HU196971B - Process for producing new benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU196971B
HU196971B HU874769A HU476987A HU196971B HU 196971 B HU196971 B HU 196971B HU 874769 A HU874769 A HU 874769A HU 476987 A HU476987 A HU 476987A HU 196971 B HU196971 B HU 196971B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
defined above
phenyl
Prior art date
Application number
HU874769A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45236A (en
Inventor
Carin B Briving
Per L Lindberg
Annie H Mattson
Bjoern M Wallmark
Stig A Carlsson
Mats P Nordberg
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of HUT45236A publication Critical patent/HUT45236A/hu
Publication of HU196971B publication Critical patent/HU196971B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Wire Bonding (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Találmányunk olyan új vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, amelyek gátolják az exogén vagy endogén stimulált gyomorsav kiválasztását, és így fekély elleni szerként használhatók. Ezeknek a hatóanyagoknak gyomor- és bélsejt védő hatásuk is van, ezért gyomorfekély kialakulás megelőzésére is használhatók. Az új hatóanyagok hatása rövidebb idő alatt bekövetkezik, mint a szakterületen korábban ismert hatóanyagoké.
Tálálmányunk az előállított hatóanyagokat és gyógyászati alkalmazásra elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik; ezeket a gyógyszerkészítményeket gyomorsavkiválasztás megakadályozására, valamint emlős állatoknál és embernél gyomor- és bélsejtek védelmére alkalmazzák. Általánosabban megfogalmazva a találmányunk szerint előállított hatóanyagok embereknél és állatoknál előforduló gyomor- és bélgyulladás megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók, ilyen betegségek pt a gyomorhurut, gyomorfekély és nyombélfekély. Ezen túlmenően a hatóanyagok alkalmazhatók más, olyan gyomor- és bélbetegségek megelőzésére és kezelésére is, amelyeknél kívánatos a sejtvédő és/vagy gyomorsav kiválasztása elleni hatás, pl. gasztrinomasban szenvedő betegeknél, felső gasztrointesztinális vérzésben szenvedő betegeknél és krónikus alkoholista kórtünetű betegeknél.
Gyomorsavkiválasztás megakadályozására szolgáló benzimidazol származékokat ismertetnek az 1500 043 számú brit szabadalmi leírásban, az 1525958 és 4182766 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a 0 005129 számú európai szabadalmi leírásban és a 890 024 számú belga szabadalmi leírásban. Speciális gyomor- és bélgyulladás megelőzésére javasolt benzimidazolszármazékokat ismertetnek a 0 045 200 számon közzétett európai szabadalmi leírásban. A találmányunk szerinti (1) általános képietű vegyületek köréből kizárt vegyületeket a 178 413 számú európai szabadalmi leírásban intermedier vegyületekként ismertetik. Ez utóbbi szabadalmi leírásban más, hasonló vegyületeket is ismertetnek gyulladásos betegségek kezelésére, ilyen betegségek pl. a reuma és az ízületi gyulladás.
Találmányunk az olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, amelyekben
Rl jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy tien-3-il-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1—4 szénatomos, n értéke O-tól 3-ig teijedő egész szám;
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, vagy ha n értéke 1—3, hidroxilcsoport; vagy, ha n értéke 0, aminocsoport vagy olyan dialkil-aminocsoport, amelyben az alkilcsoport 1—4 szénato15 mos;
A jelentése olyan 1—4 szénatoinos alkiléncsoport, amely a benzimidazol-gyűrűhöz oxigénatomon vagy aminocsoporton keresztül kapcsolódik, és az aminocsoport adott esetben fenil-(l—4 szén20 atomos alkil)-csoporttal helyettesített, a
4-(benzil-amino)-benzimidazol kivételével.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú; ilyen csoport például a metil-, etil-n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekbutil- vagy terc-butil-cso2g port. A halogénatom előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom lehet.
Találmányunk körébe tartoznak az előállított vegyületek enantiomeijei, racém elegyei, valamint a kék enantiomer nem egyenlő arányú elegyei. Meg30 jegyzendő, hogy az összes lehetséges diasztereoizomerek (tiszta enantiomerek vagy racémelegyek) találmányunk részét képezik.
A találmányunk szerint előállítható vegyületek különösen előnyösek, ha R1 jelentése 2’-fluor-fenil-, „ 3’-fluor-fenil-, 4’-fluor-fenil-, 4’-klór-fenil-, 2’,4’difluor-fenil-, ’ 2’,4’-diklór-fenil- vagy tien-3-ilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy meti lesöpört; R3 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy fenilcsoport. Különösen előnyös találmányunk szerinti vegyület a 4-benziloxi-2-nietÍl-benzimidazol.
A találmányunk szerint előállított vegyületek jellemző képviselőit foglaljuk össze a következő 1. táblázatban.
1. táblázat
A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületek jellemző képviselői
R2 - (CH2)nR3 —A—R1
u H 4_CCH? \2)
H CH3 4-OCH2h^)
H ch2ch3 vock2AO?
CH3 ch3 á-OCH2
-2196971
R5 -(CH2)„Rj -A-R'
ch3 CH3 7-OCH2
H ch3 5-°ch2-<©>
H ch3 4-NHCH2-^o)
H . CH3 4-0CH2CH2-^O)
H CH(CH3)2 4-0CH2-<^o)
ch2ch3 CH3 4-och2-fg)
h(ch3’2 ch3 7-ch.2ch2-^o)
H ‘ H 5-0CH2^O>
H ch3 4-CH2O -<O>
H Cri3 5-0CH2CH2CH2~\Gy
H ch3 1-OCH2 -xQ
H ch3 4-0CH2-<?2^- Cl
H ch3 4-0CH2-^O/-E
ri ch3 4-0CH„ —: iQ\—Br
H CH20H 4-0CH2 -/p)
H ch3 f 4-°CH2.-<O>
H c.h3 4-0Μ2 F
H CH3 4-0CH2 _/qY_p
IV - (CI-I3)„R3
-Λ-R'
Cl
H CH3
H CH3
4-OCH
4-OCH
-\O^C1 Cl .H CH3
5-0CH2-\O>-F
H NH2
H CH3
H CH3
4-0CH2(O,
4-OCHx
4-NHCH,
H CH3 ch?ch2-^> ch3 ch2ch2-<Ő) ch3
H N(CH3)2
H CH3
CH.
-4-N(CH?CfiHg )CH2—
4-OCH
2^2)
7-OCH
4-OCH
4- OCH
5- OCH
A találmányunk szerint az 0) általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) Egy (II) általános képletű vegyületet — R2, R3 és n jelentése azonos az előzőekben meghatározottakkal, X1 jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, amely adott esetben fenil-(l—4 szénatomos alkil)csoporttal helyettesített; reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R1 jelentése azonos az előzőekben meghatározottakkal, X2 jelentése valamilyen lahasadó csoport, pl. halogénatom, tozil-oxi- vagy mezil-oxi-csoport; és m értéke 1-től 4-ig terjedő egész szám.
A reakció könnyen kivitelezhető valamilyen bázis jelenlétében, ilyen bázisok képviselői pl. az al4 kálifém-hidroxidok, pl. nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid; nátriunj-alkoholát, pl. nátrium-metoxid vagy nátrium-etoxid; alkálifém-hidrid, pl. nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid; alkálifém-karbonát, pl. kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát;
55 vagy valamilyen szerves amin, pl. trietil-amin. A reakcióhoz előnyösen alkalmazható oldószerek előnyös képviselői pl. az alkoholok, pl. metanol vagy etanol vagy egyéb poláris oldószerek, pl. dimetil-formamid. A reakció hőmérséklet-tartomá60 nya 0 ’C-tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig teljed, az előnyös hőmérséklet-tartomány 20 ’C— 80 ’C. A reakcióidő 0,2—24 óra, előnyösen 0,5—2 óra.
b) Egy (IV) általános képletű vegyületet — R1
196 971 jelentése azonos az előzőekben meghatározottakkal — reagáltatjuk egy (V) általános képletű vegyülettel — amelyben R3 jelentése és n értéke azonos az előzőekben meghatározottakkal, és Rn jelentése lehasadó csoport, pl. halogénatom, hidroxil-, alkoxi-, acil-oxi- vagy alkoxi-karbonil-oxi-csoport vagy hidrogénatom — így (VI) általános képletű vegyületet kapunk, ezután szükség esetén a benzimidazolgyűrű egyik nitrogénatomját alkilezzük, szükség esetén a védőcsoportot eltávolítjuk, így az (I) általános képletű vegyületet kapjuk, és kívánt esetben ennek sóját képezzük. Az R“ csoportban az aciloxi-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonÍl-oxi-csoport előnyösen 1—3 szénatomos.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatása olyan esetben, amikor az Ru jelentése lehasadó csoport, előnyösen melegítéssel történik. Például az (V) általános képletű vegyület lehet valamilyen sav, savklorid, savanhidrid, beleértve az R3(CH2)„COOH sav általános képletű savanhidrid valamilyen halogénnel képzett észter keverékét is. Szükséges lehet valamilyen sav, pl. sósav jelenléte is.
c) Egy (VII) általános képletű vegyületet — amelyben R2, n és R3 jelentése azonos a korábban meghatározottakkal — reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyülettel —, amelyben Rl jelentése azonos az előzőekben meghatározottakkal, és p értéke O-tól 3-ig terjedő egész szám —, így olyan (IX) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R’, R2 és R3 jelentése azonos az előzőekben meghatározottakkal; ezután a (IX) általános képletű vegyület hidrogénezésével az (I) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben A aminocsoporton keresztül kapcsolódik és R1, R2 és R3 jelentése és n értéke azonos az előzőekben meghatározottakkal.
A következő példák találmányunk részletesebb bemutatására szolgálnak.
1. példa
4-Benzil-oxi-benzim idazol
1,6 g (0,0073 mól) 3 - benzil - oxi - 1,2 - diamino - benzol és 2,6 g (0,057 mól) hangyasav elegyet melegítettünk visszafolyatás mellett 1,5 órán át. A kapott elegyet ezután lehűtöttük, feloldottuk metilén-kloridban, mostuk 10%-os nátrium-karbonát oldattal, szárítottuk nátrium-szulfáton, majd vákuumban szárazra pároltuk. A kapott maradékot acetonitrilből átkristályosítottuk, így 0,75 g (46%) tömegű, 165—167 ’C olvadáspontig cím szerinti vegyületet kaptunk.
példa
4-Benzil-oxi-2-metil-benzimidazol
300 ml etanolban oldott 7,3 g (0,049 mól) 4 hidroxi - 2 - metil - benzimidazolhoz keverés mellett hozzácsepegtettünk 2,0 g (0,049 mól) vízben oldott nátrium-hidroxidot. Az oldatot kevertük 10 percig, és 6,3 g (0,049 raol) benzil-kloridot csepegtettünk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett melegítettük 20 órán át. Ezután szobahőmérsékletre hűtöttük, és az illóanyagokat csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A kapott maradékot feloldottuk metilén-kloridban, mostuk vízzel, és szárítottuk nátrium-szulfáton. Ezután leszűrtük, majd a metilén-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 10:1 térfogatarányú metilén-klorid és metanol elegyet használtunk, fgy 4,3 g (0,018 mól) (37%) tömegű,
119—121 ’C olvadáspontú 4 - benzil - oxi - 2 metil - benzimidazolt kaptunk.
3—8. példák
Az előzőekben ismertetett eljárással a következő vegyületeket állítottuk elő:
4- (benziI-oxi)-2-etil-benzimidazol olvadáspont: 78—80 ’C kitermelés: 33%
5- (benzil-oxi)-2-meti'-benzimidazol olvadáspont: 164—165 ’C kitermelés: 17%
- (p - klór - benzil - oxi) - 2 - metil - benzimidazol olvadáspont: 230—231 ’C kitermelés: 7%
- (p - fluor - benzil - oxi) - 2 - metil - bcnzimidazol olvadáspont: 203—205 ’C kitermelés: 22%
- (benzil - oxi) - 2 - (hidroxi - metil) - benzimidazol olvadáspont: 146—147 ’C kitermelés: 3%
2-metil-4-(feni’-etoxi)-benzimidazol olvadáspont: 176—178 ’C kitermelés: 15%
9. példa
4-(Benzil-ammo)-2-metil-benzimidazol
250 ml toluolban elegyített 3,8 g (0,026 mól) 4 amÍRO-2-metil-benzimidazoit, 2,7 g (0,026 mól) benzaldehidet és 0,05 g p-toluolszulfonsavat melegítettünk visszafolyatás mellett, közben a keletkező vizet eltávolítottuk, 20 órán keresztül. Hűtés után aj: illóanyagokat eltávolítottuk csökkentett nyomási n. A kapott maradékot szuszpendáltuk 150 ml metanolban, és 1,8 g (0,048 mól) nátrium-(tetrahídroborát)(l-)-t adtunk hozzá. Az elegyet kevertük szobahőmérsékleten 2 órán át, és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A kapott maradékot feloldottuk metilén-kloridban, mostuk vízzel, és szárítottuk nátrium-szulfáton. Szűrés után a meti lén- kloridot csökkentett nyomáson eltávolítot5
1969,Ί tűk. Szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 10:1 térfogatarányú metilén-klorid és metanol elegyet használtunk, fgy 0,1 g (0,00042 mól) 4 (benzil - amino) - 2 - metil - benzimidazolt kaptunk.
példa
2-(B enzil-oxi)-1,2-dimetil-benzimidazol és 7-(benziI-oxi)-l,2-dimetil-benzimidazol ml metilén-kloridban elegyített 0,5 (0,021 mól) 4 - (benzil - oxi) - 2 - metil - benzimidazolt, 0,71 g (0,021 mól) tetrabutil - ammónium - hidrogén - szulfátot és 0,48 g (0,0033 mól) metil-jodidot kevertünk, és 30 ml vízben oldott 0,17 g (0,0042 mól) nátrium-hidroxidot csepegtettünk hozzá. Az elegyet visszafolyatás mellett melegítettük 2 órán át. Hűtés után a szerves réteget elválasztottuk, és az illóanyagokat csökkentett nyomáson eltávolítottuk, így olajformájú anyagot kapb tunk. Az olajat éterben szuszpendáltuk, a tetrabutil-ammónium-jodidot leszűrtük, és az illóanyagokat eltávolítottuk. Szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 10:1 térfogatarányú metilén-klorid és metanol elegyet használtunk, fgy 0,24 g U (0,00095 mól) tömegű (45%), 100-101 ’C olvadáspontú 4 - (benzil - oxi) - 1,2 - dimetil - benzimidazol és 7 - benzil - oxi - 1,2 - dimetil - benzimidazol izomerelegyet kaptunk.
5 A következő 2. táblázatban felsorolt 11—24. számú vegyületeket az a) vagy a b) eljárás szerint készítettük.
2. táblázat
Az 1—10. példák szerint készítet hatóanyagok összefoglalása
Elő- állító eljárás Példa A száma R1 R2 R3 n Ki- termelés % Azonosító adatok
B 1 4-O-CH, fenil H H O 46 165—167’C
A 2 4-O-CH, fenil H H 1 37 119-121’C
3 4-O-CH2 fenil H II 2 33 78-80 ’C
4 5-O-CHj fenil H H 1 17 164-165 ’C
5 4-O-CH2 4’-Cl-fenil H H 1 7 230-231 ’C
6 4-O-CH, 4’-F-fenil H H 1 22 203-205 ’C
7 4-O-CH, fenil H OH 1 3 146—147 ’C
8 4-O-CH2CH, fenil H H 1 15 176—178 ’C
C 9 4-NH-CH, fenil 11 II 1 2 NMR
10 í 4-O-CH, fenil ch3 H 1 1 45 100-101
B s V 7-OCH2 fenil ch3 H 1 1 (izomerelegy)
11 4-OCH2 fenil H fenil 1 2 NMR
B 12 4-OCH, 2,4’-di-Cl- -fenil H H 1 33 205-207 ’C
B 13 4-OCH, 2,’4’-di-F- -fenil H H 1 27 190—192 ’C
B 14 5-OCH2 4’-F-fenil H H 1 9 79-80 ’C
A 15 4-OCH2 y H H 1 2 155-156 ’C
A 16 4-OCH, 3’-F-fenil H H 1 18 140 ’C (HCI só)
B 17 4-OCH, 2’-F-fenil II II 1 23 148 ’C
A 18 4-OCH, fenil II NIL, o 13 NMR
A 19 4-OCH, ciklohexil H H 1 23 128-130 ’C
A 20 4-NHCH, ciklohexil H H 1 2 90 ’C
A 21 22 4-N(CH,- C6H5)CH, fenil H H 1 11 NMR
A 4-OCH, fenil CH,CH,— 1 H 1 6 (izomerelegy) NMR
cölh
7-OCH, fenil CHj-CHj- 11 1
c6H,
A 23 4-OCH, fenil H -N(CH3), 0 20 208 ’C
B 24 5-OCHjCHj fenil H H 1 25 139 ’C
-610 kevertük, majd a terméket leszűrtük és szántottuk, így 15,8 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
. 9
A 11., 18., 21. és 22. számú vegyületek H'-NMR elemzési adatait a következő 3. táblázatban foglaltuk össze.
3. táblázat
H'-NMR elemzési adatok 'Vegyület Oldószer NMR δ szám
CDClj 4,0 (s, 211), 5,15 (s, 211), 6,75 (d, IH), 7,0-7,4 (m, 7H)
CD3OD 5,25 (s, 2H), 6,8 (d, IH), 7,05 (t, IH), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,6 (d, 2H)
DMSO 2,45 (s, 3H), 4,9 (s, 4H), 6,25 (d,
IH), J=8 Hz, 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25 [s, (széles), 8H]
CDC13 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,0 (t,
2H), 3,1 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 5,25 (s, 211), 5,35 (s, 211),
6,7 (d, IH), 6,75 (dd, 2H), 6,85 (d, IH), 6,9 (d, IH), 7,0 (dd, 2H)
7,1-7,2 (m, 5H), 7,25-7,4 (m, 10H), 7,5-7,6 (m, 4H)
A következő példák az 1—10. példák szerint előállított és az 1. táblázatban felsorolt hatóanyagokhoz használt intermedier vegyületek előállításának bemutatására szolgálnak.
/. példa
2,3-Diamino-fenol g (90,11 mól) 80%-os dinitro-fenolt oldottunk 700 ml etanolban, és hozzáadtunk 0,5 g aktívszénre felvitt palládiumkatalizátort. Az elegyet szobahőmérsékleten hidrogéneztük, amíg a hidrogénfelvétel megszűnt (4 óra). Az oldatot celiten szűrtük nitrogén atmoszférában, és vákuumban szárazra pároltuk, így 18 g tömegű, nem stabil, olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelyet a következő műveletben azonnal felhasználtunk.
II. példa
2,3-Diacetamido-fenol g (0,11 mól) tömegű, I. példa szerint készített
2,3-diamino-fenolhoz hozzáadtunk 38 ml (0,40 mól) ecetsavanhidridet Az elegyet kevertük 45 percig, és 50 ml jeges vizet adtunk hozzá. 30 percig
III. példa
4-Hidroxi-2-metil-benzimidazol
6,8 molos nátrium-hidroxid oldalhoz hozzáadtunk 15,8 g (0,076 mól) 2,3-diacetamino-fenolt, és az elegyet visszafolyatás mellett melegítettük 2 órán át. Hűtés után az oldat pH-ját 8,5-re állítottuk 2 molos sósav oldattal. A keletkezett csapadékot leszűrtük, mostuk vízzel és szárítottuk, így 7,6 g círn szerinti vegyületet kaptunk.
IV. példa
4-Hidroxi-2-(hidroxi-metil)-benzimidazol ml 4 molos sósav oldathoz 1,1 g (0,0087 mól) 2,3-dÍamino-fenolt és 2 g (0,026 mól) glikolsavat adtunk, és az oldatot melegítettük visszafolyatás mellett 20 órán át. Hűtés után a reakcióelegyet 10 molos nátrium-hidroxid-oldattal pH = 5-re lúgosítottuk. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson eltávolftottuk, a kapott olajat metanolban szuszpendáltuk. A szuszpenziót leszűrtük, és vákuumban szárazra pároltuk. Szilikagélen kromatografáltük, eluálószerként 10:2 térfogatarányú melllén-klorid és metanol elegyet használtunk, így 0,78 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
V. példa
3-(Benzil-oxi)-l,2-diatnino-benzol
300 ml etanolban oldott 2 g (0,0073 mól) 3 (benzil - oxi) - 1,2 - dinitro - benzolhoz 1 g Raneynikkelt adtunk, és a keveréket hidrogéneztük szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson addig, amíg a hidrogénfelvétel megszűnt (30 pérc). A színtelen oldatot celiten szűrtük és vákuumban szárazra pároltuk, így 1,6 g tömegű, nem stabil, olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelyet a következő műveletben azonnal {elhasználtunk.
A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyítetek klinikai alkalmazásához ezekből szájon át, végbélen át, parenterálisan vagy egyéb módon adagolható gyógyászati készítményeket készítünk. A gyógyászati készítmény a találmányunk szerint előállított hatóanyaggal kombinálva valamilyen gyógyászati alkalmazásra megfelelő hordozóanyagot tartalmaz. A hordozóanyag lehet szilárd, félszilárd, folyadék vagy kapszula. A gyógyászati készítmények előállítása találmányunk további tárgyát képezi Általában a készítmény hatóanyag-tartalma 0,1—95 t%, parenterális alkalmazásnál a készítm£ny hatóanyag-tartalma 0,2—20 t%, szájon át történő alkalmazásnál a készítmény hatóanyag-tartalma 1—50 t%.
A találmányunk szerinti eljárással előállított
-711
196 971 hatóanyagok szájon át történő adagolására szolgáló, gyógyászati készítményeket keverhetjük szilárd, porformájú hordozóanyaggal, például laktózzal, szacharózzal, szorbitollal, mannitollal, keményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal és zselatinnal, valamint csúsztatóanyagokkal, pl. magnézium-sztcaráttal, kalcium-sztearáttal, nátrium-szteril-fumaráttal és polietilén-glikol viaszokkal. A keverékből ezután granulátumot vagy tablettát készíthetünk. Szükséges lehet valamilyen emészthető bevonat alkalmazása azért, hogy a hatóanyagot a sav ne bontsa le, addig ameddig az adag a gyomorban tartózkodik. Emészthető bevonatként gyógyászatilag elfogadható anyagokat alkalmazunk, ilyenek pl. a méhviasz, sellak vagy anionos filmképző polimerek, pl. cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi - propil - metil - cellulóz - italát, részben metilészterezett metakrilsav polimerek, előnyösen valamilyen lágyító anyaggal kombinálva. Ehhez a bevonathoz adhatunk különböző festékeket a különböző hatóanyagokat tartalmazó tabletták és granulátumok, valamint a különböző mennyiségű hatóanyagok megkülönböztetésére.
Lágy zselatin kapszulákat úgy készíthetünk, hogy a kapszulákba a találmányunk szerint készített hatóanyagot vagy hatóanyagokat, növényolajat, zsírt vagy egyéb lágy, zselatin kapszulák kiszereléséhez alkalmas hordozóanyagot tartalmazó keveréket töltünk. A lágy zselatin kapszulákat is bevonhatjuk valamilyen, az előzőekben ismertetett, emészthető bevonattal. Kemény zselatin kapszulák tartalmazhatnak a hatóanyagból készült granulátumokat vagy emészthető bevonattal készített granulátumokat. A kemény zselatin kapszulák is tartalmazhatnak a hatóanyaggal kombinálva szilárd, porformájú hordozóanyagot, pl. laktózt, szacharózt, szorbítolt, mannitolt, burgonyakeményítőt, gabonakeményítőt, amilopektint, cellulózszármazékokat vagy zselatint. A kemény zselatin kapszulákat is bevonatjuk valamilyen, az előzőekben ismertetett bevonattal.
Rektális adagolásra szolgáló adagokat kiszerelhetünk olyan végbélkúpok alakjában, amelyek semleges zsíralappal összekevert hatóanyagot tartalmaznak; vagy készíthetjük olyan zselatin végbélkapszula formában, amely a hatóanyagot valamilyen növényolajjal, paraffinolajjal vagy egyéb, zselatin végbélkapszulák készítésére alkalmas hordozóanyaggal összekeverve tartalmazzák, vagy készíthetjük olyan, száraz beöntésre alkalmas mikroformában, amelyet beöntés előtt megfelelő oldószerrel oldunk.
Szájon át történő adagolásra szolgáló folyékony készítményeket készíthetünk szirup vagy szuszpenzió formában, pL ezek az oldatok vagy szuszpenziók 0,2—20 t% hatóanyagot tartalmaznak, és a fennmaradó rész összetétele: cukor vagy cukoralkoholok, valamint etanol, víz, glicerin, propilénglikol és polietilén-glikol. Szükség esetén ezek a folyékony készítmények tartalmazhatnak színezőanyagokat, fzesítőanyagokat, szacharint és karboximetil-cellulózt vagy más sűrítőszert. Szájon át történő adagolásra alkalmas, folyékony készítményeket olyan, száraz por formában is készíthetünk, amelyeket alkalmazás előtt megfelelő oldószerrel hígítani kell.
Parenterális alkalmazásra szolgáló készítményeket úgy készíthetünk, hogy a találmányunk szerint készített hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható oldószerben oldunk, a hatóanyag előnyös koncentrációja 0,1—10 t%. Ezek az oldatok tartalmazhatnak stabilizálószert és/vagy pufferariyagot, és kiszerelhctők különböző adagokat tartalmazó ampullákba vagy fiolákba. A parenterális alkalmazásra szolgáló oldatokat úgy is készíthetjük, hogy száraz formában szereljük ki, és közvetlenül az alkalmazás előtt oldjuk megfelelő oldószerrel.
A hatóanyag napi mennyisége széles határok között változhat, az alkalmazott dózis számos tényező függvénye, ilyen tényezők például a betegek egyéni igénye, az alkalmazás módja és a betegség fajtája. Általában szájon át vagy parenterálisan történő adagolásnál az alkalmazott dózis 5—500 mg hatóanyag naponta.
A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására a következő példákat mutatjuk be.
11. példa Szirup t% hatóanyagot tartalmazó szirupot készítettünk a következő alkotórészekből:
4-(Benzil-oxi)-2-metilbenzimidazol 1,0 g
Cukor, por 30,0 g
Szacharin 0,6 g
Glicerin 5,0 g ízesftőanyag 0,05 g
Etanol (96 tf%) 5,0 g
Desztillált vízzel kiegészítve 100 ml-re.
A cukrot és a szacharint feloldottuk 60 g meleg vízben. Hűtés után a savaddíciós sót feloldottuk a cukoroldatban, és hozzáadtuk a glicerint és az etanolban oldott ízesftőanyagot. Az elegyet ezután vízzel feltöltöttük 100 ml térfogatra.
A példában használt hatóanyag helyett más, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit is használhatjuk.
12. példa
Emészthető bevonattal készített tabletták mg hatóanyagot tartalmazó, emészthető bevonatta! készített tablettákat készítettünk a következő alkotórészekből:
1. 4-(p-Fluor-benzil-oxi)-2metil-benzimidazol 200 g
Laktóz 700 g
Metil-cellulóz 6 g
Poli(vinil-pirrolidon), térhálós 50 g
Magnézium-sztearát 15 g
Nátrium-karbonát 6 g
Desztillált víz a szükséges mennyiség
H. Cellulóz-acetát-ftalát 200 g
Cetil-alkohol 15 g
Izopropanol 2000 g
Metilén-klorid 2000 g
-813
I. A 4 - (ρ - fluor - benzil - oxi) - 2 - metil benzimidazol port összekevertük a laktózzal és a térhálós po!i(vinil-pirrondon)-nal, és granuláltuk metil-cellulóz vizes oldattal és nátrium-karbonáttal. A nedves masszát szitán átnyomtuk, és a granulátumot szárítószekrényben szárítottuk. Szárítás után a granulátumot a magnézium-sztearáttal összekevertük. A száraz keverékből tablettázó készüléken tablettánként 20 mg hatóanyagot tartalmazó, 10000 darabból álló sarzsot készítettünk, a készülék bélyegzője 6 mm átmérőjű volt.
II. Az izopropanol és metilén-klorid elegyben oldott cellulóz-acetátot és cetil-alkoholt az I. pont szerint készített tablettákra permeteztük Accela Cota márkájú, Manesty bevonó készüléken. A kész tabletta tömege egyenként 110 mg volt.
13. példa
Intravénás alkalmazásra szolgáló oldat
Milliliterenként 4 mg hatóanyagot tartalmazó, intravénás alkalmazásra szolgáló parenterális készítményt készítettünk a következő alkotórészekből:
4-(p-Klór-benzil-oxi)-2-metilbenzimidazol 4 g
Poli(etilén-glikol) 400, injekciózásra 400 g
Dinátrium-hidrogén-foszfát a szükséges mennyiség
Steril viz kiegészítés 1000 ml-re.
A 4 - (p - klór - benzil - oxi) - 2 - metil - benzimidazolt feloldottunk a poli(etilén-glikol) 400-ban, és 550 ml vizet adtunk hozzá. Az oldat pH-ját 7,4re állítottuk be dinátrium-hidrogén-foszfát oldattal, és vízzel feltöltöttük 1000 ml-re. Az oldatot leszűrtük 0,22 pm-es szűrőn, és azonnal 10 ml-es, steril ampullákba töltöttük. Az ampullákat lezártuk.
A savkiválasztás gátlásának vizsgálata in vitro nyulak izolált gyomormirigyével.
A gyomormirigy előkészítése
Nyulak izolált gyomormirigyét, Berglindh és munkatársai [Acta physiol. scand. 96. 150—159 (1976)] módszere szerint készítettük elő. A módszer szerint a nyúl gyomrát a hasi artériákon keresztül átmossák, letisztítják és ollóval felaprítják, az elkülönített gyomor nyálkahártyát kollagenázzal (0,1%, I. típus, Sigma Chemicals, St. Louis, USA) 37 ‘C-on 60—90 percig emésztik. Ezután a mirigyet összegyűjtik és nylon szöveten szűrik a durva részek eltávolítására. A mirigyet 37 ’C-on 132,4 mmol nátrium-kloridot, 5,4 mmol kálium-kloridot, 5 mmol nátrium-dihidrogén-foszfátot, 1,2 mmol magnézium-szulfátot, 1,0 mmol kalcium-kloridot, 10 mmol glükózt és 1 mg/ml albumint tartalmazó
7,4 pH-jú közegben inkubáljuk.
A savkivdlasztds mérése
Az elkülönített mirigy készítményben a savkiválasztást ,4C-jelzett aminopirin felvételének mérésével követtük Berglindh és munkatársai [Acta physiol. scand. 97. 401—414 (1976)] módszere szerint. Az aminopirinnek a mirigyben való feldúsulása jelzi a mirigy savkiválasztását. A szabványos közeg 10~6 mól 14C-aminopirint (Amersham, Anglia) tartalmaz. Az inkubálási időszak után a mirigyet centrifugáltuk, a felülúszót eltávolítottuk, a mirigyet szárítottuk, mértük és Suloene 350-ben (Packard, USA) oldottuk A felülúszó és a mirigy mintáit külön-külön mértük szcintillációs számlálóval. Λ I4C-jelzett aminopirin fckhísulását a mirigyben Berglindh és munkatársai [Acta physiol. scand. 97. 403 (1976)] módszere szerint számítottuk ki.
A vegyületek hatásának vizsgálata
A mirigyet 60 percig 5 · 10-5 mól hisztamin és a vizsgálandó vegyület jelenlétében inkubáltuk. A vizsgált vegyületet szabad bázis alakjában metanolban oldottuk. A metanol végső koncentrációja az inkubációs közegben 1%, így nem befolyásolta az aminopirin feldúsulását.
Mindegyik vegyület gátlási koncentrációját (ICJ0) adjuk meg. '
Példa 1C5O (pmol/l)
2 8
3 9
4 7
5 3
6 2
8 9
9 5
Szabadalmi igénypontok

Claims (5)

1. Eljárás az (I) általános képletű benzimidazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására — a képletben R1 jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, 3—8 szénatomos cikloalkil-csoport vagy tien-3-ilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1—4 szénatomos;
n értéke O-tól 3-ig terjedő egész szám;
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, 'agy, ha n értéke 1—3, hidroxilcsoport; vagy, ha n értéke 0, aminocsoport vagy olyan dialkil-amino-csoport, amelyben az alkilcsoport
1—4 szénatomos;
A jelentése olyan 1—4 szénatomos alkiléncsoport, amely a benzimidazol-gyűrűhöz oxigénatomon vagy aminocsoporton keresztül kapcsolódik, és az aminocsoport adott esetben feril-(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített, a 4-(lenzil-amino)-benzimidazol kivételével — azzal jellemezve, hogy
-915
a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben
R2 és R6 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal,
X1 jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport, amely adott esetben fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített — reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R* jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, m értéke 1—4, és X2 jelentése valamilyen lehasadó csoport, előnyösen halogénatom —;
b) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése azonos a fentiekben meghatározottal — reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R5 jelentése és n értéke azonos a fentiekben meghatározottakkal, és Rn jelentése lehasadó csoport vagy hidrogénatom —, kívánt esetben a benzimidazolgyűrűt egyik nitrogénatomján alkilezzük;
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A aminocsoporton keresztül kapcsolódik a benzimidazolgyűrűhőz, egy (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal — reagáltatunk egy (Vili) általános képletű vegyülettel — a képletben R* jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, és p értéke O-tól 3-ig terjedő egész szám — majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal — hidrogénezzük, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sójává alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1987. 10. 26.)
2. Eljárás az (1) általános képletű benzimidazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására — a képletben
R1 jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
3—8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy tíen-3-il-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos akiicsoport;
n értéke O-tól 3-ig terjedő egész szám;
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, vagy, ha n értéke 1—3, hidroxilcsoport; vagy, ha n értéke 0, aminocsoport vagy olyan dialkil-amino-csoport, amelyben az alkilcsoport
1—4 szénatomos;
A jelentése olyan 1—4 szénatomos alkiléncsoport, amely a benzimidazol-gyűrűhöz oxigénatomon vagy aminocsoporton keresztül kapcsolódik, és az aminocsoport adott esetben fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal helyet- 60 tesftett, a 4-(benzil-amino)-benzimidazol kivételével — azzal jellemezve, hogy
a) egy (11) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és R6 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, X1 jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport, amely adott esetben fenil-(l—4 szénatomos alkll)-csoporttal helyettesített — reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, m értéke 1—4, és X2 jelentése valamilyen lehasadó csoport, előnyösen halogénatom —;
b) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R* jelentése azonos a fentiekben meghatározottal — reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 jelentése és n értéke jg azonos a fentiekben meghatározottakkal, és R11 jelentése lehasadó csoport vagy hidrogénatom —, kívánt esetben a benzimidazolgyűrűt egyik nitrogénatomján alkilezzük;
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállí2q tására, amelyek képletében A aminocsoporton keresztül kapcsolódik a benzimidazolgyűrűhöz, egy (VH) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal — reagáltatunk egy (VIII) általános kép2g letű vegyülettel — a képletben R1 jelentése azonos J a fentiekben meghatározottakkal, és p értéke O-tól 3-ig teijedő egész szám — majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal
33 —hidrogénezzük, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sójává alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1986. 10. 27.)
35 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A —O—CH2-csoport, R1 fenilcsoport, R2 és R3 hidrogénatom és η 1, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási
40 vegyületeket reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1987. 10. 26.)
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ö amelyek képletében A—O—CH2-csoport, R1 fenilcsoport, R2 metilcsoport, R3 hidrogénatom, és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
50 (Elsőbbsége: 1987. 10. 26.)
5. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddfciós sóját — R‘, R2, R3, A és n az 1. igény55 pontban meghatározottak — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU874769A 1986-10-27 1987-10-26 Process for producing new benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU196971B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8604566A SE8604566D0 (sv) 1986-10-27 1986-10-27 Novel compunds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45236A HUT45236A (en) 1988-06-28
HU196971B true HU196971B (en) 1989-02-28

Family

ID=20366077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874769A HU196971B (en) 1986-10-27 1987-10-26 Process for producing new benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5106862A (hu)
EP (1) EP0266326B1 (hu)
JP (1) JP2738932B2 (hu)
KR (1) KR880005092A (hu)
CN (1) CN87107175A (hu)
AT (1) ATE86616T1 (hu)
AU (1) AU7949887A (hu)
DD (1) DD264433A5 (hu)
DE (1) DE3784624T2 (hu)
DK (1) DK555387A (hu)
ES (1) ES2053587T3 (hu)
FI (1) FI874702A (hu)
HU (1) HU196971B (hu)
IE (1) IE872768L (hu)
IL (1) IL84193A0 (hu)
NO (1) NO874454L (hu)
NZ (1) NZ222104A (hu)
PL (1) PL268455A1 (hu)
PT (1) PT86008B (hu)
SE (1) SE8604566D0 (hu)
SU (1) SU1597100A3 (hu)
ZA (1) ZA877400B (hu)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5300519A (en) * 1988-07-06 1994-04-05 The University Of Sheffield Immunosuppressive agents
JPH04235974A (ja) * 1990-06-08 1992-08-25 Roussel Uclaf 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
US6083961A (en) * 1994-08-03 2000-07-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole compounds as bradykinin antagonists
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
KR100487029B1 (ko) * 1996-06-10 2005-11-25 아스트라제네카 악티에볼라그 신규화합물
SE9602286D0 (sv) * 1996-06-10 1996-06-10 Astra Ab New compounds
EP0934307B1 (en) 1996-06-19 2011-04-27 Aventis Pharma Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
WO1998006703A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
NO312361B1 (no) * 2000-05-12 2002-04-29 Norsk Hydro As Fremgangsmate for fremstilling av hydroksyforbindelser
JP4730574B2 (ja) * 2001-05-18 2011-07-20 山田化学工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物、アゾベンズイミダゾール化合物とそのキレート化合物
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
AR043063A1 (es) * 2002-12-13 2005-07-13 Altana Pharma Ag Bencimidazoles 6-sustituidos y su uso como inhibidores de secreciones gastricas
EP1603537A4 (en) * 2003-02-20 2009-11-04 Santarus Inc IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID
CN100393720C (zh) * 2003-04-04 2008-06-11 奥坦纳医药公司 环苯并咪唑化合物
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP2006528182A (ja) * 2003-07-18 2006-12-14 サンタラス インコーポレイティッド 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
AR048869A1 (es) * 2004-04-26 2006-06-07 Altana Pharma Ag Bencimidazoles triciclicos
AR049168A1 (es) * 2004-05-18 2006-07-05 Altana Pharma Ag Derivados de benzimidazol
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
DE602005002751T2 (de) * 2004-06-09 2008-07-17 Nycomed Gmbh Substituierte tricyclische benzimidazole
AR051041A1 (es) * 2004-10-04 2006-12-13 Altana Pharma Ag Bencimidazoles triciclicos condensados
CA2608582A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Pfizer Inc. Chromane substituted benzimidazole derivatives as acid pump antagonists
AR057061A1 (es) * 2005-06-16 2007-11-14 Altana Pharma Ag Espiro-bencimidazoles farmaceuticamente activos y su uso en la fabricacion de medicamentos
CN101341149B (zh) * 2005-12-19 2011-06-08 拉夸里亚创药株式会社 经色原烷取代的苯并咪唑类和它们作为酸泵抑制剂的用途
EP1987028A2 (en) 2006-02-10 2008-11-05 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2011131748A2 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
JP6002785B2 (ja) 2012-02-03 2016-10-05 ファイザー・インク ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体
WO2018064557A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Epizyme, Inc. Substituted fused bi- or tri- heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors
CA3060416A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE31812B1 (en) * 1967-02-03 1973-01-10 Merck & Co Inc Benzimidazole derivatives
FR2260995A1 (en) * 1974-02-14 1975-09-12 Tyortyalian Carlos Benzimidazole-contg. medicaments - for treating non-malignant gastroduodenal disorders, esp. ulcers and hypersecretion
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
DE2737630A1 (de) * 1977-08-20 1979-03-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
YU40704B (en) * 1977-05-10 1986-04-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for obtaininga 5(6)-thiobenzamidazole derivatives
IN148930B (hu) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4411517A (en) * 1981-10-23 1983-10-25 Xerox Corporation Very high speed duplicator with document handling
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
JPS5978171A (ja) * 1982-10-26 1984-05-04 Ikeda Mohandou:Kk 複素環式化合物
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
JPS59188868A (ja) * 1983-04-08 1984-10-26 Matsushita Electric Ind Co Ltd テ−プ引出し装置
JPS60226810A (ja) * 1984-04-25 1985-11-12 Ikeda Mohandou:Kk 抗潰瘍剤
GB8417194D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3585252D1 (de) * 1984-07-06 1992-03-05 Fisons Plc Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen.
EP0178413A1 (en) * 1984-08-17 1986-04-23 Beecham Group Plc Benzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
PT86008B (pt) 1990-08-31
US5106862A (en) 1992-04-21
NO874454L (no) 1988-04-28
PT86008A (en) 1987-11-01
DK555387D0 (da) 1987-10-23
HUT45236A (en) 1988-06-28
SE8604566D0 (sv) 1986-10-27
KR880005092A (ko) 1988-06-28
NZ222104A (en) 1990-07-26
SU1597100A3 (ru) 1990-09-30
ZA877400B (en) 1988-04-27
DE3784624T2 (de) 1993-06-17
NO874454D0 (no) 1987-10-26
ATE86616T1 (de) 1993-03-15
JP2738932B2 (ja) 1998-04-08
JPS63122675A (ja) 1988-05-26
PL268455A1 (en) 1988-09-01
ES2053587T3 (es) 1994-08-01
FI874702A0 (fi) 1987-10-26
FI874702A (fi) 1988-04-28
DE3784624D1 (de) 1993-04-15
AU7949887A (en) 1988-04-28
DD264433A5 (de) 1989-02-01
DK555387A (da) 1988-04-28
EP0266326B1 (en) 1993-03-10
EP0266326A1 (en) 1988-05-04
IL84193A0 (en) 1988-03-31
IE872768L (en) 1988-04-27
CN87107175A (zh) 1988-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196971B (en) Process for producing new benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0171372B1 (en) Sulphenamides, processes for their preparation and their use in the manufacture of pharmaceutical preparations
US7714009B2 (en) Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
CA2093798C (en) Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof
US5039806A (en) Novel pharmacologically active compound pyridyl methylsulfinyl benzimidazole
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
EP1467974A1 (fr) Derives de benzimidazole et leur utilisation comme antagonistes de gnrh
US9522150B2 (en) Alpha adrenergic receptor modulators
CA2621720A1 (en) Carbazole derivatives
DK151627B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
EP0091795A1 (en) Olefinic benzimidazoles
JPH10101650A (ja) 新規イソキノリン誘導体
US4782056A (en) 2-phenylhexahydro-1,2,4-triazine-3-,5-diones
US2689853A (en) Certain i
US4689331A (en) Substituted 2-pyridinyl benzimidazoles, and their use for inhibiting gastric acid secretion
JPS58188868A (ja) オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類
FR2558835A1 (fr) Derives d&#39;hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
US4732986A (en) Benzothiazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
CZ324096A3 (en) 2-(AMINOMETHYL)-3,4,7,9-TETRAHYDRO-2H-PYRANO-/2,3-e/INDOL-8-ONE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF
KR101027556B1 (ko) 1-페닐-2-헤테로아릴-치환된 벤즈이미다졸 유도체, 면역질환의 치료용 약제를 생산하기 위한 그의 용도
CA2346506C (fr) Derives d&#39;aryl-{4-fluoro-4-[(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-methanone comme agonistes du recepteur 5-ht1
FR2542738A1 (fr) Indanyl-2 d2-imidazoline, procede pour la preparer, et compositions pharmaceutiques qui la contiennent
US6004954A (en) Condensed thiazine derivatives, their production and use thereof
CA1210763A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HU189572B (en) Process for producing 6-substituted hexahydro-indazol-isoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee