NO874454L - Nye derivater av benzimidazoler med anti-ulcusaktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling. - Google Patents

Nye derivater av benzimidazoler med anti-ulcusaktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling.

Info

Publication number
NO874454L
NO874454L NO874454A NO874454A NO874454L NO 874454 L NO874454 L NO 874454L NO 874454 A NO874454 A NO 874454A NO 874454 A NO874454 A NO 874454A NO 874454 L NO874454 L NO 874454L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
carbon atoms
compound
hydrogen
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO874454A
Other languages
English (en)
Other versions
NO874454D0 (no
Inventor
Carin Birgitta Briving
Stig Aake Ingemar Carlsson
Per Lennart Lindberg
Annie Hillevi Mattsson
Mats Peter Nordberg
Bjoern Morgan Gabriel Wallmark
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of NO874454D0 publication Critical patent/NO874454D0/no
Publication of NO874454L publication Critical patent/NO874454L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Wire Bonding (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser, og terapeutisk akseptable salter derav, hvilke inhiberer eksogent eller endogent stimulert mavesyresekresjon, og derfor er nyttige som anti-ulcusmidler. Forbindelsene gir også cytobeskyttende effekter i mave-tarmkanalen og kan benyttes for hindring av peptisk ulcus. De nye forbindelsene er mer kort-varig virkende enn tidligere kjente forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller terapeutisk akseptable salter derav, for inhibering av mavesyresekresjon samt tilveiebringelse av cytobeskyttende effekter i mave-tarmkanalen hos pattedyr og mennesker. I mer generell forstand kan forbindelsen i foreliggende oppfinnelse benyttes for hindring og behandling av inflammatoriske sykdommer i mave-tarmkanalen hos pattedyr og mennesker, inkludert f.eks. gastritis, gastrisk ulcus og duodenal ulcus. Videre kan forbindelsene anvendes for hindring og behandling av andre forstyrrelser i mave-tarmkanalen hvor cytobeskyttende og/eller gastrisk antisekretorisk effekt er ønskelig, f.eks. hos pasienter med gastrinomer, hos pasienter med akutt blødning i den øvre del av mave-tarmkanalen, og hos pasienter med en bakgrunn av kronisk og over-drevet etanolforbruk. Oppfinnelsen angår orgå farmasøytiske preparater inneholdende minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel. Videre angår oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av slike nye forbindelser.
Benzimidazolderivater som er beregnet for inhibering av mavesyresekresjon, er beskrevet i britiske patenter 1.500.043 og 1.525.958, i US patent 4.182.766, i europeisk patent 0.005.129 og i belgisk patent 890.024. Benzimidazolderivater foreslått for bruk ved behandling eller hindring av spesiell inflammatorisk sykdom i mave-tarmkanalen er beskrevet i den europeiske patentsøknad med publikasjonsnummer 0.045.200. Forbindelsene som er unntatt i definisjonen av forbindelsene med den generelle formel (I), er beskrevet som mellom produkter i europeisk patentsøknad 178.413. Sistnevnte europeiske patentsøknad beskriver også andre lignende forbindelser for bruk ved behandlingen av inflammatoriske tilstander, f.eks. reumatisme og artritt.
Det er funnet at forbindelser med den generelle formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor
R<1>representerer en substituert eller usubstituert aryl— eller cykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer i den usubstituerte cykliske gruppen; eller en adamantylgruppe;
R 2 representerer hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy eller halogen;
R<3>representerer hydrogen, laverealkyl, fenylalkyl med 1-4 karbonatomer i alkylgruppen, eller en cykloalkylalkylgruppe med 3-8 karbonatomer i den cykliske gruppen og 1-4 karbonatomer i alkylgruppen;
n er et helt tall fra 0 til 6;
R^ representerer hydrogen eller laverealkyl;
R^ representerer hydrogen eller laverealkyl;
representerer hydrogen, laverealkyl, en substituert eller usubstituert arylgruppe, eller når n er 1-6 en hydroksylgruppe; eller når n er 0, en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe med 1-4 karbonatomer i alkylgruppene,
A representerer alkylen, eventuelt forbundet med, eller avbrutt av et eventuelt substituert heteroatom valgt fra 0, S og NR, hvor R er hydrogen, eller laverealkyl, fenylalkyl med 1-4 karbonatomer i alkylgruppen eller cykloalkylalkyl med 3-8 karbonatomer i den cykliske gruppen og 1-4 karbonatomer i alkylgruppen; eller alkylen; har de ovenfor angitte effekter.
Benyttet i fobindelse med alkyl- eller alkoksygrupper betyr betegnelsen lavere at gruppen inneholder opptil 6 karbonatomer, fortrinnsvis opptil 4 karbonatomer. Alkylradikalene kan ha rette eller forgrenede kjeder, og er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl eller tert.butyl.
Halogen er fortrinnsvis klor, brom eller fluor.
Ri og r<6>som representerer aryl, er fortrinnsvis en karbocyk-lisk gruppe, hensiktsmessig med formelen:
hvor hver av. R<7>,R<8>, R9 uavhengig representerer hydrogen, laverealkyl med opptil 6 karbonatomer, f.eks. metyl, laverealkoksy med opptil 6 karbonatomer, f.eks. metoksy, eller halogen fortrinnsvis klor eller fluor. Alternativt kan R<1>
og/eller R^ representere en heterocyklisk arylgruppe, hensiktsmessig
hvor R<7>og R<8>har de ovenfor angitte betydninger.
A som representerer en alkylengruppe, eventuelt forbundet med, eller avbrutt av et eventuelt substituert heteroatom, har fortrinnsvis opptil 6 karbonatomer.
Ifølge oppfinnelsen kan A representere hvilke som helst av følgende:
i) -(C<H>2)m"'hvor m er 1-6,
ii) -X-(CH2)m-, hvor m har den ovenfor angitte betydning,
og X er 0, S eller NR, hvor NR har den ovenfor angitte betydning,
ili) -(CH2)X-X(CHg)y-, hvor x og y er hele tall med en sum på 1-6 og X har den ovenfor angitte betydning, eller
iv) ■ alkenylen med opptil 2-6 karbonatomer. Eksempler på
alkenylengrupper er -CH=CH- og -CH2-CH=CH-.
Følgende forbindelser er utelukket fra foreliggende opp-finnelses omfang:
Både de rene enantiomerene, racemiske blandinger og ulike blandinger av de to enantiomerene omfattes av foreliggende oppfinnelse. Det skal forstås at alle de diastereomere formene (rene enantiomerer eller racemiske blandinger) omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Spesielt foretrukne grupper for R<1>ifølge oppfinnelsen er:
R<1>representerer fenyl, 2'-F-fenyl, 3'-F-fenyl, 4'-F-fenyl, 4'-Cl-fenyl, 2', 4 '-di-F-fenyl, 2 * , 4 '-di-Cl-fenyl og tienyl-2.
Spesielt foretrukne grupper for R<2>, R<4>og R<5>er hydrogen.
Spesielt foretrukne grupper for R<3>er hydrogen eller metyl.
Spesielt foretrukne grupper for R^ er hydrogen, hydroksyl eller fenyl.
Spesielt foretrukne grupper for A er 4-0CH2, 5-0CH2»7-OCH2, 4-NHCH2og 4-0CH2CH2.
En spesielt foretrukken forbindelse ifølge oppfinnelsen er 4—bensyloksy-2-metylbenzimidazol.
Illustrerende eksempler på forbindelser som omfattes av foreliggende oppfinnelse, er gitt i eksemplene og i følgende tabell 1.
Fremstilling
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel
(I).
Forbindelsene fremstilles på følgende måte:
A. En forbindelse med den generelle formel:
hvorR<2>, R<3>, R<4>, R25 og R<6>har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor R<1>har den ovenfor angitte betydning, X^ er -0H, -SH eller -NHR, og X<2>er en avspaltningsgruppe, slik som et halogenid, tosyloksy eller mesyloksy; og m er et helt tall fra 1 til 6, hvorved det oppnås en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R<1>, R2,R3,R<4>,R<5>, R<6>og n har de ovenfor angitte betydninger, og A er —0(CH2)m, —S(CH2)meller
-NR(CH2)m.
Det er hensiktsmessig å utføre denne reaksjonen i nærvær av en base. Basen er f.eks. et alkalimetallhydroksyd slik som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; et natriumalkoholat slik som natriummetoksyd og natriumetoksyd; et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid og kaliumhydrid; et alkalimetall-karbonat slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; eller et organisk amin slik som trietylamin. Oppløsningsmiddelet benyttet i reaksjonen er fortrinnsvis alkohol f.eks. metanol eller etanol, et annet polart oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen reagerer vanligvis fra ca. 0°C til omkring kokepunktet for det benyttede opp-løsningsmiddelet, mer foretrukket fra ca. 20 til ca. 80°C. Reaksjonstiden varierer fra ca. 0,2 til ca. 24 timer, mer foretrukket fra ca. 0,5 til ca. 2 timer.
B. En forbindelse med den generelle formel:
hvorR1 og R<2>har de ovenfor angitte betydninger, R<10>ogR10'er like eller forskjellige, og hver er hydrogen, en laverealkylgruppe med opptil 6 karbonatomer, eller en gruppe eller et atom som kan omdannes til laverealkylgruppe, foutsatt at når en avR10 ogR^^'er en laverealkylgruppe eller en gruppe eller et atom som kan omdannes til en laverealkylgruppe, så er den andre av R1^ og R<10>,hydrogen, omdannes med en forbindelse med den generelle formel: hvorR<4>,R<5>, r<6>og n har de ovenfor angitte betydninger, ogR<11>er en avspaltningsgruppe slik som halogenid, hydroksy, alkoksy, acyloksy eller alkoksykarbonyloksy, eller hydrogen, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel:
og, om nødvendig, alkyleres et nitrogenatom i benzimidazol-kjernen og, om nødvendig, fjernes beskyttende grupper, for dannelse av en forbindelse med den generelle formel (I) og, om nødvendig, dannes et salt eller solvat derav. Acyloksy-, alkoksy- og alkoksykarbonyloksygruppene i R<11>har fortrinnsvis 1-3 karbonatomer.
Omsetningen av en forbindelse med formel (IV) med en forbindelse med formel (V) foretas fortrinnsvis ved oppvarming med en forbindelse med den generelle formel (V) hvor rH representerer en avspaltningsgruppe. F.eks. kan forbindelsen med formel (V) være en syre, et syreklorid, et syreanhydrid, inkludert et blandet anhydrid av syren, R^(CR<4>R<5>)nCOOHog en halogenformiatester. Tilstedeværelsen av en syrekatalysator, f.eks. HC1, kan være nødvendig.
C. En forbindelse med den generelle formel:
hvorR<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel: hvor R<1>har den ovenfor angitte betydning, og p er et helt tall 0-5 for dannelse av en forbindelse med den generelle formel:
hvorR1,R2,R3,R<4>,R<5>ogR<6>har de ovenfor angitte betydninger, og hvoretter forbindelsen med formel (IX) hydrogeneres til en forbindelse med den generelle formel (I), hvor A er -NR(C<H>2)m-, ogR1,R<2>,R<3>,R4,R<5>,R<6>, n og m har de ovenfor angitte betydninger.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Fremstilling av 4- benzyloksybenzimidazol
En blanding av 3-benzyloksy-l,2-diaminobenzen 1,6 g (0,0073 mol) og maursyre (2,6 g, 0,057 mol), ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Den resulterende blanding ble deretter avkjølt, oppløst i metylenklorid, vasket med 10$ natriumkarbonatoppløsning, tørket (NagSC^) og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble omkrystal1 i sert fra acetonitril til dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 0,75 g (46$), smp. 165-167°C.
Eksempel 2
Fremstilling av 4- benzyloksy- 2- metylbenzimidazol
Til en omrørt oppløsning av 7,3 g (0,049 mol) 4-hydroksy-2-metylbenzimidazol i 300 ml etanol ved omgivelsestemperatur ble 2,0 g (0,049 mol) NaOH in 4 ml vann tilsatt dråpevis. Oppløsningen ble omrørt i 10 min. og 6,3 g (0,049 mol) benzylklorid ble deretter tilsatt dråpevis. Rekssjons-blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Ved avkjøling til omgivelsestemperatur ble de flyktige stoffene fjernet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i metylenklorid, vasket med vann og tørket (Na2S04). Etter filtrering ble metylenklorId fjernet under redusert trykk til oppnåelse av en olje. Kromatografl på silisiumdioksydgel og eluering med metylenklorid:metanol (10:1) ga 4,3 g (0,018 mol), utbytte 37% av 4-benzyloksy-2-metylbenzimidazol, smp. 119-121°C.
Eksempler 3- 8
På samme måte som beskrevet ovenfor ble følgende forbindelser oppnådd:
4- benzyloksy-2-etylbenzimidazol
smp. 78-80°C
Utbytte: 33$
5- benzyloksy-2-metylbenzimidazol
smp. 164-165°C
Utbytte: 17$
4-(p-klorbenzyloksy)-2-metylbenzimidazol
smp.: 230-231°C
Utbytte: 7%
4-(p-fluorbenzyloksy)-2-metylbenzimidazol
smp. 203-205°C
Utbytte: 22$
4-benzyloksy-2-hydroksymetylbenzimidazol
Smp.: 146-147°C
Utbytte: 3%
2-metyl-4-fenyletoksybenzimidazol
Smp. 176-178°C
Utbytte: 15%
Eksempel 9
Fremstilling av 4- benzylamino- 2- metylbenzimidazol
En blanding 3,8 g (0,026 mol) 4-amino-2-metylbenzimidazol, 2,7 g (0,026 mol) benzaldehyd og 0,05 g paratoluensulfonsyre i 250 ml toluen ble tilbakeløpskokt, og det dannede vann ble separert i løpet av 20 timer. Ved avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble suspendert i 150 ml metanol, og 1,8 g (0,048 mol) NaBH4ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og metanol ble fjernet under redusert trykk. Resten ble opp-løst i metylenklorid, vasket med vann og tørket (Na2S04). Etter filtrering ble metylenklorid fjernet under redusert trykk. Kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med metylenkloridimetanol (10:1) ga 0,1 g (0,00042 mol) 4-benzylamino-2-metylbenzimidazol.
NMRS (CDC13) 2,45 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,70 (dd, 1H)
6,95 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,05-7,40 (m, 5H)
Eksempel 10
Fremstilling av 4- benz. yloksy- l. 2- dimetylbenzimidazoI og 7-benzyloksy- 1, 2- dimetylbenzimidazol
Til en blanding av 0,5 g (0,021 mol) 4-benzyloksy-2-metylbenzimidazol, 0,71 g (0,021 mol) tetrabutylammoniumhydrogen-sulfat og 0,48 g (0,0033 mol) metyliodid i 30 ml metylenklorid, ble det dråpevis tilsatt 0,17 g (0,042 mol) NaOH i 30 ml H20 under omrøring. Blandingen ble oppvarmet til tilbake-løp I 2 timer. Ved avkjøling ble det organiske laget separert, og de flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk til dannelse av en olje. Oljen ble suspendert i eter, tetrabutylammoniumiodid ble frafiltrert og de flyktige stoffene ble fjernet. Kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med metylenklorid:metanol (10:1) ga 0,24 g (0,00095 mol), utbytte: 45$ av det isomere produkt 4-benzyloksy-l,2-dimetylbenzimidazol og 7-benzyloksy-l,2-dimetylbenzImidazol, smp.: 100-101°C.
Forbindelsene 11-24 som er angitt i nedenstående tabell 2, ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåte A eller B.
<i>H NMR-data for forbindelser 11, 18, 21 og 22 er gitt i nedenstående tabell 3.
Følgende eksempler Illustrerer mellomprodukter som er nyttige i fremstillingen av forbindelsene som er eksemplifisert i eksemplene 1-10 og tabell 1.
Eksempel I
Fremstilling av 2, 3- diaminofenol
2,3-dinitrofenol (80$) 25 g (0,11 mol) ble oppløst i 700 ml etanol, og 0,5 g Pd/C ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur inntil opptaket av hydrogen opphørte (4 timer). Oppløsningen ble filtrert (celltt) i Ng-atmosfære og inndampet til tørrhet i vakuum til dannelse av tittelforbindelsen som en ustabil olje (18 g) som ble benyttet umiddelbart 1 det neste tinnet.
Eksempel II
Fremstilling av 2. 3- diacetamidofenol
Til 18 g (0,11 mol) 2,3-diaminofenol oppnådd ifølge eksempel I ble det tilsatt 38 ml (0,40 mol) eddiksyreanhydrid. Blandingen ble omrørt i 45 minutter, og 50 ml is og vann ble tilsatt. Etter omrøring i 30 min. ble produktet frafiltrert og tørket til dannelse av (15,8 g) tittelforbindelsen.
Eksempel III
Fremstilling av 4- hydroksy- 2- metylbenzimidazoI
Til en oppløsning av 6,8 M NaOH ble det tilsatt 15,8 g (0,076 mol) 2,3-diacetamidofenol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Ved avkjøling ble oppløsningens pH-verdi justert til 8,5 med 2 M HC1. Det faste stoffet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket til dannelse av 7,6 g av tittelforbindelsen.
Eksempel IV
Fremstilling av 4- hydroksy- 2- hydroksymetylbenzimldazol
Til en oppløsning av 40 ml 4 M HC1 ble det tilsatt 1,1 g (0,0087 mol) 2,3-diaminofenol og 2 g (0,026 mol) glykolsyre, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Ved avkjøling ble reaksjonsblandingen alkalisert med 10 M NaOH til pH 8,5. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk, og den resterende oljen ble suspendert i metanol. Suspensjonen ble filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum. Kromatografi på silisiumdioksydgel og eluering med metylenkloridrmetanol (10:2) ga 0,78 g av tittelforbindelsen.
Eksempel V
Fremstilling av 3- benzykloksy- l. 2- diaminobenzen
Til en oppløsning av 3-benzyloksy-l,2-dinitrobenzen (2 g, 0,0073 mol) i 300 ml metanol ble Raney-nikkel (1 g) tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfære-trykk inntil opptaket av hydrogen opphørte (30 min.). Den fargeløse oppløsningen ble filtrert (celitt) og inndampet til tørrhet i vakuum til dannelse av tittelforbindelsen som en ustabil olje (1,6 g) som ble benyttet umiddelbart i det neste trinnet.
For klinisk bruk formuleres forbindelsene i foreliggende oppfinnelse til farmasøytiske preparater for oral, rektal, parenteral eller annet administråsjonsmåte. Det farmasøy- tiske preparatet inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Bæreren kan være i form av et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel, eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparatene utgjør også et formål ved oppfinnelsen. Vanligvis er mengden av aktive forbindelser mellom 0,1 og 95 vekt-# av preparatet, mellom 0,2 og 20 vekt-# i preparater for parenteral bruk og mellom 1 og 50 vekt-# i preparater for oral administrasjon.
Ved fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen i form av doseringsenheter for oral administrasjon kan den valgte forbindelsen blandes med en fast, pulverformig bærer slik som laktose, sakkarose, sorbitol , mannitol, stivelse, amylopektin, cellulosederivater, gelatin eller en annen egnet bærer, samt med smøremidler slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, natriumsteryl-fumarat og polyetylenglykolvokser. Blandingen bearbeides deretter til granuler eller presses til tabletter. Et enterisk belegg som beskytter den aktive forbindelsen fra syre-nedbrytning så lenge doseringsformen forblir i maven, kan være ønsket. Det enteriske belegget velges blant farmasøy-tisk akseptable materialer for enteriske belegg, f.eks. bi-voks, skjellakk eller anioniske filmdannende polymerer slik som celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcellulose-ftalat, delvis metylforestrede metakrylsyrepolymerer o.l., og foretrukket i kombinasjon med en egnet mykner. Til dette belegget kan forskjellige fargestoffer tilføres for å skjelne blant tabletter eller granulater med forskjellige aktive forbindelser eller med forskjellige mengder av den tilstede-værende aktive forbindelse.
Myke gelatinkapsler kan fremstilles med kapsler inneholdende en blanding av den aktive forbindelsen eller forbindelsene i oppfinnelsen, vegetabilsk olje, fett eller en annen egnet bærer for myke gelatinkapsler. Myke gelatinkapsler kan også være enterisk belagte som beskrevet ovenfor. Harde gelatin kapsler kan inneholde granuler eller enterisk belagte granuler av den aktive forbindelsen. Harde gelatinkapsler kan også inneholde den aktive forbindelsen i kombinasjon med en fast, pulverformig bærer slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannltol, potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin. De harde gelatinkapslene kan være enterisk belagte som beskrevet ovenfor.
Doseringsenheter for rektal administrasjon kan fremstilles i form av suppositorler som inneholder den aktive forbindelsen blandet med en nøytral fettbasis, eller de kan fremstilles i form av en rektal gelatinkapsel som inneholder den aktive forbindelsen i en blanding med en vegetabilsk olje, paraffin-olje eller annen egnet bærer for rektale gelatinkapsler, eller de kan fremstilles i form av et ferdiglagd mikroenema, eller de kan fremstilles i form av et tørt mikroenemapreparat for rekonstituering i et egnet oppløsningsmiddel like før administrasjon.
Flytende preparater for oral administrasjon kan fremstilles i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger eller suspensjoner Inneholdende fra 0,2 til 20 vekt-# av den aktive bestanddel og resten bestående av sukker eller sukker-alkoholer og en blanding av etanol, vann, glycerol, propylen-glykol og polyetylenglykol. Om ønsket kan slike flytende preparater inneholde fargestoffer, smaksstoffer, sakkarin og karboksymetylcellulose eller annet fortykningsmiddel. Flytende prepoarater for oral administrasjon kan også fremstilles i form av et tørt pulver for rekonstituering med et egnet oppløsningsmiddel før bruk.
Oppløsninger for parenteral administrasjon kan fremstilles som en oppløsning av en forbindelse i foreliggende oppfinnelse i et farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en konsentrasjon på 0,1-10 vekt-#. Disse opp-løsningene kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller buffermidler, og kan fremstilles i forskjellige enhetsdose- ampuller eller —flasker. Oppløsninger for parenteral administrasjon kan også fremstilles som et tørt preparat for rekonstituering med et egnet oppløsningsmiddel like før bruk.
Den typiske daglige dose av den aktive forbindelse varierer innen et vidt område og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som f.eks. det individuelle behov for hver pasient, administrasjonsvei og sykdom. Generelt vil orale og parente-rale doseringer være i området 5-500 mg pr. dag av aktiv forbindelse.
Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse i foreliggende oppfinnelse som aktiv bestanddel er illustrert i følgende eksempler.
Eksempel 11 - Sirup
En sirup inneholdende 1% (vekt pr. volum) av aktiv forbindelse ble fremstilt fra følgende bestanddeler:
Sukker og sakkarin ble oppløst i 60 g varmt vann. Etter avkjøling ble syreaddisjonssaltet oppløst i sukkeroppløsnin-gen og glycerol og en oppløsning av smaksstoffer oppløst i etanol ble tilsatt. Blandingen ble fortynnet med vann til et sluttvolum på 100 ml.
Den ovenfor angitte aktive forbindelse kan erstattes med andre farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Eksempel 12 - Enterisk belagte tabletter
En enterisk belagt tablett inneholdende 20 mg aktiv forbindelse ble fremstilt fra følgende bestanddeler:
I 4-(p-fluorbenzykloksy)-2-metylbenzimidazol, pulver, ble blandet med laktose og tverrbundet polyvinylpyrrolidon og granulert med en vannoppløsning av metylcellulose og natriumkarbonat. Den våte massen ble presset gjennom en sikt, og granulatet tørket i en ovn. Etter tørking ble granulatet blandet med magnesiumstearat. Den tørre blandingen ble presset til tablettkjerner (10.000 tabletter), idet hver tablett inneholdt 20 mg aktiv forbindelse, i en tabletteringsmaskin ved bruk av stanser med en diameter på 6 mm.
II En oppløsning av celluloseacetatftalat og cetyl-alkohol i isopropanol/metylenklorid ble sprøytet på tablet-tene I i et Accela Cota®, Manesty-beleggingsapparat. En sluttlig tablettvekt på 110 mg ble oppnådd.
Eksempel 13 - oppløsning for intravenøs administrasjon
Et parenteralt preparat for intravenøs bruk inneholdende 4 mg aktiv forbindelse pr. ml, ble fremstilt fra følgende bestanddeler:
4-(p-klorbenzyloksy)-2-metylbenzimidazol ble oppløst i polyetylenglykol 400 og 550 ml vann ble tilsatt. Oppløsningens pH-verdi ble bragt tilpH 7,4 ved tilsetning av en vann-oppløsning av dinatriumhydrogenfosfat, og vann ble tilsatt til et sluttvolum på 1000 ml. Oppløsningen ble filtrert gjennom et 0,22 ym filter og umiddelbart anbragt i 10 ml sterile ampuller. Ampullene ble forseglet.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor R <1> representerer en substituert eller usubstituert aryl- eller cykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer i den usubstituerte cykliske gruppen; eller en adamantylgruppe; R <2> representerer hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy eller halogen; R <3> representerer laverealkyl, fenylalkyl med 1-4 karbon atomer i alkylgruppen, eller en cykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer i den cykliske gruppen og 1-4 karbonatomer i alkylgruppen; n er et helt tall 0-6; R <4> representerer hydrogen eller laverealkyl; R^ repre senterer hydrogen eller laverealkyl; r <6> representerer hydrogen, laverealkyl, en substituert eller usubstituert arylgruppe, eller når n er 1-6 en hydroksylgruppe, eller når n er 0, en amino-, alkyl amino- eller dialkylaminogruppe med 1-4 karbonatomer i alkylgruppene; A representerer en alkylengruppe, eventuelt forbundet med, eller avbrutt av et eventuelt substituert heteroatom valgt fra 0, S og NR, hvor R er hydrogen, laverealkyl, fenylalkyl med 1-4 karbonatomer i alkylgruppen eller en cykloalkylalkylgruppe med 3-8 karbonatomer i den cykliske gruppen og 1-4 karbonatomer i alkylgruppen; eller en alkenylengruppe; under de forutsetninger at når a) n er 0 og R <2> , R <3> og R^ alle er hydrogen, så er gruppen A-R <1> ikke 7-benzylamino eller 7-(4 '-metoksy)-benzylamino; og når b) n er 1 og R <3> , R <4> og R <5> alle er hydrogen,R<2> er 4-metyl, R <6> er etyl, fenyl, benzyl, eller (4'-metoksy)fenyl, så er gruppen A-R <1> ikke 7-benzyloksy; og når c) n er 0, R <2> er 4-metyl, R <3> er hydrogen, og R <6> er fenyl, så er gruppen A-R <1> ikke 7-bensyloksy, karakterisert ved at man A. omsetter en forbindelse med den genrelle formel:
hvor R <2> , R <3> ,R<4> , R <5> ogR<6> har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:
hvor R <1> har den ovenfor angitte betydning, X <1> er —OH, —SH eller -NHR, og X <2> er en avspaltningsgruppe hvorved det oppnås en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R <1> , R <2> , R <3> ,R<4> ,R<5> , og r <6> har de ovenfor angitte betydninger, og m er et helt tall 1-6 og A er -0(CH2 )m , -S(CH2 )m eller -NR(CH2 )m,B. omsetter en forbindelse med den generelle formel:
hvorR<1> ogR<2> har de ovenfor angitte betydninger, R <10> ogR 1^' er like eller forskjellige og hver er hydrogen, en laverealkylgruppe med opptil 6 karbonatomer eller en gruppe eller et atom som kan omdannes til en laverealkylgruppe forutsatt at når en av R 10 ogR<10,> er en lavrealkylgruppe eller en gruppe eller et atom som kan omdannes til en laverealkylgruppe, så er den andre av R <10> og R <10>, hydrogen, med en forbindelse med den generelle formel:
hvorR<4> , R <5> , R <6> og n har de ovenfor angitte betydninger, og R <11> er en avspaltningsgruppe eller hydrogen, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel:
og, om nødvendig, alkylerer et nitrogenatom i benzimidazol-kjernen og, om nødvendig, fjerner beskyttende grupper, til dannelse av en forbindelse med den generelle formel (I), og, om nødvendig, danner et salt eller solvat derav, eller,C. omsetter en forbindelse med den generelle formel:
hvorR<2> ,R<3> ,R<4> , R <5> og R^ har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel:
hvor R <1> har den ovenfor angitte betydning, og p er et helt tall 0-5 til dannelse av en forbindelse med den generelle formel:
hvorR<2> ,R<3> , R <4> , R <5> og R <6> har de ovenfor angitte betydninger, og hvoretter forbindelsen med formel (IX) hydrogeneres til en forbindelse med den generelle formel (I), hvor A er —NR(CH2 )m ogR 1,R<2> ,R<3> ,R<4> ,R<5> ,R<6> , n og m har de ovenfor angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med generell formel (I) hvor R <1> representerer en substituert eller usubstituert arylgruppe med formelen:
\ hvor hver avR<7> ,R 8,R<g> uavhengig representerer hydrogen, laverealkyl med opptil 6 karbonatomer, laverealkoksy med opptil 6 karbonatomer, halogen, fortrinnsvis klor eller fluor, en heterocyklisk arylgruppe med en av følgende formler:
hvor R <7> og R <8> har de ovenfor angitte betydninger; R <2> representerer hydrogen, laverealkyl med 1-6 karbonatomer, laverealkoksy med 1-6 karbonatomer, klor, brom eller fluor; R <3> , R <4> og r <5> er like eller forskjellige og representerer hydrogen eller laverealkyl med 1-6 karbonatomer; R^ representerer hydrogen, laverealkyl med 1-6 karbonatomer, en hydroksylgruppe eller en substituert eller usubstituert arylgruppe som definert ovenfor for R <1> , hvorved R <1> og R^ er like eller forskjellige; n er et helt tall 0-6; A representerer en alkylengruppe med opptil 6 karbonatomer, eventuelt forbundet med eller avbrutt av et eventuelt substituert heteroatom valgt fra =, S og NR, hvor R er hydrogen eller laverealkyl med 1-6 karbonatomer; eller en alkylengruppe med opptil 6 karbonatomer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor A er -0-CH2 -,R<1> er fenyl, R <2> ,R 3,R<4> ,R<5> og R <6> er alle hydrogen, og n er 1.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser hvor A er -0-CH2 -, R <1> er fenyl, R <3> er metyl,R<2> ,R<4> , R25 ogR<6> alle er hydrogen, og n er 1.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det gis et innhold av en forbindelse fremstilt ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 som aktiv bestanddel.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I), eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, anvendes for inhibering av mavesyresekresjon hos pattedyr og mennesker.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) eller et terapeutisk akseptabelt salt derav anvendes som cytobeskyttende middel i mave-tarmkanalen hos pattedyr og mennesker.
NO874454A 1986-10-27 1987-10-26 Nye derivater av benzimidazoler med anti-ulcusaktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling. NO874454L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8604566A SE8604566D0 (sv) 1986-10-27 1986-10-27 Novel compunds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO874454D0 NO874454D0 (no) 1987-10-26
NO874454L true NO874454L (no) 1988-04-28

Family

ID=20366077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874454A NO874454L (no) 1986-10-27 1987-10-26 Nye derivater av benzimidazoler med anti-ulcusaktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5106862A (no)
EP (1) EP0266326B1 (no)
JP (1) JP2738932B2 (no)
KR (1) KR880005092A (no)
CN (1) CN87107175A (no)
AT (1) ATE86616T1 (no)
AU (1) AU7949887A (no)
DD (1) DD264433A5 (no)
DE (1) DE3784624T2 (no)
DK (1) DK555387A (no)
ES (1) ES2053587T3 (no)
FI (1) FI874702A (no)
HU (1) HU196971B (no)
IE (1) IE872768L (no)
IL (1) IL84193A0 (no)
NO (1) NO874454L (no)
NZ (1) NZ222104A (no)
PL (1) PL268455A1 (no)
PT (1) PT86008B (no)
SE (1) SE8604566D0 (no)
SU (1) SU1597100A3 (no)
ZA (1) ZA877400B (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5300519A (en) * 1988-07-06 1994-04-05 The University Of Sheffield Immunosuppressive agents
JPH04235974A (ja) * 1990-06-08 1992-08-25 Roussel Uclaf 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
EP0774462A4 (en) * 1994-08-03 1997-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co HETEROCYCLIC COMPOUND
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9602286D0 (sv) 1996-06-10 1996-06-10 Astra Ab New compounds
KR100487029B1 (ko) * 1996-06-10 2005-11-25 아스트라제네카 악티에볼라그 신규화합물
EP0934307B1 (en) 1996-06-19 2011-04-27 Aventis Pharma Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
EP0927167A1 (en) 1996-08-14 1999-07-07 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
NO312361B1 (no) * 2000-05-12 2002-04-29 Norsk Hydro As Fremgangsmate for fremstilling av hydroksyforbindelser
JP4730574B2 (ja) * 2001-05-18 2011-07-20 山田化学工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物、アゾベンズイミダゾール化合物とそのキレート化合物
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
AR043063A1 (es) * 2002-12-13 2005-07-13 Altana Pharma Ag Bencimidazoles 6-sustituidos y su uso como inhibidores de secreciones gastricas
US20040248942A1 (en) * 2003-02-20 2004-12-09 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
KR20060015483A (ko) * 2003-04-04 2006-02-17 알타나 파마 아게 시클릭 벤즈이미다졸
US20050037070A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-17 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulatins useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP2006528182A (ja) * 2003-07-18 2006-12-14 サンタラス インコーポレイティッド 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
AR048869A1 (es) * 2004-04-26 2006-06-07 Altana Pharma Ag Bencimidazoles triciclicos
AR049168A1 (es) * 2004-05-18 2006-07-05 Altana Pharma Ag Derivados de benzimidazol
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AU2005251943A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Altana Pharma Ag Substituted tricyclic benzimidazoles
AR051041A1 (es) * 2004-10-04 2006-12-13 Altana Pharma Ag Bencimidazoles triciclicos condensados
CA2608582A1 (en) 2005-06-14 2006-12-21 Pfizer Inc. Chromane substituted benzimidazole derivatives as acid pump antagonists
AR057061A1 (es) * 2005-06-16 2007-11-14 Altana Pharma Ag Espiro-bencimidazoles farmaceuticamente activos y su uso en la fabricacion de medicamentos
JP4481344B2 (ja) * 2005-12-19 2010-06-16 ラクオリア創薬株式会社 クロマン置換ベンゾイミダゾール誘導体及び酸ポンプ阻害剤としてのそれらの使用
CN101379060B (zh) 2006-02-10 2012-05-23 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US8541596B2 (en) * 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2809655B1 (en) 2012-02-03 2015-08-12 Pfizer Inc Benziimidazole and imidazopyridine derivatives as sodium channel modulators
WO2018064557A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Epizyme, Inc. Substituted fused bi- or tri- heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors
CN118021814A (zh) 2017-04-21 2024-05-14 Epizyme股份有限公司 用ehmt2抑制剂进行的组合疗法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE31812B1 (en) * 1967-02-03 1973-01-10 Merck & Co Inc Benzimidazole derivatives
FR2260995A1 (en) * 1974-02-14 1975-09-12 Tyortyalian Carlos Benzimidazole-contg. medicaments - for treating non-malignant gastroduodenal disorders, esp. ulcers and hypersecretion
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
DE2737630A1 (de) * 1977-08-20 1979-03-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
YU40704B (en) * 1977-05-10 1986-04-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for obtaininga 5(6)-thiobenzamidazole derivatives
IN148930B (no) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4411517A (en) * 1981-10-23 1983-10-25 Xerox Corporation Very high speed duplicator with document handling
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
JPS5978171A (ja) * 1982-10-26 1984-05-04 Ikeda Mohandou:Kk 複素環式化合物
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
JPS59188868A (ja) * 1983-04-08 1984-10-26 Matsushita Electric Ind Co Ltd テ−プ引出し装置
JPS60226810A (ja) * 1984-04-25 1985-11-12 Ikeda Mohandou:Kk 抗潰瘍剤
GB8417194D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3585252D1 (de) * 1984-07-06 1992-03-05 Fisons Plc Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen.
EP0178413A1 (en) * 1984-08-17 1986-04-23 Beecham Group Plc Benzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
HU196971B (en) 1989-02-28
DD264433A5 (de) 1989-02-01
HUT45236A (en) 1988-06-28
NZ222104A (en) 1990-07-26
NO874454D0 (no) 1987-10-26
PT86008A (en) 1987-11-01
CN87107175A (zh) 1988-05-11
FI874702A (fi) 1988-04-28
DK555387D0 (da) 1987-10-23
DE3784624D1 (de) 1993-04-15
SU1597100A3 (ru) 1990-09-30
AU7949887A (en) 1988-04-28
ATE86616T1 (de) 1993-03-15
PT86008B (pt) 1990-08-31
US5106862A (en) 1992-04-21
DE3784624T2 (de) 1993-06-17
JP2738932B2 (ja) 1998-04-08
IL84193A0 (en) 1988-03-31
IE872768L (en) 1988-04-27
PL268455A1 (en) 1988-09-01
ZA877400B (en) 1988-04-27
SE8604566D0 (sv) 1986-10-27
EP0266326A1 (en) 1988-05-04
EP0266326B1 (en) 1993-03-10
ES2053587T3 (es) 1994-08-01
FI874702A0 (fi) 1987-10-26
DK555387A (da) 1988-04-28
JPS63122675A (ja) 1988-05-26
KR880005092A (ko) 1988-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO874454L (no) Nye derivater av benzimidazoler med anti-ulcusaktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling.
US5039806A (en) Novel pharmacologically active compound pyridyl methylsulfinyl benzimidazole
EP0535081A1 (en) Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use
SG187400A1 (en) (aza)indole derivative substituted in position 5,pharmaceutical composition comprising it, intermediate compounds and preparation process therefor
HU198060B (en) Process for producing new thienopyridinones and pharmaceutical compositions comprising same
US4420479A (en) Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods
HU209293B (en) Process for producing cyclic substituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ZA200507258B (en) 4, 6-, or 7-hydroxyindoles having n-oxide groups and the use thereof as therapeutic agents
JP2964029B2 (ja) カルボスチリル誘導体
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
JPS58188868A (ja) オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類
CA2011952A1 (en) Leukotriene-inhibiting substituted (quinolin-2-yl-methoxy) phenyl-n,n&#39;-sulphonylureas
EP0412529B1 (en) Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
US5338746A (en) Thiosemicarbazonic acid esters
US5049674A (en) Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
HU204796B (en) Process for producing benzimidazole derivatives
JPH0425268B2 (no)
CZ453699A3 (cs) Způsob a meziprodukty pro přípravu inhibitorů 5-lipoxygenasy
JPH10330262A (ja) 医薬組成物
CA1210763A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPH04257581A (ja) ピペリジノメチルピリジン誘導体