NO874454L - Nye derivater av benzimidazoler med anti-ulcusaktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling. - Google Patents
Nye derivater av benzimidazoler med anti-ulcusaktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling.Info
- Publication number
- NO874454L NO874454L NO874454A NO874454A NO874454L NO 874454 L NO874454 L NO 874454L NO 874454 A NO874454 A NO 874454A NO 874454 A NO874454 A NO 874454A NO 874454 L NO874454 L NO 874454L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- compound
- hydrogen
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- PHKXHIBYXGTHFI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylmethoxy-1h-benzimidazole Chemical compound C=12NC(C)=NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 PHKXHIBYXGTHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- PCAXITAPTVOLGL-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1N PCAXITAPTVOLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- QKGICRIKYBKQNP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-7-phenylmethoxybenzimidazole Chemical compound C=12N(C)C(C)=NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 QKGICRIKYBKQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCWZEPZHNJEFMF-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-2-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound C=12NC(C)=NC2=CC=CC=1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 MCWZEPZHNJEFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJEROTWBZUBPBL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound C=12NC(C)=NC2=CC=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 WJEROTWBZUBPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTGWIBNVFTVALF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methyl-1h-benzimidazol-4-amine Chemical compound C=12NC(C)=NC2=CC=CC=1NCC1=CC=CC=C1 QTGWIBNVFTVALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- GUKDYOOFYYGMCB-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxy-1h-benzimidazol-2-yl)methanol Chemical compound C=12NC(CO)=NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 GUKDYOOFYYGMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCIVGINMHDIFQG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-4-phenylmethoxybenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C)=NC2=C1OCC1=CC=CC=C1 GCIVGINMHDIFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTZCFHCTJSGSCD-UHFFFAOYSA-N 1,2-dinitro-3-phenylmethoxybenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O YTZCFHCTJSGSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHKBMNACOMRIAW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O MHKBMNACOMRIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSXNTMXBGABQI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-phenylmethoxy-1h-benzimidazole Chemical compound C=12NC(CC)=NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 QHSXNTMXBGABQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVXDODAPOBXCF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazol-4-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1N USVXDODAPOBXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLPAESMITTURFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazol-4-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1O HLPAESMITTURFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHTRLAWJHCCQPK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2-phenylethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound C=12NC(C)=NC2=CC=CC=1OCCC1=CC=CC=C1 QHTRLAWJHCCQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUPUZTUFWWCGG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenylmethoxy-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C2NC(C)=NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MHUPUZTUFWWCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSGSUVJJLZZPPY-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxybenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1N NSGSUVJJLZZPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMRNKUZWECPXHV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-1h-benzimidazole Chemical compound C=1C=CC=2N=CNC=2C=1OCC1=CC=CC=C1 SMRNKUZWECPXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Chemical class 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- -1 methanol or ethanol Chemical compound 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- MNZMFKCQTRWMLC-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamido-3-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(O)=C1NC(C)=O MNZMFKCQTRWMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Wire Bonding (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser, og terapeutisk akseptable salter derav, hvilke inhiberer eksogent eller endogent stimulert mavesyresekresjon, og derfor er nyttige som anti-ulcusmidler. Forbindelsene gir også cytobeskyttende effekter i mave-tarmkanalen og kan benyttes for hindring av peptisk ulcus. De nye forbindelsene er mer kort-varig virkende enn tidligere kjente forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller terapeutisk akseptable salter derav, for inhibering av mavesyresekresjon samt tilveiebringelse av cytobeskyttende effekter i mave-tarmkanalen hos pattedyr og mennesker. I mer generell forstand kan forbindelsen i foreliggende oppfinnelse benyttes for hindring og behandling av inflammatoriske sykdommer i mave-tarmkanalen hos pattedyr og mennesker, inkludert f.eks. gastritis, gastrisk ulcus og duodenal ulcus. Videre kan forbindelsene anvendes for hindring og behandling av andre forstyrrelser i mave-tarmkanalen hvor cytobeskyttende og/eller gastrisk antisekretorisk effekt er ønskelig, f.eks. hos pasienter med gastrinomer, hos pasienter med akutt blødning i den øvre del av mave-tarmkanalen, og hos pasienter med en bakgrunn av kronisk og over-drevet etanolforbruk. Oppfinnelsen angår orgå farmasøytiske preparater inneholdende minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel. Videre angår oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av slike nye forbindelser.
Benzimidazolderivater som er beregnet for inhibering av mavesyresekresjon, er beskrevet i britiske patenter 1.500.043 og 1.525.958, i US patent 4.182.766, i europeisk patent 0.005.129 og i belgisk patent 890.024. Benzimidazolderivater foreslått for bruk ved behandling eller hindring av spesiell inflammatorisk sykdom i mave-tarmkanalen er beskrevet i den europeiske patentsøknad med publikasjonsnummer 0.045.200. Forbindelsene som er unntatt i definisjonen av forbindelsene med den generelle formel (I), er beskrevet som mellom produkter i europeisk patentsøknad 178.413. Sistnevnte europeiske patentsøknad beskriver også andre lignende forbindelser for bruk ved behandlingen av inflammatoriske tilstander, f.eks. reumatisme og artritt.
Det er funnet at forbindelser med den generelle formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor
R<1>representerer en substituert eller usubstituert aryl— eller cykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer i den usubstituerte cykliske gruppen; eller en adamantylgruppe;
R 2 representerer hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy eller halogen;
R<3>representerer hydrogen, laverealkyl, fenylalkyl med 1-4 karbonatomer i alkylgruppen, eller en cykloalkylalkylgruppe med 3-8 karbonatomer i den cykliske gruppen og 1-4 karbonatomer i alkylgruppen;
n er et helt tall fra 0 til 6;
R^ representerer hydrogen eller laverealkyl;
R^ representerer hydrogen eller laverealkyl;
representerer hydrogen, laverealkyl, en substituert eller usubstituert arylgruppe, eller når n er 1-6 en hydroksylgruppe; eller når n er 0, en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe med 1-4 karbonatomer i alkylgruppene,
A representerer alkylen, eventuelt forbundet med, eller avbrutt av et eventuelt substituert heteroatom valgt fra 0, S og NR, hvor R er hydrogen, eller laverealkyl, fenylalkyl med 1-4 karbonatomer i alkylgruppen eller cykloalkylalkyl med 3-8 karbonatomer i den cykliske gruppen og 1-4 karbonatomer i alkylgruppen; eller alkylen; har de ovenfor angitte effekter.
Benyttet i fobindelse med alkyl- eller alkoksygrupper betyr betegnelsen lavere at gruppen inneholder opptil 6 karbonatomer, fortrinnsvis opptil 4 karbonatomer. Alkylradikalene kan ha rette eller forgrenede kjeder, og er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl eller tert.butyl.
Halogen er fortrinnsvis klor, brom eller fluor.
Ri og r<6>som representerer aryl, er fortrinnsvis en karbocyk-lisk gruppe, hensiktsmessig med formelen:
hvor hver av. R<7>,R<8>, R9 uavhengig representerer hydrogen, laverealkyl med opptil 6 karbonatomer, f.eks. metyl, laverealkoksy med opptil 6 karbonatomer, f.eks. metoksy, eller halogen fortrinnsvis klor eller fluor. Alternativt kan R<1>
og/eller R^ representere en heterocyklisk arylgruppe, hensiktsmessig
hvor R<7>og R<8>har de ovenfor angitte betydninger.
A som representerer en alkylengruppe, eventuelt forbundet med, eller avbrutt av et eventuelt substituert heteroatom, har fortrinnsvis opptil 6 karbonatomer.
Ifølge oppfinnelsen kan A representere hvilke som helst av følgende:
i) -(C<H>2)m"'hvor m er 1-6,
ii) -X-(CH2)m-, hvor m har den ovenfor angitte betydning,
og X er 0, S eller NR, hvor NR har den ovenfor angitte betydning,
ili) -(CH2)X-X(CHg)y-, hvor x og y er hele tall med en sum på 1-6 og X har den ovenfor angitte betydning, eller
iv) ■ alkenylen med opptil 2-6 karbonatomer. Eksempler på
alkenylengrupper er -CH=CH- og -CH2-CH=CH-.
Følgende forbindelser er utelukket fra foreliggende opp-finnelses omfang:
Både de rene enantiomerene, racemiske blandinger og ulike blandinger av de to enantiomerene omfattes av foreliggende oppfinnelse. Det skal forstås at alle de diastereomere formene (rene enantiomerer eller racemiske blandinger) omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Spesielt foretrukne grupper for R<1>ifølge oppfinnelsen er:
R<1>representerer fenyl, 2'-F-fenyl, 3'-F-fenyl, 4'-F-fenyl, 4'-Cl-fenyl, 2', 4 '-di-F-fenyl, 2 * , 4 '-di-Cl-fenyl og tienyl-2.
Spesielt foretrukne grupper for R<2>, R<4>og R<5>er hydrogen.
Spesielt foretrukne grupper for R<3>er hydrogen eller metyl.
Spesielt foretrukne grupper for R^ er hydrogen, hydroksyl eller fenyl.
Spesielt foretrukne grupper for A er 4-0CH2, 5-0CH2»7-OCH2, 4-NHCH2og 4-0CH2CH2.
En spesielt foretrukken forbindelse ifølge oppfinnelsen er 4—bensyloksy-2-metylbenzimidazol.
Illustrerende eksempler på forbindelser som omfattes av foreliggende oppfinnelse, er gitt i eksemplene og i følgende tabell 1.
Fremstilling
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel
(I).
Forbindelsene fremstilles på følgende måte:
A. En forbindelse med den generelle formel:
hvorR<2>, R<3>, R<4>, R25 og R<6>har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor R<1>har den ovenfor angitte betydning, X^ er -0H, -SH eller -NHR, og X<2>er en avspaltningsgruppe, slik som et halogenid, tosyloksy eller mesyloksy; og m er et helt tall fra 1 til 6, hvorved det oppnås en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R<1>, R2,R3,R<4>,R<5>, R<6>og n har de ovenfor angitte betydninger, og A er —0(CH2)m, —S(CH2)meller
-NR(CH2)m.
Det er hensiktsmessig å utføre denne reaksjonen i nærvær av en base. Basen er f.eks. et alkalimetallhydroksyd slik som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; et natriumalkoholat slik som natriummetoksyd og natriumetoksyd; et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid og kaliumhydrid; et alkalimetall-karbonat slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; eller et organisk amin slik som trietylamin. Oppløsningsmiddelet benyttet i reaksjonen er fortrinnsvis alkohol f.eks. metanol eller etanol, et annet polart oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen reagerer vanligvis fra ca. 0°C til omkring kokepunktet for det benyttede opp-løsningsmiddelet, mer foretrukket fra ca. 20 til ca. 80°C. Reaksjonstiden varierer fra ca. 0,2 til ca. 24 timer, mer foretrukket fra ca. 0,5 til ca. 2 timer.
B. En forbindelse med den generelle formel:
hvorR1 og R<2>har de ovenfor angitte betydninger, R<10>ogR10'er like eller forskjellige, og hver er hydrogen, en laverealkylgruppe med opptil 6 karbonatomer, eller en gruppe eller et atom som kan omdannes til laverealkylgruppe, foutsatt at når en avR10 ogR^^'er en laverealkylgruppe eller en gruppe eller et atom som kan omdannes til en laverealkylgruppe, så er den andre av R1^ og R<10>,hydrogen, omdannes med en forbindelse med den generelle formel: hvorR<4>,R<5>, r<6>og n har de ovenfor angitte betydninger, ogR<11>er en avspaltningsgruppe slik som halogenid, hydroksy, alkoksy, acyloksy eller alkoksykarbonyloksy, eller hydrogen, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel:
og, om nødvendig, alkyleres et nitrogenatom i benzimidazol-kjernen og, om nødvendig, fjernes beskyttende grupper, for dannelse av en forbindelse med den generelle formel (I) og, om nødvendig, dannes et salt eller solvat derav. Acyloksy-, alkoksy- og alkoksykarbonyloksygruppene i R<11>har fortrinnsvis 1-3 karbonatomer.
Omsetningen av en forbindelse med formel (IV) med en forbindelse med formel (V) foretas fortrinnsvis ved oppvarming med en forbindelse med den generelle formel (V) hvor rH representerer en avspaltningsgruppe. F.eks. kan forbindelsen med formel (V) være en syre, et syreklorid, et syreanhydrid, inkludert et blandet anhydrid av syren, R^(CR<4>R<5>)nCOOHog en halogenformiatester. Tilstedeværelsen av en syrekatalysator, f.eks. HC1, kan være nødvendig.
C. En forbindelse med den generelle formel:
hvorR<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel: hvor R<1>har den ovenfor angitte betydning, og p er et helt tall 0-5 for dannelse av en forbindelse med den generelle formel:
hvorR1,R2,R3,R<4>,R<5>ogR<6>har de ovenfor angitte betydninger, og hvoretter forbindelsen med formel (IX) hydrogeneres til en forbindelse med den generelle formel (I), hvor A er -NR(C<H>2)m-, ogR1,R<2>,R<3>,R4,R<5>,R<6>, n og m har de ovenfor angitte betydninger.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Fremstilling av 4- benzyloksybenzimidazol
En blanding av 3-benzyloksy-l,2-diaminobenzen 1,6 g (0,0073 mol) og maursyre (2,6 g, 0,057 mol), ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Den resulterende blanding ble deretter avkjølt, oppløst i metylenklorid, vasket med 10$ natriumkarbonatoppløsning, tørket (NagSC^) og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble omkrystal1 i sert fra acetonitril til dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 0,75 g (46$), smp. 165-167°C.
Eksempel 2
Fremstilling av 4- benzyloksy- 2- metylbenzimidazol
Til en omrørt oppløsning av 7,3 g (0,049 mol) 4-hydroksy-2-metylbenzimidazol i 300 ml etanol ved omgivelsestemperatur ble 2,0 g (0,049 mol) NaOH in 4 ml vann tilsatt dråpevis. Oppløsningen ble omrørt i 10 min. og 6,3 g (0,049 mol) benzylklorid ble deretter tilsatt dråpevis. Rekssjons-blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Ved avkjøling til omgivelsestemperatur ble de flyktige stoffene fjernet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i metylenklorid, vasket med vann og tørket (Na2S04). Etter filtrering ble metylenklorId fjernet under redusert trykk til oppnåelse av en olje. Kromatografl på silisiumdioksydgel og eluering med metylenklorid:metanol (10:1) ga 4,3 g (0,018 mol), utbytte 37% av 4-benzyloksy-2-metylbenzimidazol, smp. 119-121°C.
Eksempler 3- 8
På samme måte som beskrevet ovenfor ble følgende forbindelser oppnådd:
4- benzyloksy-2-etylbenzimidazol
smp. 78-80°C
Utbytte: 33$
5- benzyloksy-2-metylbenzimidazol
smp. 164-165°C
Utbytte: 17$
4-(p-klorbenzyloksy)-2-metylbenzimidazol
smp.: 230-231°C
Utbytte: 7%
4-(p-fluorbenzyloksy)-2-metylbenzimidazol
smp. 203-205°C
Utbytte: 22$
4-benzyloksy-2-hydroksymetylbenzimidazol
Smp.: 146-147°C
Utbytte: 3%
2-metyl-4-fenyletoksybenzimidazol
Smp. 176-178°C
Utbytte: 15%
Eksempel 9
Fremstilling av 4- benzylamino- 2- metylbenzimidazol
En blanding 3,8 g (0,026 mol) 4-amino-2-metylbenzimidazol, 2,7 g (0,026 mol) benzaldehyd og 0,05 g paratoluensulfonsyre i 250 ml toluen ble tilbakeløpskokt, og det dannede vann ble separert i løpet av 20 timer. Ved avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble suspendert i 150 ml metanol, og 1,8 g (0,048 mol) NaBH4ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og metanol ble fjernet under redusert trykk. Resten ble opp-løst i metylenklorid, vasket med vann og tørket (Na2S04). Etter filtrering ble metylenklorid fjernet under redusert trykk. Kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med metylenkloridimetanol (10:1) ga 0,1 g (0,00042 mol) 4-benzylamino-2-metylbenzimidazol.
NMRS (CDC13) 2,45 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,70 (dd, 1H)
6,95 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,05-7,40 (m, 5H)
Eksempel 10
Fremstilling av 4- benz. yloksy- l. 2- dimetylbenzimidazoI og 7-benzyloksy- 1, 2- dimetylbenzimidazol
Til en blanding av 0,5 g (0,021 mol) 4-benzyloksy-2-metylbenzimidazol, 0,71 g (0,021 mol) tetrabutylammoniumhydrogen-sulfat og 0,48 g (0,0033 mol) metyliodid i 30 ml metylenklorid, ble det dråpevis tilsatt 0,17 g (0,042 mol) NaOH i 30 ml H20 under omrøring. Blandingen ble oppvarmet til tilbake-løp I 2 timer. Ved avkjøling ble det organiske laget separert, og de flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk til dannelse av en olje. Oljen ble suspendert i eter, tetrabutylammoniumiodid ble frafiltrert og de flyktige stoffene ble fjernet. Kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med metylenklorid:metanol (10:1) ga 0,24 g (0,00095 mol), utbytte: 45$ av det isomere produkt 4-benzyloksy-l,2-dimetylbenzimidazol og 7-benzyloksy-l,2-dimetylbenzImidazol, smp.: 100-101°C.
Forbindelsene 11-24 som er angitt i nedenstående tabell 2, ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåte A eller B.
<i>H NMR-data for forbindelser 11, 18, 21 og 22 er gitt i nedenstående tabell 3.
Følgende eksempler Illustrerer mellomprodukter som er nyttige i fremstillingen av forbindelsene som er eksemplifisert i eksemplene 1-10 og tabell 1.
Eksempel I
Fremstilling av 2, 3- diaminofenol
2,3-dinitrofenol (80$) 25 g (0,11 mol) ble oppløst i 700 ml etanol, og 0,5 g Pd/C ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur inntil opptaket av hydrogen opphørte (4 timer). Oppløsningen ble filtrert (celltt) i Ng-atmosfære og inndampet til tørrhet i vakuum til dannelse av tittelforbindelsen som en ustabil olje (18 g) som ble benyttet umiddelbart 1 det neste tinnet.
Eksempel II
Fremstilling av 2. 3- diacetamidofenol
Til 18 g (0,11 mol) 2,3-diaminofenol oppnådd ifølge eksempel I ble det tilsatt 38 ml (0,40 mol) eddiksyreanhydrid. Blandingen ble omrørt i 45 minutter, og 50 ml is og vann ble tilsatt. Etter omrøring i 30 min. ble produktet frafiltrert og tørket til dannelse av (15,8 g) tittelforbindelsen.
Eksempel III
Fremstilling av 4- hydroksy- 2- metylbenzimidazoI
Til en oppløsning av 6,8 M NaOH ble det tilsatt 15,8 g (0,076 mol) 2,3-diacetamidofenol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Ved avkjøling ble oppløsningens pH-verdi justert til 8,5 med 2 M HC1. Det faste stoffet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket til dannelse av 7,6 g av tittelforbindelsen.
Eksempel IV
Fremstilling av 4- hydroksy- 2- hydroksymetylbenzimldazol
Til en oppløsning av 40 ml 4 M HC1 ble det tilsatt 1,1 g (0,0087 mol) 2,3-diaminofenol og 2 g (0,026 mol) glykolsyre, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Ved avkjøling ble reaksjonsblandingen alkalisert med 10 M NaOH til pH 8,5. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk, og den resterende oljen ble suspendert i metanol. Suspensjonen ble filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum. Kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med metylenkloridrmetanol (10:2) ga 0,78 g av tittelforbindelsen.
Eksempel V
Fremstilling av 3- benzykloksy- l. 2- diaminobenzen
Til en oppløsning av 3-benzyloksy-l,2-dinitrobenzen (2 g, 0,0073 mol) i 300 ml metanol ble Raney-nikkel (1 g) tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfære-trykk inntil opptaket av hydrogen opphørte (30 min.). Den fargeløse oppløsningen ble filtrert (celitt) og inndampet til tørrhet i vakuum til dannelse av tittelforbindelsen som en ustabil olje (1,6 g) som ble benyttet umiddelbart i det neste trinnet.
For klinisk bruk formuleres forbindelsene i foreliggende oppfinnelse til farmasøytiske preparater for oral, rektal, parenteral eller annet administråsjonsmåte. Det farmasøy- tiske preparatet inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Bæreren kan være i form av et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel, eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparatene utgjør også et formål ved oppfinnelsen. Vanligvis er mengden av aktive forbindelser mellom 0,1 og 95 vekt-# av preparatet, mellom 0,2 og 20 vekt-# i preparater for parenteral bruk og mellom 1 og 50 vekt-# i preparater for oral administrasjon.
Ved fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen i form av doseringsenheter for oral administrasjon kan den valgte forbindelsen blandes med en fast, pulverformig bærer slik som laktose, sakkarose, sorbitol , mannitol, stivelse, amylopektin, cellulosederivater, gelatin eller en annen egnet bærer, samt med smøremidler slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, natriumsteryl-fumarat og polyetylenglykolvokser. Blandingen bearbeides deretter til granuler eller presses til tabletter. Et enterisk belegg som beskytter den aktive forbindelsen fra syre-nedbrytning så lenge doseringsformen forblir i maven, kan være ønsket. Det enteriske belegget velges blant farmasøy-tisk akseptable materialer for enteriske belegg, f.eks. bi-voks, skjellakk eller anioniske filmdannende polymerer slik som celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcellulose-ftalat, delvis metylforestrede metakrylsyrepolymerer o.l., og foretrukket i kombinasjon med en egnet mykner. Til dette belegget kan forskjellige fargestoffer tilføres for å skjelne blant tabletter eller granulater med forskjellige aktive forbindelser eller med forskjellige mengder av den tilstede-værende aktive forbindelse.
Myke gelatinkapsler kan fremstilles med kapsler inneholdende en blanding av den aktive forbindelsen eller forbindelsene i oppfinnelsen, vegetabilsk olje, fett eller en annen egnet bærer for myke gelatinkapsler. Myke gelatinkapsler kan også være enterisk belagte som beskrevet ovenfor. Harde gelatin kapsler kan inneholde granuler eller enterisk belagte granuler av den aktive forbindelsen. Harde gelatinkapsler kan også inneholde den aktive forbindelsen i kombinasjon med en fast, pulverformig bærer slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannltol, potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin. De harde gelatinkapslene kan være enterisk belagte som beskrevet ovenfor.
Doseringsenheter for rektal administrasjon kan fremstilles i form av suppositorler som inneholder den aktive forbindelsen blandet med en nøytral fettbasis, eller de kan fremstilles i form av en rektal gelatinkapsel som inneholder den aktive forbindelsen i en blanding med en vegetabilsk olje, paraffin-olje eller annen egnet bærer for rektale gelatinkapsler, eller de kan fremstilles i form av et ferdiglagd mikroenema, eller de kan fremstilles i form av et tørt mikroenemapreparat for rekonstituering i et egnet oppløsningsmiddel like før administrasjon.
Flytende preparater for oral administrasjon kan fremstilles i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger eller suspensjoner Inneholdende fra 0,2 til 20 vekt-# av den aktive bestanddel og resten bestående av sukker eller sukker-alkoholer og en blanding av etanol, vann, glycerol, propylen-glykol og polyetylenglykol. Om ønsket kan slike flytende preparater inneholde fargestoffer, smaksstoffer, sakkarin og karboksymetylcellulose eller annet fortykningsmiddel. Flytende prepoarater for oral administrasjon kan også fremstilles i form av et tørt pulver for rekonstituering med et egnet oppløsningsmiddel før bruk.
Oppløsninger for parenteral administrasjon kan fremstilles som en oppløsning av en forbindelse i foreliggende oppfinnelse i et farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en konsentrasjon på 0,1-10 vekt-#. Disse opp-løsningene kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller buffermidler, og kan fremstilles i forskjellige enhetsdose- ampuller eller —flasker. Oppløsninger for parenteral administrasjon kan også fremstilles som et tørt preparat for rekonstituering med et egnet oppløsningsmiddel like før bruk.
Den typiske daglige dose av den aktive forbindelse varierer innen et vidt område og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som f.eks. det individuelle behov for hver pasient, administrasjonsvei og sykdom. Generelt vil orale og parente-rale doseringer være i området 5-500 mg pr. dag av aktiv forbindelse.
Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse i foreliggende oppfinnelse som aktiv bestanddel er illustrert i følgende eksempler.
Eksempel 11 - Sirup
En sirup inneholdende 1% (vekt pr. volum) av aktiv forbindelse ble fremstilt fra følgende bestanddeler:
Sukker og sakkarin ble oppløst i 60 g varmt vann. Etter avkjøling ble syreaddisjonssaltet oppløst i sukkeroppløsnin-gen og glycerol og en oppløsning av smaksstoffer oppløst i etanol ble tilsatt. Blandingen ble fortynnet med vann til et sluttvolum på 100 ml.
Den ovenfor angitte aktive forbindelse kan erstattes med andre farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Eksempel 12 - Enterisk belagte tabletter
En enterisk belagt tablett inneholdende 20 mg aktiv forbindelse ble fremstilt fra følgende bestanddeler:
I 4-(p-fluorbenzykloksy)-2-metylbenzimidazol, pulver, ble blandet med laktose og tverrbundet polyvinylpyrrolidon og granulert med en vannoppløsning av metylcellulose og natriumkarbonat. Den våte massen ble presset gjennom en sikt, og granulatet tørket i en ovn. Etter tørking ble granulatet blandet med magnesiumstearat. Den tørre blandingen ble presset til tablettkjerner (10.000 tabletter), idet hver tablett inneholdt 20 mg aktiv forbindelse, i en tabletteringsmaskin ved bruk av stanser med en diameter på 6 mm.
II En oppløsning av celluloseacetatftalat og cetyl-alkohol i isopropanol/metylenklorid ble sprøytet på tablet-tene I i et Accela Cota®, Manesty-beleggingsapparat. En sluttlig tablettvekt på 110 mg ble oppnådd.
Eksempel 13 - oppløsning for intravenøs administrasjon
Et parenteralt preparat for intravenøs bruk inneholdende 4 mg aktiv forbindelse pr. ml, ble fremstilt fra følgende bestanddeler:
4-(p-klorbenzyloksy)-2-metylbenzimidazol ble oppløst i polyetylenglykol 400 og 550 ml vann ble tilsatt. Oppløsningens pH-verdi ble bragt tilpH 7,4 ved tilsetning av en vann-oppløsning av dinatriumhydrogenfosfat, og vann ble tilsatt til et sluttvolum på 1000 ml. Oppløsningen ble filtrert gjennom et 0,22 ym filter og umiddelbart anbragt i 10 ml sterile ampuller. Ampullene ble forseglet.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor
R <1> representerer en substituert eller usubstituert aryl-
eller cykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer i den usubstituerte cykliske gruppen; eller en adamantylgruppe;
R <2> representerer hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy
eller halogen;
R <3> representerer laverealkyl, fenylalkyl med 1-4 karbon
atomer i alkylgruppen, eller en cykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer i den cykliske gruppen og 1-4 karbonatomer i alkylgruppen;
n er et helt tall 0-6;
R <4> representerer hydrogen eller laverealkyl; R^ repre
senterer hydrogen eller laverealkyl;
r <6> representerer hydrogen, laverealkyl, en substituert
eller usubstituert arylgruppe, eller når n er 1-6 en hydroksylgruppe, eller når n er 0, en amino-, alkyl amino- eller dialkylaminogruppe med 1-4 karbonatomer i alkylgruppene;
A representerer en alkylengruppe, eventuelt forbundet
med, eller avbrutt av et eventuelt substituert heteroatom valgt fra 0, S og NR, hvor R er hydrogen, laverealkyl, fenylalkyl med 1-4 karbonatomer i alkylgruppen eller en cykloalkylalkylgruppe med 3-8 karbonatomer i den cykliske gruppen og 1-4 karbonatomer i alkylgruppen; eller en alkenylengruppe;
under de forutsetninger at når
a) n er 0 og R <2> , R <3> og R^ alle er hydrogen, så er gruppen A-R <1> ikke 7-benzylamino eller 7-(4 '-metoksy)-benzylamino; og når
b) n er 1 og R <3> , R <4> og R <5> alle er hydrogen,R<2> er 4-metyl, R <6> er etyl, fenyl, benzyl, eller (4'-metoksy)fenyl, så er gruppen A-R <1> ikke 7-benzyloksy; og når
c) n er 0, R <2> er 4-metyl, R <3> er hydrogen, og R <6> er
fenyl, så er gruppen A-R <1> ikke 7-bensyloksy, karakterisert ved at man
A. omsetter en forbindelse med den genrelle formel:
hvor R <2> , R <3> ,R<4> , R <5> ogR<6> har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:
hvor R <1> har den ovenfor angitte betydning, X <1> er —OH, —SH eller -NHR, og X <2> er en avspaltningsgruppe hvorved det oppnås en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R <1> , R <2> , R <3> ,R<4> ,R<5> , og r <6> har de ovenfor angitte betydninger, og m er et helt tall 1-6 og A er -0(CH2 )m , -S(CH2 )m eller -NR(CH2 )m,B. omsetter en forbindelse med den generelle formel:
hvorR<1> ogR<2> har de ovenfor angitte betydninger, R <10> ogR 1^' er like eller forskjellige og hver er hydrogen, en laverealkylgruppe med opptil 6 karbonatomer eller en gruppe eller et atom som kan omdannes til en laverealkylgruppe forutsatt at når en av R 10 ogR<10,> er en lavrealkylgruppe eller en gruppe eller et atom som kan omdannes til en laverealkylgruppe, så er den andre av R <10> og R <10>, hydrogen, med en forbindelse med den generelle formel:
hvorR<4> , R <5> , R <6> og n har de ovenfor angitte betydninger, og R <11> er en avspaltningsgruppe eller hydrogen, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel:
og, om nødvendig, alkylerer et nitrogenatom i benzimidazol-kjernen og, om nødvendig, fjerner beskyttende grupper, til dannelse av en forbindelse med den generelle formel (I), og, om nødvendig, danner et salt eller solvat derav, eller,C. omsetter en forbindelse med den generelle formel:
hvorR<2> ,R<3> ,R<4> , R <5> og R^ har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel:
hvor R <1> har den ovenfor angitte betydning, og p er et helt tall 0-5 til dannelse av en forbindelse med den generelle formel:
hvorR<2> ,R<3> , R <4> , R <5> og R <6> har de ovenfor angitte betydninger, og hvoretter forbindelsen med formel (IX) hydrogeneres til en forbindelse med den generelle formel (I), hvor A er —NR(CH2 )m ogR 1,R<2> ,R<3> ,R<4> ,R<5> ,R<6> , n og m har de ovenfor angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med generell formel (I) hvor
R <1> representerer en substituert eller usubstituert arylgruppe med formelen:
\ hvor hver avR<7> ,R 8,R<g> uavhengig representerer hydrogen, laverealkyl med opptil 6 karbonatomer, laverealkoksy med opptil 6 karbonatomer, halogen, fortrinnsvis klor eller fluor, en heterocyklisk arylgruppe med en av følgende formler:
hvor R <7> og R <8> har de ovenfor angitte betydninger;
R <2> representerer hydrogen, laverealkyl med 1-6 karbonatomer, laverealkoksy med 1-6 karbonatomer, klor, brom eller fluor; R <3> , R <4> og r <5> er like eller forskjellige og representerer hydrogen eller laverealkyl med 1-6 karbonatomer;
R^ representerer hydrogen, laverealkyl med 1-6 karbonatomer, en hydroksylgruppe eller en substituert eller usubstituert arylgruppe som definert ovenfor for R <1> , hvorved R <1> og R^ er like eller forskjellige;
n er et helt tall 0-6;
A representerer en alkylengruppe med opptil 6 karbonatomer, eventuelt forbundet med eller avbrutt av et eventuelt substituert heteroatom valgt fra =, S og NR, hvor R er hydrogen eller laverealkyl med 1-6 karbonatomer; eller en alkylengruppe med opptil 6 karbonatomer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor A er
-0-CH2 -,R<1> er fenyl, R <2> ,R 3,R<4> ,R<5> og R <6> er alle hydrogen, og n er 1.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser hvor A er
-0-CH2 -, R <1> er fenyl, R <3> er metyl,R<2> ,R<4> , R25 ogR<6> alle er hydrogen, og n er 1.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det gis et innhold av en forbindelse fremstilt ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 som aktiv bestanddel.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I), eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, anvendes for inhibering av mavesyresekresjon hos pattedyr og mennesker.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) eller et terapeutisk akseptabelt salt derav anvendes som cytobeskyttende middel i mave-tarmkanalen hos pattedyr og mennesker.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8604566A SE8604566D0 (sv) | 1986-10-27 | 1986-10-27 | Novel compunds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO874454D0 NO874454D0 (no) | 1987-10-26 |
NO874454L true NO874454L (no) | 1988-04-28 |
Family
ID=20366077
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO874454A NO874454L (no) | 1986-10-27 | 1987-10-26 | Nye derivater av benzimidazoler med anti-ulcusaktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5106862A (no) |
EP (1) | EP0266326B1 (no) |
JP (1) | JP2738932B2 (no) |
KR (1) | KR880005092A (no) |
CN (1) | CN87107175A (no) |
AT (1) | ATE86616T1 (no) |
AU (1) | AU7949887A (no) |
DD (1) | DD264433A5 (no) |
DE (1) | DE3784624T2 (no) |
DK (1) | DK555387A (no) |
ES (1) | ES2053587T3 (no) |
FI (1) | FI874702A (no) |
HU (1) | HU196971B (no) |
IE (1) | IE872768L (no) |
IL (1) | IL84193A0 (no) |
NO (1) | NO874454L (no) |
NZ (1) | NZ222104A (no) |
PL (1) | PL268455A1 (no) |
PT (1) | PT86008B (no) |
SE (1) | SE8604566D0 (no) |
SU (1) | SU1597100A3 (no) |
ZA (1) | ZA877400B (no) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5300519A (en) * | 1988-07-06 | 1994-04-05 | The University Of Sheffield | Immunosuppressive agents |
JPH04235974A (ja) * | 1990-06-08 | 1992-08-25 | Roussel Uclaf | 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 |
EP0774462A4 (en) * | 1994-08-03 | 1997-10-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | HETEROCYCLIC COMPOUND |
US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
SE9602286D0 (sv) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | Astra Ab | New compounds |
KR100487029B1 (ko) * | 1996-06-10 | 2005-11-25 | 아스트라제네카 악티에볼라그 | 신규화합물 |
EP0934307B1 (en) | 1996-06-19 | 2011-04-27 | Aventis Pharma Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
EP0927167A1 (en) | 1996-08-14 | 1999-07-07 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists |
NO312361B1 (no) * | 2000-05-12 | 2002-04-29 | Norsk Hydro As | Fremgangsmate for fremstilling av hydroksyforbindelser |
JP4730574B2 (ja) * | 2001-05-18 | 2011-07-20 | 山田化学工業株式会社 | ベンズイミダゾール化合物、アゾベンズイミダゾール化合物とそのキレート化合物 |
US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
AR043063A1 (es) * | 2002-12-13 | 2005-07-13 | Altana Pharma Ag | Bencimidazoles 6-sustituidos y su uso como inhibidores de secreciones gastricas |
US20040248942A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-12-09 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
KR20060015483A (ko) * | 2003-04-04 | 2006-02-17 | 알타나 파마 아게 | 시클릭 벤즈이미다졸 |
US20050037070A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-17 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulatins useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
JP2006528182A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法 |
US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
AR048869A1 (es) * | 2004-04-26 | 2006-06-07 | Altana Pharma Ag | Bencimidazoles triciclicos |
AR049168A1 (es) * | 2004-05-18 | 2006-07-05 | Altana Pharma Ag | Derivados de benzimidazol |
US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
AU2005251943A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Altana Pharma Ag | Substituted tricyclic benzimidazoles |
AR051041A1 (es) * | 2004-10-04 | 2006-12-13 | Altana Pharma Ag | Bencimidazoles triciclicos condensados |
CA2608582A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Pfizer Inc. | Chromane substituted benzimidazole derivatives as acid pump antagonists |
AR057061A1 (es) * | 2005-06-16 | 2007-11-14 | Altana Pharma Ag | Espiro-bencimidazoles farmaceuticamente activos y su uso en la fabricacion de medicamentos |
JP4481344B2 (ja) * | 2005-12-19 | 2010-06-16 | ラクオリア創薬株式会社 | クロマン置換ベンゾイミダゾール誘導体及び酸ポンプ阻害剤としてのそれらの使用 |
CN101379060B (zh) | 2006-02-10 | 2012-05-23 | 转化技术制药公司 | 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法 |
US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
US8541596B2 (en) * | 2010-04-21 | 2013-09-24 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
EP2809655B1 (en) | 2012-02-03 | 2015-08-12 | Pfizer Inc | Benziimidazole and imidazopyridine derivatives as sodium channel modulators |
WO2018064557A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Epizyme, Inc. | Substituted fused bi- or tri- heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors |
CN118021814A (zh) | 2017-04-21 | 2024-05-14 | Epizyme股份有限公司 | 用ehmt2抑制剂进行的组合疗法 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE31812B1 (en) * | 1967-02-03 | 1973-01-10 | Merck & Co Inc | Benzimidazole derivatives |
FR2260995A1 (en) * | 1974-02-14 | 1975-09-12 | Tyortyalian Carlos | Benzimidazole-contg. medicaments - for treating non-malignant gastroduodenal disorders, esp. ulcers and hypersecretion |
SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
DE2737630A1 (de) * | 1977-08-20 | 1979-03-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
YU40704B (en) * | 1977-05-10 | 1986-04-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for obtaininga 5(6)-thiobenzamidazole derivatives |
IN148930B (no) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
US4411517A (en) * | 1981-10-23 | 1983-10-25 | Xerox Corporation | Very high speed duplicator with document handling |
US4492708A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-08 | Eli Lilly And Company | Antiviral benzimidazoles |
JPS5978171A (ja) * | 1982-10-26 | 1984-05-04 | Ikeda Mohandou:Kk | 複素環式化合物 |
SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
GB8307865D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives |
JPS59188868A (ja) * | 1983-04-08 | 1984-10-26 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | テ−プ引出し装置 |
JPS60226810A (ja) * | 1984-04-25 | 1985-11-12 | Ikeda Mohandou:Kk | 抗潰瘍剤 |
GB8417194D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
DE3585252D1 (de) * | 1984-07-06 | 1992-03-05 | Fisons Plc | Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen. |
EP0178413A1 (en) * | 1984-08-17 | 1986-04-23 | Beecham Group Plc | Benzimidazoles |
-
1986
- 1986-10-27 SE SE8604566A patent/SE8604566D0/xx unknown
-
1987
- 1987-10-01 ZA ZA877400A patent/ZA877400B/xx unknown
- 1987-10-09 NZ NZ222104A patent/NZ222104A/xx unknown
- 1987-10-09 AU AU79498/87A patent/AU7949887A/en not_active Abandoned
- 1987-10-14 IE IE872768A patent/IE872768L/xx unknown
- 1987-10-18 IL IL84193A patent/IL84193A0/xx unknown
- 1987-10-19 AT AT87850313T patent/ATE86616T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 EP EP87850313A patent/EP0266326B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-19 DE DE8787850313T patent/DE3784624T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-19 ES ES87850313T patent/ES2053587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-23 DK DK555387A patent/DK555387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-10-26 JP JP62268376A patent/JP2738932B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-26 SU SU874203542A patent/SU1597100A3/ru active
- 1987-10-26 HU HU874769A patent/HU196971B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-26 FI FI874702A patent/FI874702A/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-26 NO NO874454A patent/NO874454L/no unknown
- 1987-10-26 KR KR870011881A patent/KR880005092A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-10-26 DD DD87308279A patent/DD264433A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-27 PT PT86008A patent/PT86008B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-27 CN CN198787107175A patent/CN87107175A/zh active Pending
- 1987-10-27 PL PL1987268455A patent/PL268455A1/xx unknown
-
1990
- 1990-12-12 US US07/631,221 patent/US5106862A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU196971B (en) | 1989-02-28 |
DD264433A5 (de) | 1989-02-01 |
HUT45236A (en) | 1988-06-28 |
NZ222104A (en) | 1990-07-26 |
NO874454D0 (no) | 1987-10-26 |
PT86008A (en) | 1987-11-01 |
CN87107175A (zh) | 1988-05-11 |
FI874702A (fi) | 1988-04-28 |
DK555387D0 (da) | 1987-10-23 |
DE3784624D1 (de) | 1993-04-15 |
SU1597100A3 (ru) | 1990-09-30 |
AU7949887A (en) | 1988-04-28 |
ATE86616T1 (de) | 1993-03-15 |
PT86008B (pt) | 1990-08-31 |
US5106862A (en) | 1992-04-21 |
DE3784624T2 (de) | 1993-06-17 |
JP2738932B2 (ja) | 1998-04-08 |
IL84193A0 (en) | 1988-03-31 |
IE872768L (en) | 1988-04-27 |
PL268455A1 (en) | 1988-09-01 |
ZA877400B (en) | 1988-04-27 |
SE8604566D0 (sv) | 1986-10-27 |
EP0266326A1 (en) | 1988-05-04 |
EP0266326B1 (en) | 1993-03-10 |
ES2053587T3 (es) | 1994-08-01 |
FI874702A0 (fi) | 1987-10-26 |
DK555387A (da) | 1988-04-28 |
JPS63122675A (ja) | 1988-05-26 |
KR880005092A (ko) | 1988-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO874454L (no) | Nye derivater av benzimidazoler med anti-ulcusaktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
US5039806A (en) | Novel pharmacologically active compound pyridyl methylsulfinyl benzimidazole | |
EP0535081A1 (en) | Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
SG187400A1 (en) | (aza)indole derivative substituted in position 5,pharmaceutical composition comprising it, intermediate compounds and preparation process therefor | |
HU198060B (en) | Process for producing new thienopyridinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
US4420479A (en) | Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods | |
HU209293B (en) | Process for producing cyclic substituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
ZA200507258B (en) | 4, 6-, or 7-hydroxyindoles having n-oxide groups and the use thereof as therapeutic agents | |
JP2964029B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
CA1208643A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
SK86593A3 (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
EP0319170B1 (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines | |
JPS58188868A (ja) | オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類 | |
CA2011952A1 (en) | Leukotriene-inhibiting substituted (quinolin-2-yl-methoxy) phenyl-n,n'-sulphonylureas | |
EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
US5338746A (en) | Thiosemicarbazonic acid esters | |
US5049674A (en) | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles | |
HU204796B (en) | Process for producing benzimidazole derivatives | |
JPH0425268B2 (no) | ||
CZ453699A3 (cs) | Způsob a meziprodukty pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy | |
JPH10330262A (ja) | 医薬組成物 | |
CA1210763A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH04257581A (ja) | ピペリジノメチルピリジン誘導体 |