NHR; e representa um grupo eliminável;
    para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^, R^, r5 e Rg têm o significado definido antes e m representa um número inteiro de 1-6; e A representa um grupo de formula geral
    -OCCHj)*, -StCHp^ ou NR(C?í2)mJ ou
    B. de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    IV na qual
    R^ e R2 têm o significado definido antes;
    R^q e iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com até 6 átomos de carbono ou um átomo ou grupo convertível em um grupo alquilo inferior, com a condição de quando um dos símbolos R^q ou Rj0« representa um grupo alquilo inferior ou um grupo ou átomo convertível em um grupo alquilo inferior o outro representa um átomo de hidrogénio, com um composto de formula geral R6(CR4R5>nCORll na qual
    R^, Rj, Rg e n têm o significado definido antes; e R^^ representa um atomo de hidrogénio ou um grupo eliminável, para se obter um composto intermédio de fórmula geral
    A - Rx e, eventualmente, de se alquilar um átomo de azoto do núcleo ben* zimidazólico ou, eventualmente, de se eliminar um grupo protector, para se obter um composto de fórmula geral I ou, eventualmente, um seu sal ou produto de solvataçao; e
    C. de se fazer reagir um composto de fórmula geral (CR.RJ-R
    4 -> n
    VII na qual
    R2, R3, R^, R5 e Rg têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral
    VIII na qual
    R^ tem o significado definido antes; e p representa um numero inteiro de 0 a 5, para se obter um composto de formula geral (CR.RJ -R_
    4 5 n 6
    IX na qual
    R^, R^r R4, Rg e Rg têm o significado definido antes, que se hidrogena em seguida para se obter um composto de fórmula geral I, na qual A representa um grupo de fórmula geral -NRíaym; e
    Rjr R2, R3, R4, Rg, Rg, nem têm o significado definido antes.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de formula geral I na qual R^ representa grupo arilo, eventualmente substituído um de fórmula geral átomo de hidrogénio ou qual R?, Rg e Rg representam halogéneo, de preferência cloro ou flúor, inferior com até 6 ãtomos de carbono ou arilo heterocíclico de fõrna de ou um grupo alquilo mula geral
    -4( em que R? e Rg têm o significado definido antes;
    R2 representa um ãtomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor ou um grupo alquilo inferior com 1-6 átomos de carbono ou alcoxi in ferior com 1-6 átomos de carbono;
    R3,R4 e Rg, iguais ou diferentes representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1-6 átomos de carbono;
    Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1-6 átomos de carbono, hidroxi ou arilo, eventualmente, substituído, como definido antes para R^, pelo que R^ e Rg são iguais ou diferentes;
    n representa um número inteiro de 0-6;
    A representa um grupo alquileno com até 6 átomos de carbono, eventualmente ligado a ou interrompido por um heteroátomo escolhido entre um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral ^NR, na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1-6 átomos de carbono, ou alce nileno com até 6 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo -O-CH2-, Rj representa um grupo fenilo, R2, R^, R^ Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e n representa 0 ou 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual A representa um grupo -O-CH2“, R^ representa um grupo fenilo, representa um grupo metilo, R2, R^, Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e n representa o número 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, com actividade inibidora da secreção gástrica e citoprotectora nos mamíferos, incluindo seres humanos, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1-4, com um ou mais veículos aceitáveis em farmácia,
PT86008A 1986-10-27 1987-10-27 Processo para a preparacao de derivados de benzimidazois com actividade anti-ulcera e de composicoes farmaceuticas que os contem PT86008B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8604566A SE8604566D0 (sv) 1986-10-27 1986-10-27 Novel compunds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT86008A PT86008A (en) 1987-11-01
PT86008B true PT86008B (pt) 1990-08-31

Family

ID=20366077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT86008A PT86008B (pt) 1986-10-27 1987-10-27 Processo para a preparacao de derivados de benzimidazois com actividade anti-ulcera e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5106862A (pt)
EP (1) EP0266326B1 (pt)
JP (1) JP2738932B2 (pt)
KR (1) KR880005092A (pt)
CN (1) CN87107175A (pt)
AT (1) ATE86616T1 (pt)
AU (1) AU7949887A (pt)
DD (1) DD264433A5 (pt)
DE (1) DE3784624T2 (pt)
DK (1) DK555387A (pt)
ES (1) ES2053587T3 (pt)
FI (1) FI874702A (pt)
HU (1) HU196971B (pt)
IE (1) IE872768L (pt)
IL (1) IL84193A0 (pt)
NO (1) NO874454L (pt)
NZ (1) NZ222104A (pt)
PL (1) PL268455A1 (pt)
PT (1) PT86008B (pt)
SE (1) SE8604566D0 (pt)
SU (1) SU1597100A3 (pt)
ZA (1) ZA877400B (pt)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5300519A (en) * 1988-07-06 1994-04-05 The University Of Sheffield Immunosuppressive agents
AU653524B2 (en) * 1990-06-08 1994-10-06 Roussel-Uclaf New imidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6083961A (en) * 1994-08-03 2000-07-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole compounds as bradykinin antagonists
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
KR100487029B1 (ko) * 1996-06-10 2005-11-25 아스트라제네카 악티에볼라그 신규화합물
SE9602286D0 (sv) * 1996-06-10 1996-06-10 Astra Ab New compounds
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
US6184235B1 (en) 1996-08-14 2001-02-06 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists
NO312361B1 (no) * 2000-05-12 2002-04-29 Norsk Hydro As Fremgangsmate for fremstilling av hydroksyforbindelser
JP4730574B2 (ja) * 2001-05-18 2011-07-20 山田化学工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物、アゾベンズイミダゾール化合物とそのキレート化合物
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
AR043063A1 (es) * 2002-12-13 2005-07-13 Altana Pharma Ag Bencimidazoles 6-sustituidos y su uso como inhibidores de secreciones gastricas
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
KR20060015483A (ko) * 2003-04-04 2006-02-17 알타나 파마 아게 시클릭 벤즈이미다졸
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045061A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
AR048869A1 (es) * 2004-04-26 2006-06-07 Altana Pharma Ag Bencimidazoles triciclicos
AR049168A1 (es) * 2004-05-18 2006-07-05 Altana Pharma Ag Derivados de benzimidazol
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AU2005251943A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Altana Pharma Ag Substituted tricyclic benzimidazoles
AR051041A1 (es) * 2004-10-04 2006-12-13 Altana Pharma Ag Bencimidazoles triciclicos condensados
CA2608582A1 (en) 2005-06-14 2006-12-21 Pfizer Inc. Chromane substituted benzimidazole derivatives as acid pump antagonists
AR057061A1 (es) * 2005-06-16 2007-11-14 Altana Pharma Ag Espiro-bencimidazoles farmaceuticamente activos y su uso en la fabricacion de medicamentos
CA2631880C (en) * 2005-12-19 2011-03-29 Pfizer Inc. Chromane substituted benzimidazoles and their use as acid pump inhibitors
AU2007215247B2 (en) * 2006-02-10 2012-12-13 Transtech Pharma, Llc Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as Aurora kinase inhibitors
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US8541596B2 (en) * 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
CA2861439C (en) * 2012-02-03 2016-07-12 Pfizer Inc. Benzimidazole and imidazopyridine derivatives as sodium channel modulators
JP7187449B2 (ja) 2016-09-30 2022-12-12 エピザイム，インコーポレイティド Ｅｈｍｔ２阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物
AU2018254577B2 (en) 2017-04-21 2024-06-13 Epizyme, Inc. Combination therapies with EHMT2 inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE31812B1 (en) * 1967-02-03 1973-01-10 Merck & Co Inc Benzimidazole derivatives
FR2260995A1 (en) * 1974-02-14 1975-09-12 Tyortyalian Carlos Benzimidazole-contg. medicaments - for treating non-malignant gastroduodenal disorders, esp. ulcers and hypersecretion
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
DE2737630A1 (de) * 1977-08-20 1979-03-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
SE443977B (sv) * 1977-05-10 1986-03-17 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Forfarande for framstellning av 5(6)-tio-bensimidazolderivat
IN148930B (pt) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4411517A (en) * 1981-10-23 1983-10-25 Xerox Corporation Very high speed duplicator with document handling
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
JPS5978171A (ja) * 1982-10-26 1984-05-04 Ikeda Mohandou:Kk 複素環式化合物
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
JPS59188868A (ja) * 1983-04-08 1984-10-26 Matsushita Electric Ind Co Ltd テ−プ引出し装置
JPS60226810A (ja) * 1984-04-25 1985-11-12 Ikeda Mohandou:Kk 抗潰瘍剤
GB8417194D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3585252D1 (de) * 1984-07-06 1992-03-05 Fisons Plc Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen.
EP0178413A1 (en) * 1984-08-17 1986-04-23 Beecham Group Plc Benzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
EP0266326B1 (en) 1993-03-10
SU1597100A3 (ru) 1990-09-30
HUT45236A (en) 1988-06-28
CN87107175A (zh) 1988-05-11
HU196971B (en) 1989-02-28
NZ222104A (en) 1990-07-26
NO874454D0 (no) 1987-10-26
DE3784624T2 (de) 1993-06-17
JP2738932B2 (ja) 1998-04-08
FI874702A (fi) 1988-04-28
ES2053587T3 (es) 1994-08-01
NO874454L (no) 1988-04-28
DD264433A5 (de) 1989-02-01
US5106862A (en) 1992-04-21
PT86008A (en) 1987-11-01
AU7949887A (en) 1988-04-28
ZA877400B (en) 1988-04-27
PL268455A1 (en) 1988-09-01
KR880005092A (ko) 1988-06-28
EP0266326A1 (en) 1988-05-04
SE8604566D0 (sv) 1986-10-27
DK555387D0 (da) 1987-10-23
DE3784624D1 (de) 1993-04-15
DK555387A (da) 1988-04-28
IE872768L (en) 1988-04-27
FI874702A0 (fi) 1987-10-26
IL84193A0 (en) 1988-03-31
ATE86616T1 (de) 1993-03-15
JPS63122675A (ja) 1988-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT86008B (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzimidazois com actividade anti-ulcera e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5081126A (en) Quinolyl- and isoquinolyl-methoxyphenyl-dithioacetyl derivatives useful as antiinflammatory agents
PL166209B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL
US4760064A (en) Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
EP0233284A1 (en) DRUG.
CA1341314C (en) Derivatives of benzimidazole, benzothiazole and benzoxazole
CZ279772B6 (cs) Substituované benzimidazoly, způsob jejich výroby a jejich farmaceutické použití
US4851419A (en) Certain 2-pyridinyl-phenylsulfinyl-benzoxazoles, the corresponding benzothiazoles or benzimidazoles having anti-inflammatory or gastric acid secretion inhibition activity
EP0691339A1 (fr) Dérivés amines de 1,3-dihydro-2H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b)pyridin-2(3H)-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU199791B (en) Process for producing carboxamides comprising indolyl and indazolyl group
PL187490B1 (pl) Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu
EP0145010B1 (en) Carbostyril derivatives
PL171026B1 (pl) Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL
FI80032B (fi) Foer behandling av oegats inre tryck an- vaendbara 2-sulfamoylbenzo/b/tiofenderivat.
EP0242341A1 (en) Benzimidazoles, process for their preparation and preparations containing same
EP0181846A1 (en) New substituted benzimidazoles, a process for their preparation and their use for inhibiting gastric acid secretion
FR2597478A1 (fr) Benzimidazoles et imidazopyridines sulfonamides, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US11834430B2 (en) Compounds useful as inhibitors of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase
JPS58188868A (ja) オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類
KR950014792B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
US4533664A (en) Antithrombotic N-(6-chloro-pyrazin-2-yl)-4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives, composition, and method of use
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
JP2779206B2 (ja) スルフェンアミド誘導体
EP0145252A1 (en) Inotropic agents
JPH07100696B2 (ja) カルボスチリル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19910807