PT804479E - Método para o tratamento de diabetes mellitus utilizando kgf - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "MÉTODO DE TRATAMENTO DE DIABETES MELLITUS UTILIZANDO KGF"
CAMPO DA INVENÇÃO aplicação do factor de a preparação de um o inicio da diabetes A presente invenção refere-se à crescimento de queratinócitos para medicamento para tratar ou prevenir mellitus.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
0 factor de crescimento de queratinócitos (KGF) é um factor de crescimento especifico para células epiteliais que foi primeiro identificado em meio condicionado de uma linha celular de fibroblastos de pulmão embrionário humano. Rubin et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 86:802-806 (1989). A expressão de ARN mensageiro para KGF foi detectada em várias linhas celulares de fibroblastos estromais derivadas de tecidos epiteliais em várias fases de desenvolvimento. O transcrito para KGF também era evidente no ARN extraído de rim de adulto normal e órgãos do tracto gastrointestinal. Finch et al., Science 245:752-755 (1989) . As evidências de que o KGF é segregado a partir de fibroblastos em cultura e é expresso in vivo na derme, mas não na epiderme, indicam que o KGF pode ser um efector parácrino normal, importante, de proliferação de queratinócitos. Alguns estudos demonstraram que o KGF é tão potente quanto o EGF no 1 estímulo da proliferação de queratinócitos humanos primários ou secundários em cultura de tecidos. Marchese et al., J. Cell. Phys. 144:326-332 (1990).
Estudos ex vivo e in vivo em animais adultos normais, demonstraram que o KGF produz alterações na morfogénese do folículo piloso, proliferação de hepatócitos e proliferação de células epiteliais no pulmão, mama, pâncreas, estômago, intestino delgado e intestino grosso. Panos et al. , J. Clin. Invest. 92:969-977 (1993); Ulich et al., Am. J. Path. 144:862- 868 (1994); Yi et al., Am. J. Path. 145:80-85 (1994); e Ulich et al. , J. Clin. Invest. 93:1298-1306 (1994) . O papel do KGF no desenvolvimento embrionário ou neonatal não foi estudado em detalhe; no entanto foi descrito que o KGF é um mediador importante do desenvolvimento da vesícula seminal no ratinho recém-nascido. Alarid et al., P.N.A.S. 91:1074-1078 (1994). O pedido de patente PCT publicado W090/08771 descreve a purificação de KGF a partir do meio condicionado de uma linha celular de fibroblastos embrionários humanos, a sequenciação de aminoácidos parcial de KGF purificado, a clonagem do gene e a expressão do gene em células bacterianas para se obter KGF recombinante, biologicamente activo. A publicação referida descreve que o KGF ou polipéptidos do tipo KGF podem ser utilizados como agentes de cura de feridas para feridas de queimaduras, ou para estimular tecido de córnea transplantado. De facto, foi demonstrado que o KGF aumenta a re-epitelização e aumentou a espessura do epitélio quando o KGF foi aplicado topicamente a feridas induzidas cirurgicamente na orelha de coelho ou em pele de porcino. Pierce et al. , J. Exp. Med., 179:831-840 (1994); e Staiano-Coico et al. , J. Exp. Med. 178:865-878 (1993) . 2 0 documento ΕΡ0303233 descreve a proteína reg humana que é capaz de regenerar células B de ilhéus pancreáticos produtoras de insulina. O British Med. Buli., Vol. 45, (1989), p. 438-452 é uma revisão sobre Factores de Crescimento de Fibroblastos (FGFs) que, entre outros, descreve o papel dos FGFs na diabetes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Verificou-se agora que o KGF é útil para tratar o distúrbio médico conhecido como diabetes. A Figura 1 é um gráfico de barras que mostra os efeitos do KGF em ratos, após administração subcutânea diária a uma dose de 5 miligramas por quilograma de peso corporal (mg/kg) durante sete dias. Administrou-se estreptozotocina (55 mg/kg) uma vez intravenosamente, dois dias após o início do tratamento com KGF. 0 grupo de ratos diabéticos tratado com KGF é apresentado na metade direita da figura, por cima da legenda "Estrep + KGF". Os grupos de controlo são representados à esquerda e à direita deste: tratamento durante sete dias com solução de cloreto de sódio e nenhuma indução de diabetes ("NaCl"), tratamento durante sete dias com solução de cloreto de sódio, antes e após diabetes induzida com estreptozotocina ("Estrep") e tratamento durante sete dias com KGF e nenhuma indução de diabetes ("KGF") . Os níveis de glucose no sangue em não-jejum, em miligramas por decilitro (mg/dL) são apresentados no eixo vertical, tal como medido no quinto dia após indução de diabetes (i. e., no sétimo dia após início do tratamento com KGF ou cloreto de sódio) . Havia quatro ratos por grupo. 3 A Figura 2 é um gráfico de barras que mostra o efeito do KGF no mesmo modelo de rato, noutras medições fisiológicas relacionadas com diabetes. Os niveis de glucose na urina em jejum, em mg/dL e os valores de produção de urina em jejum em mililitros (mL) excretados em vinte e quatro horas no sétimo dia de tratamento com KGF ou cloreto de sódio, são apresentados no eixo vertical, metade esquerda e metade direita, respectivamente. As legendas ("NaCl", "Estrep", "Estrep + KGF" e "KGF") têm o mesmo significado que na Figura 1. Havia quatro ratos por grupo. A Figura 3 mostra niveis de glucose no sangue em não-jejum, diários, em mg/dL, no mesmo modelo de rato de diabetes, ao longo de um periodo de oito dias, após indução de diabetes. Alguns animais foram tratados com uma dose subcutânea diária (3 mg/kg) de KGF, começando um dia após a indução da doença ("Estrep + KGF"), enquanto que outros foram pré- e pós-tratados com solução de cloreto de sódio como um controlo ("Estrep + NaCl"). Um grupo de animais não diabéticos tratados com cloreto de sódio ("NaCl") serviu mais uma vez como controlo adicional. Havia seis ratos por grupo. A Figura 4 mostra os niveis de glucose na urina em jejum, em mg/dL, para o mesmo modelo de rato, durante um periodo de seis dias, após indução de diabetes, neste caso começando no segundo dia após a indução da doença. 0 tratamento com KGF foi iniciado um dia após a indução de diabetes. Os simbolos no gráfico designam os mesmos três grupos de teste que na Figura 3. Havia seis ratos por grupo. A Figura 5 mostra a produção de urina, em mililitros por um periodo de vinte e quatro horas, dos mesmos grupos de teste que 4 nas Fig. 3 e 4, medida nos dias 2, 5, 20 e 8 após a indução de diabetes. Os símbolos no gráfico são os mesmos gue nas Figuras 3 e 4. Havia seis ratos por grupo. A Figura 6 mostra a ingestão média de água para cada grupo de ratos na experiência. Foi dada água aos ratos ad libitum e a ingestão foi medida como o volume absorvido em mililitros em vinte e quatro horas. Havia seis ratos por grupo. A Figura 7 mostra o efeito de um análogo de KGF na diabetes induzida por estreptozotocina em ratos Srpague-Dawley. A Figura 8 mostra as sequências de nucleótidos (SEQ ID N°: 1) e aminoácidos (SEQ ID N°: 2) de KGF nativo (os nucleótidos que codificam para a forma madura de KGF nativo são representados pelas bases 201 a 684 de SEQ ID N°: 1 e a forma madura de KGF é representada pelos resíduos de aminoácidos 32 a 194 de SEQ ID N°: 2).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à utilização de KGF nativo ou de uma sua muteína que difere por eliminação, substituição e/ou inserção, de pelo menos, um aminoácido do KGF nativo e que tem, substancialmente, a capacidade do KGF nativo de estimular a proliferação de células epiteliais não fibroblásticas para preparar um medicamento para o tratamento de diabetes mellitus. A utilização da invenção pode ser praticada utilizando qualquer forma de factor de crescimento de queratinócitos como acima definido, tendo algumas ou todas as propriedades 5 biológicas do polipéptido que ocorre naturalmente, como definido acima. Algumas formas incluem as que são isoladas e purificadas a partir de fluidos, células e tecidos biológicos, ou que são derivadas por síntese química ou por meios recombinantes, através da expressão em células hospedeiras heterólogas que foram transformadas com o ADN ou ARN codificante. No documento WO 90/08771 anteriormente referido está descrito um processo recombinante para a produção do factor de crescimento de queratinócitos. Outros processos conhecidos dos especialistas na técnica podem ser adaptados para o mesmo fim. A titulo ilustrativo, a sequência de nucleótidos que codifica para a proteína KGF; ou uma sua porção, pode ser inserida num vector de expressão adequado, í. e. um vector que contém os elementos necessários para a transcrição e tradução da sequência codificante de proteína inserida. Os sinais de transcrição e tradução necessários também podem ser fornecidos pelo gene de KGF nativo e/ou as suas regiões f lanqueadoras. Pode-se utilizar uma variedade de sistemas vector-hospedeiro para expressar a sequência codificante de proteína. Estes incluem, mas não estão limitados a sistemas de células de mamífero infectadas com vírus (e. g. vírus vacínia, adenovírus, etc.); os sistemas de células de insecto infectadas com vírus (e. g. baculovírus), microorganismos, tais como leveduras contendo vectores de levedura ou bactérias transformadas com ADN de bacteriófago, ADN de plasmídeo ou ADN de cosmídeo. Os elementos de expressão destes vectores variam nas suas forças e especificidades. Dependendo do sistema hospedeiro-vector utilizado, pode-se utilizar qualquer um de vários elementos de transcrição e tradução adequados. 6
Pode-se utilizar qualquer dos métodos anteriormente descritos para a inserção de fragmentos de nucleótidos num vector, para construir vectores de expressão contendo um gene quimérico que consiste de sinais de controlo de transcrição/tradução adequados e das sequências codificantes de proteina. Estes métodos podem incluir técnicas de ADN recombinante e sintéticas in vitro e recombinações in vivo (recombinação genética). A expressão de uma sequência de ácido nucleico que codifica para a proteina KGF ou para o fragmento de péptido pode ser regulada por uma segunda sequência de ácido nucleico de modo que a proteina ou péptido KGF é expressa num hospedeiro transformado com a molécula de ADN recombinante. Por exemplo, a expressão de KGF pode ser controlada por qualquer elemento promotor/potenciador conhecido na técnica. Os promotores que podem ser utilizados para controlar a expressão de KGF incluem, mas não estão limitados a, região do promotor precoce de SV40, o promotor contido na repetição terminal longa 3' do virus de sarcoma de Rous, o promotor de timidina cinase de herpes, as sequências reguladoras do gene de metalotioneina, vectores de expressão procarióticos, tais como o promotor de β-lactamase ou o promotor tac, vectores de expressão de plantas compreendendo a região promotora de nopalina sintetase, Herrera-Estrella et al., ou o promotor de ARN 35S do virus de mosaico de couve-flor e o promotor para a enzima fotossintética ribulose bifosfato carboxilase, elementos promotores de levedura ou outros fungos, tais como o promotor Gal 4, o promotor de ADC (álcool desidrogenase), promotor de PGK (fosfoglicerol cinase), promotor de fosfatase alcalina e a região de controlo transcricional animal seguinte que exibe especificidade para o tecido e foi utilizada em animais transgénicos: região de controlo do gene de elastase I que é activa em células acinares pancreáticas, região de controlo do gene de insulina que é 7 activa em células beta pancreáticas, região de controlo do gene de imunoglobulina que está activa em células linfóides Grosschedl et ai., região de controlo do virus de tumor mamário de ratinho que está activa em células testiculares, da mama, linfóides e mastócitos Leder et al. , região de controlo do gene de albumina que está activa no figado, região de controlo do gene de alfafetoproteina que está activa no figado, região de controlo do gene de alfa 1-antitripsina que está activa no figado, região de controlo do gene de beta-globina que está activa em células mielóides, região de controlo do gene da proteina básica de mielina que está activa em células de oligodendrócitos no cérebro, região de controlo do gene de cadeia leve de miosina-2 que está activa no músculo esquelético e região de controlo do gene da hormona libertadora gonadotrófica que está activa no hipotálamo.
Os vectores de expressão que contêm inserções do gene de KGF podem ser identificados por hibridação ADN-ADN, presença ou ausência de funções de gene "marcador" e expressão de sequências inseridas, como será evidente e familiar para os especialistas na técnica.
Podem-se utilizar vários métodos conhecidos na técnica para propagar o gene de KGF. Uma vez estabelecido um sistema hospedeiro e condições de crescimento adequados, os vectores de expressão recombinantes podem ser propagados e preparados em quantidade.
Adicionalmente, pode-se escolher uma estirpe de célula hospedeira que modula a expressão das sequências inseridas, ou modifica e processa o produto do gene no modo especifico desejado. A expressão de determinados promotores pode ser aumentada na presença de alguns indutores. Assim, a expressão da proteína KGF manipulada geneticamente pode ser controlada. Além disso, diferentes células hospedeiras têm mecanismos característicos e específicos para o processamento e modificação traducional e pós-traducional (por exemplo, glicosilação, gama carboxilação de resíduos de ácido glutâmico, clivagem proteolítica) de proteínas. Podem-se escolher linhas celulares ou sistemas hospedeiros adequados para assegurar a modificação e processamento desejados da proteína estranha expressa.
Deverá ser entendido que os termos "factor de crescimento de queratinócitos" e "KGF", tal como utilizados nesta descrição, pretendem incluir e significar de forma permutável, salvo indicação em contrário, KGF nativo e proteínas análogas a KGF (ou "muteínas") caracterizadas por uma sequência peptídica que é substancialmente a mesma que a sequência peptídica do KGF nativo e que retém alguma ou toda a actividade biológica do KGF nativo, em particular a proliferação de células epiteliais não fibroblásticas (e. g. que exibem uma estimulação, pelo menos, cerca de 500 vezes maior, de células queranocíticas BALB/MK do que a de células fibroblásticas NIH/3T3 e uma estimulação a pelo menos cerca de 50 vezes maior de células queranocíticas BALB/MK em relação a células epiteliais BS/589 ou células epiteliais CC1208, como determinado por incorporação de H-timidina). Por "caracterizado por uma sequência de péptido que é substancialmente a mesma que a sequência de péptido de KGF nativo" significa uma sequência de péptido que é codificada por uma sequência de ADN capaz de hibridar dos nucleótidos 201 a 684 de SEQ ID N°: 1, de um modo preferido sob condições de hibridação rigorosas. 9 A determinação de uma posição de aminoácidos correspondente entre duas sequências de aminoácidos pode ser feita alinhando as duas sequências para maximizar as correspondências entre resíduos, incluindo mudar o terminal amino e/ou carboxilo, introduzir intervalos como necessário e/ou eliminar resíduos presentes como inserções no candidato. As pesquisas de bases de dados, análise de sequências e manipulações podem ser realizadas utilizando um dos programas de algoritmo de pesquisa de homologia/identidade de sequência bem conhecidos e utilizados rotineiramente (e. g. Pearson e Lipman (1988), Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 85:2444-2448; Altschul et al. (1990), J. Mol. Biol.f 215:403-410; Lipman e Pearson (1985), Science, 222:1435 ou Devereux et al. (1984), Nuc. Acids Res., 12:387-395).
As condições rigorosas, no contexto de hibridação, serão condições combinadas rigorosas de sal, temperatura, solventes orgânicos e outros parâmetros tipicamente controlados em reacções de hibridação. Exemplos de condições de hibridação rigorosas são hibridação em 4 X SSC a 62-67 °C, seguido de lavagem em 0,1 X SSC a 62-67 °C durante aproximadamente uma hora. Alternativamente, exemplos de condições de hibridação rigorosas são condições de hibridação em formamida a 45-55%, 4 X SSC a 40-45 °C. [ver, T. Maniatis et al., Molecular Cloning (A Laboratory Manual); Cold Spring Harbor Laboratory (1982), páginas 387 a 389].
Deste modo, as proteínas incluem variações alélicas, ou eliminação (ões), substituição (ões) ou inserção(ões) de aminoácidos, incluindo fragmentos, moléculas quiméricas ou híbridas de KGF nativo. Um exemplo de KGF inclui proteínas com resíduos correspondentes a Cys1 e Cys15 como referido na reivindicação 5, substituídos ou eliminados, em que a molécula 10 resultante tem uma estabilidade melhorada em comparação com a molécula progenitora. Outro exemplo de KGF inclui polipéptidos com troca de carga em que um ou mais dos resíduos de aminoácido 41-154 de KGF nativo (de um modo preferido os resíduos Arg41, Gin43, Lys55, Lys95, Lys128, Asn137, Gin138, Lys139, Arg144, Lys147,
Gin152, Lys153 ou Thr154) são eliminados ou substituídos com um resíduo neutro ou resíduo carregado negativamente, seleccionado para se obter uma proteína com uma carga positiva reduzida. Ainda outro exemplo de KGF inclui proteínas produzidas substituindo pelo menos um aminoácido dentro da região formadora de laçada de Asn115-His116”Tyr117-Asn118-Thr119 de KGF nativo, com pelo menos um aminoácido com maior potencial formador de laçada. Ainda outro exemplo inclui proteínas com uma ou mais substituições, eliminações ou adições de aminoácidos dentro de uma região de 123-133 (aminoácidos 154-164 de SEQ ID N°: 2) de KGF nativo; estas proteínas podem ter actividade agonista ou antagonista.
As proteínas especificamente reveladas incluem as seguintes moléculas de KGF (designadas pelo resíduo encontrado nessa posição na proteína madura (sequência de sinal menos) apresentada na SEQ ID N°: 2, seguido da posição de aminoácido entre parêntesis e, em seguida, ou o resíduo substituído ou para designar uma eliminação): C(1,15)S, ΔΝ15-ΔΝ24, AN3/C(15)S, ΔΝ3/0(15)-, ΔΝ 8/C(15)S, ΔΝ8/0(15)-, C(1,15)S/R(144)E, C(1,15)S/R(144)Q, AN23/R(144)Q, C(1,15,40)S, C(1,15,102)S, C(1,15,102,106)S, ΔΝ23/Ν(137)E, ΔΝ23/Κ(139)E, ΔΝ23/Κ(139)Q, AN23/R(144)A, AN23/R(144)E, AN23/R(144)L, ΔΝ23/Κ(147)E, ΔΝ23/Κ(147)Q, ΔΝ23/Κ(153)E, ΔΝ23/Κ(153)Q, AN23/Q(152)E/K(153)E; R (144) Q e H(116)G. 11
Para aplicação prática no tratamento terapêutico, o KGF pode ser formulado em composições farmacêuticas adequadas para administração por qualquer meio convencional, incluindo mas não limitado a fornecimento parentérico, tal como injecção subcutânea, intravenosa ou intramuscular. Estas formulações convencionais irão incluir, muito provavelmente, sais de tampões, conservantes e agentes estabilizadores adequados para uma formulação liquida, ou sais de tampões, agentes estabilizadores, conservantes e agentes de volume, tipicamente adequados para uma formulação liofilizada. Também é possivel que o KGF seja administrado numa forma de libertação lenta, por depósito intradérmico, subcutâneo ou intra-abdominal. Estas formas de libertação lenta de KGF podem ser formuladas utilizando métodos convencionais que são do conhecimento dos especialistas na técnica. Os regimes de administração mais práticos para KGF podem ser utilizados pelo doente em casa, utilizando injecção subcutânea ou fornecimento intradérmico, ou pelo médico, utilizando uma formulação de libertação lenta de longo-prazo, implantada subcutaneamente ou na cavidade peritoneal. 0 regime de dosagem para KGF pode ser determinado empiricamente pelo médico. Em geral, prevê-se que o KGF seja eficaz em quantidades de cerca de 0,001 a cerca de 10 miligramas por quilograma de peso corporal (do doente) por dia e, de um modo preferido, de cerca de 0,05 a cerca de 5 mg/kg/dia. O regime terapêutico pode incluir injecções únicas ou repetidas, ou uma dose baixa de KGF continuamente libertada, lenta, dependendo do tipo e gravidade da doença em cada doente. A duração de tratamento terapêutico com KGF deverá produzir uma função de células beta pancreáticas suficiente de modo a normalizar os niveis de glucose no sangue durante várias 12 exigências metabólicas e, ao mesmo tempo, evitar uma hipoglicemia frequente ou profunda. 0 objectivo é repor a função de células dos ilhéus de doentes a que foi diagnosticada diabetes Tipo I, para evitar a necessidade constante de insulina exógena. Os doentes com diabetes do Tipo I diagnosticada recentemente, nos quais permanece alguma função de células dos ilhéus, serão candidatos para terapia com KGF. 0 KGF pode ser utilizado para manter a função dos ilhéus destes doentes, de modo a melhorar, atrasar ou ultrapassar a manifestação permanente da doença. Pensa-se que a diabetes Tipo I é uma doença auto-imune e a terapia imunossupressora é utilizada para o seu tratamento. A terapia com KGF de acordo com a presente invenção pode ser utilizada em conjunção ou combinação com imunossupressores para o tratamento da doença, incluindo como um adjuvante no estabelecimento do transplante de células dos ilhéus. A invenção é também ilustrada em relação à seguinte aplicação.
Materiais
Os materiais de teste utilizados nos estudos in vivo seguintes eram, como especificamente indicado, KGF de sequência nativa (que ocorre naturalmente) , um análogo de KGF em que os residuos de cisteina nas posições 1 e 15 da sequência de aminoácidos nativa foram substituídos com serina, utilizando técnicas convencionais de mutagénese dirigida para um sítio (i. e. C(1,15)S) e um análogo de KGF com uma eliminação dos primeiros 23 aminoácidos do terminal-N de KGF nativo, utilizando técnicas convencionais (i. e., ΔΝ23). Todas as proteínas foram produzidas por expressão recombinante em E. coli e purificadas até à homogeneidade e continham, cada uma, um resíduo de 13 metionina (Met-1) no terminal-N. Cada proteína foi administrada como uma formulação subcutânea. As experiências anteriores demonstraram que estas proteínas tinham actividades comparáveis nos ratos adultos, quando administradas sistemicamente. 0 KGF de sequência nativa e os análogos tinham cada um actividades comparáveis nos ratos diabéticos e não diabéticos utilizados nos estudos seguintes.
Modelo de diabetes In Vivo
Os modelos de diabetes mellitus induzida quimicamente em várias espécies animais têm sido utilizados classicamente para estudar a doença e seu tratamento. A estreptozotocina induz diabetes no ratinho, rato, hamster, cão e macaco, embora os estudos em ratos e ratinhos sejam mais utilizados. Junod et al., Proc. Soc. Exp. Pio. Med. 126:210-205 (1967); Rerup, Pharm. Rev. 22:485-518 (1970); Rossini et al., P.N.A.S. 74:2485-2489 (1977); e Ar'Rajab and Ahren, Pancreas 8:50-57 (1993) . Nos ratos, doses de estreptozotocina de 45 a 70 mg/kg como uma única dose intravenosa induzem uma doença estável. Doses inferiores a 45 mg/kg induzem um estado de doença transitório que é reversível. No espaço de um dia após a injecção de estreptozotocina, o estado hiperglicémico é induzido. Os níveis de insulina no sangue permanecem essencialmente inalterados em comparação com ratos normais; no entanto, o teor total de insulina e péptido-C no pâncreas é drasticamente diminuído. Os ratos manifestam os sinais e sintomas clássicos de diabetes em humanos: aumento dos níveis de glucose no sangue (hiperglicemia), glucose na urina (glicosúria), aumento de sede (polidipsia), aumento da quantidade de urina (poliúria), aumento do apetite (hiperfagia). 14
Os estudos descritos nesta divulgação foram realizados com um modelo de diabetes induzida por estreptozotocina em ratos Sprague-Dawley. Utilizaram-se ratos macho com pesos de 200-260 gramas no inicio do estudo. A diabetes foi induzida por uma única injecção intravenosa de estreptozotocina a 50 mg de estreptozotocina em tampão citrato de sódio por kg de peso corporal. Os ratos de controlo não diabéticos receberam uma única injecção intravenosa de tampão citrato de sódio para fins de controlo. O KGF foi administrado diariamente como uma injecção subcutânea. A dose de KGF era de 3 ou 5 mg/kg/dia, dependendo da experiência. Na primeira experiência, a terapia de KGF foi iniciada dois dias antes da diabetes ser induzida e foi continuada após a indução de diabetes durante um total de oito injecções. Na segunda e terceira experiências, a terapia de KGF administrada subcutaneamente foi iniciada um dia após a indução de diabetes com estreptozotocina. Na quarta experiência, iniciou-se uma terapia de KGF com a duração de 7 dias, 7 dias após tratamento com estreptozotocina e os animais foram em seguida monitorizados por mais 12 semanas. Em todas as experiências, excepto para a quarta experiência, os níveis de glucose no sangue, níveis de glucose na urina e volume de urina foram utilizados como pontos finais para análise. Adicionalmente, a ingestão de água, níveis de péptido-C na urina ou insulina pancreática total e teor de péptido-C foram medidos nalgumas experiências. Na quarta experiência, o único ponto final determinado era a glucose no sangue.
Uma vez que uma grande fracção de insulina é removida da circulação pelo fígado, a medição de concentrações de insulina periféricas reflecte fenómenos de metabolismo pós-hepático, em vez da secreção de insulina pelo pâncreas. Assim, as medições de péptido-C são muitas vezes feitas e utilizadas como um marcador 15 periférico da secreção de insulina. 0 péptido-C é produzido a partir do processamento de pro-insulina em insulina. A insulina e péptido-C são segregados a partir de células beta em quantidades equimolares e apenas uma pequena quantidade de péptido-C é extraída pelo fígado.
Administração de KGF In Vivo
Primeiro estudo: Utilizando o modelo de diabetes descrito, a eficácia do KGF para tratar a diabetes foi primeiro avaliada utilizando os seguintes quatro grupos de ratos de teste: 1. Ratos de controlo (não diabéticos) pré- e pós-tratados com solução de cloreto de sódio administrada subcutaneamente, sem estreptozotocina; 2. Ratos tornados diabéticos com estreptozotocina 50 mg/kg administrada intravenosamente, pré- e pós-tratados com solução de cloreto de sódio administrada subcutaneamente; 3. Ratos tornados diabéticos com estreptozotocina 50 mg/kg administrada intravenosamente, pré- e pós-tratados com KGF nativo administrado subcutaneamente; e 4. Ratos de controlo tratados com KGF nativo administrado subcutaneamente, sem estreptozotocina.
Os ratos tratados em todos os quatro grupos foram administrados ou com KGF nativo numa dose de 5 mg/kg por dia, ou um volume igual de solução de cloreto de sódio durante um período de sete dias. Dois dias após o início da administração de KGF ou cloreto de sódio, os ratos nos grupos 2 e 3 receberam uma doses única de estreptozotocina 55 mg/kg, administrada intravenosamente. Sabe-se que esta dose provoca diabetes 16 moderada em ratos. Todos os ratos foram monitorizados em relação ao nivel de glucose no sangue em não-jejum, peso corporal, nivel de glucose na urina em jejum e produção de urina. Sete dias após administração de estreptozotocina aos grupos 2 e 3 (i. e., nove dias após o inicio do estudo), os ratos em todos os grupos foram postos em jejum durante a noite, sacrificados e, em seguida, autopsiados. Em cada caso o pâncreas foi preservado em formalina de zinco, embebido e em seguida processado para histopatologia de rotina. 0 nivel de glucose no sangue em não-jejum no quinto dia após administração de estreptozotocina estava significativamente elevado nos ratos de controlo diabéticos (grupo 2) em comparação com os ratos de controlo não diabéticos (grupo 1) , como se observa na Figura 1. Os ratos diabéticos que tinham sido pré-tratados com KGF antes da administração de estreptozotocina e pós-tratados com KGF (grupo 3) tinham um nivel de glucose no sangue em não-jejum significativamente mais baixo do que os controlos diabéticos não tratados com KGF (grupo 2), mas ainda elevado em relação ao grupo de controlo não diabético (grupo 1) ; ver Figura 1. 0 nivel de glucose na urina em jejum e o volume de urina dos ratos de controlo diabéticos do grupo 2 estavam significativamente elevados no sétimo dia de estudo (i. e. cinco dias após injecção com estreptozotocina), como se pode ver na Figura 2. Esta condição é devida à destruição das células beta produtoras de insulina nos ilhéus pancreáticos e à desregulação grave do metabolismo de glucose, que resulta na excreção de glucose na urina. Pelo contrário, os ratos diabéticos do grupo 3, que foram pré- e pós-tratados com KGF, apresentavam um aumento menos significativo da glucose na urina em jejum do que o controlo diabético (grupo 2). A produção de urina para o grupo 17 tratado com KGF era também significativamente menor do que para o grupo de controlo diabético; ver Figura 2.
Estes resultados são consistentes com a indução de um estado moderado de diabetes no rato utilizando estreptozotocina como agente indutor. Os ratos diabéticos que foram tratados com KGF antes da indução de diabetes e para os quais o KGF foi também continuado após a indução, apresentavam sintomas indicativos de uma forma mais suave de diabetes. Assim, pode-se concluir que a terapia com KGF ou preveniu parcialmente a indução da doença, ou restaurou as células dos ilhéus produtoras de insulina, após a destruição de células beta induzidas por esteptozotocina. De modo a distinguir entre estas possibilidades, estudou-se de seguida a terapia com KGF com inicio após a indução da doença.
Segundo Estudo: Utilizando o mesmo modelo de diabetes anteriormente descrito, avaliou-se também a eficácia do KGF para tratar diabetes utilizando os seguintes três grupos de ratos de teste: 1. Ratos de controlo tratados com solução de cloreto de sódio administrada subcutaneamente, sem estreptozotocina; 2. Ratos tornados diabéticos com estreptozotocina administrada intravenosamente e pós-tratados com solução de cloreto de sódio administrada subcutaneamente; e 3. Ratos tornados diabéticos com estreptozotocina administrada intravenosamente, em seguida pós-tratados com C(1,15)S administrado subcutaneamente.
Os ratos de teste foram administrados a uma dose de 3 mg/kg por dia ou solução de cloreto de sódio durante um periodo de treze dias, começando um dia após a indução de diabetes. O nivel 18 de glucose no sangue, nível de glucose na urina, volume de produção de urina e água absorvida, cada um sob condições de jejum e não-jejum, foram monitorizados ao longo do período de teste. Os ratos tornaram-se diabéticos no grupo 2 e 3 no espaço de um dia após a administração de estreptozotocina (Figura 3). A terapia de KGF começou no grupo 3 às vinte e quatro horas após a estreptozotocina e foi continuada diariamente a seguir. A glucose no sangue em não-jejum foi medida nos dias 1, 2, 4, 5 e 8. Tal como a Figura 3 demonstra, a terapia com KGF no grupo 3 foi capaz de diminuir o nível de glucose no sangue circulante até próximo do de ratos de controlo (grupo 1) no dia 4 e isto continuou até ao dia 8. 0 nível de excreção de glucose na urina em não-jejum também foi medido nos dias 2, 5 e 8. A Figura 4 demonstra que a terapia de KGF diminui os níveis de glucose urinária em mais de 8 vezes. De modo semelhante, a produção de urina nos ratos diabéticos tratados com KGF estava também normalizada quando medida no dia 5 e dia 8 (Figura 5) . A ingestão de água, em mililitros por um período de vinte e quatro horas, não aumentou nos ratos diabéticos tratados com KGF como aconteceu nos ratos diabéticos que receberam solução de cloreto de sódio como um controlo (Figura 6) . Os ratos foram postos em jejum durante a noite no dia 8 e os níveis de glucose no sangue em jejum no dia 9 não eram diferentes entre estes três grupos. A ingestão de água em jejum e a produção de urina eram significativamente inferiores nos ratos diabéticos tratados com KGF, quando comparados com ratos diabéticos no dia 9, o que também é indicativo de melhoria da condição de doença.
Terceiro Estudo: o terceiro estudo era uma repetição do segundo estudo e confirmou os dados apresentados nas Figuras 3-6. Adicionalmente, nesta experiência, quando se fez a autópsia dos ratos, todo o pâncreas foi removido de cada rato e a 19 insulina e péptido-C foram extraídos e quantificados. A Tabela 1 a seguir mostra a quantidade média de insulina ou péptido-C que pode ser extraida do pâncreas em cada um destes três grupos. A terapia com KGF foi capaz de aumentar o teor total de insulina e péptido-C no pâncreas de ratos diabéticos, quando comparado com ratos diabéticos tratados com solução de cloreto de sódio.
Tabela 1
Conteúdo Pancreático Total de: Grupo1 Insulina (yg) Péptido-C (ymole) Controlo 83,7 ± 6,lz 3,5 ± 0,1 Diabético mais terapia de NaCl 6,4 ± 3,3 0,4 ± 0,1 Diabético mais terapia de KGF 18,9+7,4 1,0 ± 0,3 1 n=3-4 ratos por grupo 2 Média ± S.E. 0 quarto estudo analisou o efeito do KGF na diabetes induzida por estreptozotocina em ratos Sprague-Dawley. No dia 0, expuseram-se grupos de ratos, ou a 45 ou 50 mg/kg de estreptozotocina (STZ). Após estes tratamentos, os niveis de glucose em não-jejum foram monitorizados diariamente para determinar a gravidade do dano dos ilhéus. No dia 5, os animais tratados com STZ foram colocados num de dois grupos (20/grupo) dependendo da magnitude da hiperglicemia. O ponto de divisão foi ajustado a um nível de glucose no sangue de 300 mg/dL. Um grupo de animais não tratados com STZ serviu como controlo. No dia 7, 10 animais de cada grupo hiperglicémico receberam ΔΝ23 (3 mg/kg/dia) ou PBS, por injecção subcutânea durante 7 dias. Os 20 níveis de glucose no sangue foram então monitorizados diariamente, dia sim, dia não, ou semanalmente e são descritos na Figura 7. Note-se que os animais tratados com STZ de ambos os grupos que receberam KGF tinham decréscimos significativos na glucose no sangue durante o período de doseamento de KGF. Com relevância, a baixa de glucose média no sangue sofrida pelos animais tratados com STZ do grupo de glucose no sangue inicial <300 mg/dL estabilizou a cerca de 150 mg/dL, enquanto que a baixa de glucose no sangue observada no grupo de glucose no sangue inicial >300 mg/dL era apenas transitória. Note-se que a escala diária não é linear.
LISTAGEM DE SEQUÊNCIA
(1) INFORMAÇÃO GERAL (i) REQUERENTE: Amgen Inc.
(ii) TÍTULO DA INVENÇÃO: Método Para Tratar Diabetes Mellitus Utilizando KGF (iii) NÚMERO DE SEQUÊNCIAS: 2
(iv) MORADA PARA CORRESPONDÊNCIA (A) DESTINATÁRIO: Amgen Inc. (B) RUA: 1840 DeHavilland Drive (C) CIDADE: Thousand Oaks (D) ESTADO: Califórnia (E) PAÍS: E.U.A. (F) CÓDIGO POSTAL (ZIP): 91320-1789 21 (v) FORMA DE LEITURA DO COMPUTADOR: (A) TIPO DE MEIO: disquete
(B) COMPUTADOR: PC compatível com IBM
(C) SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS (D) SOFTWARE: Patentln Release #1.0, versão # 1.30 (vi) DADOS DO PEDIDO ACTUAL: (A) NÚMERO DO PEDIDO: US PCT/IB 95/00992 (B) DATA DE APRESENTAÇÃO: 12-OUT-1995 (C) CLASSIFICAÇÃO: (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID N° : 1
(i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA (A) COMPRIMENTO: 862 pares de bases (B) TIPO: ácido nucleico (C) TIPO DE CADEIA: desconhecida (D) TOPOLOGIA: desconhecida (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ADNc (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID N°. 1: CAATCTACAA TTCACAGATA GGAAGAGGTC AATGACCTAG GAQTAACAAT CAACTCAAGA 60 rrCAXTTTCA TTATGTTATT CATGAACACC CGGAGCACtA CACTATAATG CACAAATGGA 120 TACTGAJCATG GATCCTGCCA ACTTTGCTCT ACAGATÇATG CTXTCACATT AICTGTCTAG 180 TGGGSACTAT ATCTTTAGCT TGCAATGACA TGACTCCAGA GCAAaTGGCT ACAAATGTGA 240 22
ACTGTTCCAG CCCTGAGCGA CACACAAGAA GTTATGATTA CATGGAAGGA GGGGATATAA
GAGTGAGAAG ACTCTTCTGI CGAACACAGT GGTACCTGAG GATCGATAAA AGAGGCAAAG TAAAAGGGAC CCAAGAGAXG AÀGAATAAXT ACAATATCAT GGAAATCAGG ACAfiTGGCAG TTGGAATTGT GGCAATCAAA GGGG7GGAAA GTGAATTCTA TCTTGCAATG AACAAGGAAG GAAAACTCTA TGCAAAGAAA GAATGC&ATG AAGATTGTAA CTTCAAAGAA CTAATTCTGG AAAACCATTA CAACACATAT GCATCAGCTA AATGGACACA CAAC6GAGGG GAAA3PGTTTG TTGCCTTAAA TCAAAAGGGG ATTCCTGTAA GAGGAAAAAA AACGAAGAAA GAACAAAAAA cagcccactt tcttcctatg gcaataactt aattgcatat ggtatataaa gaacccagtt
CCAGCAfiGGA GATTTCTTTA AGTGGACTGT TTTCTTTCTT CTCAAAATTT TCmCCTTT TATtTTTTAG TAATCAAGAA AGGCTGGAAA AACTACTGAA AAACTGA1CA AGCTGGACTT GTGCATTEAT GTTTGTTTTA AG (2) INFORMAÇÃO PARA SEQ ID N° : 2
(i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA (A) COMPRIMENTO: 194 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) TIPO DE CADEIA: desconhecida (D) TOPOLOGIA: desconhecida (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID N°.2: 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 862 23
Met Hia Lys Trp Ile Leu Thr Trp Ile Leu Pco Thr Leu Leu Tyr Arg 15 10 15
Ser Cys Phe Hia Zle Ile Cys Leu vai Gly Thr Ile Ser Leu Ala Cys 20 25 30
Asn Asp Met Thr Pro Glu Gin Het Ala Thr Asa vai Asn Cys ser Ser 35 40 45
Pro Glu Arg Hia Thr Arg Ser Tyr Asp Tyr Het Glu Gly Gly Asp Ile 50 55 60
Arg Vai Arg Arg Leu Phe Cys Arg Thr Gin Trp Tyr Leu Arg ile Asp 65 70 75 80
Lya Arg Gly Lys Vai Lys Gly Thr Gin Glu Met Lys Asn Asn Tyr Asn 85 90 95
Ile Met Glu Ile Arg Thr Vai Ala Vai Gly Ile Vai Ala Ile Lys Gly 100 105 110
Vai Glu Ser Glu Phe Tyr Leu Ala Met Asn Lys Glu Gly Lys Leu Tyr 115 120 125
Ala Lys Lys Glu Cys Asn Glu Asp Cys Asn Phe Lys Glu Leu Ile Leu 130 135 140
Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ala Ser Ala Lys Trp Thr Hls Asn Gly 145 ISO 155 160
Gly Glu Met Phe Vai Ala Leu Asn Gin Lys Gly Ile Pro Vai Arg Gly 165 170 175
Lys Lys Thr Lys Lys Glu Gin Lys Thr Ala His Phe Leu Pro Met Ala 180 155 150
Ile Thr
Lisboa, 17 de Novembro de 2006 24
Claims (14)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de KGF nativo ou de uma sua muteina diferindo por eliminação, substituição e/ou inserção de, pelo menos, um aminoácido do KGF nativo e tendo, substancialmente, a capacidade do KGF nativo de estimular a proliferação de células epiteliais não-fibroblásticas, para preparar um medicamento para o tratamento de diabetes mellitus.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o KGF nativo ou a sua muteina é um factor de crescimento de queratinócitos produzido de forma recombinante.
- 3. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 2, em que o KGF nativo ou a sua muteina é codificado por uma sequência de ácido nucleico compreendendo uma sequência seleccionada do grupo constituído por: (i) a sequência de ADN como representada pelas bases 201 a 684 de SEQ ID N°: 1, ou uma sua porção codificante; (ii) uma sequência de ácido nucleico que codifica para o polipéptido KGF de SEQ ID N°: 2 e (iii) uma sequência que hibrida com uma sequência complementar de (i) ou (iii).
- 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que o KGF nativo ou a sua muteina compreende uma sequência de aminoácidos do factor de crescimento de queratinócitos maduro (como representado pelos residuos de 1 aminoácidos 32-194 de SEQ ID N°:2) ou um seu fragmento, ou um seu análogo.
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que o KGF nativo ou a sua muteína é seleccionado de entre os seguintes: C(1,15)S, C(1,15)S, ΔΝ15, ΔΝ16, ΔΝ17, ΔΝ18, ΔΝ19, ΔΝ20, ΔΝ21, ΔΝ22, ΔΝ23, ΔΝ24, AN3/C(15)S, ΔΝ3/0(15)-, ΔΝ 8/C(15)S, ΔΝ 8/C(15)-, C(1,15)S/R(144)E, C(1,15)S/R(144)Q, ΔΝ 23/R(144)Q, C(1,15,40)S, C (1,15,102)S, C(1,15, 102, 106)S, ΔΝ23(137)E, ΔΝ23/Κ(139)E, ΔΝ23/Κ(139)Q, AN23/R(144)A, AN23R(144)E, AN23/R(144)L, ΔΝ23/Κ(147)E, ΔΝ23/Κ(147)Q, ΔΝ 23/K(153)E, ΔΝ23/Κ(153)Q, ΔΝ23/0(152)E/K(153)E, R(144)Q ou H(116)G, sendo cada molécula designada por referência ao residuo encontrado nessa posição no factor de crescimento de queratinócitos maduro, como representado pelos resíduos de aminoácido 32-194 de SEQ ID N°: 2.
- 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, em que o KGF nativo ou a sua muteína é produzido de forma recombinante em células bacterianas.
- 7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, em que o referido KGF nativo ou a sua muteína tem uma metionina no terminal-amino.
- 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o KGF nativo ou a sua muteína é produzido em E. coli.
- 9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o KGF nativo ou a sua muteína é formulado com um veículo farmaceuticamente aceitável. 2
- 10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o veiculo farmaceuticamente aceitável é uma formulação de libertação lenta, de longo-prazo.
- 11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o KGF nativo ou a sua muteina é para ser administrado por injecção parentérica, tal como injecção subcutânea, intravenosa ou intramuscular.
- 12. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o KGF nativo ou a sua muteina é para ser administrado numa quantidade de 0,001 miligramas a 10 miligramas por quilograma de peso corporal por dia.
- 13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a quantidade de KGF nativo ou a sua muteina é de 0,05 miligramas a 5 miligramas por quilograma por dia.
- 14. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o doente é um humano. Lisboa, 17 de Novembro de 2006 3
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