TW396156B - Pharmaceutical compounds - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於藥學化合物及其作爲治療中央神經系統 失調之用途。 已知發生於中央神經系統失調症（如抑鬱）中某些神 經5 -羥色胺（5 — HT )受體之改變。較佳藥物硏究之 一目標爲提供可連接至特定受體（如5 — HT 2 A受體） 及在其他受體有有益之活性以得到所想要之活性之化合物 ’同時不會產生不想要的副作用或者可將不想要的副作用 減至最低。例如，希望有一藥物，其對於5 -羥色胺有親 和性及抑制5 —羥色胺再攝入，同時在（2 1—腎上腺素及多 巴銨D 2受體顯示低速接性，而對於α 2受體之高親 和性係與不想要之心血管及運動副作用有關。 具有5 -羥色胺拮抗劑特色之一些化合物係述於e p —A 0 4 3 3 149。 本發明提供下述化合物：

Η (I) 其中R1示氫、c14烷基、Ci-4烷氧基或鹵素，R2示 氫、c i — 4烷基或C i 4烷氧基；及其鹽類。 本發明化合物及其藥學上可接受鹽類係用於治療中央 神經系統之失調症，其在活體外及活體內測試顯示對於5 (請先閲讀背面之注意事項再填窩本頁) "衣- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) -羥色胺形成之調節及，特別地，在5 _HT 2 A受體之 連接活性’述於下文。在這方面，本發明化合物令人驚訝 地優於先前技藝’其亦強烈地抑制5 -羥色胺再攝入，及 其在α !及0 2受體有非常低之親和性。 在上式（1 )中，Ci 4烷基可具有支鏈或不具支鏈 者，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及 第三丁基，較佳爲甲基或乙基，特別是甲基。Ci — 4烷氧 基係指經由氧原子連接至環之烷基，較佳爲甲氧基或乙氧 基，特別是甲氧基。鹵素較佳爲氯或氟，特別是氟。 式（1 )化合物較佳者爲R1及R2均爲氫，或者R1 或R2爲氫，及其鹽類。R1較佳爲氫、甲基、甲氧基或氟 ，及R2較佳爲氫或甲基。 最佳化合物爲1_ {2 —〔4一（6 —氟一 1H —吲 11朵一3—基）一1 ，2，3，6-四氫一 1— P比陡基〕一 1—乙基} — 5 ，6 —二氫一1H，4H-1 ，2 ，5 — 噻二唑並〔4，3 ，2—i j〕喹啉—2 ，2 —二氧化物 ，及其鹽類，其具有上式（1 )之結構，其中R1及R2均 爲氫。 如上所示，可製備本發明化合物之鹽類，而此鹽類係 包含在本發明中。酸加成鹽較佳爲與適當酸所形成之藥學 上可接受、無毒性之加成鹽，該適當酸如無機酸（例如氫 氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸）、有機酸，而有機酸 如有機羧酸（例如乙醇酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸 、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、鄰- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規掊（210Χ 297公f ) H ------ 尤衣I - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T -5- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7 _五、發明説明（3 ) 乙醯氧基苯甲酸）或有機磺酸（例如2 —羥基乙烷磺酸、 甲苯一對-磺酸、萘-2-磺酸或雙乙烷磺酸）。磷酸鹽 爲最佳之鹽類。 除了藥學上可接受鹽類，其他鹽類亦包含於本發明中 ，其可作爲純化本發明化合物或製備本發明化合物或製備 其他，例如藥學上可接受酸加成鹽之中間物，或者可用於 鑑定或純化。 本發明化合物包含一或多個不對稱碳原子，因而有異 構物，本發明化合物通常製備成外消旋混合物，若需要， 可以習知技術單離個別異構物，此種外消旋異構物及個別 光學異構物形成本發明的一部分，本發明化合物可以外消 旋物或純對映體形式使用》 本發明包括製備本發明化合物的方法，本發明化合物 之製備，例如，使下式吲哚基哌啶基化合物 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(") 與下式噻二唑並喹啉二氧化物反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） * 6 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（4 ) 〇—N〆 R1 (III) 其中X爲脫離基，如鹵素，特別是氯。反應較佳在鹸存在 下於極性溶劑’如乙賸或水，及5 0 °C至1 5 Ο T：下進行 。式（I I )化合物可以習知方式製備，例如，在鹼（如 氫氧化鉀）存在下使4 -哌啶酮與6 -氟吲哚反應，及使 用醇（如甲醇）爲溶劑。同樣地，製備式（I I I)化合 物爲習知的，例如，在氫化鈉及適當溶劑（如二甲基甲醯 胺）存在下，鹽形式之噻二唑喹啉二氧化物與1，2 -二 鹵代乙烷反應。 如上所述，本發明化合物在5 -羥色胺，5 -HT 2 A，受體上有活性，其連接活性由Nelson，D. L.等 人在 J.Pharmacol. Exp. Ther.，265，1272-1 279 中所述之測試 加以證實，其中該化合物對於人類2 A受體之親和性係藉 由其置換配位體〔3H〕Ketanserin之能力而測量的。在此 測試中，下列實例中本發明化合物之平均K i低於6 η Μ ，其活性至少爲揭示於EP—A 0 433 149之 最接近結構之化合物的4倍，該最接近結構之化合物爲1 {3 —〔4一（5 —氟一 1H —卩引 Q朵—3 —基）一1，2 ，3，6 —四氫—1—吡啶基〕一 1-丙基} _5，6 — 1 _ ' n -i! I - - In m I HI .^I - -I - I—-- - I: ---T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ___ _^五、發明説明（5 ) 二氫—1H，4H，1，2，5 —噻二唑並〔4，3，2 —i j〕喳啉-2，2 —二氧化物，實在地，本發明活性 最強的化合物（R1及R2爲氫之化合物）之活性約其2 8 倍。 本發明化合物對於5 - Η T 2 A受體之親和性及其優 越性由Skingle，M.等人 J. Psychopharmacol.8,14-21 中所述修 改版測試之天竺鼠模型中被確定，其中觀察到該化合物在 2，5 -二甲氧基一 4 —碘一安菲太明（DO I )所引起 之發燒的作用。 此外，本發明化合物爲5 -羥色胺再攝入抑制劑，及 具有優異活性，例如在Carroll等人於J. Med. Chem.( 1993) ，36，2886—2890所述之測試中， 其中測量該化合物抑制選擇性5 -羥色胺再攝入抑制劑連 接至5 -羥色胺傳送者之特性活性，這些結果亦在活體內 測試被確認，其中測量該化合物對於攝入5 — HTP及單 胺氧化酯抑制劑（Μ A 0 I )(如pargyline)之鼠之行爲 徵狀羣，Christensen, A. V.，等人.，Eur. J. Pharmacol. 41， 153-162(1997)。 如上所述，本發明化合物具有優異受體連接特性，其 不僅結合特別高2 A連接性及優異再攝入抑制作用，亦有 所需對於α 1及D 2受體之低親和性，前者之測量述於 Greengrass Ρ.等人.，Eur. J. Pharmacol. 55:323-326,後者之測 量述於 Hall H.等人.，Prog. Neuro-Psycopharmacol. Biol. Psychiat. 12:559-568。此活性特性可使本發明化合物有別於 (請先閱讀背面之注意事項异填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -8- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A7 ____ _B7五、發明説明（6 ) 先前技藝之結構相關化合物，參見上文，其他先前技藝化 合物，如 J. Med. Chem. 1991，34, 2477-2483 及 Med. Chem.,及 J. Med. Chem· 1 993,36，1 194-1202,中所述者，係 結構不同或缺乏活體內功效。 基於本發明化合物對於5 -羥色胺受體之選擇性親和 性，其可用於治療各種症狀，如抑鬱、雙極失調、焦慮、 肥胖、飮食失調（如厭食、貪食）、酒精中毒、疼痛、高 血壓、老化、失憶、性慾不良、精神失調、精神分裂、腸 胃道失調、頭痛、心血管失調、戒斷抽烴、顛癎、藥物濫 用及戒癮、嘔吐、阿茲海默氏症及睡眠失調。本發明化合 物最主要係用於治療抑鬱或焦慮，或者具有抑鬱或焦慮症 狀之失調。 本發明化合物在一大範圍服藥量下爲有效的，實際服 藥量與下列因素有關：所使用的特定化合物、所治療的症 狀以及所治療動物之種類及大小，然而，服藥量通常在每 天0 . 001至2〇mg/kg的範圍內，如每天 0 · 01至20mg/kg，例如治療成人時，每天服藥 量可爲0 . 5至100或200mg。 投服本發明化合物之方式通常爲口服或注射，爲此目 的’該化合物常以藥學組成物的形式加以使用，此組成物 可以藥學技藝所習知之方式加以製備，及包含至少一活性 化合物。 因此’本發明藥學組成物包含一作爲活性成份之式（ 1 )化合物或其藥學上可接受鹽類，及結合藥學上可接受 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Z (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____—__B7五、發明説明（7 ) 稀釋劑或載體。在製備本發明組成物時，活性成份通常與 載體混合，或以載體稀釋，或包覆在爲膠囊、小藥囊、紙 狀或其他容器形式之載體內，當然可使用多於一種之活性 成份或賦形劑。賦形劑可爲可作爲活性成份之賦形劑或介 質的固體、半固體或液體物質。適當賦形劑爲乳糖、右旋 糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷 酸鈣、藻朊酸鹽、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維基、甲 基-及丙基-羥基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸鎂或油。若需 要，本發明化合物可配製成於投服至病人後，能快速.持 續或延緩釋出活性成份。 上述組成物可製成口服之錠劑、膠囊或懸浮液、及非 經腸之注射溶液或懸浮液，或者栓劑。組成物之單次投服 劑量形式較佳製成每次投服劑量包含0.5至10Omg ，通常爲1至1OOmg之活性成份。 下列實例係用以說明本發明化合物之製備。 實例1 1 —二甲胺基一 2 -（ 4_氣—2—硝基）苯乙嫌 在氮中於回流下加熱4 —氟一2 —硝基甲苯（50g ，0.32莫耳），二甲基甲醯胺二甲基縮醛（ 76 . 77g)及二甲基甲醯胺（9 1 OmO之混合物及 攪拌7小時，冷卻，靜置1 6小時，倒至冰水（2 0 0 〇 U )，攪拌15分鐘，所得沈澱物以過濾單離之，用水（ 5 0 02)淸洗及乾燥之以製得紅色固體。 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -10- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ____B7五、發明説明（8 ) 6 —氟吲哚 將懸浮於甲苯（4004)之有1 〇%鈀之炭（9g )於氮環境下加至4 0升蒸煮氫化器，將溶於甲苯（ 1 400m£)中1 一二甲胺基一 2 — (4 —氟一2 -硝基 )苯乙烯（137 . 2g，0 . 653莫耳）加至此懸浮 液中，及混合物在80ps i下氫化3 . 5小時。然後， 懸浮液經由塞里（celite )塡料過濾，以甲苯（2x200 2)淸洗，及在減壓下蒸發濾液及洗滌液，以製得棕色油 ，將其靜置結晶成黃棕色固體9 3 . 6 5 g。此固體溶解 於乙酸乙酯-己烷（7 : 3 )，及經由價廉矽石塡料過濾 ，收集所需部分及在減壓下蒸發，則製得淡棕色固體。 4 — ( 6 —氟一〔1 Η〕一吲哚一3 -基）—1 ，2，3 ’ 6 —四氫D比陡 將粉狀氫氧化鉀（1 4 4 . 4 g )小心加入機械攪拌 之6 —氟吲哚（49 . 23g，0 . 364莫耳）與溶於 甲醇（1 5 0 0m£)之哌啶酮鹽酸鹽單水合物（ 111 · 93g，0 . 728莫耳）之混合物，然後混合 物於氮中在回流下加熱1 8小時，然後加入更多的氫氧化 鉀（40g)，及反應混合物在回流下另外加熱4小時。 使反應混合物冷卻至室溫，倒至冰水（3 0 0 Omt)及攪 拌1小時，沈澱回體以過濾單離之，及在5 0°C真空中乾 燥，則製得固體產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ Ή _ n j I. n n I— ml - n —I _ «d ! K .^1 T ,¾--0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 ΑΊ __B7五、發明説明（9 ) 8 -胺基—1，2，3，4 一四氣喹啉 8 -硝基喹啉（25g，0 . 143莫耳）溶解於乙 酸（300m£)及在Pt〇2(〇 . 75g)催化下於65 P s i及室溫下進行氫化整夜，經由塞里塡料過濾移除觸 媒，及以蒸發移除溶劑。殘餘物溶解於CH2C 12，及加 入飽和的碳酸氫鈉水溶液，用CH2C 1 2萃取有機相，用 水（3xl00m£)及鹽水（3x1004)淸洗萃取物 ，然後萃取物以無水硫酸鎂乾燥，加以過濾及蒸發，則製 得棕色油粗產物，將其立刻溶解於CH2C 1 2 ,以矽石短 塡料過濾，以乙酸乙酯洗提，則製得標題化合物。 5 ’ 6-二氫一1H-4H-1 ，2 ，5 -噻二啤並一ί -1. I - - —-I» n i In -1 - φ *Λ^I- _ I - - n I ;; 1^1 .¾-1¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4，3，2 — i j〕— π奎啉一2，2 -二麵化.物，鉀鹽 將於乾雙（2 —甲氧乙基）醚（25m〇中之8 —胺 基四氫喹啉（6 . 60g，0 _ 045莫耳）加至在 1 5 5 — 1 60 °C於乾雙（2 —甲氧乙基）醚（40mi) 之硫醯胺之攪拌溶液中，加熱反應2小時，之後，反應冷 卻至室溫，加水及用1 N鹽酸酸化混合物。以第三丁基醚 (4xl00mC)萃取溶液，用水（2X1002)淸洗 萃取物’然後加入炭，及過濾之，則製得澄淸紅色溶液， 將8 N氫氧化鉀逐滴加入溶液，則沈澱出白色固體，加以 過濾及用醚淸洗，則製得所需產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -12- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7五、發明説明（ίο ) ~ — 2_ 氯乙基 一5，6 —二氫—1H，4H，1，2，5 — 噻二唑並〔4—丄_3 _ ’ 2，i j 1峰瞅一二氧化物 5 ’ 6 —二氫一1H— 4H— 1 ，2，5 —噻二唑並 〔4，3 ’ 2— i j〕—哇啉-2，2 —二氧化物（ 1 . 92g，0 . 009 莫耳）溶解於乾 DMF (802 )中，在氮下及在室溫下將氫化鈉（〇 . 48g， 0 · 0 1 0莫耳）一部分~部分地加入混合物中，將溴氯 乙烷（1 . 44g，0 . 〇1〇莫耳）一次全部加入，及 溶液在室溫下攪拌整夜。用水使反應驟冷，用乙酸乙酯萃 取之，用鹽水淸洗後之結合萃取物以無水硫酸鎂乾燥，過 濾及在減壓下蒸發’則製得棕色油，用價廉矽石層析之而 加以純化，以2 0 %乙酸乙酯/己烷洗提，製得澄淸油之 產物，加以靜置使之結晶。 1— {2 - ( 4 — (6 —氣—〔1H〕— π弓丨 π朵—3 —基） 一1 ，2，3，6 —四氫一1—吡啶基〕一1 一乙基} ~ 5，6 —二氫一 1H，4H— ] ，2，5 -噻二啤並〔4 ，3，2 — i]P奎啉一 2，2 —二氧化物 溶於包含碳酸鈉（7 . 26g，0 . 0085莫耳） 及催化量碘化鈉（0 . 8g)之水（120m«)中的2 — 氯乙基—5，6-二氫—1H，4H—1 ，2，5 —噻二 唑並〔4，3，2— i j〕喹啉—2，2 —二氧化物（ 3 . 75g，0 . 0137 莫耳）及 4- (6_ 氟一〔1 H〕一吲哚一3 —基）1，2，3，6 —四氫吡啶（ ^------ΐτ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -13-

7 B 五、發明説明（11 ) 2 . 97g ’ 0 ‘ 0137莫耳）在回流下加熱18小時 。冷卻後’用二氯甲烷萃取之，萃取物以無水硫酸鎂乾燥 之，加以過濾及蒸發，則製得橘色泡沫，以層析純化此物 質，用二氯甲烷洗提，接著用5%甲醇/二氯甲烷洗提， 則製得淡黃色固體之產物，該產物自乙酸乙酯再結晶， m.p.183 — 185 〇C。 實例2 製備中間物 6 —氟一 8 -硝基P奎啉 將硫酸（75%w/w) (116g)加至3 —硝基 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本萸) 苯磺酸鈉（46 _ 4g，0 . 206莫耳）、2_硝基— 4一氟苯胺（25g，0 · 156莫耳）及丙三醇（29 g，0 . 3 1 5莫耳）之混合物中，並緩慢加熱至1 30 —1 3 5°C，維持在此溫度8小時。之後冷卻及靜置1 1 小時，用水（100m£)稀釋，用胺（d = 0 . 88g/ 4)加以鹼化，及將沈澱固體過濾。用氫氧化鈉（2M， 2x50m〇及水（3x5 0m£)淸洗濾液，用空氣乾燥 之’然後在真空6 0°C下乾燥4小時，則製得固體之6 -氟一 8 —硝基喹啉。 3 —胺基—6 —氟一1，2，3，4 —四氫喹啉 將氧化鉑（0 . 475g)加至6 -氟一 8 —硝基喹 啉（14 . 0g，72 . 9毫莫耳）於乙酸（1952) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -14- A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（12) 之溶液中，及在60ps i氫化24小時，乙酸溶液經由 塞里塡料過濾以移除觸媒，然後在真空下蒸發，及用甲苯 (1 5 Ome)處理殘餘物。在真空下移除甲苯及加入更多 的甲苯，過濾所得溶液，然後於真空下蒸發，製得之深色 液體的粗產物立刻在下一個步驟使用。 8 -氟一 5，6 —二氫 _1H，4H— 1，2，5 -噻二 唑並一〔4，3，2，i .i〕喹啉2 _二氫化物 將於乾吡啶（604)中之粗8 —胺基一 6_氟一 1 ’ 2 ’ 3，4 一四氫喹啉（10 · 34g，62 . 29 毫 莫耳）加至於乾吡啶（6 04)中之熱硫醯胺（.7 . 0 2 68’74.75毫莫耳），及加熱此混合物，並在回流 下攪拌4小時，冷卻及靜置整夜。在真空下蒸發吡啶則製 得一黑色殘餘物，其分配於乙酸乙酯（3 0 0J)及2M 鹽酸（1 9 54)間，混合物被搖動，分離及用更多2M 鹽酸（100m£)、水（1002)淸洗之，之後，再分 離。用硫酸鎂乾燥固體，過濾移除硫酸鎂，用炭處理減液 ’然後過濾移除炭，蒸發濾液，之後在真空下蒸發，則製 得些微粉紅色固體，m. p . 174 — 176 °C。 3 —甲基一 8 ~硝基[1奎啉 將於水（12m£)中之硫酸（342，63 . 2g， 645 . 2毫莫耳）加至五氧化二砷（22 · 26g， 96 . 8毫莫耳）及2 -硝基苯胺（22 . 28g， 装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -15- A7 _____B7 五、發明説明（13 ) 161.3毫莫耳）之混合物中，及固體被溶解。所得溶 液被加熱至10 0°C，加入2 —甲基一2 —丙稀_1 , 1 一二醇二乙酸酯（50g，290 . 3毫莫耳），其爲放 熱反應，因此控制溫度使之不超過1 3 0°C。加入2 -甲 基—2 —丙嫌一 1 ，1—二醇二乙酸醋後，混合物被加熱 及於1 3 0 °C下攪拌2小時，之後，反應混合物被冷卻及 倒入冰水上，所得混合物以氫氧化鈉水溶液（5 〇 % )鹼 化，然後加入甲苯，及將混合物加熱至9 0°C歷時1小時 。將甲苯層傾倒出及加入更多甲苯（4 0 0d)，然後混 合物被加熱及攪拌整夜，將甲苯傾倒出。之後，加入更多 甲苯（4 0 Od)，及傾倒前，混合物被加熱及攪拌2小 時，結合二先前甲苯萃取物，所結合的甲苯萃取物被乾燥 (MgS〇4)、過濾、及濾液在真空下蒸發，則製得深棕 色固體。此固體用二乙醚磨碎、過濾單離之、磨碎、用醚 淸洗及在真空5 0 °C下乾燥2小時，則製得固體產物。 8 -胺基一 3 —甲基一1，2，3，4-四氫晻啉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 將氧化鈾（0 . 375g)加至於乙酸（150m£) 中之3 —甲基一8-硝基喹啉（12 . 47g，66 . 3 毫莫耳）之溶液中，及在60ps i氫化24小時。乙酸 溶液經由塞里塡料過濾以移除觸媒，然後在真空下蒸發及 用甲苯（1 5 02)處理殘餘物。在真空下移除甲苯，加 入更多甲苯，過濾所得溶液，然後在真空下蒸發。之後， 粗產物溶解於乙酸乙酯中，及在矽石塡料上層析而加以純 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） -16 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 ____________ _ 五、發明説明（14) 化’收集包含產物之乙酸乙酯部分及加以結合，用碳酸氫 鈉水溶液（7 5m£)淸洗，加以乾燥（Mg S〇4)及過濾 ’濾液在真空下蒸發，則製得深棕色油。 5 —甲基—5 ’ 6~~ 二氨—1H，4H—1，2，5 -嗤 並〔4，3，2，i .i ]喹啉一 2，2 —二氧化物鉀 a_ 將於乾吡啶（5 OmO中之8 —胺基一3_甲基一 1 ，2，3 ，4 —四氫喹啉（7 · 56g，46 . 66 毫莫 耳）加至於乾吡啶（5 02)中之熱硫醯胺（5 . 38g ’56毫莫耳），加熱混合物及在回流下機械攪拌2小時 。真空下蒸發吡啶，則製得黑色殘餘物，其分配於乙酸乙 酯及2 · 5M鹽酸間，分離酸層，及用鹽水淸洗有機層， 用乙酸乙酯（3 X )萃取酸層，所得萃取物與原來之乙酸 乙酯層結合，用炭處理之，用硫酸鎂乾燥之，加以過濾， 及在真空下蒸發濾液，則製得橘色固體。此固體溶解於最 低量之第三丁基甲基醚，及所得溶液用8 Μ氫氧化鉀溶液 處理之。沈澱之乳酪色固體經由過濾收集之，在真空5 0 °C下乾燥，則製得固體之鉀鹽，m. p .>250 °C。 下列本發明化合物係如實例1般加以製備，所用中間 物係用如上所述方式加以製備。 R，S 1— (2— (4— (6 —氟吲哚—3 —基） -1 ，2 ，3 ，6 —四氫吡啶一 1—基）乙基）一5，6 一二氫一4 —甲基一 1H，4H— 1 ，2，5 —噻二唑並 I -- I n. —^n ^^1 1^1 . ^^1 n^i ^^1 ^ 、va (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0父297公釐〉 -17- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) —〔4，3，2 - i j〕一喹啉—2，2 —二氧化物， m. p . 196 — 197 °C R，S 1— (2 —（4 — (6 — 氟 B 引卩朵一 3 —基） —1 ，2 ，3 ，6—四氣卩比陡一1—基）乙基）一5 ，6 一二氫一5 —甲基一1H，4H— 1 ，2 ，5 —噻二唑並 一〔4，3，2— i j〕—喹啉一 2，2 —二氧化物， m.p. 197-200 °C R，S 1— (2 — (4 -（6 - 氟 11 弓 M朵一 3 —基） 一 1 ，2 ，3 ，6 —四氫吡啶一1—基）乙基）一5 ，6 一二氫一6— 甲基一 1Η，4Η—1 ，2 ，5 —噻二唑並 —〔4，3，2 - i j〕一 喹啉一 2，2 —二氧化物， m.p. 156-158 °C 1一（2 —（4— (6 —氟吲哚—3 —基）—1 ，2 ，3 ，6 -四氫吡啶—1_基）乙基）_5，6 —二氫— 7 — 甲基一1H，4H— 1 ，2，5 —噻二唑並一〔4， 3，2— i j〕—喹啉—2，2 -二氧化物，m. p . 187. 8 -189. 7 t： 1一（2 —（4一（6— 氟吲哚—3 —基）一1 ，2 ，3，6 —四氫吡啶一 1—基）乙基）一5，6 —二氫一 8_ 甲基一 1H，4H— 1 ，2 ，5 —噻二唑並一〔4， 3，2—i j〕—喹啉一 2，2 —二氧化物’111.口· 1 6 9.4 - 1 7 4。。 1— (2 — (4 — (6 — 氟 D 引 11 朵一 3 —基）一1 ’ 2 ，3 ，6 —四氫吡啶一1 一基）乙基）一5，6—二氫一 —II --1- - - - - I - - - - - I —II ml HI 1^1 1 n^i 彳 NT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印^ A7 B7五、發明説明（16 ) 9 —甲基一1H，4H—1 ，2 ，5 —噻二唑並一〔4， 3，2—i j〕一 喳啉一 2，2— 二氧化物，1^_卩· 189. 2-190. 3 °C 7 —氟一 1一（2 — (4 — (6 - 氟呵 11 朵一 3 —基） 一 1 ，2 ，3 ，6 —四氫吡啶一1 一基）乙基）一5 ’ 6 一二氫—1H，4H— 1 ，2，5 -噻二唑並一〔4 ’ 3 ，2— i j〕一喹啉一2，2 —二氧化物，m. p . 178 -178. 4 X： 8 - 氟一 1一（2— (4 -（6 - 氣 D 引卩朵—3 - 基） 一 1 ，2 ，3 ，6 —四氫吡啶一1—基）乙基）_5，6 一二氫一 1H，4H—1 ，2，5 —噻二唑並—〔4，3 ，2 - i j〕一 喹啉一 2，2 -二氧化物，m. p · 1 7 3 — 1 7 5。。 9 —氟一 1一（2 -（4 — (6 —氟 u 弓丨晚一3 —基） —1 ，2，3，6 —四氫吡啶一 1 一基）乙基）—5，6 一二氫—1H，4H—1，2，5 —噻二唑並一〔4，3 ，2 - i j〕_ 喹啉—2，2 —二氧化物，m. p . 1 8 8 — 1 9 0。。 1一（2 — (4 —氟吲哚一 3 —基）一1 ，2，3， 6 —四氫吡啶一1_基）乙基）一5，6 —二氫一 9 一乙 基—1H，4H— 1，2，5 -噻二唑並—〔4，3，2 —i j〕一 喹啉一 2，2 —二氧化物，m. p . 1 6 6 · 4 - 1 6 8 °C 1— (2 — (4 — (6 —氟 11引 11朵—3 —基一 1 ，2 ’ I II -- HI I -I— I II - II - I \^ —I- - I— — j -I 4 ，τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -19- 396156 a? B7 五、發明説明（17 ) 3，6 —四氣11比淀一 1 一基）乙基）一5 ，6 -二氫_9 —甲氧基一 1H，4H—1 ，2，5 -噻二唑並一〔4， 3，2— i j〕一 嗤啉一 2，2 —二氧化物，m· p . 1 8 7 - 1 8 9 °C 下列實例係用以說明包含本發明化合物之典型配方。 實例3 每個包含1 0 m g活性成份之錠劑係包含下列成份： 活性成份 1 0 m g 澱粉 1 6 0 m g 微晶纖維素 lOOmg 聚乙烯吡咯烷酮（10%溶液於水中） 13mg 羧甲基鈉澱粉 14mg 硬脂酸鎂 3 m g 共 3 0 0 m g **f -I 11 - 1 II ί I- --. · 1^1 n· I HI I- n ^-0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 將活性成份、澱粉及纖維素充分混合，聚乙烯吡咯院 酮溶液與所得粉末混合及通過一篩，乾燥所製得之粉粒及 再經過一篩，然後將羧甲基鈉澱粉及硬脂酸錶加入粉粒中 ，加以混合後，在製錠器上壓縮，則製得每個重3 0 0 m g之銘劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 396156 A7 B7 五、發明説明（18) 實例4 每個包含2 0 m g活性成份之膠囊係包含下列成份 活性成份 乾燥澱粉 硬脂酸鎂 共 2 0 m g 1 7 8 m g 2 m g 2 0 0 m g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装_ 活性成份、澱粉及硬脂酸鎂通過一篩’及以總量 2 0 Omg埴入明膠膠囊內。 實例5 每個包含2 0 m g活性成份之膠囊係包含下列成份

、?T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 活性成份 乳糖 月桂基硫酸鈉 澱粉乙醇酸鈉 硬脂酸鎂 2 0 m g 1 7 1 m g 2 m g 6 m g 1 m g 共 2 0 0 m g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 396156 A7 B7 五、發明説明（19) 將活性、乳糖、月桂基硫酸鈉及澱粉乙醇酸鈉充分混 合’所得混合物與硬脂酸鎂混合，及以總量2 0 Omg塡 入硬明膠膠囊。 實例 每個包含2 0 m g活性成份係包含下列成份： 活性成份 乳糖 微晶纖維素 羥丙基甲基纖維素 澱粉乙醇酸鈉 硬脂酸鎂 共 2 0 m g 1 Ο 3 m g 1 5 0 m g 1 5 m g 9 m g 3 m g 3 0 0 m g I a ·** I— m -I HI ---- ill m - . 士良 I— I Hi I m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 活性成份、乳糖、微晶纖維素、澱粉乙醇酸鈉及羥丙 基甲基纖維素通過一篩及摻合在一起，將水加至此摻合粉 末以形成一潮濕體，該潮濕體通過一粗篩、乾燥、之後再 篩分，乾燥粉粒與硬脂酸鎂混合及壓縮成3 0 Omg重之 錠劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） -22-

Claims (1)

1. 396156 At B8 C8 D8 申請專利範圍

   種下式之化合物 0

   Η 請 先 閲 背 it 之 注 I 旁 ⑴ 其中R1爲氫、Ci-4烷基、Ci-4烷氧基或鹵素，及 R2爲氫' c i — 4烷基或c i-4烷氧基；或其鹽類。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2 均爲氫’或者R1或R2爲氫。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中r 1爲氫、 甲基、甲氧基或氟，及R2爲氫或甲基。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1— { 2 一〔4— (6 —氟-1H —吲哚一 3 —基）一1 ，2 ，3 ’ 6 —四氫—i —吡啶基〕一1—乙基丨—5 ，6 —二氫 — 1H，4H— 1 ，2，5 —噻二唑並〔4，3，2-i j〕喹啉~2，2_二氧化物或其鹽類。 5 .—種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i 本紙張尺度適用中國國家徒A f 、A4胡此（210X2Q7yM、 396156 六、申請專利範圍 ，其包含使下式化合物

   (II) 與下式化合物反應

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· 訂 (III) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐）-2 -