PT854146E

PT854146E - 4-(6-fluoro-¬1h|-indol-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina substituidos para o tratamento de disturbios do snc

Info

Publication number: PT854146E
Application number: PT98300249T
Authority: PT
Inventors: John Fairhurst
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1997-01-17
Filing date: 1998-01-14
Publication date: 2000-08-31
Also published as: WO1998031686A1; IL129647A0; SI0854146T1; PL334569A1; NO993372L; EP0854146B1; DE69800092D1; GB9700895D0; AR011422A1; IL129647A; CZ151099A3; HUP0000854A3; US20010053783A1; DE69800092T2; CA2227132A1; ATE190617T1; NO993372D0; EP0854146A1; CZ290318B6; GR3033316T3

Description

- 1 - DESCRIÇÃO "4-(6-FLUORO-[lH]-INDOL-3-IL)-l,2,3,6-TETRAHIDROPIRIDINA SUBSTITUÍDOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DO SNC"

Esta invenção relaciona-se com compostos farmacêuticos e suas utilizações no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. É conhecido que ocorrem diferenças em certos receptores de serotonina neuronal (5-HT) como, por exemplo, o receptor 5-HT2A, em distúrbios do sistema nervoso central tal como, por exemplo, depressão. Um objectivo da pesquisa de melhores fármacos é fornecer compostos que liguem a receptores específicos, tais como o receptor 5-HT2A, e que também tenha actividade benéfica com outros receptores para dar perfil desejado de actividade sem, ou enquanto minimiza, efeitos secundários indesejados. Por exemplo, pode ser desejado para um fármaco combinar afinidade para o receptor serotonina e também para inibir a retoma da serotonina, enquanto mostram fraca ligação aos receptores aradrenérgico e dopamina D2. Uma alta afinidade para receptores a! e D2 está associada com efeitos secundários cardiovasculares e motores indesejados.

Certos compostos contendo propriedades antagonistas de serotonina são descritos em EP-A 0 433 149. A presente invenção proporciona compostos de fórmula: -2-

1 2 em que R é hidrogénio, Ci_4 alquilo, Cm alcoxilo ou halo, e R é hidrogénio, Cm alquilo ou Cm alcoxilo; e sais seus.

Os compostos da invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são indicados para utilização no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. São activos em testes in vitro e in vivo que indicam modulação serotonérgica e, em particular, actividade ligante ao receptor 5-HT2A, como descrito abaixo. Quanto a isto, os compostos da invenção são surpreendentemente superiores aos anteriores na técnica. Também são fortemente inibi dores de retoma de serotonina e têm muito baixa afinidade a receptores al e D2.

Na fórmula acima (I), um grupo Cm alquilo pode ser linear ou ramificado e, por exemplo, inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e t-butilo, e é preferencialmente metilo ou etilo, e especialmente metilo. Um grupo Cm alcoxilo é um de tais grupos alquilo ligado a um anel por um átomo de oxigénio, e é preferencialmente metoxilo ou etoxilo, e especialmente metoxilo. Um grupo halo é preferencialmente cloro ou fluoro, e especialmente fluoro.

Um grupo preferido de compostos é um da fórmula acima (I), no qual ambos R1 e R2 são hidrogénio, ou R1 ou R2 é hidrogénio; e sais seus. • j f , , , . 2,

Preferencialmente R é hidrogénio, metilo, metoxilo ou fluoror, e R é preferencialmente hidrogénio ou metilo. 0 composto mais preferido é l-{2-[4-(6-fluoro-lH-indol-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidro-1 -piridinil]-1 -etil} -5,6-di-hidro-1 H,4H-1,2,5-tiadiazolo[4,3,2- ij]quinolina-2,2-dióxido, e seus sais, tendo a estrutura da fórmula (I) acima, na 1 2 qual ambos R e R são hidrogénios.

Como indicado acima, é, concerteza, possível preparar sais dos compostos da invenção e tais sais são incluídos na invenção. Sais de adição ácida são preferencialmente aceitáveis farmaceuticamente, sais de adição não tóxicos com sais convenientes, tais como aqueles com ácidos inorgânicos, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, nítrico, sulfurico ou fosfórico, ou com ácidos orgânicos, por exemplo ácido glicólico, maleico, hidroximaleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, salicíclico, o-acetoxibenzóico, ou orgânico sulfónico, 2-hidroxietano, tolueno-p-sulfónico, naftaleno-2-sulfónico ou bis-etano-sulfónico. O fosfato é o sal mais preferido.

Adicionalmente aos sais farmaceuticamente aceitáveis, outros sais são incluídos nesta invenção. Eles podem servir como intermediários na purificação de compostos ou na preparação de compostos ou na preparação de outros, por exemplo sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis, ou são r úteis para identificação, caracterização ou purificação. E estimado que os compostos da invenção possam conter um ou mais átomos de carbono assimétricos o que pode causar isómeros. Os compostos são normalmente preparados como misturas racémicas, mas se desejado os isómeros individuais podem ser isolados por técnicas convencionais. Tais misturas racémicas e isómeros ópticos individuais formam parte da presente invenção, os compostos são empregues como racematos ou na forma de enantiomericamente pura. -4- A invenção inclui um processo para produzir os compostos da invenção. Os compostos podem ser preparados, por exemplo, pela reacção de um composto indolilpiperidinilo de fórmula: -4-

com um dióxido de tiadiazoloquinolina de fórmula:

,X

O

II 0=S—N / (m> em que X é um grupo separável tal como halo, especialmente cloro. A reacção é preferencialmente levada a cabo em solvente polar tal como, por exemplo, acetonitrilo, ou água, na presença de uma base tal como, por exemplo, carbonato de sódio, e à temperatura de 50°C a 150°C. O composto de fórmula (II) pode ser preparado pelos métodos conhecidos da técnica, por exemplo, fazendo reagir 4-piperidona com 6-fluoroindole na presença de uma base tal como hidróxido de potássio, e empregando como solvente um álcool tal como metanol. Semelhantemente, métodos para preparar os compostos de fórmula (III) são conhecidos na técnica como, por exemplo, fazendo reagir o dióxido de tiadiazoloquinolina na forma de sal com 1,2-di-haloetano, na presença de hidreto de sódio e um solvente adequado tal como dimetilformamida.

Como mencionado acima, os compostos da invenção são activos como receptores da serotonina, 5-HT2A. A sua actividade ligante tem sido demonstrada nos testes descritos por Nelson, D. L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 1272-1279, no qual a afinidade do composto para o receptor humano •5 2A é medido pela sua capacidade para substituir o ligando quetansenna [ H]. Neste teste, os compostos da invenção nos seguintes exemplos têm Ki médios de menos de 6 nM. São pelo menos quatro vezes mais activos neste teste do que o composto estruturalmente mais parecido especificamente revelado na EP-A 0 433 149, nomeadamente, 1 - {3-[4-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidro-1 -piri-dinil]-l-propil}-5,6-di-hidro-lH,4H-l,2,5-tiadiazolo[4,3,2-ij]-quinolina-2,2-dió-xido. Na realidade, o composto mais activo da invenção, o composto no qual ambos R e R são hidrogénio, é aproximadamente vinte e oito vezes mais activo. A afinidade dos compostos da invenção para o receptor 5-HT2A e sua superioridade foi confirmada num modelo de porcos da guiné por uma versão modificada do teste descrito por Skingle, M. et al., J. Psychopharmacol. 8, 14-21, no qual é observado o efeito do composto em hipertermia induzida - 2,5-dimetoxi-4-iodo-amfetamina (DOI).

Além disso, os compostos da invenção são inibidores de retoma da serotonina, e possuem excelente actividade como, por exemplo, nos testes descritos por Carrol et al., J. Med. Chem. (1993), 36, 2886-2890, no qual é medida a actividade intrínseca do composto para inibir competitivamente o -6- BKTOgv ligante do inibidor de retoma de serotonina selectivo para o transportador da serotonina. Estes resultados foram também confirmados por testes in vivo nos quais o efeito do composto no sindroma comportamental em ratos doseados com 5-HTP e inibidor oxidase de monoamina (MAOI) tal como a pargilina, é medido, ver Christensen, A. V., et al., Eur. J. Pharmacol. 41, 153-162 (1977).

Como estabelecido acima, os compostos da invenção têm um excelente perfil ligante receptor que não combina apenas excepcionalmente elevada ligação 2A e excelente inibição de retoma, mas também tem a baixa afinidade requerida para receptores al e D2. A medição do primeiro é descrita em Greengrass P. et al., Eur. J. Pharmacol. 55: 323-326, e do segundo em Hall H. et al., Prog. Neuro-Psycopharmacol. Biol. Psychiat. 12: 559-568. Este perfil caracteristico da actividade distingue os compostos da invenção dos compostos estruturalmente parecido da técnica anterior, referido acima. Outros compostos da técnica anterior tais como aqueles descritos no J. Med. Chem. 1991, 34, 2477-2483, e J. Med. Chem. 1993, 36, 1194-1202, têm outras diferenças estruturais ou falta de eficácia in vivo.

Em consideração da afinidade selectiva dos compostos da invenção para receptores de serotonina, são indicados para utilização no tratamento de uma variedade de condições tais como depressão, distúrbio bipolar, ansiedade, obesidade, distúrbios alimentares tais como anorexia e bulimia, alcoolismo, dor, hipertensão, envelhecimento, perdas de memória disfunção sexual, distúrbios psicóticos, esquizofrenia, distúrbios gastrointestinais, dor de cabeça, distúrbios cardiovasculares, cessação de fumar, epilepsia, abuso de drogas e ainda, emesis, doença de Alzheimer e distúrbios do sono. Os compostos da invenção são principalmente projectados para o tratamento da depressão ou ansiedade, ou distúrbios com sintomas depressivos ou ansiedade. -7-

Os compostos da invenção são eficazes numa larga gama de dosagem, a actual dose administrada sendo dependente de tais factores como o composto particular a ser utilizado, a condição a ser tratada e o tipo e tamanho do animal a ser tratado. Contudo, a dosagem requerida vai normalmente cair dentro da gama de 0,001 a 20, tal como 0,01 a 20 mg/kg por dia, por exemplo no tratamento de humanos adultos, podem ser utilizadas dosagens de desde 0,5 a 100 ou 200 mg por dia.

Os compostos da invenção serão normalmente administrados oralmente ou por injecção e, para este propósito, os compostos serão normalmente utilizados na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições são preparadas de maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um compostos activo.

Por consequência a invenção abrange uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente activo um compostos de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, associado com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. No fabrico de composições da invenção, o ingrediente activo será geralmente misturado com o veículo, ou diluído com o veículo, ou incluído dentro de um veículo que pode ser na forma de uma cápsula, saquetas, papel ou outro recipiente. Mais do que um ingrediente activo ou excipiente podem, concerteza, ser empregues. O excipiente pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como um veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Alguns exemplos de excipientes convenientes são lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacante, gelatina, xarope, celulose de metilo, hidroxibenzoato de metilo e propilo, talco, óleo ou estearato de magnésio. As composições da invenção podem, se desejado, ser formuladas para fornecer tanto um desprender rápido, sustido ou retardado do ingrediente activo após a administração ao paciente.

Dependendo da via de administração, as composições seguintes podem ser formuladas como comprimidos, cápsulas ou suspensões para utilização oral e soluções injectáveis ou suspensões para utilização parenteral ou como supositórios. Preferencialmente as composições são formuladas em formas de dosagem unitária, cada uma contendo desde 0j5 a 100 mg, mais usualmente 1 a 100 mg, do ingrediente activo.

Os seguintes exemplos ilustram a preparação de compostos da invenção: EXEMPLO 1 l-dimetilamino-2-í4-fluoro-2-niftO)fenileteno

Uma mistura de 4-fluoro-2-nitrotolueno (50 g, 0,32 mol), dimetilformamida dimetilacetal (76,77 g) e dimetilformamida (910 mL) foi aquecida ao refluxo sob azoto com agitação por 7 horas, arrefecida, a fica em repouso por 16 horas, vertida em água gelada (2000 mL), agitada por 15 minutos, o resultante precipitado foi isolado por filtração, lavado com água (500 mL) e seco para dar um sólido vermelho. 6-fluoroindole

Um hidrogenador de Cook de 40 litros foi carregado sob atmosfera de azoto com 10% de paládio em carvão (9 g) suspenso em tolueno (400 mL). A esta suspensão foi adicionado l-dimetilamino-2-(4-fluoro-2-nitro)fenileteno (137,2 g, 0,653 mol) em tolueno (1400 mL) e a mistura hidrogenada a 80 psi por 3,5 horas. A suspensão foi então filtrada através de um enchimento de celite, que -9- foi lavada com tolueno (2 x 200 mL) e o filtrado e lavagens evaporados sob pressão reduzida para dar um óleo castanho que cristalizou em repouso como um sólido amarelo acastanhado 93,65 g. Este sólido foi dissolvido em acetato de etilo-hexano (7:3) e filtrado por uma coluna flash de enchimento de sílica. As ffacções necessárias foram recolhidas e evaporadas sob pressão reduzida para dar um sólido castanho pálido. 4-(6-fluoro-r lHl-indol-3-il)-l .2.3.6-tetra-hidropiridina

Foi adicionado cuidadosamente hidróxido de potássio pulverizado (144,4 g) a uma mistura agitada mecanicamente de 6-fluoroindole (49,23 g, 0,364 mol) e clorato de piperidona monohidratado (111,93 g, 0,728 mol) em metanol (1500 mL). A mistura foi então aquecida ao refluxo por 18 horas e depois foi adicionado mais hidróxido de potássio (40 g) e a mistura reaccional aquecida sob refluxo por mais 4 horas. A mistura reaccional foi permitida arrefecer até temperatura ambiente, vertida em água gelada (3000 mL) e agitada por 1 hora. O precipitado sólido foi isolado por filtração e seca a 50°C in vacuo para dar um produto sólido. 8-amino-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina

Dissolveu-se 8-nitroquinolina (25 g, 0,143 mol) em ácido acético (300 mL) e cataliticamente hidrogenado sob PtC>2 (0,75 g) a 65 psi durante toda a noite à temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração através de um enchimento de celite e o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. As fases orgânicas foram extraídas com CH2CI2 e extractos foram lavados com água (3 x 100 mL) e brine (3 x 100 mL). Os extractos foram então secos com sulfato de magnésio anidro, filtrado e evaporado para libertar o - 10- produto bruto como um óleo castanho. Este foi imediatamente dissolvido em CH2C12 e filtrado por um pequeno enchimento de sílica eluíndo com acetato de etilo para libertar o composto em epígrafe.

Sal de potássio de 5.6-di-hidro-lH-4H-1.2.5-tiadiazol-r4.3.2-iil-quinolina-2,2-dioxide

Foi adicionado 8-aminotetra-hidroquinolina (6,60 g, 0,045 mol) em diglima seca (25 mL) a uma solução agitada de sulfamida (4,93 g, 0,051 mol) em diglima seca (40 mL) a 155-160°C. A reacção foi então aquecida por 2 horas. Após esse tempo, a reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura acidificada com ácido clorídrico IN. A solução foi extraída com éter t-butílico (4 x 100 mL). Os extractos foram lavados com água (2 x 100 mL) e depois foi adicionado carvão e filtrado para libertar uma solução vermelha límpida. Foi adicionado gota a gota hidróxido de potássio 8N à solução precipitando um sólido branco. Este foi filtrado e lavado com éter para dar o produto requerido. 2-Cloroetil-5.6-di-hidro-lH.4H-1.2.5-tiadiazolor4.3.2-iilquinolina-2.2-dioxido

Dissolveu-se 5,6-di-hidro-lH,4H-l,2,5-tiadiazolo[4,3,2-ij]quinoli-na-2,2-dioxido (1,92 g, 0,009 mol) em DMF seco (80 mL) e foi adicionada à mistura uma porção de hidreto de sódio (0,48 g, 0,010 mol) sob azoto e à temperatura ambiente. Foi adicionado bromocloroetano (1,44 g, 0,010 mol) duma vez só e a solução foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. A reacção foi parada com água, extraída com acetato de etilo, os extractos combinados lavados com brine, secos com sulfato de magnésio anidro, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para dar um óleo castanho. O material foi purificado por cromatografia flash de sílica eluindo com 20% de acetato de etilo/hexanos. O - 11 -

produto foi obtido como um óleo límpido que cristalizou em repouso. l-(2-r4-(6-fluoro-riHl-indol-3-il)l,2,3.6-tetra-hidro-l-piridinin-l-etill-5.6-di- hidro-lH.4H-1.2.5-tiadiazolor4.3,2-ii1quinolina-2.2-dioxido 2-Cloroetil-5,6-di-hidro-lH,4H-l,2,5-tiadiazolo[4,3,2-ij]quinolina-2,2-dioxido (3,75 g, 0,0137 mol) e 4-(6-fluoro-[lH]-indol-3-il)l,2,3,6-tetra-piridina (2,97 g, 0,0137 mol) em água (120 mL) contendo carbonato de sódio (7,26 g, 0,0085 mol) com uma quantidade catalítica de iodeto de sódio (0,08 g) foram aquecidos ao refluxo por 18 horas. Após arrefecimento, o material foi extraído com diclorometano, os extractos secos com sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados para dar uma espuma cor de laranja. Este material foi purificado por cromatografia eluindo com diclorometano, seguido de 5% metanol/diclorometano dando o produto como um sólido amarelo pálido. O produto foi recristalizado de acetato de etilo, p.f.l83-185°C. A base livre foi dissolvida em metanol, foi adicionado ácido ortofosfórico e o precipitado branco filtrado e seco in vacuo para render o sal fosfato, p.f. 156-158°C. EXEMPLO 2

Preparação dos intermediários 6-Fluoro-8-nitroquinolina

Foi adicionado ácido sulfurico (75% p/p) (116 g) a uma mistura de 3-nitrobenzeno sulfonato de sódio (46,4 g, 0,206 mol), 2-nitro-4-fluoroanilina (25 g, 0,156 mol) e glicerol (29 g, 0,315 mol) e lentamente aquecido a 130-135°C e - 12- mantida esta temperatura por 8 horas. Foi arrefecida e mantida em repouso por 11 horas, diluída com água (100 mL), basificada com amónia (d = 0,88 g/mL) e o precipitado sólido filtrado. O filtrado foi lavado com hidróxido de sódio (2M, 2 x 50 mL) e água (3 x 50 mL), ar seco e depois seco in vacuo a 60°C por 4 horas para dar 6-fluoro-8-nitroquinolina como um sólido. 8-amino-6-fluoro-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina

Foi adicionado óxido de platina(0,475 g) a uma solução de 6-fluoro-8-nitroquinolina (14,0 g, 72,9 mmol) em ácido acético (195 mL) e hidrogenado a 60 psi por 24 horas. A solução de ácido acético foi filtrado por celite para remover o catalisador e depois evaporado in vacuo e o resíduo tratado com tolueno (150 mL). O tolueno foi removido in vacuo e foi adicionado mais tolueno. A solução resultante foi filtrada e depois evaporada in vacuo. O produto bruto, um líquido escuro, foi utilizado imediatamente no passo seguinte. 8-Fluoro-5.6-di-hidro-lH.4H-1.2.5-tiadiazolo-r4.3.2-iil-quinolina-2.2-dioxido

Foi adicionado 8-amino-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina bruto (10,34 g, 62,29 mmol) em piridina seca (60 mL) a sulfamida quente (7,026 g, 74,75 mmol) em piridina seca (60 mL) e a mistura aquecida e agitada sob refluxo por 4 horas. Foi arrefecida e deixada em repouso durante toda a noite. A piridina foi evaporada in vacuo para dar um resíduo negro que foi dividido entre acetato de etilo (300 mL) e ácido clorídrico 2M (195 mL). A mistura foi agitada, separada e lavada com mais ácido clorídrico 2M (100 mL) e depois separada novamente. O sólido foi seco com sulfato de magnésio, o sulfato de magnésio removido por filtração, e o filtrado tratado com carvão. O carvão foi então removido por filtração, o filtrado evaporado e depois evaporado in vacuo, para dar um sólido levemente rosado, p.f. 174-176°C. - 13- 3-Metil-8-nitroquinolina

Foi adicionado ácido sulfurico (34 mL, 63,2 g, 645,2 mmol) em água (112 mL) a uma mistura de pentóxido de arsénico (22,26 g, 96,8 mol) e 2-nitroanilina (22,28 g, 161,3 mmol) e os sólidos dissolvidos. A solução resultante foi então aquecida a 100°C e foi adicionado di-acetato de 2-metil-2-propeno-l,l-diol (50 g, 290,3 mmol), causando uma reacção exotérmica que foi controlada de modo a não exceder 130°C. Após a adição de di-acetato de 2-metil-2-propeno-1,1-diol, a mistura foi aquecida e agitada a 130°C por 2 horas. A mistura reaccional foi então arrefecida e vertida em água gelada. A resultante mistura foi basificada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa (50%) e foi então adicionado tolueno e a mistura aquecida a 90°C por 1 hora. A camada de tolueno foi decantada e substituída por mais tolueno (400 mL). A mistura foi então aquecida e agitada durante toda a noite e o tolueno decantado. Foi então adicionado mais tolueno (400 mL) e a mistura aquecida e agitada por 2 horas antes de decantar e combinar com os dois extractos prévios de tolueno. Os extractos de tolueno combinados foram secos (MgSO^, filtrados e o filtrado evaporado in vacuo para dar um sólido castanho escuro. O sólido foi triturado com éter dietílico, o sólido foi isolado por filtração, pulverizado, lavado com éter e seco in vacuo a 50°C por 2 horas para dar o produto sólido. 8-Amino-3 -1.23.4-tetra-hidroquinolina

Foi adicionado óxido de platina (0,375 g) a uma solução de 3-metil-8-nitroquinolina (12,47 g, 66,3 mmol) em ácido acético (150 mL) e hidrogenado a 60 psi por 24 horas. A solução de ácido acético foi filtrada por celite para remover o catalisador e depois evaporada in vacuo e o resíduo tratado com tolueno (150 mL). O tolueno foi removido in vacuo. Foi adicionado mais tolueno - 14- e a solução resultante foi filtrada e depois evaporada in vacuo. O produto bruto foi então dissolvido em acetato de etilo e purificado por cromatografia com enchimento de sílica. As fracções de acetato de etilo contendo o produto foram recolhidas e combinadas, depois lavadas com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio aquoso (75 mL), secas (MgS04) e filtradas. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar um óleo castanho escuro.

Sal 5-metil-5.6-di-hidro-lH.4H-1.2.5-tiadiazolo-r4.3.2-i.il-quinolina-2.2-dióxido de potássio

Foi adicionado o sal 8-amino-3-metil-l,2,3,4-lH,4H-l,2,5-tiadia-zolo-[4,3,2-ij]-quinolina-2,2-dióxido de potássio (7,56 g, 46,66 mmol) em piridina seca (50 mL) a sulfamida quente (5,38 g, 56 mmol) em piridina seca (50 mL) e a mistura foi aquecida e agitada mecanicamente sob refluxo por 2 horas. A piridina foi evaporada in vacuo para dar um resíduo negro que foi partilhado entre acetato de etilo e ácido clorídrico 2,5M. A fase ácida foi separada e a fase orgânica foi lavada com brine. A fase aquoso ácida foi então extraída com acetato de etilo (3x) combinada com a fase de acetato de etilo original, tratada com carvão, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado evaporado in vacuo para dar um sólido cor de laranja. Este sólido foi dissolvido num mínimo de éter tert-butil metílico e a solução resultante tratada com uma solução de hidróxido de potássio 8M. O precipitado sólido de cor creme foi recolhido por filtração e seco in vacuo a 50 °C para dar o sal de potássio como um sólido, p.f. >250°C.

Os seguintes compostos da invenção foram preparados como no Exemplo 1, utilizando intermediários preparados da maneira descrita acima. R,S l-(2-(4-(6-fluoroindol-3-il)-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil)-5,6-di-hidro-4-metil-lH,4H-l,2,5-tiadiazolo-[4,3,2-ij]-quinolina-2,2-dióxido, p.f. 196-197°C. - 15- R,S 1 -(2-(4-(6-fluoroindol-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil)-5,6-di-hidro- 5- metil-lH,4H-l,2,5-tiadiazolo-[4,3,2-ij]-quinolina-2,2-dióxido, p.f. 197-200°C. R,S l-(2-(4-(6-fluoroindol-3-il)-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil)-5,6-di-hidro- 6- metil-1 H,4H-1,2,5-tiadiazolo-[4,3,2-i j]-quinolina-2,2-dióxido, p.f. 156-158°C. l-(2-(4-(6-fluoroindol-3-il)-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil)-5,6-di-hidro-7-metil-lH,4H-l,2,5-tiadiazolo-[4,3,2-ij]-quinolina-2,2-dióxido, p.f. 187-189°C. 1 -(2-(4-(6-fluoroindol-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-1 -il)etil)-5,6-di-hidro-8-metil-lH,4H-l,2,5-tiadiazolo-[4,3,2-ij]-quinolina-2,2-dióxido, p.f. 169,4-174°C. l-(2-(4-(6-fluoroindol-3-il)-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil)-5,6-di-hidro-9-me-til-lH,4H-l,2,5-tiadiazolo-[4,3,2-ij]-quinolina-2,2-dióxido, p.f. 189,2-190,3°C. 7- fluoro-1 -(2-(4-(6-fluoroindol-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-1 -il)etil)-5,6-di-hidro- 1H,4H-1,2,5-tiadiazolo-[4,3,2-i j]-quinolina-2,2-dióxido, p.f. 178-178,4°C. 8- fluoro-1 -(2-(4-(6-fluoroindol-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-1 -il)etil)-5,6-di-hidro- 1H,4H-1,2,5-tiadiazolo-[4,3,2-i j]-quinolina-2,2-dióxido, p.f. 173-175°C. 9- fluoro-l-(2-(4-(6-fluoroindol-3-il)-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil)-5,6-di-hidro-lH,4H-l,2,5-tiadiazolo-[4,3,2-ij]-quinolina-2,2-dióxido, p.f. 188-190°C. l-(2-(4-(6-fluoroindol-3-il)-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil)-5,6-di-hidro-9-etil-1 H,4H-1,2,5-tiadiazolo- [4,3,2-i j ] -quinolina-2,2-dióxido, p.f. 166,4-168°C. - 16- VII· ' ^ % tfSSSS**9 l-(2-(4-(6-fluoroindol-3-il)-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)etil)-5,6-di-hidro-9-metoxi-lH,4H-l,2,5-tiadiazolo-[4,3,2-ij]-quinolina-2,2-dióxido, p.f. 187-189°C.

Os seguintes Exemplos ilustram formulações típicas contendo um composto da invenção. EXEMPLO 3

Comprimidos contendo cada um 10 mg do ingrediente activo são feitos como a seguir:

Ingrediente activo 10 mg

Amido 160 mg

Celulose microcristalina 100 mg

Polivinilpirrolidona (como uma solução a 10% em água) 13 mg carboximetilamido de sódio 14 mg

Estearato de magnésio 3 mg

Total 300 mg O ingrediente activo, o amido e a celulose são minuciosamente misturados. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultante e passada por um peneiro. Os grânulos assim produzidos são secos e repassados por um peneiro. O amido de carboximetilo de sódio e o estearato de magnésio sã então adicionados aos grânulos que, depois de misturados, são comprimidos numa máquina de fazer comprimidos para se obter comprimidos contendo 300 mg cada um. - 17- ¢5^22=3==^===^, EXEMPLO 4 Cápsulas contendo cada uma 20 mg de ingrediente activo são feitos como a seguir: Ingrediente activo 20 mg Amido seco 178 mg Estearato de magnésio 2 mg Total 200 mg O ingrediente activo, o amido e o estearato de magnésio são passados por um peneiro e colocados dentro de cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg. EXEMPLO 5 Cápsulas contendo cada uma 20 mg do medicamento são feitos como a seguir:

Ingrediente activo 20 mg

Lactose 171 mg

Laurilsulfato de sódio 2 mg

Glicolato de amido de sódio 6 mg

Estearato de magnésio 1 mg 200 mg - 18- O ingrediente activo, lactose, laurilsulfato de sódio e glicolato de amido de sódio são minuciosamente misturados. A mistura é misturada com o estearato de magnésio e colocados dentro de cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg. EXEMPLO 6

Comprimidos contendo cada um 20 mg e medicamentos são feitos como a seguir:

Ingrediente activo 20 mg

Lactose 103 mg

Celulose microcristalina 150 mg

Hidroxipropilmetilcelulose 15 mg

Glicolato de amido de sódio 9 mg

Estearato de magnésio 3 mg 300 mg O ingrediente activo, lactose, celulose microcristalina, glicolato de amido de sódio e hidroxipropilmetilcelulose são passados por um peneiro e todos misturados. E adicionada água à mistura de pós para formar uma massa húmida. A massa húmida é passada por uma peneira grossa, seca, e depois repassado pelo crivo. Os grânulos secos são misturados com estearato de magnésio e comprimidos em comprimidos com 300 mg de peso.

Lisboa, 25 de Maio de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula:

1 * ' * 2 em que R é hidrogénio, Cm alquilo, Cm alcoxilo ou halo, e R é hidrogénio, Cm alquilo, Cm alcoxilo; ou um seu sal.

2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que ambos R1 e R2 são hidrogénios, ou R1 ou R2 é hidrogénio.

3. Um composto de acordo tanto com a reivindicação 1 como 2, em que R é hidrogénio, metilo metoxilo ou flúor, e R é hidrogénio ou metilo.

4. 1 - {2-[4-(6-Fluoro-1 H-indol-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidro-1 -piridinil]-l-etil}-5,6-di-hidro-lH,4H-l,2,5-tiadiazolo-[4,3,2-ij]-quinolina-2,2-dióxido, ou um seu sal.

5. 1 - {2-[4-(6-Fluoro- lH-indol-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidro-1-piridinil]-1 -etil} -5,6-di-hidro- 1H,4H-1,2,5-tiadiazolo-[4,3,2-i j]-quinolina-2,2-dióxido.

6. Sal fosfato de l-{2-[4-(6-fluoro-lH-indol-3-il)-l,2,3,6-tetra- -2- QSE52E hidro-1-piridinil]-1-etil}-5,6-di-hidro-1 Η,4Η-1,2,5-tiadiazolo-[4,3,2-i j]-quinoli-na-2,2-dióxido.

7. Uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer da reivindicações 1 a 4 um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um composto de acordo com as reivindicações 5 ou 6, associada com um diluente farmaceuticamente aceitável ou um veículo para esse fim.

8. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um composto de acordo com qualquer das reivindicações 5 e 6, para utilizar como um fármaco.

9. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento da depressão ou ansiedade, contendo grande actividade de ligação ao receptor 5-HT2A.

10. A utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um composto de acordo com qualquer das reivindicações 5 e 6, para a manufactura de um medicamento para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central..

11. Um processo para produzir um composto de acordo com a reivindicação 1, que compreende a reacção de um composto de fórmula:

(Π) -3- com um composto de fórmula:

m em que X é um grupo separável.

12. Um composto de acordo com a reivindicação 1 produzido por um processo de acordo com a reivindicação 11.

13. Um processo para produzir uma formulação farmacêutica que compreenda a mistura de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um composto de acordo com qualquer das reivindicações 5 e 6, com um diluente ou veículo seu farmaceuticamente aceitável.

14. Uma forma de unidade de dosagem de 0,5 a 100 mg de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente activo. Lisboa, 25 de Maio de 2000

JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedadè Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA