PT2115003E - Anticorpos humanos que se ligam ao ligando 4 semelhante ao ligando delta humano - Google Patents

Anticorpos humanos que se ligam ao ligando 4 semelhante ao ligando delta humano Download PDF

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Nicholas J Papadopoulos
Joel H Martin
Eric Smith
Irene Noguera-Troise
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Regeneron Pharma
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Description

DESCRIÇÃO
ANTICORPOS HUMANOS QUE SE LIGAM AO LIGANDO 4 SEMELHANTE AO LIGANDO DELTA HUMANO
ANTECEDENTES A via de sinalização de Notch é um sistema para a comunicação de célula para célula utilizado por uma vasta gama de eucariotas para muitos processos biológicos, tais como diferenciação, proliferação e homeostase. 4 Semelhante a delta (DI4) ou o ligando 4 semelhante a delta (DII4) (a seguir "DII4") é um membro da familia delta dos ligandos de Notch, que apresenta uma expressão altamente selectiva pelo endotélio vascular (Shutter et al. (2000) Genes Develop. 14: 1313-1318). DII4 é um ligando para os receptores Notch, incluindo Notch 1 e Notch 4. As sequências de ácidos nucleicos e de aminoácidos para DII4 humano estão ilustradas nas SEQ ID NO: 1-2, respectivamente.
Os processos para produzir anticorpos, úteis como agentes terapêuticos humanos, incluem a geração de anticorpos quiméricos e anticorpos humanizados (ver, por exemplo, EUA 6.949.245). Ver, por exemplo, WO 94/02602 (Abgenix) e EUA 6.596.541 (Regeneron Pharmaceuticals) que descrevem processos de geração de murganhos transgénicos não humanos capazes de produzir anticorpos humanos. Hainaud et al (Câncer Research 2006 66: (17)) descrevem o papel de DLL4 na renovação dos vasos do tumor. O pedido de patente japonesa 2003/047470A2 (Asahi Kasei Kogyo) descreve anticorpos para a porção extracelular da proteina humana do ligando de Notch. 1
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Num primeiro aspecto, a presente invenção tem por objecto anticorpos humanos, de preferência anticorpos humanos recombinantes, que se ligam especificamente ao ligando 4 semelhante ao ligando delta humano (hDII4). 0 anticorpo da presente invenção é um anticorpo humano ou um fragmento de anticorpo que se liga especificamente ao ligando 4 semelhante ao ligando delta humano (hDII4), compreendendo o referido anticorpo ou um fragmento de anticorpo uma região variável de cadeia pesada/uma região variável de cadeia leve (RVCP/RVCL) seleccionadas nos pares de sequências de aminoácidos das SEQ ID NO: 429/437 e 901/903. Estes anticorpos são caracterizados pela ligação a hDII4, com elevada afinidade e pela capacidade de neutralizar a actividade de DII4. Os anticorpos da presente invenção são capazes de bloquear a ligação de DII4 aos seus receptores Notch e, assim, inibir a sinalização por DII4. Os anticorpos podem ser de comprimento completo (por exemplo, o anticorpo IgGl ou lgG4) ou podem compreender apenas uma porção de ligação ao antigénio (por exemplo, um fragmento Fab, F (ab')2 ou scFv) e podem ser modificados para efeito de funcionalidade, por exemplo, para eliminar funções efectoras residuais (Glu que elimina funções efectoras residuais (Reddy et al. (2000) J. Immunol. 164: 1925-1933) . A presente invenção tem ainda por objecto uma molécula isolada de ácido nucleico que codifica um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antigénio da presente invenção e um vector que compreende a referida molécula de ácido nucleico. A presente invenção também tem por objecto, adicionalmente, uma célula hospedeira compreendendo um vector da presente invenção. Num aspecto relacionado, a presente invenção 2 também tem por objecto um processo para a produção de um anticorpo anti-humano DII4 ou um seu fragmento de ligação ao antigénio, compreendendo células hospedeiras em crescimento da presente invenção, em condições que permitem a produção do anticorpo ou de um seu fragmento e a recuperação do anticorpo ou de um fragmento assim produzidos. A presente invenção ainda tem por objecto a utilização de um anticorpo ou de um fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro num ser humano. A presente invenção também tem por objecto um anticorpo ou um fragmento de anticorpo da presente invenção para ser utilizado num processo de tratamento de cancro num ser humano.
Também se descreve aqui um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada (RVCP) seleccionado no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 4, 20, 36, 52 00 co 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 228, 244, 260, 276, 292, 308, 324, 340, 356, 372, 397, 413, 429, 445, 461, 477, 493, 509, 525, 541, 557, 573, 589, 605, 621, 637, 653, 669, 685, 701, 717, 733, 749, 765, 781, 797, 813, 893, 897, 901, 905, 909, 913, 917, 921 , 925 , 935 , 939, 943 e 947 ou uma sequência praticamente idêntica a elas. Na presente invenção, a RVCP é a sequência de aminoácidos das SEQ ID NO:429 ou 901.
Adicionalmente descreve-se aqui um anticorpo que compreende uma região variável da cadeia leve (RVCL) seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 12, 28, 44, 60, 76, 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 220, 236, 252, 268, 284, 300, 316, 332, 348, 364, 380, 405, 421, 437, 453, 469, 485, 501, 517, 533, 549, 565, 581, 597, 613, 3 629, 645, 661, 677, 693, 709, 725, 741, 757, 773, 789, 805 821, 895, 899, 903, 907, 911, 915, 919, 923, 927, 937, 941 945 e 949 ou uma sequência praticamente idêntica a elas. Na presente invenção, a RVCL é a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 437 ou 903.
Também se descreve aqui um anticorpo que compreende uma RVCP seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 4, 20, 36, 52, , 68, 00 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 228, 244, 260, 276 , 292, 308, 324, 340, 356, 372, 397, 413, 429, 445, 461, 477 , 493, 509, 525, 541, 557, 573, 589, 605, 621, 637, 653, 669 , 685, 701, 717, 733, 749, 765, 781, 797, 813, 893, 897, 901 , 905, 909, 913, 917, 921, 925, 935, 939, 943 e 947 ou uma sequência prati camen te idêntic a às anteriores e uma RVCL seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 12, 28, 44, 60 , 76, , 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 220, 236 , 252, 268, 284, 300, 316, 332, 348, 364, 380, 405, 421, 437 , 453, 469, 485, 501, 517, 533, 549, 565, 581, 597, 613, 629 , 645, 661, 677, 693, 709, 725, 741, 757, 773, 789, 805, 821 , 895, 899, 903, 907, 911, 915, 919, 923, 927, 937, 941, 945 e 94 9 ou uma sequência praticamente idêntica às anteriores. Numa modalidade preferida da presente invenção, as RVCP/RVCL representam os pares de sequências de aminoácidos SEQ ID NO: 429/437ou 901/903.
Também se descreve aqui um anticorpo ou um fragmento de anticorpo que compreende uma região de determinação de complementaridade 1 (RDC1) de cadeia pesada selecionada no grupo que cons iste nas SEQ ID NO: 6, 22, 38, 54 , 70, 86, 102, 118, 134, 150, , 166, , 182 198, 214 , 230, 246, 262, 278 294, 310, 326, 342, 358, 374 , 399, 415, 431, 447, 463, 479, 495, 511, 527, 543, 559, 575 , 591, 607, 623, 639, 655, 671, 687, 703, 7111 19, 735, 751, 767, 783, 799, 815, 831, 847, 4 863 e 879 ou numa sequência praticamente idêntica às anteriores.
Também se descreve aqui, adicionalmente, um anticorpo humano ou um fragmento de anticorpo que compreende uma RDC2 de cadeia pesada selecionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO V 00 24, 40, 56, 72, 88 , 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 232, 24 8, 264, 280 , 296, 312, 328, 344, 360, 376, 401, 417, 433, 44 9, 465, 481 , 497, 513, 529, 545, 561, 577, 593, 609, 625, 64 1, 657, 673 , 689, 705, 721, 737, 753, 769, 785, 801, 817, 833, 84 9, 865 e 881 ou numa sequência praticamente idêntica às anteriores.
Ainda se descreve aqui, adicionalmente, um anticorpo humano ou um fragmento de anticorpo que compreende uma RDC3 de cadeia pesada selecionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 10 QO C\] V , 42, 00 LO 74, 90, 1 06, 122, 138, 154, 170, 186 , 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378 , 403, 419, 435, 451, 467, 483, 499, 515, 531, 547, 563, 579 , 595, 611, 627, 643, 659, 675, 691, 707, 723, 739, 755, 771 , 787, 803, 819, 835, 851 , 867 e 883 ou numa sequência praticamente idêntica às anteriores.
Também se descreve aqui um anticorpo humano ou um fragmento de anticorpo que compreende uma RDC1 de cadeia pesada seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 6, 22, 38, 54 , 70, 00 102, 118, 134, 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278 294, 310, 326, 342, 358, 374, 399, 415, 431, 447, 463, 479, 495, 511, 527, 543, 559, 575, 591, 607, 623, 639, 655, 671, 687, 703, 711, 119, 735, 751, 767, 783, 799, 815, 831, 847, 863 e 879 ou numa sequência praticamente idêntica às anteriores; uma RDC2 de cadeia pesada seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 5 232, 248, 264, 280, 296, 312, 328, 344, 360, 376, 401, 417 433, 449, 465, 481, 497, 513, 529, 545, 561, 577, 593, 609 625, 641, 657, 673, 689, 705, 721, 737, 753, 769, 785, 801 817, 833, 849, 865 e 881 ou numa sequência praticamente idêntica às anteriores; e uma RDC3 de cadeia pesada seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 74, 90 , 10 < 6, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298 , 314 , 330 , 346, 362, 378, 403, 419, 435, 451, 467, 483, 499 , 515 , 531 , 547, 563, 579, 595, 611, 627, 643, 659, 675, 691 , 707 , 723 , 739, 755, 771, 787, 803, 819, 835 , 851, 867 e 883 ou uma sequência praticamente idêntica às anteriores. O anticorpo ou fragmento de anticorpo pode compreender as RDC1, RDC2 e RDC3 de cadeia pesada seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO:431/433/435; 374/376/378; 783/785/787; e 799/801/803.
Adicionalmente, descreve-se aqui um anticorpo humano ou um fragmento de anticorpo que compreende uma RDC1 de cadeia leve seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 14, 30, 46 , 62, 78 , 94, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270 , 286, 302, 318, 334, 350, 366, 382, 407, 423, 439, 455, 471 , 487, 503, 519, 535, 551, 567, 583, 599, 615, 631, 647, 663 , 679, 695, 711, 727, 743, 759, 775, 791, 807, 823 PO 00 9, 855, 871 < 3 887 ou uma sequência praticamente idêntica às anteriores.
Também se descreve aqui, adicionalmente, um anticorpo ou um fragmento de anticorpo que compreende uma RDC2 de cadeia leve selecionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 16, 32, 48 , 64, co o 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192 208, 224 , 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336, 352, 368, 384 409, 425 , 441, 457, 473, 489, 505, 521, 537, 553, 569, 585 601, 617 , 633, 649, 665, 681, 697, 713, 729, 745, 761, 777 6 793, 809, 825, 841, 857, 873 e 889 ou numa sequência praticamente idêntica às anteriores.
Ainda se descreve aqui, adicionalmente, um anticorpo ou um fragmento de anticorpo que compreende uma RDC3 de cadeia leve selecionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 18, 34, 50 , 66, 82, CO 11, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290 , 306, 322, 338, 354, 370, 386, 411, 427, 443, 459, 475, 491 , 507, 523, 539, 555, 571, 587, 603, 619, 635, 651, 667, 683 , 699, 715, 731, 747, 763, 779, 795, 811 , 827, , 843 , 859, 875 e 891 ou numa sequência praticamente idêntica às anteriores.
Adicionalmente, descreve-se aqui um anticorpo humano ou um fragmento de anticorpo que compreende uma RDC1 de cadeia leve seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 14, 30, 46 , 62, 78, 94, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286 , 302, 318, 334, 350, 366, 382, 407, 423, 439, 455, 471, 487 , 503, 519, 535, 551, 567, 583, 599, 615, 631, 647, 663, 679 , 695, 711, 727, 743, 759, 775, 791, 807, 823, , 839 0 855, 871 e 887 ou numa sequência praticamente idêntica às anteriores; e uma RDC2 de cadeia leve seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 16, 32, 48, 64 , 80 , 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192, 208, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336, 352, 368, 384, 409. 425, 441, 457, 473, 489, 505, 521, 537, 553, 569, 585, 601, 617, 633, 649, 665, 681, 697, 713, 729, 745, 761, 777, 793, 809, 825, 841, 857 , 873 e 889 ou numa sequência praticamente idêntica às anteriores ; e uma RDC3 de cadeia leve seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO : 18, 34, 50, 66, 82 , 98 , ii, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322, 338, 354, 370, 386, 411, 427, 443, 459, 475, 491, 507, 523, 539, 555, 571, 587, 603, 619, 635, 651, 667, 683, 6 9 9, 715, 731, 747, 763, 779, 795, 811, 827, 7 843, 859, 875 e 891 ou uma sequência praticamente idêntica às anteriores. 0 anticorpo ou o fragmento de anticorpo pode compreender as RDC1, RDC2 e RDC3 de cadeia leve seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 439/441/443; 382/384/386; 791/793/795; e 807/809/811. A presente invenção tem por objecto moléculas de ácido nucleico que codificam os anticorpos ou as porções de ligação ao antigénio da presente invenção. Os vectores de expressão recombinante que transportam os ácidos nucleicos codificadores do anticorpo da presente invenção e as células hospedeiras em que tais vectores foram introduzidos, também são abrangidos pela presente invenção, bem como os processos de preparação dos anticorpos da presente invenção por cultura das células hospedeiras da presente invenção.
Também se descreve aqui um anticorpo que compreende uma RVCP codificada por uma sequência de nucleótidos sele cionada no grupo que cons iste nas SEQ ID NO:3, 19, 35, 51, 67, 83, 99 i, 115, 131, 147, 163, 179, 195, 211, 227, 243, 259, 275, 291, 307, 323, 339, 355, 371, 396, 412, 428, 444, 460, 476, 492, 508, 524, 540, 556, 572, 588, 604, 620, 636, 652, 668, 684, 700, 716, 732, 748, 764, 780, 796, 812, 892, 896, 900, 904, 908, 912, 916 , 920 , 924 , 934, , 938, 942 e 946 ou numa sequência praticamente idêntica às anteriores com uma homologia de pelo menos 95 %.
Ainda se descreve aqui um anticorpo que compreende uma RVCL codificada por uma sequência de nucleótidos selecionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO : 11, 27 43, 59, 75, 91 , 107, 123, 139, 155, 171, 187, 203, 219 235, 251, 267, 283, 299, 315, 331, 347, 363, 379, 404, 420 436, 452, 468, 484, 500, 516, 532, 548, 564, 580, 596, 612 8 628, 644, 660, 676, 692, 708, 724, 740, 756, 772, 788, 804 820, 894, 898, 902, 906, 910, 914, 918, 922, 926, 936, 940 944 e 948 ou numa sequência praticamente idêntica às anteriores com uma homologia de pelo menos 95 %.
Adicionalmente, descreve-se aqui um anticorpo que compreende uma RVCP codificada por uma sequência de nucl eótidc >s selecci' onada no grupo que consi ste nas SEQ T. NO: 3, 19 , 35, 51, 67, 83, 99, 115, 131, 147, 163, 179 195, 211, 227, 243, 259, 275, 291, 307, 323, 339, 355, 371 396, 412, 428, 444, 460, 476, 492, 508, 524, 540, 556, 572 588, 604, 620, 636, 652, 668, 684, 700, 716, 732, 748, 764 780, 796, 812, 892, 896, 900, 904, 908, 912, 916, 920, 924 934, 938, 942 e 946 ou numa sequência praticamente idêntica às anteriores com uma homologia de pelo menos 95 % e uma RVCL codificada por uma sequência de nucleótidos seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 11, 27, 43, 59, 75, 91 O \—1 7, 123, 139, 155, 171, 187, 203, 219, 235, 251, 267, 283, 299, 315 , 331 , 347, 363, 379, 404, 420, 436, 452, 468, 484, 500, 516 , 532 , 548, 564, 580, 596, 612, 628, 644, 660, 676, 692, 708 , 724 , 740, 756, 772, 788, 804, 820, 894, 898, 902, 906 910, 914, 918, 922, 926, 936, 940, 944 e 948 ou uma sequência praticamente idêntica às anteriores com uma homologia de pelo menos 95 %.
Ainda se descreve aqui um anticorpo humano ou fragmento de anticorpo compreendendo uma RDC1 de cadeia pesada codificada por uma sequência de nucleótidos seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 5, 21, 37, 53, 69, 85, 10 1, 117, 133, 149, 165, 181, 197, 213, 229, 245, 261 , 277, 293, 309 , 325 , 341, 357, 373, 398, 414, 430, 446, 4 62 , 478, 494, 510 , 526 , 542, 558, 574, 590, 606, 622, 638, 654 , 670, 686, 702 , 718 , 734, 750, 766, 782, 798, 814, 830, 846, 862 e 878 ou uma sequência praticamente 9 idêntica às anteriores com uma homologia de pelo menos 95 %.
Também se descreve aqui um anticorpo humano ou UM fragmento de anticorpo compreendendo uma RDC2 de cadeia pesada codificada por uma sequência de nucleótidos seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 7, 23, 39, 55, 71, 87, 10 3, 1] -9, 135, 151, 167, 183, 100, 231, 247, 263, 279, 295, 311 , 327 , 343, 359, 375, 400 432, 448, 464, 480, 496, 512 , 528 , 544, 560, 576, 592 624, 640, 656, 672, 688, 704 , 720 , 736, 752, 768, 784 816, 832, 848, 864 e 880 ou uma sequência praticamente idêntica às anteriores com uma homologia de pelo menos 95 %.
Adicionalmente, descreve-se aqui um anticorpo humano ou um fragmento de anticorpo compreendendo uma RDC3 de cadeia pesada codificada por uma sequência de nucleótidos seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 9, 25, 41, 57, 73, 89, 105, 121, 137, 153, 169, 185, 201, 217, 233, 249, 265, 281, 297, 313 , 329 , 345, 361, 377, 402, 418, 434, 450, 466, 482, 498, 514 , 530 , 546, 562, 578, 594, 610, 626, 642, 658, 674, 690, 706 , 722 , 738, 754, 770, 786, 802, 818, 834, 850, 866 e 882 ou uma sequência praticamente idêntica às anteriores com uma homologia de pelo menos 95 %.
Ainda se descreve aqui um anticorpo humano ou um fragmento de anticorpo compreendendo uma RDC1 de cadeia pesada codificada por uma sequência de nucleótidos seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 5, 21, 37, 53, 69, 85, 10 1, 117, 133, 149, 165, 181, 197, 213, 229, 245, 261 , 277, 293, 309 , 325, , 341, 357, 373, 398, 414, 430, 446, 462 , 478, 494, 510 , 52 6, , 542, 558, 574, 590, 606, 10 622, 638, 654, 670, 686, 702, 718, 734, 750, 766, 782, 798, 814, 830, 846, 862 e 878 ou numa sequência praticamente idêntica às anteriores com uma homologia de pelo menos 95 %; uma RDC2 de cadeia pesada codificada por uma sequência de nucleótidos seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 7, 23, 39, 55 , 71, co <1 103, 119, 135, 151, 167, 183, 100, 215, 231 , 247, 263, 279, 295, 311, 327, 343, 359, 375, 400, 416, 432 , 448, 464, 480, 496, 512, 528, 544, 560, 576, 592, 608, 624 , 640, 656, 672, 688, 704, 720, 736, 752, 768, 784 , 800, 816, 832, 848, 864 e 880 ou uma sequência praticamente idêntica às anteriores com uma homologia de pelo menos 95 %; uma RDC3 de cadeia pesada codificada por uma sequência de nucleótidos seleccionada no grupo que cons iste nas SEQ ID NO: 9, 25, 41, 57 , 73, CO 105, 121, 137, 153, 169, 185, 201, 217, 233, 249, 265, 281, 297, 313, 329, 345, 361, 377, 402, 418, 434, 450, 466, 482, 498, 514, 530, 546, 562, 578, 594, 610, 626, 642, 658, 674, 690, 706, 722, 738, 754, 770, 786, 802 , 818, 834, 850, • 866 e 882 ou uma sequência praticamente idêntica às anteriores com uma homologia de pelo menos 95 %. O anticorpo ou o fragmento de anticorpo pode compreender uma RDC1, RDC2 e RDC3 de cadeia pesada codificada por uma sequência de ácidos nucleicos, seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 430/432/434; 373/375/377; 782/784/786; e 798/800/802 .
Também se descreve aqui um anticorpo humano ou um fragmento de anticorpo compreendendo uma RDC1 de cadeia leve codificada por uma sequência de nucleótidos seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO : 13, 29 45, 61, 77, 93, 109, 125, 141, 157, 173, 189, 205, 221 237, 253, 269, 285, 301, 317, 333, 349, 365, 381, 406, 422 438, 454, 470, 486, 502, 518, 534, 550, 5 66, 582, 598, 614 630, 646, 662, 678, 694, 710, 726, 742, 758, 774, 790, 806 11 822, 838, 854, 870 e 886 ou uma sequência praticamente idêntica às anteriores com uma homologia de pelo menos 95 %.
Adicionalmente, descreve-se aqui um anticorpo humano ou um fragmento de anticorpo compreendendo uma RDC2 de cadeia leve codificada por uma sequência de nucleótidos seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 15, 31, 47, 63, 79, 95, 11 1, 127, 143, 159, 175, 191, 207, 223, 239, 255, 271 , 287, 303, 319 , 335 , 351, 367, 383, 408, 424, 440, 456, 472 , 488, 504, 520 , 536 , 552, 568, 584, 600, 616, 632, 648, 664 , 680, 696, 712 , 728 , 744, 760, 776, 792, 808, 824, 840, 856, 872 e 888 ou uma sequência praticamente semelhante, com uma homologia de pelo menos 95 %.
Ainda se descreve aqui um anticorpo humano ou um fragmento de anticorpo compreendendo uma RDC3 de cadeia leve codificada por uma sequência de nucleótidos seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 17, 33, 49, 65, \—1 00 97, 113, 129, 145, 161, 177, 193, 209, 225, 241, 257, 273 , 289, 305, 321 , 337 , 353, 369, 385, 410, 426, 442, 458, 474 , 490, 506, 522 , 538 , 554, 570, 586, 602, 618, 634, 650, 666 , 682, 698, 714 , 730 , 746, 762, 778, 794, 810, 826, 842, 858, 874 e 890 ou uma sequência praticamente idêntica às anteriores com uma homologia de pelo menos 95 %.
Também se descreve aqui um anticorpo humano ou um fragmento de anticorpo compreendendo uma RDC1 de cadeia leve codificada por uma sequência de nucleótidos seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 13, 29, 45, 61, 77, 93, 109, 125, 141, 157, 173, 189, 205, 221, 237, 253, 269, 285, 301, 317, 333, 349, 365, 381, 406, 422, 438, 454, 470, 486, 502, 518, 534, 550, 566, 582, 598, 614, 12 630, 646, 662, 678, 694, 710, 726, 742, 758, 774, 790, 806, 822, 838, 854, 870 e 886 ou uma sequência praticamente idêntica com uma homologia de pelo menos 95 %; uma RDC2 de cadeia leve codificada por uma sequência de nucleótidos seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 15, 31, 47, 63, 79, LO σι 11 1, 127, 143, 159, 175, 191, 207, 223, 239, 255, 271 , 28 7, 303, 319, 335 , 351, 367, 383, 408, 424, 440, 456, 472 CO 8, 504, 520, 536 , 552, 568, 584, 600, 616, 632, 648, 664 CO 0, 6 9 6, 712, 728 , 744, 760, 776, 792, 808, 824, 840, 856, 872 e 888 ou uma sequência praticamente idêntica com uma homologia de pelo menos 95 % em relação às anteriores; e uma RDC3 de cadeia leve codificada por uma sequência de nucleótidos seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 17, 33, 49, 65 , 81, 97, 113, 129, 145, 161, 177, 193, 209, 225, 241 , 257, 273, 289, 305, 321, 337, 353, 369, 385, 410, 426, 442 , 458, 474, 490, 506, 522, 538, 554, 570, 586, 602, 618, 634 , 650, 666, 682, 698, 714, 730, 746, 762, 778, 794 , 81 o, 826, 842, 858, 874 e 890 ou uma sequência praticamente idêntica às anteriores com uma homologia de pelo menos 95 %. O anticorpo ou o fragmento de anticorpo pode compreender a RDC1, a RDC2 e a RDC3 de cadeia leve codificada por uma sequência de ácidos nucleicos seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 438/440/442; 381/383/385; 790/792/794; e 806/808/810.
Adicionalmente, descreve-se aqui um anticorpo isolado ou um fragmento de anticorpo que se liga especificamente a hDII4, compreendendo uma RDC1, 2 e 3 seleccionada no grupo que consiste em (a) uma região RDC1 de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos de fórmula X1 -X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO: 928), em que X1 representa Gli; X2 representa Fen ou Tir; X3 representa Tre; X4 representa Fen; X5 representa Ser, Tre ou Asn; X6 representa Ser, Asn ou Tir; X7 representa Tir ou Fen; e X8 13 representa Gli ou Ala; (b) uma região RDC2 de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos de fórmula X1 -X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO: 929), em que X1 representa Ile ou Leu; X2 representa Trp ou Ser; X3 representa Tir, Ala ou Gli; X4 representa Asp, Ser ou Tir; X5 representa Gli ou Asp; X6 representa Ser, Gli, Tre ou Vai; X7 representa Asn ou Asp; e X8 representa Lis ou Arg; (c) uma região RDC3 de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos de fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - χ5 -X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 - X13 - X14 - x15 - χΐ6 (SEQ ID NO: 930), em que X1 representa Ala ou Ser; X2 representa
Arg ou Lis ; X3 representa Asp ou Tir; X4 representa Ser, Gli ou His ; X5 representa Asp, Ala ou Trp; X6 representa Asn ou Fen; X7 representa Tir, Arg ou Lis; X8 representa His ou Ser; X9 representa ( Gli ou Trp; X 10 representa Tir ou
Fen; X11 representa Glu ou Asp; X12 representa Gli, His ou Pro; X13 representa Tir, Trp ou está ausente; X14 representa Fen ou está ausente; X15 representa Asp ou está ausente; e X16 representa Pro ou está ausente.
Um anticorpo ou um fragmento de anticorpo aqui descrito pode compreender uma RDC1, 2 e 3 seleccionada no grupo que consiste numa (a) região RDC1 de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos de fórmula X1 -X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO: 928), em que X1 representa Gli; X2 representa Fen; X3 representa Tre; X4 representa Fen; X5 representa Ser ou Asn; X6 representa Ser ou Asn; X7 representa Tir ou Fen; e X8 representa Gli ou Ala; (b) uma região RDC2 de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos de fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 -X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO: 929), em que X1 representa Ile ou Leu; X2 representa Trp ou Ser; X3 representa Tir ou Gli; X4 representa Asp ou Ser; X5 representa Gli; X6 representa Ser, Tre ou Vai; X7 representa Asn ou Asp; e X8 representa 14
Lis ou Arg; (c) uma região RDC3 de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos de fórmula X1 -X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - x11 - x12 - X13 _ X14 - X15 - X16 (SEQ ID NO: 930), em que X1 representa Ala ou
Ser; X2 representa Arg ou Lis; X3 representa Asp; x4 representa Gli ou His; X5 representa Asp ou Ala; X6 representa Fen; X7 representa Tir ou Arg; X8 representa Ser; X9 representa Gli; X10 representa Tir; X11 representa Glu; X12 representa Gli ou His; X13 representa Tir ou Trp; X14 representa Fen ou está ausente; X15 representa Asp está ausente; e X16 representa Pro ou está ausente. O anticorpo isolado ou o fragmento de anticorpo aqui descrito pode ainda compreender (d) uma região RDC1 de cadeia leve que compreende uma sequência de aminoácidos de fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 (SEQ ID NO: 931), em que X1 representa Gin; X2 representa Ser; X3 representa Vai; X4 representa Arg, Ser ou Tre; X5 representa Ser ou Gli; X6 representa Ser ou Tir; e X7 representa Tir ou está ausente; (e) uma região RDC2 de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos de fórmula X1 - X2 - X3 (SEQ ID NO: 932), em que X1 representa Gli ou Asp; X2 representa Ala ou Tre; e X3 representa Ser; e (f) uma região RDC3 de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos de fórmula X1 - X2 - X 3 - X4 - X5 - - X6 - X7 - X8 - X9 (SEQ ID NO: 933), em que X1 representa Gin; X2 representa Gin ou His; X3 representa Tir, Arg ou Ser; X4 representa Gli, Ser ou Ala; X5 representa Ser, Asn ou Fen; X6 representa Trp ou Ser; X7 representa Pro; X8 representa Trp, Pro ou Arg; e X9 representa Tre. O anticorpo isolado ou o fragmento de anticorpo aqui descrito pode ainda compreender (d) uma região RDCl de cadeia leve que compreende uma sequência de aminoácidos de 15 fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - χ5 - χ6 - χ7 (SEQ ID NO: 931), em que X1 representa Gin; X2 representa Ser; X3 representa Vai; X4 representa Arg ou Ser; X5 representa Ser; X6 representa Ser ou Tir; e X7 representa Tir ou está ausente; (e) uma região RDC2 de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos de fórmula X1 - X2 - X3 (SEQ ID NO: 932), em que X1 representa Gli ou Asp; X2 representa Ala ou Tre; e X3 representa Ser; e (f) a uma região RDC3 de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos de fórmula X1 - X2 - X3 - X 1 X Ln 1 X6 - X7 - X8 - X9 (SEQ ID NO: 933) , em que X1 representa Gin; X2 representa Gin ou His; X3 representa Tir ou Arg; X4 representa Gli ou Ser; X5 representa Ser ou Asn; X6 representa Trp ou Ser; X7 representa Pro; X8 representa Pro ou Arg; e X9 representa
Tre.
Também se descreve aqui um anticorpo totalmente humano ou um fragmento de anticorpo que se liga a hDH4 com uma CI5o inferior a cerca de 10 nM, conforme medido num ensaio in vitro ou num ensaio de bloqueio de DII4 à base de ELISA (descrito a seguir). Esse anticorpo pode exibir uma CI50 de cerca de 500 pM ou menos. Esse anticorpo pode exibir, preferencialmente, uma CI5o de cerca de 100 pM ou menos.
Ainda se descreve aqui um anticorpo monoclonal completamente humano que se liga especificamente e inibe DII4 humana e exibe uma CI5o inferior ou igual a cerca de 150 pM, 100 pM, 75 pM ou 50 pM, como medido pelo bioensaio de luciferase indutivel por Notch com hDII4-Fc. Como se mostra na secção experimental a seguir, os anticorpos anti-hDII4 da presente invenção não reticulam com proteínas delta fortemente relacionadas, tais como hDIIl e hDH3. 16
Adicionalmente descreve-se aqui um anticorpo humano isolado ou uma sua porção de ligação ao antigénio, que se liga a hDII4 com uma KD inferior a cerca de 500 pM, de preferência inferior a cerca de 300 pM, ainda mais preferencialmente inferior a cerca de 100 pM, inferior a cerca de 50 pM, inferior a cerca de 10 pM, como determinado por ressonância plasmónica de superfície (BIAcore™) , por exemplo, usando hDH4 dimérica (quadro 2) .
Descreve-se aqui anticorpos anti-hDII4 com um padrão de glicosilação modificado. Nalgumas aplicações, pode ser útil a modificação para remover os sítios de glicosilação indesejáveis ou um anticorpo a que falta uma porção de fucose presente na cadeia de oligossacárido, por exemplo, para aumentar a função de citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) (ver Shield et al. (2002) JBC 277: 26733). Noutras aplicações, a modificação de um galactosilação pode ser feita de modo a modificar a citotoxicidade dependente do complemento (CDC).
Também se descrevam aqui anticorpos anti-hDII4 que ligam epítopos específicos de hDII4 e são capazes de bloquear a actividade biológica de hDII4. O domínio extracelular de DII4 é composto por um domínio de terminal N, um domínio Delta/Serrate/Lag-2 (DSL) e um tandem de oito repetições semelhantes a factores de crescimento epidérmico (FCE). Geralmente, os domínios do FCE são reconhecidos como ocorrendo próximo dos resíduos dos aminoácidos 218-251 (domínio 1), 252-282 (domínio 2), 284-322 (domínio 3), 324-360 (domínio 4) e 362-400 (domínio 5), com o domínio DSL próximo dos resíduos de aminoácidos 173-217 e o domínio de terminal N próximo dos resíduos de aminoácidos 27-172 de hDII4 (SEQ ID NO: 2). 17
Um anticorpo de bloqueio aqui descrito pode ligar-se dentro dos residuos de aminoácidos 27 a 524 da SEQ ID NO: 2. Numa modalidade de realização mais especifica, um anticorpo de bloqueio aqui descrito liga-se a um epitopo dentro dos dominios 27-217 de DSL de terminal N da SEQ ID NO: 2; numa modalidade de realização ainda mais especifica, o anticorpo de bloqueio liga-se um epitopo próximo dos residuos 27-172 dos aminoácidos (domínio de terminal N) ou dos resíduos 173-217 (domínio DSL) . Numa outra modalidade, um anticorpo de bloqueio aqui descrito liga-se ao epitopo de FGE-2 próximo dos resíduos de aminoácidos 252-282 da SEQ ID NO: 2. A presente invenção apresenta uma composição compreendendo um anticorpo recombinante humano anti-DII4 da presente invenção e um veículo aceitável. Ainda se descrevem aqui vectores e células hospedeiras compreendendo vectores que contêm moléculas de ácido nucleico que codificam o anticorpo humano anti-hDII4 da presente invenção, bem como processos de produção destes novos anticorpos, compreendendo o crescimento de uma célula hospedeira compreendendo um ácido nucleico que codifica o anticorpo anti-hDII4 da presente invenção ou um fragmento do anticorpo, em condições que permitem a produção da proteína e a recuperação da proteína assim produzida. Adicionalmente descrevem-se aqui processos para a inibir a actividade de hDII4 utilizando um anticorpo ou uma porção desse anticorpo de ligação ao antigénio, da presente invenção. Numa modalidade, o processo aqui descrito pode compreender o contacto de hDII4 com o anticorpo presente ou com uma sua porção de ligação ao antigénio, de tal modo que hDII4 é inibida da ligação ao receptor Notch, por exemplo Notch-1. Numa outra modalidade, o processo descrito aqui compreende a administração de um anticorpo ou de um 18 fragmento de anticorpo da presente invenção, a um ser humano que sofre de um distúrbio que melhora pela inibição da actividade de DII4. 0 distúrbio tratado é uma doença ou um estado clinico que é melhorado, inibido ou prevenido pela eliminação, inibição ou redução da actividade de DII4, por exemplo, a vascularização patológica associada com a angiogénese do tumor e com o cancro, doenças de imuno-deficiência, rejeição de transplante ou inflamação; e estados clínicos neurodegenerativos, por exemplo, associados com a doença do prião. Também se descreve aqui a utilização de um anticorpo ou de um fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo, como descrito antes, no fabrico de um medicamento para ser utilizado para atenuar ou inibir uma doença ou distúrbio mediado por DII4 num ser humano.
Outros objectos e vantagens tornar-se-ão evidentes a partir de uma revisão da descrição detalhada que se segue.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Antes da descrição dos processos da presente invenção, deve entender-se que a presente invenção não está limitada aos processos particulares e às condições experimentais descritas, dado que esses processos e condições podem variar. Também se deve entender que a terminologia utilizada aqui tem por finalidade descrever apenas modalidades de realização particulares e não pretende ser limitativa, uma vez que o âmbito da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações anexas.
Tal como utilizadas na descrição e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma", "a", incluem referências ao plural, a menos que o contexto claramente o contrarie. Assim, por exemplo, uma referência a "um 19 processo" inclui um ou mais processos e/ou etapas do tipo aqui descrito e/ou que se tornarão evidentes para os peritos na matéria, após a leitura desta descrição.
Salvo indicação em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado que é normalmente entendido por um especialista na matéria à qual pertence esta invenção. Embora se possam utilizar quaisquer processos e materiais similares ou equivalentes aos aqui descritos na prática ou nos ensaios da presente invenção, vão-se descrever a seguir os processos e os materiais preferidos.
Definições "Ligando 4 semelhante ao ligando delta", "DII4", "hDH4" são utilizados indiferentemente para referir a proteina codificada pela sequência de ácidos nucleicos dA SEQ ID NO: 1 e tendo a proteina a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2. 0 termo "anticorpo", tal como utilizado aqui, pretende referir-se a moléculas de imunoglobulina compostas por quatro cadeias polipeptidicas, duas cadeias pesadas (P) e duas cadeias leves (L), interligadas por ligações de dissulfureto. Cada cadeia pesada é composta por uma região variável da cadeia pesada (aqui abreviada como RVCP ou VP) e uma região constante da cadeia pesada. A região constante da cadeia pesada compreende três dominios, CPI, CP2 e CP3. Cada cadeia leve é composta por uma região variável de cadeia leve (aqui abreviada como RVCL ou VL) e uma região constante da cadeia leve. A região constante da cadeia leve é composta por um dominio, CL. As regiões VP e VL podem ainda ser subdivididas em regiões de hipervariabilidade, 20 denominadas regiões de determinação de complementaridade (RDC), intercaladas com regiões que estão mais conservadas, as chamadas regiões de enquadramento (RE) . Cada VP e VL é composto por três RDC e quatro RE, dispostas a partir do terminal amino até ao terminal carboxi, na seguinte ordem: REI, RDC1, RE2, RDC2, RE3, RDC3, RE4 . A expressão anticorpo de "alta afinidade" refere-se aos anticorpos com uma afinidade de ligação com hDII4 de pelo menos IO”8 M, de preferência 10’9 M; ainda mais preferivelmente IO”10 M, tal como medido por ressonância plasmónica de superfície, por exemplo BIACORE™ ou ELISA por afinidade de solução.
Pela expressão "taxa lenta" ou "Koff" entende-se um anticorpo que se dissocia de hDII4 a uma taxa constante de 1 x 10”3 s-1 ou inferior, de preferência 1 x 10”4 s-1 ou inferior, conforme determinado por ressonância plasmónica de superfície, por exemplo, BIACORE™.
Um anticorpo de "neutralização" ou de "bloqueio" refere-se a um anticorpo cuja ligação a DII4 resulta na inibição da actividade biológica de DII4. Esta inibição da actividade biológica de DII4 pode ser avaliada através da medição de um ou mais indicadores da actividade biológica de DII4. Estes indicadores da actividade biológica de DII4 podem ser avaliados por um ou mais ensaios-padrão in vitro ou in vivo conhecidos na técnica (ver exemplos a seguir). De preferência, a capacidade de um anticorpo para neutralizar a actividade de DII4 é avaliada pela inibição da ligação de DII4 a um receptor Notch. A expressão "porção de ligação ao antigénio" de um anticorpo (ou simplesmente "porção de anticorpo" ou 21 "fragmento de anticorpo"), tal como aqui utilizada, refere-se a um ou mais fragmentos de um anticorpo que retêm a capacidade para se ligarem especificamente a um antigénio (por exemplo, hDII4). Tem sido demonstrado que a função de ligação ao antigénio de um anticorpo pode ser realizada por fragmentos de um anticorpo de comprimento completo. Exemplos de fragmentos de ligação englobados na expressão "porção de ligação ao antigénio" de um anticorpo incluem (i) um fragmento Fab, um fragmento monovalente que consiste nos domínios VL, VP, CL e CPI; (ii) um fragmento F(ab')2/ um fragmento bivalente que compreende dois fragmentos Fab ligados por uma ponte de dissulfureto na região de charneira; (iii) um fragmento Fd que consiste nos domínios VP e CPI; (iv) um fragmento Fv que consiste nos domínios VL e VP de um único braço de um anticorpo; (v) um fragmento dAc (Ward et al. (1989) Nature 241: 544-546), que consiste num domínio VP; e (vi) uma RDC isolada. Além disso, embora os dois domínios do fragmento Fv, VL e VP, sejam codificados por genes separados, podem unir-se, utilizando processos recombinantes, por meio de um ligante sintético que lhes permite serem constituídos por uma única cadeia de proteína em que as regiões VL e VP se emparelham para formar moléculas monovalentes (conhecidos como Fv (scFv) de cadeia simples; ver, por exemplo, Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; and Huston et al. 1988, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85, 5879-5883). Tais anticorpos de cadeia simples também estão englobados no âmbito da expressão "porção de ligação ao antigénio" de um anticorpo. Outras formas de anticorpos de cadeia simples, tais como diacorpos, estão também abrangidas. Os diacorpos são anticorpos bivalentes, bi-específicos, em que os domínios VP e VL estão expressos numa única cadeia polipeptídica, mas utilizando um ligante que é demasiado curto para permitir o emparelhamento entre os dois domínios na mesma 22 cadeia, forçando assim os domínios a emparelhar com domínios complementares de outra cadeia e criando dois locais de ligação do antigénio (ver, por exemplo, Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad Sei. EUA 90: 6444-6448; Poljak et al. (1994) Structure 2: 1121-1123).
Ainda adicionalmente, um anticorpo ou uma sua porção de ligação ao antigénio pode ser parte de uma molécula maior de imuno-adesão, formada por uma associação covalente ou não covalente do anticorpo ou de uma porção do anticorpo com uma ou mais proteínas ou péptidos. Exemplos dessas moléculas de imuno-adesão incluem o uso da região do núcleo de estreptavidina para produzir uma molécula de scFv tetramérica (Kipriyanov et al. (1995) Human Antibodies and Hybridomas 6: 93-101) e utilização de um resíduo de cisteína, um péptido marcador e um marcador de poli-histidina de terminal C para formar moléculas de scFv bivalentes e biotiniladas (Kipriyanov et al. (1994) Mol. Immunol. 31: 1047-1058). Porções de anticorpo, tais como os fragmentos Fab e F(ab')2, podem ser preparadas a partir de anticorpos completos, utilizando técnicas convencionais, tais como digestão de papaína ou de pepsina, respectivamente, de anticorpos inteiros. Além disso, podem obter-se anticorpos, porções de anticorpos e moléculas de imuno-adesão utilizando técnicas-padrão de ADN recombinante, tal como aqui descrito. A expressão "anticorpo humano", tal como se utiliza aqui, destina-se a incluir anticorpos tendo regiões variáveis e constantes derivadas de sequências de imunoglobulina humana de linha germinativa. Os anticorpos humanos da presente invenção podem incluir resíduos de aminoácidos não codificados por sequências de imunoglobulina da linha germinativa humana (por exemplo, 23 mutações introduzidas por mutagénese aleatória ou especifica do sitio in vitro ou por mutação somática in vivo), por exemplo nas RDC e, em particular na RDC3. No entanto, a expressão "anticorpo humano", tal como aqui utilizada, não pretende incluir anticorpos em que as sequências de RDC, derivadas a partir de linhas germinativas de outras espécies de mamíferos, tal como de murganho, tenham sido enxertadas em sequências estruturais humanas. A expressão "anticorpo humano recombinante", tal como aqui utilizada, pretende incluir todos os anticorpos humanos que são preparados, expressos, criados ou isolados por meios recombinantes, tais como anticorpos expressos utilizando um vector de expressão recombinante transfectado numa célula hospedeira (descrito a seguir), anticorpos isolados a partir de uma biblioteca combinatória de anticorpos recombinantes humanos (descrita a seguir), anticorpos isolados a partir de um animal (por exemplo, um murganho), que é transgénico para genes de imunoglobulina humana (ver, por exemplo, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20: 6287-6295) ou anticorpos preparados, expressos, criados ou isolados por qualquer outro meio que envolva a combinação de sequências de genes de imunoglobulinas humanas com outras sequências de ADN. Esses anticorpos recombinantes humanos têm regiões variáveis e constantes derivadas de sequências de imunoglobulina de linhas germinais humanas. Em certas modalidades, no entanto, tais anticorpos recombinantes humanos são submetidos a mutagénese in vitro (ou, quando se utiliza um animal transgénico para as sequências humana de Ig, in vivo, a mutagénese somática) e, assim, as sequências de aminoácidos das regiões VP e VL dos anticorpos recombinantes são sequências que, enquanto derivados e relacionados com as 24 humana não sequências das VP e VL da linha germinativa podem existir naturalmente no repertório da linha germinativa de anticorpos humanos in vivo.
Um "anticorpo isolado", tal como aqui utilizado, pretende referir-se a um anticorpo que está praticamente isento de outros anticorpos que tenham especificidades antigénicas diferentes (por exemplo, um anticorpo isolado que se liga especificamente a hDII4 e está praticamente isento de anticorpos que se ligam especificamente a antigénios, excepto hDII4). Um anticorpo isolado que se liga especificamente a hDII4 pode, no entanto, ter uma reticulação com outros antigénios, tais como moléculas de hDII4 de outras espécies. Além disso, um anticorpo isolado pode estar praticamente isento de outro material celular e/ou de produtos químicos. A expressão "ressonância plasmónica de superfície», tal como é aqui utilizada, refere-se a um fenómeno óptico que permite a análise das interacções bioespecíficas em tempo real por meio da detecção de alterações nas concentrações de proteína dentro de uma matriz biossensora, por exemplo, utilizando o sistema BIACORE™ (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Suécia e Piscataway, N.J.). 0 termo "KD", tal como aqui utilizado, pretende referir-se à constante de dissociação de uma interacção particular anticorpo-antigénio. 0 termo "epítopo" inclui qualquer determinante, de preferência um determinante de polipéptido, capaz de se se ligar especificamente a uma imunoglobulina ou a um receptor de células T. Em certas modalidades, os determinantes epitópicos incluem agrupamentos de superfície quimicamente 25 activos de moléculas tais como aminoácidos, cadeias laterais de açúcar, grupos de fosforilo ou grupos de sulfonilo e, em certas modalidades, podem ter caracteristicas estruturais tridimensionais especificas e/ou caracteristicas de carga especificas. Um epitopo é uma região de um antigénio que está ligada por um anticorpo. Em certas modalidades, diz-se que um anticorpo se liga especificamente a um antigénio quando reconhece, preferencialmente, o seu antigénio-alvo numa mistura complexa de proteínas e/ou de macromoléculas. Em modalidades preferidas, diz-se que um anticorpo se liga especificamente a um antigénio quando a constante de dissociação de equilíbrio é inferior ou igual a 10 M, mais preferencialmente quando a constante de dissociação de equilíbrio é inferior ou igual a 10 10~9 M e o que é mais preferencial, quando a constante de dissociação é inferior ou igual a IO-10 M.
Uma proteína ou um polipéptido é "praticamente puro", "praticamente homogéneo" ou "praticamente purificado" quando pelo menos cerca de 60 a 75 % de uma amostra exibe uma única espécie de polipéptido. O polipéptido ou a proteína podem ser monoméricos ou multiméricos. Um polipéptido ou uma proteína praticamente puros compreenderão, normalmente cerca de 50 %, 60 %, 70 %, 80 % ou 90 % p/p de uma amostra de proteína, mais usualmente cerca de 95 % e, de preferência, será mais do que 99 % puro. A pureza da proteína ou a sua homogeneidade podem ser indicadas por um certo número de meios bem conhecidos na técnica, tais como electroforese em gel de poliacrilamida de uma amostra de proteína, seguida de visualização de uma única banda polipeptídica após coloração do gel com uma mancha bem conhecida na técnica. Para certos fins, pode-se 26 proporcionar uma maior resolução usando CLAR ou por outros meios bem conhecidos na técnica para a purificação. A expressão "análogo ou variante de polipéptido", tal como aqui utilizada, refere-se a um polipéptido que é composto por um segmento de pelo menos 25 aminoácidos, que tem uma identidade substancial com uma porção de uma sequência de aminoácidos e que tem pelo menos uma das seguintes propriedades: (1) ligação especifica a hDII4, em condições de ligação adequadas ou (2) capacidade de bloquear a ligação de DII4 a um receptor Notch. Normalmente, os análogos polipeptídicos ou as suas variantes compreendem uma substituição (ou uma inserção ou uma eliminação) conservadora de aminoácidos em relação à sequência de ocorrência natural. Os análogos normalmente têm pelo menos 20 aminoácidos de comprimento, preferivelmente pelo menos 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150 ou 200 aminoácidos de comprimento ou são mais longos e muitas vezes podem ser tão longos como um polipéptido de ocorrência natural de comprimento completo.
As substituições de aminoácidos preferidas são aquelas em que: (1) se reduz a susceptibilidade à proteólise, (2) se reduz a susceptibilidade à oxidação, (3) se altera a afinidade de ligação para a formação de complexos de proteina, (4) se alteram as afinidades de ligação e (5) se confere ou modifica outras propriedades fisico-quimicas ou funcionais desses análogos. Os análogos podem incluir várias mutações de uma sequência diferente da sequência de péptido de ocorrência natural. Por exemplo, as substituições de aminoácidos simples ou múltiplas (de preferência substituições de aminoácidos conservadoras) podem ser feitas na sequência de ocorrência natural (de preferência na porção do polipéptido fora dos domínios de 27 formação de contactos intermoleculares). Uma substituição conservadora de aminoácidos não deve alterar substancialmente as caracteristicas estruturais da sequência parental (por exemplo, uma substituição de aminoácidos não deve tender a quebrar uma hélice que ocorre na sequência parental ou romper outros tipos de estrutura secundária, que caracteriza a sequência parental). Exemplos de estruturas secundárias de polipéptidos, reconhecidas na técnica estão descritos em Proteins, Structures and Molecular Principies (Creighton 1984 W. H. Freeman and Company, New York; Introduction to Protein Structure (Branden & Tooze, eds., 1991, Garland Publishing, NY) ; e Thornton et al. 1991 Nature 354: 105.
Os análogos não peptidicos são normalmente utilizados na indústria farmacêutica como fármacos com propriedades análogas às do péptido matriz. Estes tipos de compostos não peptidicos são denominados por "péptidos miméticos" ou "peptidomiméticos" (ver, por exemplo, Fauchere (1986) J. Adv. Drug Res. 15: 29; e Evans et al. (1987) J. Med. Chem. 30: 1229. A substituição sistemática de um ou mais aminoácidos de uma sequência de consenso com um D-aminoácido do mesmo tipo (por exemplo, D-lisina em lugar de L-lisina) podem também ser usados para gerar péptidos mais estáveis. Além disso, os péptidos restritos, compreendendo uma sequência de consenso ou uma variação da sequência de consenso praticamente idêntica, podem ser gerados por processos conhecidos na técnica (Rizo et al. (1992) Ann. Rev. Biochem. 61: 387), por exemplo, pela adição interna de residuos de cisteina capazes de formar pontes de dissulfureto intramoleculares que ciclizam o péptido. A expressão "percentagem de identidade de sequência", no contexto das sequências de ácidos nucleicos, refere-se 28 aos resíduos nas duas sequências que são os mesmos quando alinhados para a correspondência máxima. 0 comprimento da comparação da identidade de sequência pode ser superior a um alongamento de pelo menos cerca de nove nucleótidos ou mais, geralmente pelo menos cerca de 18 nucleótidos, mais usualmente pelo menos cerca de 24 nucleótidos, normalmente pelo menos cerca de 28 nucleótidos, mais normalmente pelo menos cerca de 32 nucleótidos e, de preferência, pelo menos cerca de 36, 48 ou mais nucleótidos. Há um certo número de diferentes algoritmos conhecidos na técnica, que podem ser usados para medir a identidade da sequência de nucleótidos. Por exemplo, as sequências polinucleotídicas podem ser comparadas usando FASTA, Gap ou Bestfit, que são programas do pacote Wisconsin, versão 10.0, Genetics Computer Group (GCG) , Madison, Wis. O FASTA, que inclui, por exemplo, os programas FASTA2 e FASTA3, providencia alinhamentos e percentagem de identidade de sequências das regiões da melhor sobreposição entre as sequências de consulta e de pesquisa (Pearson (1990) Methods Enzymol. 183: 63-98 e (2000) Methods Mol. Biol. 132: 185-219). Salvo indicação em contrário, utilizam-se os parâmetros-padrão para um determinado proqrama ou algoritmo utilizado. Por exemplo, a percentagem da identidade de sequência entre sequências de ácidos nucleicos pode ser determinada utilizando FASTA com os seus parâmetros-padrão (um tamanho de palavra de 6 e o factor NOPAM para a matriz de pontuação) ou usando Gap com os seus parâmetros-padrão, tal como previsto na GCG versão 6.1.
Uma referência a uma sequência de ácidos nucleicos engloba o seu complemento, a menos que especificado em contrário. Assim, uma referência a uma molécula de ácido nucleico tendo uma sequência particular deve ser entendida como englobando a sua hélice complementar, com a sua 29 sequência complementar. Geralmente, na técnica, utilizam-se as expressões "percentagem de identidade de sequência", "percentagem de semelhança de sequência" e "percentagem de homologia de sequência" de forma intermutável. Nesta pedido de patente, estes termos devem ter o mesmo significado no que diz respeito às sequências de ácidos nucleicos. A expressão "semelhança substancial" ou "semelhança substancial da sequência", quando se refere a um ácido nucleico ou a um seu fragmento, indica que, quando perfeitamente alinhada com as devidas inserções ou exclusões de nucleótidos, com outro ácido nucleico (ou a sua hélice complementar), existe identidade de sequências de nucleótidos em pelo menos cerca de 90 %, de preferência pelo menos cerca de 95 % e, mais preferivelmente, pelo menos cerca de 96 %, 97 %, 98 % ou 99 % das bases nucleotidicas, conforme medido por qualquer algoritmo bem conhecido de identidade de sequências, tal como FASTA, BLAST ou Gap, como discutido antes.
Quando aplicada a polipéptidos, a expressão "identidade substancial" ou "praticamente idêntico" significa que duas sequências de péptidos, quando perfeitamente alinhadas, tal como pelos programas GAP ou BESTFIT, utilizando as ponderações das lacunas por defeito, partilha pelo menos 80 % de identidade de sequência, de preferência pelo menos 90 % ou 95 % de identidade de sequência, ainda mais preferencialmente pelo menos 98 % ou 99 % de identidade de sequência. Preferivelmente, as posições de residuos que não são idênticas diferem por substituições conservadoras de aminoácidos. A "substituição conservadora de aminoácidos" é aquela em que um resíduo de aminoácido está substituído por outro resíduo de aminoácido com uma cadeia lateral (grupo R) com propriedades químicas 30 semelhantes (por exemplo, carga, ou hidrofobicidade). Em geral, uma substituição conservadora de aminoácidos não altera substancialmente as propriedades funcionais de uma proteina. Nos casos em que duas ou mais sequências de aminoácidos diferem uma da outra por substituições conservadoras, a percentagem de identidade de sequências ou o grau de semelhança podem ser ajustados para cima, para corrigir a natureza conservadora da substituição. Os meios para fazer estes ajustamentos são bem conhecidos dos especialistas na matéria. Ver, por exemplo, Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331. Exemplos de grupos de aminoácidos que têm cadeias laterais com propriedades químicas semelhantes incluem 1) cadeias laterais alifáticas: glicina, alanina, valina, leucina e isoleucina; 2) cadeias laterais hidroxil-alifáticas: serina e treonina; 3) cadeias laterais contendo amida: asparagina e glutamina; 4) cadeias laterais de aromáticos: fenilalanina, tirosina e triptofano; 5) cadeias laterais básicas: lisina, arginina, histidina; e 6) as cadeias laterais contendo enxofre são cisteína e metionina. Os grupos de substituição conservadora de aminoácidos preferidos são: valina-leucina-isoleucina, fenilalanina-tirosina, lisina-arginina, alanina -valina, glutamato-aspartato e asparagina-glutamina.
Alternativamente, uma substituição conservadora é qualquer alteração tendo um valor positivo na matriz de PAM250 de verosimilhança logarítmica descrita em Gonnet et al. (1992)
Science 256: 1443 45. Uma substituição "moderadamente conservadora" é qualquer alteração que tenha um valor não negativo na matriz de PAM250 de verosimilhança logarítmica. A semelhança de sequência para polipéptidos, que é também referida como a identidade de sequência, é normalmente medida utilizando um programa informático de análise de sequências. O programa informático de análise de 31 proteínas emparelha sequências semelhantes utilizando as medições de similaridade atribuídas a várias substituições, eliminações e outras modificações, incluindo substituições conservadoras de aminoácidos. Por exemplo, GCG contém programas como o "Gap" e o "BestFit", que podem ser usados com os parâmetros-padrão para determinar a homologia das sequências ou a identidade das sequência entre os polipéptidos estreitamente relacionados, tais como polipéptidos homólogos de diferentes espécies de organismos ou entre uma proteína do tipo selvagem e uma sua muteína. Ver, por exemplo, o GCG versão 6.1. As sequências polipeptídicas também podem ser comparadas usando FASTA, usando os parâmetros por defeito ou os parâmetros-padrão recomendados, um programa em GCG, versão 6.1. 0 FASTA (por exemplo, FASTA2 e FASTA3) providencia alinhamentos e percentagens de identidade de sequências das regiões de melhor sobreposição entre as sequências de consulta e de pesquisa (Pearson (2000) supra). Outro algoritmo preferido, quando se compara uma sequência da presente invenção com uma base de dados contendo um grande número de sequências de organismos diferentes é o programa de computador BLAST, especialmente o blastp ou o tblastn, utilizando os parâmetros por defeito. Ver, por exemplo, Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403 410 e Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389 402. O comprimento das sequências polipeptídicas, comparado por homologia, será geralmente de pelo menos de cerca de 16 resíduos de aminoácidos, normalmente pelo menos cerca de 20 resíduos, mais usualmente pelo menos cerca de 24 resíduos, normalmente pelo menos cerca de 28 resíduos e, de preferência, mais do que cerca de 35 resíduos. Ao pesquisar uma base de dados contendo sequências de um grande número 32 de organismos diferentes, é preferível para comparar sequências de aminoácidos.
Preparação de anticorpos humanos
Os processos para a geração de anticorpos humanos incluem, por exemplo, a tecnologia de VELOCIMMUNE® (Regeneron Pharmaceuticals), XENOMOUSE™ (Abgenix), a abordagem "minilocus" e a exibição de fagos. A tecnologia VELOCIMMUNE® (patente norte-americana 6.596.541) engloba um processo de geração de um anticorpo totalmente humano de alta especificidade com um antigénio seleccionado. Esta tecnologia envolve a geração de um murganho transgénico tendo um genoma que compreende regiões variáveis humanas de cadeia pesada e leve operacionalmente ligadas a sítios da região constante endógena de murganho, de tal forma que o murganho produz um anticorpo que compreende uma região variável humana e uma região constante de murganho em resposta à estimulação antigénica. 0 ADN que codifica as regiões variáveis de cadeias pesada e leve do anticorpo é isolado e ligado operacionalmente ao ADN que codifica as regiões humanas constantes de cadeia pesada e leve. 0 ADN é então expresso numa célula capaz de expressar o anticorpo totalmente humano. Numa modalidade específica, a célula é uma célula de OHC (ovário de hamster chinês). A tecnologia XENOMOUSE™ (Green et al. (1994) Nature
Genetics 7: 13-21) gera um murganho tendo tanto regiões humanas variáveis como constantes tanto de sítios de cadeia pesada como de sítios kapa de cadeia leve. Numa abordagem alternativa, outros têm utilizado uma abordagem de "minilocus", na qual um sítio exógeno de Ig é mimetizado por meio da inclusão de genes individuais a partir do locus de Ig (ver, por exemplo, (patente norte-americana 33 5.545.807). O ADN que codifica as regiões variáveis pode ser isolado estando ou não operacionalmente ligado ao ADN que codifica a região humana constante de cadeia pesada e de cadeia leve.
Conhecem-se outros processos de geração de anticorpos humanos, incluindo o isolamento de um doador humano. Ver, por exemplo, a patente norte-americana 6.787.637.
Os anticorpos podem ser úteis, sob o ponto de vista terapêutico, no bloqueio de uma interacção ligando-receptor ou na inibição da interacção do componente do receptor, em vez de matar as células através da fixação do complemento e da participação na CDC. A região constante de um anticorpo é importante na capacidade do anticorpo para fixar o complemento e participar na CDC ou na morte celular directa através da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA) . Assim, o isotipo de um anticorpo pode ser seleccionado com base na vontade de que o anticorpo fixe o complemento.
As imunoglobulinas humanas podem existir em duas formas que estão associadas com a heterogeneidade da charneira. Numa forma, uma molécula de imunoglobulina compreende uma estrutura estável de quatro cadeias de cerca de 150-160 kDa em que os dimeros são mantidos juntos por uma ligação de dissulfureto de cadeia pesada intercadeias. Numa segunda forma, os dimeros não estão ligados através das ligações de dissulfureto inter-cadeias pesadas e forma-se uma molécula de cerca de 75-80 kDa composta por uma única cadeia leve e pesada. Estas formas têm sido dificeis de separar, mesmo depois de purificação por afinidade. 34 A frequência do aparecimento da segunda forma em vários isotipos intactos de IgG é devida, mas não se limita às diferenças estruturais associadas com o isotipo da região de charneira do anticorpo. Na verdade, uma única substituição de aminoácido na região de charneira da charneira da lgG4 humana pode reduzir significativamente o aparecimento da segunda forma (Angal et al. 1993 Molecular Immunology 30: 105) para os niveis normalmente observados utilizando uma charneira de IgGl humana. A presente invenção engloba os anticorpos que possuem uma ou mais mutações na charneira, sendo as regiões CP2 ou CP3 as mais desejáveis, por exemplo, na produção para melhorar o rendimento ou regular as funções efectoras.
Os anticorpos da presente invenção são preparados, preferencialmente com a tecnologia VELOCIMMUNE®. Inocula-se um murganho transgénico, no qual as regiões variáveis de cadeia pesada e cadeia leve de imunoglobulina endógena estão substituídas com as correspondentes regiões variáveis humanas, com o antigénio de interesse e as células linfáticas (tais como as células B) recuperadas do murganho que expressa os anticorpos. As células linfáticas podem fundir-se com uma linha celular do tipo mieloide para preparar linhas de células imortais de hibridoma e essas linhas de células de hibridoma são rastreadas e seleccionadas para identificar as linhas celulares de hibridoma que produzem anticorpos específicos para o antigénio de interesse. 0 ADN que codifica as regiões variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve pode ser isolado e liqado às regiões constantes isotípicas desejáveis de cadeia pesada e de cadeia leve. Tal proteína de um anticorpo pode ser produzida numa célula, tal como uma célula de OHC. Alternativamente, o ADN que codifica os anticorpos quiméricos específicos do antigénio podem ser 35 isolados directamente a partir de linfócitos específicos de antigénios. Em várias modalidades, o murganho transgénico compreende 12 genes funcionais variáveis humanos de cadeia pesada e 11 genes funcionais de região variável humana kapa de cadeia leve; 25 a 30 genes variáveis humanos de cadeia pesada e de 18 a 20 genes variáveis humanos kapa de cadeia leve; 43 a 48 genes variáveis humanos de cadeia pesada e 20 a 22 genes variáveis humanos kapa genes de cadeia leve; ou cerca de 80 genes variáveis humanos de cadeia pesada e cerca de 40 genes variáveis humanos kapa de cadeia leve.
Em geral, os anticorpos da presente invenção possuem afinidades muito elevadas, normalmente tendo uma KD de cerca de 10“9 até cerca de 10-11 M, quando medida pela ligação ao antigénio ou imobilizada em fase sólida ou em fase de solução. As regiões constantes do murganho estão substituídas com as regiões constantes humanas desejadas para gerar os anticorpos totalmente humanos da presente invenção, por exemplo IgGl ou lgG4 de tipo selvagem ou modificadas (por exemplo, SEQ ID NO: 950, 951 ou 952). Embora a região constante seleccionada possa variar de acordo com a utilização específica, as características de elevada afinidade de ligação ao antigénio e da especificidade em relação ao alvo residem na região variável. O cancro, as doenças infecciosas, a auto-imunidade, a imunodeficiência, os transplantes, a inflamação, as lesões e os estados clínicos degenerativos podem ser tratados pela regulação do sistema imunitário. Nos casos de doenças devidas à função inadequada ou à hiperactividade do sistema imunitário, tais como auto-imunidade ou inflamação, podem ser melhoradas através da inibição da função das células imunitárias ou à redução de um certo número de células 36 imunitárias. Isto pode ser conseguido através do bloqueio de sinais positivos ou da estimulação de sinais negativos nas populações de células imunitárias criticas para o processo da doença, tais como células T, B ou AN, neutrófilos, macrófagos, células que apresentam antigénios, mastócitos ou outros tipos de células. A super-actividade também pode ser inibida através da eliminação de várias populações de células imunitárias por estimulação da apoptose, actuação sobre receptores específicos da superfície com anticorpos ou conjugados de anticorpo-fármaco que destroem ou pelo bloqueio ou a alteração da diferenciação de linhagens de células imunitárias ou tipos de células específicos. A função imunitária ineficiente ou reduzida pode causar ou agravar distúrbios tais como cancro, doenças infecciosas e outras imunodeficiências. A hipoactividade do sistema imunitário pode ser melhorada através da activação de células imunitárias por estimulação de sinais positivos por anticorpos de reticulação ou agonistas ou por bloqueio dos sinais negativos. As populações de células imunitárias podem ser aumentadas pela estimulação do desenvolvimento de algumas ou de todas as linhagens de células imunitárias, a prevenção da apoptose ou a eliminação dos sinais inibidores. Numa aplicação específica, os anticorpos da presente invenção são úteis para o tratamento, a inibição ou a melhoria de um estado clínico ou de uma doença, tal como, por exemplo, cancro, imunodeficiência, rejeição de transplante ou inflamação.
Mapeamento de epitopos e tecnologias relacionadas
Para rastrear anticorpos que se ligam a um epitopo particular (por exemplo, aqueles que bloqueiam a ligação da IgE ao seu receptor de alta afinidade) pode realizar-se um ensaio de rotina de bloqueio cruzado, tal como descrito em 37
Harlow e Lane (1990) supra. Outros processos incluem o rastreio de mutantes de alanina, manchas peptídicas (Reineke (2004) Methods Mol Biol 248: 443-63) ou análise de clivagem peptídica. Além disso, podem utilizar-se processos tais como a excisão do epítopo, a extracção do epitopo e a modificação química de antigénios (Tomer (2000) Protein Science 9: 487-496). O termo "epítopo" refere-se a um sítio num antigénio ao qual as células B e/ou T respondem. Os epítopos das células B podem ser formados tanto a partir de aminoácidos contíguos ou aminoácidos não contíguos justapostos pela dobragem terciária de uma proteína. Os epítopos formados a partir de aminoácidos contíguos são normalmente retidos na exposição a dissolventes de desnaturação, enquanto os epítopos formadas por dobragem terciária são normalmente perdidos no tratamento com dissolventes de desnaturação. Um epítopo inclui normalmente pelo menos 3 e, mais usualmente, pelo menos 5 ou 8-10 aminoácidos numa conformação espacial única.
Traçado do perfil assistido por modificação (PAM) também conhecido como traçado do perfil do anticorpo com base na estrutura do antigénio (PAEA) é um processo que categoriza grandes números de anticorpos monoclonais (Acm) dirigidos contra o mesmo antigénio de acordo com as semelhanças entre o perfil de ligação de cada anticorpo em relação a superfícies de antigénios modificadas quimicamente ou enzimaticamente (publicação da patente norte-americana No. 2004/0101920). Cada categoria pode reflectir um epitopo exclusivo quer distintamente diferente ou parcialmente sobreposto com o epítopo representado por outra categoria. Esta tecnologia permite a filtragem rápida de anticorpos geneticamente idênticos, dado que essa 38 caracterização pode ser focada em anticorpos geneticamente distintos. Quando aplicado a um rastreio de hibridomas, o PAM pode facilitar a identificação de clones raros de hibridoma que produzem Acm possuindo as caracteristicas desejadas. 0 PAM pode ser usado para classificar os anticorpos de hDII4 da presente invenção em grupos de epitopos diferentes de ligação a anticorpos.
Os agentes úteis para alterar a estrutura do antigénio imobilizado são enzimas, tais como, por exemplo, enzimas proteoliticas, por exemplo, tripsina, endoproteinase Glu-C, endoproteinase Asp-N, quimotripsina, etc. Agentes úteis para alterar a estrutura do antigénio imobilizado podem também ser agentes quimicos, tais como, ésteres de succinimidilo e os seus derivados, compostos contendo aminas primárias, hidrazinas e carbo-hidrazinas, aminoácidos livres, etc. A proteina do antigénio pode ser imobilizada quer nas superfícies do chip do biossensor ou em pérolas de poliestireno. Estas últimas podem ser transformadas, por exemplo, por meio de um ensaio, tal como um ensaio de detecção multiplex LUMINEX™ (Luminex Corp., Austin, TX) . Por causa da capacidade do LUMINEX™ para lidar com a análise multiplex com até 100 tipos diferentes de pérolas, o LUMINEX™ providencia superfícies de antigénios quase ilimitadas, com várias modificações, resultando numa resolução melhorada do traçado do perfil do epítopo do anticorpo durante um ensaio com um biossensor.
Administração terapêutica e formulações A administração das entidades terapêuticas, de acordo com a presente invenção, será feita com veiculos, 39 excipientes e outros agentes adequados que são incorporados em formulações para proporcionar uma transferência libertação, tolerância e similares melhoradas. Pode-se encontrar uma grande variedade de formulações adequadas no formulário conhecido por todos os químicos farmacêuticos: Remington's Pharmaceutical Sciences (15a ed, Mack Publishing Company, Easton, PA). Estas formulações incluem, por exemplo, pós, pastas, pomadas, géis, ceras, óleos, lípidos, vesículas contendo lípidos (catiónicos ou aniónicos) (tais como LIPOFECTIN™), conjugados de ADN, pastas de absorção anidras, emulsões de óleo-em-água e de água-em-óleo, emulsões de carbowax (polietileno glicóis de vários pesos moleculares), géis semi-sólidos e misturas semi-sólidas que contêm carbowax. Qualquer uma das misturas anteriores pode ser apropriada em tratamentos e terapêuticas de acordo com a presente invenção, desde que o princípio activo na formulação não esteja inactivado pela formulação e a formulação seja compatível, sob o ponto de vista fisiológico e tolerável com a via de administração. Ver também Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sei Technol. 52: 238-311 e as respectivas citações para informações adicionais relacionadas com os excipientes e os veículos bem conhecidos dos químicos farmacêuticos.
EXEMPLOS
Exemplo 1. Geração de anticorpos humanos para DII4 humana.
Os ratos podem ser imunizados por qualquer processo conhecido na técnica, (ver, por exemplo, Harlow e Lane supra). Numa modalidade de realização, administra-se o antigénio de hDII4 directamente a ratos VELOCIMMUNE® compreendendo pontos de ADN que codificam regiões variáveis 40 de cadeia pesada de Ig humana e regiões variáveis kapa de cadeia leve, com um adjuvante para estimular a resposta imunitária. Tal adjuvante inclui adjuvante de Freund completo e incompleto, sistema adjuvante de MPL + TDM (Sigma) ou RIBI (dipéptidos de muramilo) (ver 0'Hagan 2000 Vaccine Adjuvant, pela Human Press, Totawa, NJ). A resposta imunitária ao anticorpo é monitorizada por imunoensaio-padrão especifico do antigénio. Quando se obtém a resposta imunitária desejada, as células B que expressam o anticorpo são colhidas e fundidas com células de mieloma de murganho para preservar a sua viabilidade, formando linhas de células de hibridoma. Essas linhas celulares de hibridoma são rastreadas e seleccionadas para identificar linhas celulares que produzem anticorpos específicos para o antigénio, utilizando ensaios conforme se descreve a seguir.
Alternativamente, as células de hibridoma específicas do antigénio podem ser isoladas por citometria de fluxo. Em resumo, após a fusão com células de mieloma, as células de hibridoma agrupadas cresceram durante 10 dias em meio HAT. As células foram então colhidas e coradas com DII4 marcado com biotina a 2 mg/ml, durante uma hora, seguido da adição de ficoeritrina-estreptavidina. As células marcadas por fluorescência foram classificadas por citometria de fluxo (uma única célula por poço em placas de 96 poços contendo meio de crescimento de hibridoma), cultivadas durante 8-10 dias e os meios acondicionados foram rastreados quanto à presença de anticorpos monoclonais funcionalmente desejáveis, como descrito a seguir.
Anticorpos anti-hDII4 gerados através do isolamento directo de esplenócitos. Os anticorpos específicos do antigénio podem também ser isolados directamente a partir 41 de células B imunizadas por antigénios, sem fusão com as células de mieloma, tal como descrito na publicação da patente norte-americana 2007/0280945A1. As linhas de células de OHC que expressam anticorpo recombinantes estáveis foram estabelecidas a partir dos recombinantes isolados apropriados.
Exemplo 2. Determinação da afinidade de ligação ao antigénio.
As constantes de dissociação de equilíbrio (valores de KD) para a ligação ao antigénio aos anticorpos seleccionados descritos antes foram determinadas por uma cinética de superfície num ensaio de ressonância plasmónica de superfície com um biossensor em tempo real (BIACORE™ 2000). O anticorpo foi capturado na superfície do anticorpo policlonal de IgG de cabra anti-rato criado através do acoplamento químico directo a um chip BIACORE™ para formar uma superfície do anticorpo capturado. Injectaram-se concentrações variáveis de hDII4 monomérica ou hDII4-hFC dimérica nas superfícies de anticorpos capturados e monitorizou-se a ligação antigénio-anticorpo e a dissociação em tempo real. A análise cinética foi realizada para calcular KD, as constantes da velocidade de dissociação e o semi-período de vida da dissociação do complexo de antigénio/anticorpo (quadro 1). Aplicou-se um processo semelhante para medir os anticorpos monoclonais modificados derivados de células B únicas para conter um domínio constante de IgG humana. Os anticorpos foram introduzidos por meio de um reagente de anticorpo policlonal de cabra anti-hFc (Jackson Immuno Research Lab) imobilizado num chip BIACORE™ e expostos quer à proteína dimérica DII4-mFC ou à monomérica DII4 (quadro 2). 42 A afinidade de ligação de anticorpo-antigénio pode também ser avaliada utilizando um ensaio de comparação de soluções à base de ELISA. Resumidamente, numa placa de microtitulação de 96 poços, os anticorpos (proteinas purificadas ou em meio condicionado) foram pré-misturados com diluições em série de proteína de antigénio (monomérica ou dimérica) variando de 0 a 10 pg/ml com uma concentração constante de anticorpo. Após uma incubação de 2 h de antigénio com anticorpo, as soluções foram transferidas para uma placa de microtitulação pré-revestida com antigénio para a medição de anticorpo livre (MAXISORB™, VWR, West Chester, PA) . A placa foi revestida com 1 pg/ml da proteína hDII4-hFc em solução de SBF, durante a noite, a 4o C e os sítios de ligação não específicos foram bloqueados com ASB, durante 2 horas. Após 1 h de incubação, no seguimento da transferência, a placa foi lavada e os anticorpos ligados à placa foram detectados com um reagente de anticorpo policlonal de IgG de cabra anti-murganho conjugado com PRS (Jackson Laboratory Immuno) e foram desenvolvidos utilizando substratos colorimétricos (OPTEIA™; BD Biosciences Pharmingen, San Diego, CA) . A reacção enzimática foi parada com ácido fosfórico 1 M, registaram-se as absorções ópticas a 450 nm e os dados foram analisados utilizando um modelo sigmoidal de resposta à dose e os valores de CI50 foram registados (quadro 1). QUADRO 1
Anticorpo KD DII4 (nM) KD de DII4-FC (nM) CI50 DII4-FC (nM) 13B6 2,79 0,188 0,06 15E10 0,55 0,023 0,58 22G12 1,29 0,076 0,03 2 4C8 0,52 0,047 0,01 VAV 2H4-19 1,51 0, 611 0,10 43 VAV 4H10-9 13,70 0, 662 0,30 VAV 7B9-9 0,88 0,021 0,27 VAW 10E4-9 89,00 0,468 0,06 VAW 10G11-2 31,30 1,430 1,66 VAW 1 C6-1 45,80 0,092 0,25 VAW 1G2-4 83,80 0,035 0,40 VAW 1 H2-2 67,00 0,148 0,30 VAW 2H3-2 0,30 0,150 0,26 VAW 3A7-2 1, 64 0,162 0,02 VAW 3A9-5 NA 2,510 16,00 VAW 3F12-8 8,12 0, 648 0,07 VAW 6B8-12 0,89 0,060 0,43 VAW 6C6-2 91,70 0,092 0,50 VAW 6G12-10 3, 74 0,527 0,19 VAW 7C10-11 17,10 0,853 0,28 VAW 8A10-14 1, 41 0, 648 0,08 VAW 8G1-12 6, 09 8,300 8, 60 VAW 9B11-2 62,20 0,048 0,00 VAW 9F12-6 16,00 1,350 0,02 VAW 9G10-1 56,10 0,555 0,10 QUADRO 2
Anticorpo KD Dl 14 (nM) KD DII4-FC (nM) 314266-06F12-B7 2,17 0,075 318518-01AO 4-D5 0,237 0,244 318518-01AI0-D8 0,399 0,018 318518-01 B09-C3 0,833 0,180 318518-01 B11-D4 0,382 0,088 318518-01 E07-H2 0,165 0,238 318518-01G04-F3 0,501 0,107 318518-01 G05-B5 1,06 0,196 318518-02AO7-B3 0,208 0,148 318518-02B06-E2 2,15 0,193 318518-02B08-F7 N/A N/A 318518-02C04-D1 0,478 0,331 44 318518-02 F05-D10 1,28 0,035 318518-02GO3-F2 1,31 0,042 318518-02G04-B11 0,813 0,048 318518-02GO8-Fll N/A N/A 318518-03A03-B2 0,136 0,124 318518-03C10-F2 00 \—1 \—1 0,131 318518-03D04-B5 0,904 0,136 318518-03D07-G11 3, 74 0,163 318518-03F04-A6 0,501 0,088 318518-03F06-A3 0,556 0,037 318518-03H03-F3 8,89 0,084 318518-14AO6-E7 4,54 0,282 318518-14AO7-C4 0,235 0,035 318518-14D08-G1 0,541 0,046 318518-14H08-A2 6, 67 0,128 318518-1 H08-E9 0,225 0,050
Exemplo 3. Inibição da DII4 e interacção de Notch A capacidade dos anticorpos para bloquear a ligação de DII4 a Notch foi avaliada com um imuno-ensaio à base de ELISA. Resumidamente, a proteina recombinante de Notch-hFc foi revestir uma placa de 96 poços em tampão de SBF, durante a noite, a 4°C a 1 mg/ml e os sitios de ligação não especifica foram bloqueados com ASB. Esta placa foi utilizada para medir DII4-hFc livre de biotina de soluções de amostras de titulação de anticorpos. Para preparar as amostras de titulação dos anticorpos, pré misturou-se uma quantidade constante de biotina-DII4-hFc, a 25 pM, com quantidades variadas de anticorpo, quer em meio impuro de hibridoma ou como uma proteina de anticorpo purificada, variando de 0 a -50 nM, em diluições em série, seguido de 2 h de incubação, à temperatura ambiente, para permitir que a ligação de anticorpo-antigénio atinja o equilibrio. As soluções de amostras equilibradas foram então transferidas 45 para as placas revestidos com Notch-hFc para a medição de DII4-hFc isenta de biotina. Após a ligação, durante 1 hora, a placa foi lavada e detectou-se a biotina-DII4hFc ligada utilizando estreptavidina conjugada com PRS (peroxidase de rábano silvestre) (PRS-poli-estreptavidina, Pierce Endogen) e desenvolveu-se usando o substrato TMB (BD Pharmigen). Os dados foram analisados utilizando o programa informático GraphPad Prism e os valores de CI50 foram determinados como a quantidade de anticorpo necessária para alcançar uma redução de 50 % de biotina-DII4hFc ligado à placa revestida com Notch-Fc (quadro 3) QUADRO 3
Anticorpo CI50 (nM) VAV 2H4-19 0,01 VAW 3A7-2 0,017 VAW 9G10-1 0,019 VAW 10E4-9 0,032 VAW 8AI0-11 0,04 VAW 9F12-6 0,059 VAW 3F12-8 0,066 VAW1C6-1 0,086 VAW 1 G2-4 0,11 VAW 6C6-2 0,119 VAV 7B9-4 0,123 VAW 1 H2-2 0,154 VAW2H3-2 0,168 VAW 6B8-12 0,255 VAW 6G12-10 0,257 VAW 7C10-11 0,273 VAV 4 H 10-9 0,599 VAW 10G11-2 0, 931 46 VAW 3A9-5 3, 8 VAW8G1-12 10,7 VAW 9B11-2 0,069 15E10* 0,04 22G12 0,10 13B6 0,11 24C8 0,031 314266-06F12-B7 0,07 318518-01A0 4-D5 0,11 318518-01A10-D8 0,05 318518-01 B09-C3 0,03 318518-01811-D4 0,03 318518-01 E07-H2 1, 17 318518-01 G04-F3 0,02 318518-01 G05-B5 1,08 318518-02A07-B3 0,03 318518-02B06-E2 0,09 318518-02B08-F7 N/A 318518-02C04-D1 0, 60 318518-02F05-D10 0,16 318518-02G03-F2 0,07 318518-02G04-B11 1,09 318518-02G08-F11 N/A 318518-03A03-B2 0,57 318518-03C10-F2 0,12 318518-03D04-B5 0,04 318518-03D07-G11 0,45 318518-03F04-A6 0,01 318518-03F06-A3 0,02 318518-03H03-F3 0,17 318518-14AO 6-E7 0,04 318518-14AO 7-C4 0,02 318518-14D08-G1 0,14 318518-14H08-A2 0,25 318518-1 H08-E9 0,03 A capacidade dos anticorpos anti-hDII4 seleccionados e purificados para bloquear a ligação de DII4 a Notch foi também avaliada com o imuno-ensaio à base de ELISA descrito antes, modificado por substituição de 25 pM de biotina-DII4-hFc com 30 pM de biotina-DII4-hFC e redução da incubação do anticorpo-antigénio de 2 horas para 1 hora. Por conveniência, o anticorpo 318.518-01A10-D8 foi designado por "REGN281" (HCVR/LCVR SEQ ID NOs: 429/437 e hlgGl SEQ ID NO:950). Os anticorpos derivados ensaiados incluiram REGN421 (HCVR/LCVR SEQ ID NO: 901/903, hlgGl SEQ ID NO: 950); e REGN422 (RVCP/RVCL SEQ ID NO: 901/903, com hIgG4 modificada SEQ ID NO: 952) . Os resultados estão ilustrados no quadro 4. QUADRO 4
Anticorpo CI50 (nM) REGN281 0,042 REGN421 0,045 REGN422 0,039 A capacidade do anticorpo para neutralizar a função celular mediada por DII4 foi também foi ensaiada in vitro, utilizando DII4 que expressam as células endoteliais da veia umbilical humana (CEVUH). A inibição da expressão dos genes hHesi e EphB2 mediada por Notch em CEVUH com os anticorpos derivados foi monitorizada como se segue: as CEVUH de poucas passagens foram cultivadas em meio MCDB-131 (Vec Technologies). Um dia antes da análise, as células CEVUH foram semeadas a uma densidade de 2 x 105 células/ poço em placas de 24 poços num volume total de meio de 1 ml. O anticorpo do ensaio ou outro inibidor foi adicionado 48 directamente aos poços das amostras individuais, em triplicado, seguido de uma cultura de 5 horas, a 37 °C. No final do periodo de cultura, o meio foi removido e isolou-se o ARN total utilizando QIAZOL™ e o estojo de tecido de lipidos RRNEASY™ (Qiagen). A quantificação do nivel de ARNm foi realizada através da utilização de uma RCP e o ensaio de fluorogénico de 5'nuclease (ensaio de TAQMAN®, Applied Biosystems). Para cada amostra, sintetizou-se o ADNc a partir de 1-2 mg de ARN total. Carregou-se, em triplicado, o ADNc gerado a partir de uma quantidade equivalente de ARN inicial (normalmente 25 ng) em placas de reacção ópticas ABI PRISM™. Para cada amostra de ARN não se fez nenhum controlo "não à TA", não se adicionou qualquer transcriptase inversa para permitir a subtracção de quaisquer potenciais contribuições de ADN genómico para o sinal. Adicionou-se 2x Mastermix (TAQMAN® 2x PCR Mastermix; ABI) a cada mistura reaccional até a uma concentração final de lx. Adicionalmente adicionou-se, a cada mistura reaccional, uma sonda e iniciadores TASMAN® para o gene de interesse. Cada iniciador foi utilizado a uma concentração final de 900 nM e a sonda foi adicionada a uma concentração final de 200 nM. Utilizou-se como padrão ADN genómico humano. Os ensaios foram realizados em condições-padrão de TASMAN® num equipamento 7900HT da ABI. Mediram-se os niveis de Hesl e efrina B2 e normalizaram-se para um gene de controlo endógeno (ciclofilina) (quadro 5). Sondas e iniciadores: sonda Hesl humana (SEQ ID NO: 387); Oligómeros: hHesl-869F (SEQ ID NO:388); hHesl-940R (SEQ ID NO:389), sonda humana de efrina B2: hEphB2-773T (SEQ ID NO: 390); Oligómeros: hEphB2-752F (SEQ ID NO: 391) hEphB2-812R (SEQ ID NO:392); ciclofilina humana: sonda: hciclofilina-343T (SEQ ID NO: 393); Oligómeros: hCiclofilina-323F (SEQ ID NO: 394); hCiclofilina-389R (SEQ ID NO: 395). 49 QUADRO 5
Anticorpo Expressão da CI5o (nM) de efrina B2 CI50 (nM) da expressão de Hesl 22G12 0,379 0,381 15E10 2,56 4,49 VAW 3A7-2 0,409 0,533 314266-06F12-B7 0,239 0,405 318518-01A10-D8 0,305 0,329 318518-01 G04-F3 0,088 0,172 318518-01 H08-E9 0,413 0,548 318518-02A07-B3 0,398 0,128 318518-03F04-A6 0,158 0,115 318518-03F06-A3 0,304 0, 692 318518-014A07-C4 0,175 0,312 318518-014 D08-G1 0,510 0,568 hDII4-hFc 0,843 0, 974
Ensaio de proliferação de CEVUH. A capacidade do anticorpo para bloquear a inibição do crescimento mediado por DII4 das células endoteliais da veia umbilical humana (CEVUH) foi ensaiada num ensaio de proliferação celular in vitro. Obteve-se células CEVUH de uma passagem insuficiente e fez-se uma cultura num meio MCDB-131 (Vec Technologies) . Um dia antes da análise das placas de cultura de tecidos revestiram-se 12 poços com hDII4-hFC em SBF, a 4 °C, durante a noite (0,2 yg/ml; 0,5 ml SBF/poço). Lavaram-se as placas lx com SBF e as células CEVUH foram semeadas a uma densidade de 4xl03 células/poço em 1,0 ml de volume total de meio. Imediatamente após a adição das células adicionaram-se anticorpos anti-hDII4 em 0,5 ml de volume total numa gama de concentrações para gerar uma curva de inibição. As células cresceram durante 96 horas, a 37 °C. 0 número de células foi quantificado utilizando o reagente 50 CCK-8 (Dojindo). Todos os ensaios foram realizados em triplicado. (Quadro 6, NB, não bloqueado). QUADRO 6
Anticorpo CI50 (nM) 15E10 0,284 VAW9B11-2 1,868 VAW8D8-12 NB 13B6 5, 01 VAW2H4-19 NB VAW3A7-2 0,198 VAW8A10-14 0,214 22G12 0,888 318518-06F12-B7 2,067 318518-01AI0-D8 0,096 318518-01 G04-F3 0,106 318518-01 H08-E9 0,188 318518-02A07-B3 0,200 318518-03F04-A6 0,184 318518-03F06-A3 0,188 318518-014A07-C4 0,159 318518-014D08-G1 0,165
Ensaio de luciferase indutível por Notch. Desenvolveu-se um bioensaio para determinar a capacidade dos anticorpos purificados seleccionados para neutralizar a função celular, in vitro, mediada por DII4, utilizando uma linha de células de HEK293 (ATCC) preparada por engenharia, que expressa constitutivamente Notch 1 humano e contém um promotor responsivo a Notch, orientado por luciferase. A inibição da actividade de luciferase indutivel por Notch foi determinada como se segue: 1 dia antes do ensaio, cada poço de uma placa de cultura de tecidos, opaca, de 96 poços 51 foi revestida com 100 μΐ de hDII4-hFC quer 1 nM ou 1,5 nM, em SBF, durante a noite, a 4°C. As células foram semeadas nas placas revestidas, a 2 x 104 células/poço, no meio. A proteina do anticorpo purificada, em diluições em série a partir de 2 nM em meio de células, foi incubada com as células, a 37 °C, durante 24 horas. A actividade de luciferase foi determinada pela adição de um volume igual do substrato STEADY-GLO® (Promega) (Quadro 7). QUADRO 7
Anticorpo Ciso (pM) hDII4-hFc 1 nM hDII4—hFc 1,5 nM REGN281 50,5 78,7 REGN421 54,4 87,3 REGN422 88,2 131,1
Exemplo 4. Inibição da clivagem de Notchl A capacidade dos anticorpos anti-hDII4 seleccionados para inibir a clivagem de Notchl foi ensaiada pelo exame da proteina total de Notchl clivada por meio de EGPA-SDS/"Western blotting". As células CEVUH de poucas passagens foram cultivadas como descrito antes. Um dia antes da análise, revestiram-se as placas de 6 poços com hDII4-hFC em SBF, a 4 °C, durante a noite (0,2 yg/ml; 1,0 ml SBF/poço) . As placas foram lavadas lx com SBF e as células CEVUH foram semeadas a 7,5 105 células/poço em 2,0 ml de volume total do meio. Imediatamente após a sementeira das células, o anticorpo anti-hDII4 foi adicionado a cada poço a uma concentração final de 10 nM. As células cresceram durante 24 horas, a 37 °C, no seguimento do que os extractos de células inteiras foram preparados e analisados por EGPA-SDS. Os niveis de Notchl clivados foram 52 determinados utilizando um anticorpo (sinalização celular) anti-Notchl clivado (Vall744) e técnicas-padrão de "Western blotting". Os anticorpos anti-hDII4 foram capazes de bloquear totalmente a clivagem de Notchl induzida pela placa revestida com hDII4-hFC (dados não mostrados).
Exemplo 5. Ensaios de CCDA e CDC
A citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (CCDA) induzida por dois anticorpos do ensaio (REGN421, REGN422) foi avaliada utilizando um painel de oito linhas de células-alvo com diferentes niveis de expressão de hDII4. As oito linhas de células-alvo foram (1) CEVUH; (2) CEVUH estimuladas com FCEV (factor de crescimento endotelial vascular) 10 nM durante 24 horas; (3) Colo205; (4) células de glioma de rato C6 produzidas por engenharia que expressam eGFP; (5) células de glioma de rato C6 produzidas por engenharia que expressam hDII4 (6); células HT1080 produzidas por engenharia que expressam eGFP; (7) células HT1080 produzidas por engenharia que expressam hDII4; e (8) HT29. Integrou-se DII4 ou eGFP humanas na célula C6 ou no genoma de HT1080 através de transfecção retroviral. Resumidamente, as células de cada linha de células-alvo (10.000 células/poço em 50 μΐ) foram primeiro misturadas com um volume igual de REGN421 ou REGN422 diluídas em série, resultando numa concentração final de anticorpo variando de 0,169 pM a 10 nM e incubou-se, durante 10 min, à temperatura ambiente, num formato de placa de 96 poços (controlo = poços sem anticorpo). Separadamente preparam-se células mononucleares de sangue periférico humano (CMSP, células efectoras) seguindo um procedimento convencional de enriquecimento por 53 com um centrifugação com um gradiente de Ficoll-Hypaque. Adicionou-se aproximadamente 300.000 CMSP a cada mistura de anticorpos e células de destino para dar uma proporção final de efector para células-alvo de aproximadamente 30:1. As placas de 96 poços foram então incubadas, durante 4 horas, a 37 °C, em C02 a 5 %, seguido de centrifugação a 250 x g. Os sobrenadantes foram colhidos e ensaiados quanto à actividade de lactato-desidrogenase (LDH) utilizando o sistema de ensaio de citotoxicidade não radioactiva CYTOTOX96® (Promega). Os resultados estão ilustrados no quadro 8. A lise celular dependente da dose induzida por REGN421 só foi observada em células C6 que expressam hDII4 (col. 5), que exibiu a mais elevada expressão de hDII4 entre todas as linhas celulares (tal como determinado por imunoprecipitação/"Western blot" e citometria de fluxo). A citotoxicidade celular máxima na linha celular C6-hDII4 variou de 20 % a 60 %. Não se observou lise celular induzida por REGN421 nas sete linhas de células-alvo remanescentes. REGN422 não induziu a lise das células em qualquer das linhas de células-alvo. QUADRO 8
Ac % Máxima de citotoxicidade 1 2 3 4 5 6 7 8 REGN421 0 0 0 0 20-60 0 0 0 REGN422 0 0 0 0 0 0 0 0
Avaliou-se a citotoxicidade dependente do complemento (CDC) induzida por REGN421 usando o mesmo painel de linhas de células descrito antes. Resumidamente, as células de cada uma das linhas de células-alvo (50.000 células/poço em 50 μΐ) foram primeiro misturadas com um volume igual de REGN421 diluido em série, resultando numa concentração 54 final de anticorpo variando de 0,169 pM a 10 nM e incubou-se durante 10 min, à temperatura ambiente, num formato de placa de 96 poços. Adicionou-se, a cada poço, soro humano normal, com os componentes do complemento (Quidel Corp, San Diego, CA), para dar uma concentração final de soro de 5 %. As placas foram então incubadas a 37 °C, em C02 a 5 %, durante 2 horas, seguido da adição do reagente CELLTITER-BLUE® (Promega) (controlos = poços sem anticorpo e poços com o anticorpo, mas sem soro). As placas foram incubadas durante a noite e analisou-se a sobrevivência celular (niveis de CDC) . Como controlo positivo, trataram-se as células de Daudi com rituximab. O REGN421 não exibiu CDC em relação a qualquer uma das linhas celulares-alvo ensaiadas (dados não mostrados).
Exemplo 6. Mapeamento e especificidade dos epitopos
Para determinar a especificidade de ligação do epítopo, gerou-se uma série de sete proteínas quiméricas de DII4 em que os domínios humanos específicos de DII4 foram substituídos numa proteína DII4 de murganho, como se segue: #1 continha os domínios humanos de terminal N e DSL (S27-Q218); # 2 continha os domínios humanos de terminal N, DSL e FCE-1 (factor de crescimento endotelial) (S27-N252); # 3 continha os domínios humanos de terminal N, DSL, FCE-1 e FCE-2 (domínios S27-Q283); # 4 continha os domínios humanos de terminal N, DSL, FCE-1, FCE-2, FCE-3, FCE-4 e FCE-5; # 5 continha o domínio humano de terminal N (S27-R172); # 6 continha os domínios humanos DSL (V173-Q218); e # 7 continha domínio humano FCE-2 (E252-D282). As proteínas quiméricas fundiram-se com um fragmento de lgG2a-Fc de murganho e foram expressas em células de OHC (ovário de hamster chinês)-Kl. Os meios condicionados foram colhidos e a expressão da proteína foi confirmada por "Western blot". 55 A especificidade de ligação dos anticorpos ensaiados em relação a hDII4, mDII4 e as proteínas quiméricas #1, #2, # 3 e # 4 foi ensaiada como se segue: os anticorpos purificados 22G12 e VAW3A7-2 e 15E10 foram acoplados com aminas entre 5000-6000 RU no chip CM5. O meio condicionado das células de OHC-K1 que contêm as proteínas quiméricas de DII4, hDII4-mFC e mDII4-mFC foi injectado sequencialmente, seguido da regeneração da superfície nas superfícies acopladas ao anticorpo. Utilizou-se uma superfície célula de fluxo acoplada a uma amina como branco como um controlo para a ligação não específica dos meios condicionados. Os resultados estão resumidos no quadro 9. 22G12 está ligado a um epítopo entre S27-Q218 de hDII4; VAW3A7-2 está ligado a um epítopo entre Q283-E400 de hD114; e 15E10 está ligado a um epítopo entre E252-D282 de hDII4. QUADRO 9
Anticorpo hDIl4-mFc mDII4-mFc Proteínas quiméricas #1 #2 #3 #4 22G12 + - + + + + VAW3A7-2 + - - - - + 15E10 + - - - + +
Determinou-se a especificidade de ligação do Acm de ensaio purificado para hDII4, mDII4 e as proteínas quiméricas (descritas antes) (REGN279 = 314266-6F12-B7; REGN2 8 7= 318518-1 G04-F3; REGN289= 318518-1H08-E9; REGN290=318518-2A07-B3; REGN306= 318518-3F06-A3). Em resumo, cada proteína de DII4 foi capturada (70-130 RU) em superfícies de anticorpos IgG de cabra anti-murganho, seguida da injecção do Acm de ensaio a uma concentração de 100 yg/ml. Utilizou-se um anticorpo que se liga a mDII4-mFC 56 como controlo positivo (controlo positivo = 6C10). Os resultados (quadro 10) mostram que REGN279 se ligou a um epítopo entre S27-Q218 de hDII4; REGN287 ligou-se entre Q283-E400 de hDII4; REGN289, REGN290 e REGN306 ligou-se entre S27-E400 de hDII4. QUADRO 10
Anticorpo iDII4-mFc O H H Q_ Proteínas de fusão quiméricas de DII4 humano de murganho #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 REGN279 + - + + + + + - - REGN287 + - - - - + - - REGN289 + - + + + + + - REGN290 + - + + + + - + REGN306 + - + + + + - + - Controlo + + + + + + + + +
Realizaram-se outras determinações da especificidade de ligação dos epítopos, tal como descrito antes, com os seguintes anticorpos de ensaio purificados: REGN281=318518-1A10-D8; REGN305=318518-3F04-A6; REGN309=318518-14A07-C4; REGN310=318518-14D08-G1; REGN421 e REGN422. Em resumo, cada uma das proteínas de DII4 foi capturada (240-470 RU) em superfícies de anticorpos IgG de cabra anti-murganho, seguida da injecção do anticorpo de ensaio a uma concentração de 100 yg/ml (quadro 11). QUADRO 11
Anticorpo hDII4— mFc hDII4— mFc Proteínas de fusão quiméricas de DII4 humanas-de murganho #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 REGN281 + - + + + + + + - REGN305 + - - - - + - - - REGN309 + - + + + - + + - REGN310 + - - + + - + + 57 REGN421 + - + + + + + + - REGN422 + - + + + + + + -
Análise por "Western blot". A especificidade de ligação dos anticorpos seleccionados para DII4 quimérico, de murganho e humano foi determinada por "Western blot". Em resumo, hDII4-mFc (200 ng por coluna), mDII4-mFc (200 ng por coluna) e as proteínas quiméricas # 1 - # 7 (aproximadamente 150 ng por coluna) foram submetidos a electroforese em duplicado com EGPA-SDS utilizando géis de tampão de amostra não redutor. Cada gel foi então transferido para uma membrana de PVDF. As manchas foram primeiro expostas a REGN421, a 0,2 yg/ml e, em seguida, a anticorpo anti-hlgG conjugado com PRS (peroxidase de rábano silvestre) (Pierce). As manchas de controlo foram expostas ao anticorpo anti-mFC conjugado com PRS (Pierce).
Resultados: REGN421 reconheceram hDII4-mFC e proteínas quiméricas contendo o domínio humano de terminal N (# 5) , um domínio humano DSL (# 6) ou ambos (#1, #2, #3 e #4) . REGN421 não reconheceu uma proteína quimérica contendo um domínio humano de FCE-2 (#7) .
Análise da digestão da protease. A ligação entre REGN281 e hDII4 foi ainda avaliada por meio da digestão da protease de protecção e por cromatografia em líquido/ espectrometria de massa (CL/EM) utilizando um espectrómetro de massa clássico de CLAR (cromatografia liquida de alta resolução) 1100 (Agilent) e um espectrómetro de massa clássico de retenção de iões LCQ (Thermo). Em resumo, incubou-se uma mistura de hDII4 e REGN281, numa proporção molar de 1:5 ou hDII4 sozinho, com protease, durante a noite, a 25 °C (para a protease GluC) ou a 37 °C (para a tripsina). Cada uma das misturas resultantes da digestão proteolítica foi então submetida a CL/EM. Os picos de 58 péptidos únicos presentes no produto da digestão proteolitica, na ausência de REGN281, que ou diminuiu ou desapareceu na digestão proteolitica realizada na presença de REGN281, indicam que potenciais sitios de ligação de REGN281 em hDII4 estavam protegidos da digestão da protease pela ligação do REGN281 a hDII4. Estes picos únicos de péptidos foram analisados por espectrometria de massa. A massa observada, a massa prevista e as sequências de terminal N dos péptidos estão ilustrados no quadro 12. QUADRO 12
Pico Massa observada Massa prevista Péptido de hDII4 (SEQ ID NO: 2) Protease: Domínio G1 521 521,5 Fen37-Glu40 GluC Terminal N G2 1362,8 1363,4 Alal21-Glul32 Gluc Terminal N TI 758 760,8 Pro4 9-Arg55 Tripsina Terminal N T2 587,1 587,2 Tirl69-Argl72 Tripsina Terminal N T3 1607,4 1607,6 Vai17 3-Argl86 Tripsina DSL T4 1399 1400,7 Gli42-Arg55 Tripsina Terminal N T5 569,2 569,3 Tre56-Arg59 Tripsina Terminal N T7 2615 2613,4 Ilel43-Argl66 Tripsina Terminal N T8 1807,2 1806,9 Ser27-Arg41 Tripsina Terminal N
Exemplo 7. Afinidade de ligação de anticorpos purificados com Dl14 humano e de macaco.
As afinidades de ligação dos anticorpos purificados seleccionados com hDII4, DII4 de M. facscicularis (mfDII4, SEQ NO NO: 956) e monómeros de DII4 de M. mulatta (mmDII4, SEQ ID NO: 957) foram determinadas utilizando um BIACORE™ 2000 & 3000. Utilizou-se um reagente de anticorpo policlonal de cabra anti-hFc, imobilizado num chip BIACORE™ para apresentar REGN281, REGN421 e REGN422. Utilizaram-se concentrações variáveis de cada uma das proteínas, hDII4 (a partir de 12,5 nM até 100 nm), mfDII4 (a partir de 3,13 nM até 100 nM) ou mmDII4 (a partir de 12,5 nM até 100 nm) como 59 analitos e injectou-se nas superfícies dos anticorpos. A ligação de antigénio-anticorpo e a dissociação do complexo ligado foram monitorizadas em tempo real (quadro 13). QUADRO 13 ka (M-ls-1) kd (s-1) Kd (nM) hDI 14 mfDl14 mmDI14 hDI 14 mfDlI4 mmDII4 hDII4 mfDII4 mmDII4 REGN281 1, 56 x 10’ 6, 64 xlO4 9,27 x 10“ 2,30 x 10~5 2,04 x 10"5 3,05 x 10"5 0,148 0, 307 0, 329 REGN421 1, 63 x 10’ 7,28 x 10’ 9,70x 104 2,17 x 10~5 2,02 x 10"s 3,23 x -10"s 0,133 0,278 0, 333 REGN422 1, 64 x 10a 8,01 x 104 9,27 x 104 2, 36 x 10~5 2,88 x 10_s 3,41 x 10_s 0,144 0, 360 0, 375
As afinidades de ligação dos anticorpos anti-hDII4 em relação a hDII4 e aos dímeros de mmDII4 foram também determinadas usando um BIACORE™ 2000 e o processo descrito antes, excepto no facto de hDII4 ter sido substituído por hDII4-mFc (a partir de 3,13 nM até 100 nM) ou mmDII4 por mmDII4-mFc (a partir de 0,78 nM até 25 nM) como analito (quadro 14) . QUADRO 14 ka (M-l s-1) kd (s-1) KD (nM) hDII4-mFc mmDII4-mFc hDII4-mFc mmDII4-mFc hDII4-mFc mmDII4-mFc REGN281 3,02 x 10b 3,16 x 10b 4,96 x IO'6 4,64 x IO"6 0,0163 0,0147 REGN421 3,43 x 105 3,35 x 105 4,70 x IO'6 3, 80 x 10“6 0,0137 0, 013 REGN422 3,46 x 105 4,23 x 106 4,60 x IO'6 4, 15 x 10“6 0,0133 0,0098
Exemplo 8. Reactividade cruzada dos anticorpos com hDIIl, hDH3, mDI14 ou mfDII4.
Determinou-se a reactividade cruzada dos anticorpos com as proteínas do ligando 1 semelhante ao ligando delta humano (SEQ ID NO: 953) e o ligando 3 semelhante ao delta humano (SEQ ID NO: 954) . REGN281, REGN421 e REGN422 foram introduzidos por um reagente de anticorpo policlonal kapa de cabra anti-humano (hK) (Southern Biotech) imobilizado num chip BIACORE™ e utilizou-se quer a proteína hDII4-hFc 60 ou a proteína hDIIl-hFd, a 100 yg/ml, como analito injectado nas superfícies dos anticorpos. Os três anticorpos anti-hDII4 ligaram-se apenas a hDII4-hFc e não se ligaram a hDIIl-hFc.
Utilizou-se um formato alternativo de BIACORE™ para avaliar a reactividade cruzada entre o anticorpo anti-hDII4 e cada um de hDIIl-hFc ou hDII3-hFc. Em resumo, os ligandos de hDII4-hFc, hDIIl-hFc e hDII3-hFc foram, cada um, ligados de forma covalente a um chip de CM-5, através do acoplamento de uma amina, numa gama de RU de cerca de 8.000 a 10.000. Injectou-se REGN421, a 300 yg/ml na superfície de cada chip. REGN421 ligou-se apenas a hDII4-hFc; não se observou nenhuma ligação quer a hDIIl-hFc ou a hDII3-hFc. Observou-se o mesmo resultado para REGN422 em vez de REGN421.
Utilizaram-se ensaios de ligação à base de OCTET™ para determinar a ligação entre anticorpos anti-hDII4 selecionados e purificados e hDHI4-hFc, hDII3-hFc, hDIIl-hFc, mfDII4-mmh ou mDII4-mFc. Em resumo, incubaram-se biossensores FA de elevada ligação a estreptavidina (ForteBio, Inc., Menlo Park, CA) primeiro com biotina-anti-hK, a 5 yg/ml, durante 10 min, a 30 °C, para atingir a saturação. Os biossensores ligados a biotina-anti-HK foram então incubados com anticorpos REGN281, REGN421 ou REGN422, a 20 yg/ml, durante 10 min, a 30 °C, para atingir a saturação. Os biossensores ligados ao anticorpo foram então incubados, quer com hDII4-hFc ou hDII3-hFc, hDIIl-hFc ou mDII4-mFc, a 200 nM ou mfD114-mmh a 100 nM, durante 10 min, a 30 °C. Mediram-se as alterações na espessura da camada biológica após cada incubação. DII4-hFc e mfDII4-mmh humanos ligaram-se aos biossensores ligados ao anticorpo 61 anti-hDII4, enquanto hDII3-hFc, hDIIl-hFc e mDII4-mFc não se ligaram aos biossensores ligados ao anticorpo.
Exemplo 9. Efeito do Anticorpo anti-hDII4 no crescimento do tumor 0 efeito de REGN421 no crescimento do tumor foi avaliado em tumores implantados em murganhos com imunodeficiência combinada grave (IDCG (SCID em inglês)) que expressam uma proteina DII4 humanizada (IDCGxhDII4). Em resumo, preparou-se DII4 humanizado de murganho através da substituição de todo o dominio extracelular do gene DII4 de murganho com a região extracelular correspondente do gene DII4 humano (7kb) em células estaminais embrionárias (EE) . Geraram-se murganhos homozigóticos hDII4 e criaram-se com os antecedentes de IDCG. Implantou-se então, em cada rato, por via subcutânea (SC), 2,5 x 106 de células tumorais humanas HT1080. Após os tumores estarem estabelecidos nos murganhos (~ 100-150 mm3 18 dias após o implante), mediram-se os murganhos e trataram-se com hFc, hDII4-Fc ou REGN421. Dividiu-se um total de 7 murganhos em três grupos. O primeiro grupo (n = 3) foi tratado por via subcutânea com hFc a 25 mg/kg; o segundo grupo (n = 1) foi tratado com hDII4-Fc a 25 mg/kg; e o terceiro grupo (n = 3) foi tratado com REGN421, a 10 mg/kg. Os tratamentos foram repetidos, a intervalos de 48 horas, a partir do dia 18. Obtiveram-se medições do tumor in vivo, três dias antes do tratamento inicial (dia 15), no mesmo dia de cada tratamento (dias 18, 20 e 22) e no dia 25. O tamanho do tumor foi calculado usando a fórmula I x w2/2. Os resultados estão ilustrados no quadro 15. No dia 25, os murganhos foram sacrificados e cada tumor foi removido e medido ex vivo e calculado (comprimento x largura x profundidade) (quadro 16). 62
Além disso, num grupo de murganhos com IDCG expressando mDII4 endógeno (n = 2) implantaram-se células tumorais e trataram-se com hDII4-Fc (25 mg/kg) seguindo o mesmo esquema de dosagem. QUADRO 15
Murganho Tratamento Dimensão do tumor (mmJ) Dia 15 Dia 18 Dia 20 Dia 22 Dia 25 IDCG hDII4-hFc 162,0 232,8 320,0 336,0 253,1 IDCG hDII4-hFc 22,5 117,0 117,0 108,0 68,8 IDCG xhDI14 hDII4-hFc 288,0 320,0 352,0 446,0 320,0 IDCG xhDII4 hFc 162,0 288,0 320,0 500,0 550,0 IDCG xhDII4 hFc 162,0 220,5 352,0 662,0 661,5 IDCG xhDII4 hFc 93, 8 135,0 179, 6 352,0 726,0 IDCG xhDII4 REGN421 144,0 245,0 320,0 162,0 144,0 IDCG xhDII4 REGN421 87, 5 162,0 153,0 225,0 135,0 IDCG xhDII4 REGN421 144,0 196,0 272,0 162,0 152,5 QUADRO 16
Murganho Tratamento Dimensão do tumor (mmJ) IDCG hDII4-hFc 308,0 IDCG hDII4-hFc 105, 0 IDCG xhDII4 hDII4-hFc 480,0 IDCG xhDII4 hFc 924,0 IDCG xhDII4 hFc 1020,0 IDCG xhDII4 hFc 792,0 IDCG xhDII4 REGN421 168,0 IDCG xhDII4 REGN421 84,0 IDCG xhDII4 REGN421 189, 0
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 63 <120> Anticorpos humanos que se ligam ao ligando 4 semelhante ao ligando delta humano
<130> 6040A-WO <140> Para ser concedida <141> 2007-12-14 <150> 60/874.922 <151> 2006-12-14 <150> 60/916.415 <151> 2007-05-07 <150> 60/985.323 <151> 2007-11-05 <160> 957 <170> FastSEQ para Windows versão 4.0
<210> 1 <211> 2058 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1 64 atggcggcag cgtcccggag cgcctcfcggc tgggcgctac tgetgetggt ggcactttgg 60 cagcagcgcg cggccggctc cggcgtcttc çagctgc&gc tgcaggagtt catcaaogag 120 ; cgcggcgtac tggccagtgg gcggccttgc gagcccggct gccggactfct cttcogcgtc 180 j tgccttaage acttccagge ggfccgfcefccg cccggaccct gcaccttcgg gaccgt.ct.cc 240 j acgceggtat tgggcaccaa ctccttcgct gfcccgggaeg aeagtagcgg cggggggcgc 300 j aaecctctcc aactgccctt caatttcacc tggcegggfea ccttctcgct catcatcgaa 360 j gcttggeaeg egccaggaga egacetgcgg ecagaggccfc tgceaceaga tgcacteate 420 j agcaagatcg ccatccaggg ctccctagct gtgggtcaga actggfctafct ggatgagcaa 480 j accagcaccc tcacaaggct gcgctactct taccgggtca fcctgcagtga caactactat 540 ; ggagacaact gctccegcct gtgcaagaag cgcaatgacc acttcggcca ctatgtgtgc 600 ; cagccagatg gcaacfctgtc ctgcetgcec ggttggactg gggaatatfeg ccaacagcct 660 ; atctgtcttt cgggctgtca tgaacagaafc ggctactgca gcaagccagc agagtgcctc 720 ; tgccgcccag gctggcaggg ccggctgtgt aacgaatgca tcccccacaa tggctgtcgc 780 ; cacggcacct gcagcactcc ctggcaatgt acttgtgatg agggctgggg aggccfcgtfcfc Θ40 ! tgtgaccaag atctcaacta ctgcacccac cactccccat gcaagaatgg ggcaacgfcgc 900 ; tecaaeagtg ggcagcgaag efcaeacetge acetgtcgcc caggctacac tggtgtggac 960 ; tgtgagctgg agctcagcga gtgtgacagc aacccctgtc gcaatggagg cagctgtaag 1020: gaccaggagg atggctacca ctgcctegfcgfc cctccgggct actatggccfc. gcafcfcgtgaa 1080; cacagcacct tgagctgcgc cgactccccc tgctfccaatg ggggctcctg ccgggagcgc 1140: aaccaggggg ccaacfcatgc ttgtgaatgfc cceceeaact tcaccggctc caactgegag 1200; aagaaagtgg acaggfcgcac cagcaacccc tgtgccaacg ggggacagtg cctgaaccga 1260 ggtccaagcc gcatgtgccg ctgccgtcct ggattcacgg gcacctactg fcgaactccac 1320 gtcagcgact gtgcccgbaa cccttgcgcc cacggtggca cttgccatga cctggagaat 1380; gggctcatgt gcaccfcgecc tgccggcttc tctggccgac gctgtgaggfc gçggacatee 1440; atcgatgcct gtgectcgag tecctgettc aacagggcca cctgctacac cgacctctcc 1500; acagacacct ttgtgtgcaa ctgcccttat ggctfctgtgg gcagccgctg çgagtteecc 1560: gtgggcttge egeeeagett ceccfcgggtg gccgtctcgc tgggtgtggg gctggcagtg 1620; ctgctggtac tgctgggcat ggtggcagtg gctgtgcgge agcfcgcgget tcgaeggccg 1680 gacgacggca gcagggaagc catgaacaac ttgtcggact tccagaagga caacctgatt 1740! cctgccgcce agcttaaaaa cacaaaccag aagaaggagc tggaagtgga ctgtggectg 1800; gacaagtcca actgtggcaa acagcaaaac cacacattgg actataafcct ggccccaggg 1860 cccctggggc gggggaccat gccaggaaag tttccccaca gtgacaagag cttaggagag 1920 aaggcgccac tgcggttaca cagtgaaaag ccagagtgtc ggatatcagc gatatgcfccc 1980 cccagggact ceatgtacca gtctgtgtgt ttgatatcag aggagaggaa tgaatgtgtc 2040 attgccacgg aggtafcaa 2058
<210> 2 <211> 685 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 65
Met Ala 1 Ala Ala Ser 5 Arg Ser Ala Ser Gly 10 Trp Ala Leu Leu Leu 15 Leu Vai Ala Leu Trp 20 Gin Gin Arg Ala Ala 25 Gly Ser Gly Val Phe 30 Gin Leu Olá Leu Gin 35 Glu Phe Xle Asn Glu 40 Arg Gly Val Leu Ala Ser 45 Gly Arg Pr© Cys 50 Glu Pro Gly Cys Arg 55 Thr Phe Phe Arg Val 60 Cys Leu Lys His Phe Gin 65 Ala Vai Vai Ser 70 Pro Gly Pro Cys Thr 75 Phe Gly Thr Val Ser 80 Thr Pro Vai Leu Gly 85 Thr Asn Ser Phe Ala 90 Val Arg Asp Asp Ser 95 Ser Gly Gly Gly Arg 100 Asn Pro Leu Gin Leu 105 Pro Phe Asn Phe Thr .110 Trp Pr© Gly Thr Phe 115 Ser Leu Xle Xle Glu 120 Ala Trp His Ala Pro Gly 125 Asp Asp Leu Arg 130 Pro Glu Ala Leu Pro 135 Pro Asp Ala Leu Xle 140 Ser Lys Xle Ala Xle Gin 145 Gly Ser Leu Ala 150 val Gly Gin Asn Trp 155 Leu Leu Asp Glu Gin 160 Thr Ser Thr Leu Thr 165 Arg Leu Arg Tyr Ser 170 Tyr Arg Val Xle Cys 175 Ser Asp Asn Tyr Tyr 180 Gly Asp Asn Cys Ser 185 Arg Leu Cys Lys Lys 190 Arg Asn Asp Bis Phe 135 Gly His Tyr Val Cys 200 Gin Pro Asp Gly Asn Leu 205 Ser Cys Lee Pro 210 Gly Trp Thr Gly Glu 215 Tyr Cys Gin Gin Pr© 220 lie Cys Leu Ser Gly Cys 225 His Glu Gin Asn 230 Gly Tyr Cys Ser Lys 235 Pro Ala Glu Cys Xieu 240 Cya Arg Pro Gly Trp 245 Gin Gly Arg Leu Cys 250 Asn Glu Cys Xle Pro 255 His Asn Gly Cys Arg 260 His Gly Thr Cys Ser 265 Thr Pro Trp Gin Cys 270 Thr Cys Aap Glu Gly 275 Trp Gly Gly Leu Phe 280 Cys Asp Gin Asp Leu Asn 285 Tyr Cys Thr His 230 His Ser Pro Cys Lys 295 Asn Gly Ala Thr Cys 300 Ser Asn Ser Gly Gin Arg 305 Ser Tyr Thr Cys 310 Thr Cys Arg Pro Gly 315 Tyr Thr Gly Val Asp 320 Cys Glu Leu Glu Leu 325 Ser Glu Cys Asp Ser 330 Asn Pro Cys Arg Asn 335 Gly Gly Ser Cys Lys 340 Asp Gin Glu Asp Gly 345 Tyr His Cys Leu Cys 350 Pro Pr© Gly Tyr Tyr 355 Gly Leu His Cys Glu 360 His Ser Thr Leu Ser Cys 365 Ala Asp Ser Pro 370 Cys Phe Asn Gly Gly 375 Ser Cys Arg Glu Arg 380 Asn Gin Gly Ala Asn Tyr 385 Ala Cys Glu Cys 390 Pro Pro Asn Phe Thr 395 Gly Ser Asn Cys Glu 400 Lya Lys Vai Asp Arg 405 Cys Thr Ser Asn Pro 410 Cys Ala Asn Gly Gly 415 Gin Cya Leu Asn Arg 420 Gly Pr© Ser Arg Met 425 Cys Arg Cys Arg Pro 430 Gly Phe Thr Gly Thr 435 Tyr Cys Glu X«eu His 440 Val Ser Asp Cys Ala Arg 445 Asn Pro Cys Ala His Gly Gly Thr Cys His Asp Leu Glu Asn Gly Leu Met Cys 66 450 455 460 Thr Cys Pro Ala Gly Phe Ser Gly Arg Arg Cys Glu Vai Arg Thr Ser 465 470 475 480 XI© Asp Ala Cys Ala Ser Ser Pro Cys phe As» Arg Ala Thr Cys Tyr 485 430 495 Thr Asp Leu Ser Thr Asp Thr Phe Vai Cys Aso Cys Pro Tyr Gly Phe 500 505 510 Vai Gly Ser Arg Cys Glu Phe Pro Vai Gly Leu Pro Pro Ser phe Pro 515 520 525 Trp Vai Ala Vai Ser Leu Gly Vai Gly Leu Ala Vai Leu Leu Vai Leu 530 535 540 Leu Gly Met Vai Ala Vai Ala Vai Arg Gin Leu Arg Leu Arg Arg Pro 545 550 555 560 Asp Asp Gly Ser Arg Glu Ala Met. Asn Asn Leu Ser Asp Phe Gin Lys 565 570 575 Asp Asn Leu Xle Pro Ala Ala Gin Leu Lys Asn The Asn Gin Lys Lys 580 585 530 Glu Leu Glu Vai Asp Cys Gly X*eu Asp Lys Ser Asn Cys Gly Lys Gin 535 600 605 Gin Asn His Thr Leu Αβρ Tyr Asn Leu Ala Pro Gly Pro Leu Gly Arg 610 615 620 Gly Thr Met Pro Gly Lys Phe Pro His Ser Asp Lys Ser Leu Gly Glu 625 630 635 640 Lys Ala Pro Leu Arg Leu Mis Ser Glu Lys Pro Glu Cys Arg Xle Ser 645 650 655 Ala 11« Cys Ser Pro Arg Asp Ser Met Tyr Gin Ser Vai Cys Leu Xle 660 665 670 Ser Glu Glu Arg Asn Glu Cys Vai Xle Ala Thr Glu Vai 675 680 685
<210> 3 <211> 358 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 3 gaggtgeaac tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc cfcggggggfcc cctgagactc 60 tcctgfcgcag actctggatfc cacctttagt acctafcfcgga tgaactgggfc ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaacoaag atggaagtga gaaafcaetafc 180 gtggactctg tgaagggccg aatcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agtcgaggac acggctgtat attactgtgc gagaaaatgg 300 aaeaactgga accoggagga gaactgggge cagggaaccc tggfccaccgt ctectcag 358
<210> 4 <211> 119 <212> PRT 67 <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 4
Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser 1 5 Ser Leu Arg leu Ser Cys Ala 20 Trp Met Asn Trp Vai Arg Gin 35 Ala Asn Ile Aan Gin Asp Gly 50 55 Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser 65 70 Leu GXn Met Asn Ser Leu Arg 85 Ala Arg Lys Trp Asn Asn Trp 100 Thr Leu VaX Thr Vai Ser Ser 115
Gly Gly Gly Leu Vai Gin Oro Gly Gly 10 15
Ala Ser Gly Ohe Thr Phe Ser Thr Tyr 25 30
Ala Oro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 40 45
Ser Glu Lys Tyr Tyr Vai Asp Ser Vai 60
Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 75 80
Vai Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 90 95
Asn Oro Glu Glu Asn Trp Gly Gin Gly 105 110 <210> 5 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 5 ggattcacct ttagtaccta ttgg <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial 68 <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 6 Gly Phe Thr Ph© Ser Thr Tyr Trp 1 s <210> 7 <211> 24
<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <4 0 0> 7 ataaaccaag atggaagtga gaaa 24 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 8 11© Asn Gin Asp Gly Ser Glu Lys 1 5
<210> 9 <211> 36 <212> ADN 69 <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 9 gcgagaaaat ggaacaactg gaacccggag gagaac 36 <210> 10 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 10 Ala Arg Lys Trp Asn Aon Trp Asn Fro Glu Glu Asni 1 5 10 <210> 11 <211> 337
<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 11 gatattgtga tgacfccagfcc tccactctcc çtgcacgtca cccctggaga gccggccfccc 60 atetcctgca ggtctagtca gagcctectg cafcaatagtg gatacaactt tttggattgg 120 fcaccfcgcaga agecagggca gtctccacaa cfcccfcgafccfc afcfcfcgcgfctc taatcgggcc 180 tccggggt.cc otgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaagafcc 240 agaagagtgg aggctgagga tgttgggatt tattactgca tgcaagctct. acacactcct 300 tacacttttg gccaggggac caaggtggag atcaaac 33? 70
<210> 12 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 12
Asp Xle vai Het Thr Gin Ser Pro Leu Ser leu Pro Vai Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser xle Ser Cys Ara Ser Ser Gin Ser leu leu Bis Aon 20 25 30 Ser Gly Tyr Asn Phe leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45 Pro Gin Leu leu lie Tyr leu Arg Ser Asn Arg Ala Ser Gly Vai Pro 50 55 60 Asp Ara Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr leu Lys lie 65 70 75 80 Ara Ara Vai Glu Ala Glu Asp Vai Gly lie Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95 Leu Bis Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys vai Glu Xle Lys 100 105 110
<210> 13 <211> 33 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 Ο 0> 13 cagagcctcc tgcataatag tggatacaac ttt 33
<210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial 71 <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 14 Gin Ser Leu Leu His 1 S <210> 15 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 15 ttgcgttct 9 <210> 16 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 16 Leu <210> 17 <211> 27
Tyr Asn Pha 10 72
<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 17 atgcaagctc tacacactcc ttacact 27 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 18 Met íSln Ala Leu His Thr Pr© Tyr Thr 1 5 <210> 19 <211> 376 <212> ADN <213> <22 0> Sequência artificial <223> Sintética <4 0 0> 19 73 gaggfcgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcctgtgtag cctcfcggatfc cacefctfcagfc ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac gtggacfccfcg tgaagggccg atfccaccgfcc ctgcaaatga gcagcctgag agccgaggac aactatggcc ccgattacta atactaccac gtcaccgtot cetcag ttggfcccagc ctggggggtc cctgagaetc 60 agctattgga tgaçctgggfc ccgccaggct 120 afcaaaaeaag atggaagtga gaaataetat 180 tccagagaca aegccaagaa ctcagtgtafc 240 acggctgtgt attactgtgc gagagatfcgg 300 ggtttggacg fcetggggcca agggaccaog 360 376 <210> 20 <211> 125 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 20
Glu Vai Gin Leu vai Glu Ser 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Vai 20 Trp Mefc Thr Trp Vai Arg Gin 35 Ala As» Ile Lys Gin Asp Gly 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Vai Ser 65 70 Leu Gin Mefc Ser Ser Leu Arg 85 Ala Arg Asp Trp Asn Tyr Gly 100 Asp Vai Trp Gly Gin Gly Thr 115
Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 10 15
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 25 30
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 40 45
Ser Glu Lys Tyr Tyr Vai Asp Ser Vai 60
Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Vai Tyr 75 80
Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cya 90 95
Pro Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Sis Gly Leu 105 110
Thr Vai Thr Vai Ser Ser 120 125
<210> 21 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 21 74 ggattcacct ttagtagcta ttgg 24 <210> 22 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 22 Gly Ph© Thr Phe Ser Ser Tyr Trp 1 5 <210> 23 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 23 ataaaacaag atggaagtga gaaa 24
<210> 24 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 24 75 llm Lys Gin Asp Giy Ser Glu hys 1 5
<210> 25 <211> 54 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 25 gcgagagatt ggaactatgg ccccgattac tactactacc acggtttgga cgtc 54 <210> 26 <211> 18 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 26
Ala Arg Asp Trp Asn Tyr Gly JPro Asp Tyr Tyr Tyr Tyr His Sly teu X 5 10 15
Asp Vai
<210> 27 <211> 322 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética 76 <400> 27 gacctccaga tgacccagtc tccgtcctcc ctgtctgtat ctgtaggaga cagagtoaca 60 atcacfcfcgcc gggcaagtca gggcattaga aafcgatttag gctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc cfcaagcgcct gatotatgct gcatccaçftt tgcaaagtgg ggtcccatca ISO aggttcagcg gcagtggate tgggacagaa ttcactetca caatcagcag cctgctgcat 240
gaagatfcfctg caacfcfcatta ctgtctacag cataatactt acccgtacac fctttggccag 300 gggaccaage tggagateaa ac 322 <210> 28 <211> 107 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 28
Aap Leu Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Vai Ser Vai Gly X 5 10 15 ASp Arg Vai Thr Xle Thr Cya Arg Ala Ser Gin Gly Xle Arg Asn Asp 20 25 30 teu Gly Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Lys H.& Pro Lya Arg Leu Xle 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Xle Ser Ser Leu Leu Pro 65 70 75 80 Glu ASp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Hle Aan Thr Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe eiy Gin Gly Thr Lya Leu Glu Xle Lya 100 105
<210> 29 <211> 18 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética 77 <4Ο0> 29 cagggcatta gaaatgat 18
<210> 30 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 30
Gin Gly Ile Arg Asn Asp
1 S
<210> 31 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 31 gctgcatcc 9 <210> 32 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética 78 <4Ο0> 32
Ala Ala Ser 1
<210> 33 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 33 ctacagcata atacttaccc gtacact 27 <210> 34 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 34 It©u Gin His Asn Thr Tyr Pro Tyr Thr <210> 35 <211> 361 <212> ADN <213> Sequência artificial 79 <220> <223> Sintética <4 Ο Ο> 35 eaggggcagt tçgfcggagtc tgggggaggc gfeggtccage ctgggaggtc cctgagacfcc 60 tcctgtgaag ©afcctggatt cagtttcaga agttatggca tgcaetgggt ccgccaggct 120 ccaggeaggg gactggagtg gafcggcagtfc atttggfcacg afcggcagtaa gacatactat 180 acagagtecg tgacgggccg attcaccate tccagagaea attccaagaa cacgctatat 240 ctgcaaatga acagcctgag agecgaggac acggetgttt attaotgtgc gagcggttfct 300 tcagfcgcctg ccacgatccfc tgacaactgg ggccagggaa ccofeggtctc cgtct-ccfcca 360 g 361
<210> 36 <211> 120 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 36
Gin Gly Gin teu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Fro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg teu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Fhe Ser Fhe Arg Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His T*p Vai Arg Gin Ala Fr© Gly Arg Gly teu Glu Trp Met 35 40 45 Ala Vai Xle Trp Tyr Aap Gly Ser tys Thr Ty» Tyr Thr Glu Ser Vai 50 55 60 Thr Gly Arg Fhe Thr Ue Ser Arg ftsp Asn Ser tys Asn Thr teu Tyr 65 70 75 SO teu Gin Met Asn Ser teu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Gly Fhe Ser Vai Fro Ala Thr Xle teu Asp Asn Trp Gly Gin 100 105 110 Gly Thr leu Vai Ser Vai Ser Ser 115 120
<210> 37 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial 80 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 37 ggattcagtt tcagaagtta tggc 24 <210> 38 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 38 GXy Ph® Ser Ph® Arg 1 5 Ser Tyr Gly <210> 39 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 39 atttggtacg atggcagtaa gaca 24 <210> 40 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial 81 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 40 ΙΙθ Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Thr 1 5
<210> 41 <211> 39 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 41 gcgagcggtt tttcagtgcc tgccacgatc cttgacaac 39 <210> 42 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 42 Ala Ser Gly Phe Ser Vai Pr© Ala Thr 11© Leu Asp Asn 1 5 10 <210> 43 <211> 322 <212> ADN 82 <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 43 gaeafcccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgfccfcgcat etgtaggaga cagagfccscc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcafcfcaga aatgatttag gctggtttca gcagaaacca 120 gçgaaagccc ct&accgcct gatetafcgga gcatecagtt tggaaggfcgg ggtcecatca 180 aggttcagcg gcagtggate tgggacagat fcteaefcctca caatcageag cctgcagcca 240 gaagatttfcg caaettatta ctgtctacag cataattctt acccgtggac gtfccggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322
<210> 44 <211> 107 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 44
Asp 11a Gin Met Thr Sln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15
Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Jle Arg Asn Asp 20 25 30
Leu Gly Trp Phe Gin Gin Lys Pr© Gly Lys Ala Pr© Asn Arg Leu Ile 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Gly Gly Vai Pr© Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pr© 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin His Asn Ser Tyr Pro Trp 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105
<210> 45 <211> 18 <212> ADN <213> Sequência artificial 83 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 45 cagggcatta gaaatgat 18 <210> 46 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 46 Gin Gly 11© Arg Asn Asp 1 5 <210> 47 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 47 ggagcatcc 9
<210> 48 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial 84
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Gin Vai Gin Leu vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 I I Arg Leu ser Cy* Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Hls Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lya Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala vai Xle Trp Tyr Asp Gly Aan Aan Lys Tyr Tyr Xle Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Xle Ser Arg Asp Aan Ser Lya Aan Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cya S5 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Ser Gly Tyr Glu Gly Tyr Phe Aep Leu Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120
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Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Sar Gly Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp 1 5 10 IS <210> 59 <211> 337 88 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 59 gaeatcgtga tgacccagtc fcccagactcc etggetgfcgt ctctgggcga gagggceacc 60 ctcaactgta agfcccagcca gagtgtfctta tacagctcca acaafcaagaa cfcacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg aaagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg ISO gaatccgggg fcccctgaccg atteagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 afccagcagcc tgcaggctga agafcgtggca gfcttatttct gtcagcaata tfcatactaet 300 tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaac 337
<210> 60 <211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 60
Asp 1 Xle Vai Mefc Thr 5 Gin Ser Pro Asp Ser Leu 10 Ala Vai Ser Leu Gly 15 <31 u Arg Ala Thr 20 Leu Aan Cys Lys Ser 25 Ser Gin Ser Vai Leu 30 Tyr Ser Ser Asn Asn 35 tys Asn Tyr Leu Ala Trp 40 Tyr Gin Gin Lys 45 Pro Gly Gin Pro Pro 50 Lys teu Leu Ile Tyr 55 Trp Ala Ser Thr Arg 60 Glu Ser Gly Val Pr© 65 Asp Arg Phe Ser Gly 70 Ser Gly Ser Gly Thr 75 Asp Phe Thr Leu Thr 80 !lô Ser Ser teu Gin 85 Ala Glu Aap Vai Ala Vai 90 Tyr Phe Cys Gin Gin 95 Tyr Tyr Thr Thr Trp 100 Thr Phe Gly Gin 105 Gly Thr Lya Val Glu 110 Ile Lya
<210> 61 <211> 36 <212> ADN <213> Sequência artificial 89 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 61 cagagtgttt tatacagctc caacaataag aactac 36 <210> 62 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 62
Gin Ser Vai Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 63 <211> 9
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caggfcgeagt tggfcggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggte cctgagaetc 60 fccctgtgeag cctctgcate cacctteagt aggcatggca fcgcactgggt ccgocaggct 120 ccaggcaagg gactggagtg ggtggcagtt atafccatatg atggaaataa taaatactat 130 gtagactccg tgaagggccg afctcaccate tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga atagoctgag aactgacgac acggctgtgt attatfcgttç gaaagagtta 300 gfcaçgtatta ctggaaacct ggtctactac fcactactacg gaatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctoag 38S
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Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai vai Gl» Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ala Ser Thr Phe Ser Arg His 20 25 30
Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45
Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Vai Asp Ser Vai 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Thr Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ser Lys Glu Leu Vai Gly Ile Thr Gly Asn Leu Vai Tyr Tyr Tyr Tyr 100 105 110
Tyr Gly Met Asp Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr vai Thr vai Ser Ser 115 120 125
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Ala Ser Thr Phe Ser Arg His Gly 1 5 <210> 70 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 70 <210> 71 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 71 atatcatatg atggaaataa taaa <210> 72 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial 93 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 72
Ile Ser Tyr Asp Gly Asm Asn Lys 1 5 <210> 73 <211> 63 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 73 tcgosagagt tagtaggtat tactggaaac cfcggtcfcaçfc actactacfca cggaafcggac 60 gtc 63 <210> 74 <211> 21 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 74 Ser Lys Glu Leu Vai Gly Ila Thr Gly Asn Leu Vai Tyr Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Tyr Gly Met Asp Vai 20 <210> 75 94
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Glu XI® Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Axg Ala Ser Gin thr Xle Asn Ser Ser 20 25 30 Tyr X>eu Gly Trp tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 11® Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala thr Gly Xle Pro Asp Ser Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Pha thr Leu thr Xle Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Vai tyr tyr Cys Gin HÍS Tyr Asn .Asn Ser Pro 85 80 S5 Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu xle Lys 100 105 <210> 77 <211> 21 95
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Gin His Tyr Asn Asn Ser Pro Tyr Thr 1 5 97 <210> 83
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Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Gin 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser lie Ser Ser Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Xle Arg His Tyr Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Xle Gly Tyr Vai Ris Tyr Ser Gly Asa Thr His Tyr Asa Thr Ser 50 55 60 Leu Lya Arg Arg Leu Thr Xle Ser lie Asp Thr Ser Lys Ser Gin Phe 65 70 75 80 Ser Leu Asp Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 85 50 95 Cys Ala Arg Ala Pro Arg Gly Tyr Hls Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gin 100 105 110 Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 128 98 <210> 85 <211> 30 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 85 ggtggctcca taagcagtgg tggttactac 30 <210> 86 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 86 Gly GXy Ser IXe Ser Ser GXy GXy Tyr Tyr 1 S XO <210> 87 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 87 gtccattaca gtgggaacac c 21 99 <210> <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 88 Vai His Tyr Ser Gly Asn Thr 1 5 <210> 89 <211> 36
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Ala Arg Ala Pro Arg Gly Tyr His Tyr Phe Ala Tyr 1 5 10
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Glu 21« Gly Leu Thr Gin Ser Pr© Gly Thr leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ale Ser Gin Ser Xle Ser Ser Arg 20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg leu Leu 35 40 45
Xle Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Xle Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 50
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Xle Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cya Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 00 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu II© Lys 100 105 <210> 93 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 93 cagagtatta gcagcaggta c 21
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Gin Ser Ile Ser Ser Arg Tyr 1 5
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Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly 1 5
Thr Leu Ser leu Thr Cv3 Thr Vai 20
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg 35 40
Trp Ile Gly Tyr Vai His Tyr Ser 50 55
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser 65 70
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr 85
Cys Ala Axg Ala Pro Arg Gly Tyr 100
Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120
Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Gin 10 15
Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 25 30
Gin Sis Pro Gly Lys Gly Leu Glu 45
Gly Asn Thr His Tyr Ser Pro Ser 60
Vai Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe 75 80
Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 90 95
His Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gin 105 110 <210> 101 <211> 30 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 101 ggtggctcca tcagcagtag tggttactac 30 <210> 102 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 102
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Gly Tyr Tyr 15 10 105 <210> 103
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Ala Axçf Ala Pr© Axg Gly Tyr His Tyr Ph© Ala Tyr 15 10
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Lys Xle Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ata Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Xle Ser Ser Ser 20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45
Xle Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Xle Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Pro Asp Phe Thr Leu Thr Xle Arg Arg Leu Glu 65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Xle Lys 100 <210> 109 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 109 cagagtatta gcagcagcta c <210> 110 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 110
Gin Ser Xle Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 111 108 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 111 ggtgcatcc 9 <210> 112 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 112 Gli <210> 113 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 113 27 cagcagtatg gtagttcacc gctcact 109
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Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lya Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15
Ser Vai Lys Vai Ser Cya Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Gly Ile Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asp Asn Asn Ala Asp Tyr Ala Gin Asn Phe 50 55 60
Gin Ala Arg Vai Thr Met Thr Thr Aap Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cya 85 90 95
Ala Arg Tyr Ser Trp Asn Phe His Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 117 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 117 ggttacacct tttccaccta tggt <210> 118 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 118
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Ala Arg Tyr Ser Trp Asa Phe His Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 123 <211> 325 <223> Sintética <400> 122
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Glu Ile Vai l Leu Thr 5 Gin Ser Pro <siy Thr 10 Leu Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Arg Ala 25 Ser Gin Tyr Leu Ala 35 Trp Tyr Gin Gin Gin 40 Pro Gly Gin Xle Tyr Gly 50 Ala Ser Ser Arg 55 Ala Thr Gly Xle Gly Ser Gly 65 Ser Gly Thr 70 Asp Phe Thr Leu Thr 75 Pro Glu Asp Phe Ala SS Vai Tyr Tyr Cys Gin 90 Gin Trp Thr Phe Gly 100 Gin Gly Thr Lys Vai 105 Glu Ile 60
Leu Ser Pro Gly 15
Vai Ser Ser Thr 30
Pro Arg Leu Leu 45
Aap Arg Phe Ser
Ser Arg Leu Glu 80
Gly Asn Ser Pro 95
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Gin Ser Vai Ser Ser Thr Tyr 1 5 <210> 127 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 127 ggtgcatcc 9 <210> 128 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 128 Gli <210> 129 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética 115 <400> 129 cagcagtatg gtaactcacc gtggacg 27
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Gin Gin Tyr Gly Asn S©r Pr© Trp Thr 1 S <210> 131
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<210> 132 <211> 119 <212> PRT 116 <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <4 0 0> 132
Gin Vai Hi« Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Vai Lys Vai Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Gly Ile Thr Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp ile Ser Ala Tyr Ser Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Ala Arg Ile Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Çya 85 90 95
Ala Arg Tyr Ser Trp Asn Phe His Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115
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Ala Arg tfyr Ser Trp Asn Phe His Trp Phe Asp Pro 1 5 10
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Glu Ι1θ Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Ser 25 25 30 Tyr I»eu Ala Tep Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Set Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Cys Gly Gly Ser Pro 85 50 55 Trp The Phe Gly Gin Gly Thr Arg Vai Glu Xle Lys 100 105 <210> 141 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <4 0 0> 141 cagagtgtta gtagcagcta c 21
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Gin Ser Vai Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 143 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 143 ggtgcatcc 9 <210> 144 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 144 Gli <210> 145 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial 121 <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 145 cagcagtgtg gtggctcacc gtggacg <210> 146 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 146 Gin Gin Cye Gly Gly Ser Pro Trp Thr 1 s <210> 147 <211> 358
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Gin Vai 1 Ser Vai Gly Phe Gly Trp 50 Gin Ala 65 Met Glu Ala Ser Thr Leu
Gin Leu Vai 5 Lys Vai Alaao Thr Trp Vai 35 Ile Ser Ala Arg Vai Thr Leu Arg Ser 85 Tyr Ser Trp 100 Vai Thr Vai 115
Gin Ser Gly Pro Cys Lys Arg Gin
Tyr Ser 55 Met. Thr ?0 Leu Arg Asn Phe Ser Ser
Ala Ser 25 Ala Pro 40 Gly His
Thr Asp Ser Asp His Trp 105
Glu Vai 10 Gly Tyr Gly Gin Thr Asp Thr Phe 75 Asp Thr 90 Phe Asp
Lys Lys Thr Phe Gly Leu 45 Tyr Ala 60 Thr Thr Ala Vai Pro Trp
Pro Gly Ala 15 Thr His Tyr 30 Glu Trp Met Arg Lys Phe Thr Ala Tyr 80 Tyr Tyr Cys 95 Gly Gin Gly 110
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Gin 11© 1 Vai Leu Thr 5 Gin Ser Fr© Gly Thr 10 Leu Ser Leu Ser Fro Gly 15 Glu Arg Ale Thr 20 Leu Ser Cys Arg Ala 25 Ser Gin Ser Vai Ser Thr 30 Thr Tyr Leu AXã 35 Trp Tyr Gin Glti Lys 40 Fr© Gly õln Ala Fro Ser Leu 45 Leu lie Tyr 50 Gly Thr Ser Thr Arg 55 Ala Thr Gly 11© Fro Asp Arg Fhe €0 Ser Gly Ser 65 Gly Ser Gly Thr 70 Aap Fhe Thr Leu Thr 75 Xle Ser Arg Leu Glu SÕ Fr© Glu Asp Fhe Ala 85 Vai Tyr Tyr Cys Gin 90 Gin Cys Gly Gly Ser 95 Fro Trp Thr Fhe ®iy 100 Gly Thr Lya Vai 10S Lya Xle Lys
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Gin Ser Vai Ser Thr Thr Tyr 1 S <210> 159 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 159 ggtacatcc 9 <210> 160 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 160 Gli <210> 161 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial 127 <22 0> <223> Sintética <400> 161 cagcagtgtg gtggctcacc gtggacg 27 <210> 162 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 162 Gin Gin Cys Gly Gly Ser Pr© Trp- Thr 1 S <210> 163 <211> 367
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Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pr© Gly Ala 1 5 10 15 Ala Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Xle Asn Trp Vai Arg Gin Ala Thr Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Xle Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Vai Thr Leu Thr Arg Asn Thr Ser Xle Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Mefc Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 05 90 95 Ala Arg Glu Gly Tyr Cys Gly Gly Asp Cys Tyr Ala Phe Asp Xle Trp 100 105 110 Gly Gin Gly Thr Met val Thr Vai Ser Ser 115 120
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Gly Tyr Thr Phe fhr Ser Tyr Asp 1 5 <210> 167 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 167 ataaacccta acagtggtaa caca 24 <210> 168 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 168
Ile Asn Pro Asa Ser Gly Asn Thr 1 5
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Ala Arg Glu Gly Tyr Cys Gly Gly Asp Cys Tyr Ala Pha Asp 11© 1 5 10 15 <210> 171 <211> 325 <210> 170 <211> 15 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 170
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Glu He Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu 1 5 10 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin 20 25 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 Xle Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Xle 50 55 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin 85 90 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Xle 100 105 60 teu Ser Vai Ser 30 Pro Arg 45 Asp Arg Ser Arg Gly Ser
Pro Gly 15 Ser Ser teu teu Phe Ser Leu Glu 80 Ser Pro 95
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Gin Ser Vai Ser Ser Ser Tyr 1 5
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Gli Ala Ser 1
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Gin teu Gin teu Gin Glu Ser Gly Pr© Gly teu Vai tys Pro Ser Gl» 1 5 10 15 Thr te» Ser teu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Txp Gly Trp Xle Arg Gin Pro Pro Gly tys Gly te» Glu 35 40 45 Trp Xle Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pr© Ser 50 55 €0 teu Lys Ser Arg Vai Thr Xle Ser Vai Aap Thr Ser tys Asn Gin Phe €5 70 75 80 Ser teu tys teu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Aap Thr Ala Vai Tyr Tyr 85 80 95 Cys Ala Ala Asn Trp Asp Asp Ala Phe Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110 Gly Thr te» Vai Thr Vai Ser Ser 115 120
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr 1 S 10
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Ala Ala Asn Trp Asp Asp Ala Phe Phe Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 187 <211> 322 <210> 186 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 186
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Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser Xle Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin lys Pr© Gly lys Ala Pro lys leu leu Xle 35 46 45 Tyr lys Ala Ser Ser leu Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr leu Thr Ile Ser Ser leu Gin Pro 65 70 75 SO Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Ser Tyr 85 90 85 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu ile Lys 100 105 <210> 189 <211> 18 <212> ADN Λ 00 \—1 CM V Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 189 cagagtatta gtagctgg 1 <210> 190 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial 138 <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 190 Gin Ser 11« 1 <210> 191 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 191 aaggcgtct 9 <210> 192 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 192 Lis <210> 193 <211> 27 139
<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 193 caacagtata atagttattc gtacact 27 <210> 194 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 194 Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Ser Tyr Thr 1 5 <210> 195 <211> 352
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Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser 1 5 Ser Val Lys Vai Ser Cya Lys 20 Tyr Zle Hls Trp Val Arg Gin 35 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser 50 55 Gin Gly Arg Val Thr Met Thr 65 70 Met Glu Leu Ser Arg Leu Ile 85 Ala Arg Gly Pro Trp Asp Phe 100 val Thr Val Ser Ser 115
Gly Ala Glu Val Lya Lys Pro Gly Ala 10 15
Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 25 30
Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 40 45
Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 60
Arg Asp Thr Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 75 80
Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90 95
Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 105 110 <210> 197 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 197 ggatacacct tcaccggcta ctat 24
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Xle Asm Pro Asm Ser Gly Gly Thr 1 S <210> 201 <211> 30 142
<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 201 gcgagaggac cctgggattt ctttgactac 30 <210> 202 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 202 Ala Arg GXy Pro Trp As|> Phô Phe Aap Tyr 1 5 10 <210> 203 <211> 340 <212> ADN <213> <22 0> Sequência artificial <223> Sintética <400> 203 143 gaeafcegtga tgacecagtc tccagactcc ctggctgtgt etetgggcga gagggccaec 60 atcaactgca agfcceagcca gsgfcgfcttfca fcacagctcca aeaafcaagaa etaefctagcfc 120 tggtaccagc agaaacc&gg acagcetcct aagctgctca tttactggge atctacccgg ISO gaateegggg tecctgaecg attcagtggc agogggfcefeg ggacagattfc eaefcetcaec 240 afccagcagcc tgcaggctga agatgtggea gfcttattact gtcageaata ttatagtaet 300 ccgtacacfct ttggccaggg gaccaagctg gagatcaaac 340
<210> 204 <211> 113 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 204
Aap Ile Vai Met The Gin Ser Pro Aap Ser Leu Ala Vai Ser Leu Gly 1 S 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile As» Cys Lys Ser Ser Gin Ser Vai Leu Tyr Ser 20 25 30
Ser Asm Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Fr© Gly Gin 35 40 45
Pro Pr© Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Vai 50 55 60
Fr© Asp Arg Fhe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Aap Fhe Thr Leu Thr 65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Vai Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin 85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110
Lys
<210> 205 <211> 36 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 205 cagagtgttt tatacagctc caacaataag aactac 36 144
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X 5 XO <210> 207 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 207 tgggcatct 9 <210> 208 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 208
Trp Ala Ser 1 145 <210> 209
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Gin Vai Gin teu Vai Gin Ser Gly 1 S Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala 20 Tyr Xle His Trp Vai Arg Gin Ala 35 40 Gly Trp Ile Aan Pro Asn Ser Gly 50 55 Gin Gly Arg Vai Thr Met Thr Arg 65 70 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser 35 Ala Arg Gly Pro Trp Asp Phe Phe 100 Vai Thr Vai Ser Ser 115
Ala Glu Vai Lys Lya Pro Gly Ala 10 15 Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 25 30 Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 45 Gly Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 60 Asp Thr Ser Xle Ser Thr Ala Tyr 75 80 Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 30 95 Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 105 110 147
<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 214
Gly Tyr ffcr Ph© Thx Gly Tyr Tyr 1 5 <210> 215 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 215 atcaacccta acagtggtgg caca <210> 216 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 216 II© Asn Pro Asn Ser Sly Gly Thr I 5 148 <210> 217 <211> 30 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 217 gcgagaggac cctgggattt ctttgactac 30 <210> 218 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 218 Ala Arg Gly Pr© Trp Asp Phe Phe Asp 1 5 <210> 219 <211> 340 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 219
Tyr 10 149 gacafccgtga tgacccagtc afceaacfcgca agfcccagcca tggtaccagc agaaaccagg gaatcegggg tccctgaccg atcagcagcc tgcaggctga ccgfcacacfct fctggccaggg tccagactcc ctggctgtgt ctcfcgggcga gagggccacc 60 gagtgttfcfca taçagctcca agaataagaa otacttagct 120 acagcotect aagctgetca tttacfeggge atctacccgg 180 at-tcagtggo agcgggtctg ggacagattt cactcfccacc 240 agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtact 300 gaccaagctg gagaixcaaac 340 <210> 220
<211> 113 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 220
Asp Xle Vai Mefc 1 Giu Arg Ala Thr 20 Ser Asn Aar» Lys 35 Pro Pro X>ys Leu 50 Pr© Asp Arg Phe 65 Xle Ser Ser Leu Tyr Tyr Ser Thr 100
Thr Gin Ser Pr© Asp Ser 5 10 Xle Asn Cys Lys Ser Ser 25 Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr 40 Leu Xle Tyr Trp Ala Ser 55 Ser Gly Ser Gly Ser Gly 70 Gin Ala Glu Asp Vai Ala 85 90 Pr© Tyr Thr Pbe Gly Gin 105
Leu Ala Vai Ser Leu Gly 15 Gin Ser Vai Leu Tyr Ser 30 Gin Gin Lys Pro Gly Gin 45 Thr Arg Glu Ser Gly Vai 60 Thr Asp Phe Thr Leu Thr 75 80 Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin 95 Gly Thr Lys Leu Glu lie 110
Lys
<210> 221 <211> 36 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 221 cagagtgttt tatacagctc caacaataag aactac 36 150
<210> 222 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 222
Gin Ser Vai Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 1 5 10
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Trp Ala Ser 151 1
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Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Gin 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Xle Gly Ser Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr τχρ Ser Trp Xle Arg Gin Hls Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 4S Trp Xle Gly Tyr Vai Hls Ty* Ser Gly Asn Thr Sis Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Ser Xle Ser Xle Asp Thr Ser Lys Xle Gin Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ala Pro Arg Gly Tyr His Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gin 100 105 110 Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120
<210> 229 <211> 30 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 229 153 30 ggtggctcca tcggcagtgg tggttactac <210> 230 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 230 Gly Gly Ser lie Gly Ser Gly Gly Tyr Tyr 15 10 <210> 231 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 231 gtccattaca gtgggaacac c 21 <210> 232 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 232 154
Vai Bis Tyr Ser Gly Asn Thr 1 5
Ala Arg Ala Pro Arg Gly Tyr His Tyr P&e Ala Tyr 1 S 10 <210> 233 <211> 36 <212> ADN <213> Seguência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 233 gcgagagccc cccgtggata ccattacttt <210> 234 <211> 12 <212> PRT <213> Seguência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 234 <210> 235 <211> 325 <212> ADN <213> Seguência artificial <22 0> <223> Sintética 155 <400> 235 aagagccacc 68 eeagemgaaa 120 tggcatccca 180 cagaefcggag 240 cactttcggc 300 325 gaaattgtgt tgacacaatc fcccaggeacc «tgtctttgfc ctccagggga ctctccfcgca gggeeagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta cctggccagg ctcccaggct cctcatctfct ggtgeatcca gcagggccae gacaggttca gtggeagtgg gtetgggaca gacfcfccaefcc fccaccafccag ccfcgaagatt fctgcagtgta ttactgfccag cagtatggta gçtcaccgct ggagggacca aggtggagat. caaac
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Glu Ile Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 Glu Axg Ala Thr 5 Leu Ser Cys Arg Ala 10 Ser Gin Ser Val Ser 15 Ser Ser fyc Leu Ala 20 Trp Tyr Gin Gin 25 Lys Pro Gly Gin Ala 30 Pro Arg Leu Leu Ile Phe 35 Gly Ala Ser Ser Arg 40 Ala Thr Gly Xle Pro 45 Asp Arg Phe Ser Gly 50 Ser Gly Ser Gly Thr 55 Asp Phe Thr Leu Thr 60 lie Ser Arg Leu Glu 65 Pro Glu Asp Phe Ala 70 Vai Tyr Tyr Cys Gin 75 Gin Tyr Gly Ser Ser 80 Pro Leu Thr Phe Gly 100 85 Gly Gly Thr Lys Val 105 90 Glu lie Lys 95
<210> 237 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética 156 <4Ο0> 237 cagagtgtta gcagcagcta c 21
Gin Ser Vai Ser Ser Ser Tyr 1 S <210> 238 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 238 <210> 239 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 239 ggtgcatcc 9 <210> 240 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética 157 <4Ο0> 240
Gli Ala Ser 1
<210> 241 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 241 cagcagtatg gtagctcacc gctcact 27 <210> 242 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 242 Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr 1 s <210> 243 <211> 361 <212> ADN <213> Sequência artificial 158 <220> <223> Sintética <400> 243 caggtgcagc fcgcaggagtc gggcccagga ctggfcgaage ctfccacagac ccfcgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg etecatcagc agtggtggtfc actactggag ctggatccgc 120 cagtaeccag ggaagggcct ggagtggafct ggttacgtcc atfcacagfcgg gagcacccac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgacttaee atatcaatag acacgtctaa gagccagttç 240 tccctgaagc tgagctctgt. gactgccgog gacacggccg tg-fcatfcaetg tgcgagagce 300 ccccgtggat accattacfcfc tgcctactgg ggccagggaa cectggtcac cgtcfccctca 360 g 361
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Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu vai Lys Pr© Ser Gin 1 5 10 15 thr Leu Ser Leu Thr Cys thr Vai Ser Gly Gly Ser Xle Ser Ser Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr Hrp Ser Trp Xle Arg Gin tyr Pro fíiy Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp lie Gly Tyr Vai Eis tyr Ser Gly Ser thr His tyr Aan Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu thr Xle Ser 11© Asp thr Ser Lys Ser Gin Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lye Leu Ser Ser Vai thr Ala Ala Aap thr Ala Vai tyr tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ala Pro Arg Gly tyr Eis tyr Phe Ala tyr trp Gly Gin 100 105 110 Gly Thr Leu Vai thr Vai Ser Ser 115 120
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr 1 5 10 <210> 247 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 247 gtccattaca gtgggagcac c <210> 248 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial 160 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 248
Vai His Tyr Ser Gly Ser Thr 1 5
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<210> 252 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 252
Glu Ile Vai leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Arg 20 25 30 Tyr Leu Ala T*|» Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pr© Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Zle Ser Arg Leu GlU 65 70 75 30 Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pr© 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys vai Glu lie Lys 100 105
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Gin Gin Tyt Gly Ser Ser Sro Leu Thr 1 5 <210> 259 164
<211> 355 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 259 caggtgcagc tgcaggagte gggcceagga etggtgaagc cttcacagac cctgteccfcc 60 acctgcactg tctctggtgg eteeatcage agtggfcggtt acfcactggag ctggafcccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagfcgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgaattatc afcatcagtag acacgtotaa gaaccagttc 240 fcccctgaagc tgagctctgt gactgecgcg gacaeggccg tgtattactg tgcgagagaa 300 ggggctatgg tttttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgfccfcc cfccag 355
<210> 260 <211> 118 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 260
Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Ore Gfy Leu Val Lys Fro Ser Gin 1 S 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Xle Ser Ser Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Xle Arg Gin HiS Fro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Xle Gly Tyr Xle Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg xie Xle Xle Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gin Fhe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu eiy Ala Met Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser XIS <210> 261 165 <211> 30
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<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 265 gcgagagaag gggctatggt ttttgactac 30 <210> 266 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 266
Ala Arg Glu Gly Ala Met Vai Phe Asp Tyr 15 10 167
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<210> 268 <211> 107 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 268
Aap Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Vai Gly l 5 10 15 Asp Arg Vai Thr He Thr Cys Trp Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser A1.& Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Xle Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Aap Phe AJLiSt Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin X»4U Asn Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105 168 <210> 269 <211> 18 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 269 cagggcatta gcagttat 18 <210> 270 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 270
Gin Gly Ile Ser Ser Tyr1 S <210> 271 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 271 gctgcatcc 9 <210> 272 169
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Ala Ala Ser 1
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Gin Gin Leu Asη Ser Tyr Pro Phe Thr 1 5 170 <210> 275
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<210> 276 <211> 118 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 276
Gin Vai Gin leu Gin Glu San Gly Pro Gly leu Vai Lys Pro Ser Gin 15 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser He Ser Ser Gly 20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45
Trp He Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asa Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg lie Ile Ile Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe 65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 85 50 35
Cys Ala Arg Glu Gly Ala Mefc Vai Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 HO I»eu Vai Thr Vai S«r Ser 115 <210> 277 171 <211> 30
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Gly Ser Tbr 5
Ile Tyr Tyr Ser 1
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Ala Arg Glu Gly Ala Met Vai Pha Asp Tyr 1 5 10 173
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Gin Gin I*e« Asm Ser Tyr Pro Phe Thr 1 S <210> 291 <211> 355
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Gin Vai Gin leu Gin Glu Ser Gly 1 5
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai 20
Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp lis Arg 35 40
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser 50 55
Leu Lys Ser Arg Vai Ile Ile Ser S5 70
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr 85
Cya Ala Arg Glu Gly Ala Met Vai 100
Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115
Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Gin 10 15
Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 25 30
Gin Sis Pro Gly Lys Gly Leu Glu 45
Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 60
Vai As» Thr Ser Lys Asn Gin Phe 7$ 80
Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 90 95
Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 105 110
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr 1 5 10 <210> 295 178 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <4 0 0> 295 atctattaca gtgggagcac c <210> 296 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 2 96 Ile Tyr Tyr : <210> 1 297 <211> 30 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 297 21 30 gcgagagaag gggctatggt ttttgactac <210> 298 179 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <4 0 0> 298 Ala Arg Glu Gly Ala Met Vai Phe Asp Tyr 15 10 <210> 299 <211> 322
<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 299 gacatccagt fcgacccagtc tccafcccttc ctgtcfcgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgct gggccagtca gggcattago agttafcttag cctggtatca gcaaaaacca 12Q gggaaagccc ctaagetoet gatctatgct gcateegctt tgcaaagtgg ggtcccatea 180 aggttcagcg gcagtggafcc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcot 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaafcagtt acccgtfccac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa ac 382 <210> 300 <211> 107 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 300 180
Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pr© Ser Phe Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 hap Arg Vai Thr lie Thr Cys Trp Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pr© Gly Lya Ala Pr© Lys Leu Leu Ile 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ala Leu Gin Ser Gly Vai Pr© Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pr© 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asm Ser Tyr Pr© Phe 85 50 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 301 <211> 18 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 301 cagggcatta gcagttat 18
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Gin Gly 11© Ser Ser Tyr 1 5 <210> 303 181 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 303 gctgcatcc 9 <210> 304 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 304
Ala Ala Ser 1
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Gin GXn Leu Asn Ser Tyr Pr© Phe Thr 1 5 <210> 307 <211> 355
<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 307 caggtgeagc tgcaggagtc gggcccagga efcggtgaags ctfccacagac cctgtcectc 60 acctgcaefcg tctetggtgg cfcee&teagc agtggfcggtt acfeactggac ctggatccgc 120 cagtacceag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttatc afcatcagtag acacgtctaa gaaccagtfcc 240 fcceefcgaggc tgagcfcctgt gacfcgccgcg gacacggceg tgtatt.actg tgcgagagaa 300 ggggetatgg tttttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag 355 <210> 308 <211> 118 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética 183 <4Ο0> 308
Gin Vai Gin Leu Gin 61« Ser Gly 1 § Thr Leu Ser I»eu Thr Cys Thr Vai 20 Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg 3S 40 Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser 50 55 Leu Lys Ser Arg Vai Ile Ile Ser 65 70 Ser Leu Arg Leu Ser Ser Vai Thr 85 Cys Ala Arg Glu Gly Ala Met Vai100Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115
Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Gin 10 15 Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 25 30 Gin Tyr Pro Gly Lys Gly Leu Glu 45 Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 60 Vai Asp Thr Ser Lya Asn Gin Phe 75 80 Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 90 95 Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 105 110
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr 1 5 10
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Ala Arg Glu Gly Ala Met Vai Phe Asp Tyr 1 S 10 <210> 315 <211> 322 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 315 gacatccagt tgacccagtc tccatccfcfcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc $0 afccacttegct gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gafcctatgct gcatccgctfc tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggafcc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtfc aeccgtfccac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa ac 322
<210> 316 <211> 107 <212> PRT <213> Sequência artificial 186 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 316
Asp ϊΐβ Gin teu Thr Gin Ser Pro Ser Phe teu Ser Ala Ser vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Xle Thr Cys Trp Ala Ser Gin Gly Xle Ser Ser Tyr 20 25 30 teu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly tys Ala Pro tys teu teu Xle 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ala teu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr teu Thr Xle Ser Ser teu Gin Pro 65 70 75 S0 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin teu Asn Ser Tyr Pro Phe as 50 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr tya teu Glu lie tys 100 105 <210> 317 <211> 18 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 317 cagggcatta gcagttat 18 <210> 318 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 318 187
Gin Ôly Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 319 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 319 gctgcatcc 9 <210> 320 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 320 Ala <210> 321 <211> 27 <212> ADN Λ 00 \—1 Osl V Sequência artificial <22 0> <223> Sintética
Ser 188 <4Ο0> 321 caacagctta atagttaccc gttcact 27 <210> 322 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 322 Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Fr© Phe Thr 1 5 1 <210> 323 <211> 358
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Gin Vai His Leu val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lya Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Vai Lys Vai Ser Cys Are Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 aiy Trp Ile Ser A1& Asn Ser Gly Asn Thr Asp Ser Ala Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Ala Arg Vai Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Mefc Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Tyr Ser Trp Asn Phe Hia Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Thr Leu Vai Thr Val Ser Ser 115 <210> 325 <211> 24 <212> ADN Λ PO \—1 CM V Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 325 ggttacacct ttaccaacta tggt <210> 326 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética 190 <4Ο0> 326
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly 1 S <210> 327 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 327 atcagcgcta acagtggtaa caca <210> 328 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 328
Xle Ser Ála Asn Ser Gly Asn Thr 1 5
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Ala Thr Tyr Sar Trp Asn Phe His Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 331 <211> 325 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 331 gaaafctgtgfc fcgacgcagtc fcccaggcact ctgtcfctfcgt. ctccagggga aagagtcacc 60 ctetcctgca ggggcagtca gagtgtcagt accaactact taacctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccagget cctcatct&t ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gaeaggtttóa gtggeagtgg gtefcgggaea gaetteafctc teaacatcag aagfcctggag 240 cctga&gatt ttgcagtgta fctactgtc&g cagfcgtggtg gefcaaccgfcg gacgttcggc 300 caagggacca gggfcggaaafc caaac 325 <210> 332 192
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Glu 11« Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Vai Thr teu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Thr Asn 20 25 30 Tyr Leu Thr Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Xle Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Xle Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Xle Leu Thr Xle Arg Ser Leu Glu 55 70 75 Gly Gly se* 80 Pro Glu Aap Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin cys Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Vai Glu Xle Lya 100 105 <210> 333 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 333 cagagtgtca gtaccaacta c <210> 334 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial 193 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 334
Gin Ser Vai Ser Thr Asm 1 5 <210> 335 <211> 9 <212> ADN <213> Seguência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 335 ggtgcatcc 9 <210> 336 <211> 3 <212> PRT <213> Seguência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 336 Gli <210> 337 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial 194 <220> <223> Sintética <400> 337 cagcagtgtg gtggctcacc gtggacg 27 <210> 338 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 338 Gin Gin Cys Gly GXy Ser Pro Trp Thr 1 S <210> 339 <211> 355
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Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15
Ser leu Arg leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45
Ala Vai Xle Trp Tyr Asp Gly Ser Asa Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Vai 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Xle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 80 S5
Ala Arg Asp Gly Vai Asp Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110
Thr Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 341 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 341 ggattcacct tcagtagcta tggc <210> 342 <211> 8 <212> PRT Λ 00 \—1 CM V Sequência artificial 196 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 342
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5 <210> 343 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 343 atatggtatg atggaagtaa taaa 24 <210> 344 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 344
Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys 1 5 <210> 345 <211> 33 197
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Ala Arg Asp Gly Vai Asp Gly Ala Pha Asp 11a 15 10 <210> 347 <211> 322 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 347 198 gççafceeaga tgaeccagtc tccatcetec ctgtctgeat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggçaagtca ggacattaga aatgatfctag gefcggtatca gcagaaacça 120 gggaaagccc ckaaactcct gatctatgct gcafcecagtt taeaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tggcacagat ttcactctca ccatcagcag actgcagcct 240 g&agafctttg caacttatta cfcgtcaacaa gattacaatt acctgtatac ttttggccag 300 gggaccaacc tggagatcaa ac 322
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Ala Xle Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Xle Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Xle Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Xle 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Xle Ser Arg Leu Gin Pro 65 70 75 80 61u Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Asp Tyr Asn Tyr Leu Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Th» Asn Leu Glu Xle Lys 100 105
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Asn Asp S
Ala Ala Ser 1 200 <210> 353
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Glu Vai Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Fhe Thr Phe Asp Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Vai Arg Gin Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Xle Ly» Glu Asp Gly Asn Asp Arg Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Fhe Thr Xle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Gin Ser Leu Fhe 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Fhe Trp Ser Gly Pro Hâs Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Thr val Thr Val Ser Ser 115 120
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Gly Phe Thr Phe Asp Asn Tyr Tyr 1 5 <210> 359 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 359 ataaaggaag atggaaatga taga <210> 360 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 360 203 II© I*ys Glu Asp Gly Asn Asp Arg I 5
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Ala Arg Glu Pha Trp Ser Gly Pro His Tyr Gly Leu Asp Vai 1 5 10
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Ala Leu Glu Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Pro val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Vai Arg Asn Asn 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Asn Ala Pro Lys Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 SO Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105
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Asn Asn 5 206
Ala Ala Ser 1
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<210> 372 <211> 123 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 372
Gin 1 Val Gin Leu Val 5 Glu Ser Gly Gly Gly 10 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Gly Met His 35 Trp Val Arg Gin Ala 40 Pro Gly Ala Val 50 Leu Trp Tyr Asp Gly 55 Ser Asn Lys Lys 65 Gly Arg Phe Thr lie Ser 70 Arg Asp Asn Leu Gin Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Ala Arg Asp His 100 Asp Phe Arg Ser Gly 105 Tyr Trp Gly Gin 115 Gly Thr Leu Val Thr 120 Val Ser
Vai Val Gin Pro Gly Arg 15
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 30
Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Asn Tyr Val Asp Ser Val 60
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95
Glu Gly Trp Phe Asp Pro 110
Ser
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Gly Ph© Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 S <210> 375 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 375 ttatggtatg atggaagtaa taaa <210> 376 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 376 209
Leu Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys 1 5 <210> 377 <211> 48 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 377 gcgagagatc acgattttag gagtggttat gaggggtggt tcgacccc 48 <210> 378 <211> 16 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 378 Ala Arg Asp His Asp Phe Arg Ser Gly Tyr <31« Gly Trp Phe Asp Pro 1 5 lú 15 <210> 379 <211> 322 <212> ADN <213> Sequência <22 0> <223> Sintética 210 <400> 379 gaaattgtgt tgacacagtc tçcagccacc ctgfcetttgt: ctccagggga aagagccacc 6Θ ctctcctgca gggccagtca gagtgfctcgc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctafcgat. gcatccaaca gggccactgg eatcccagee 180 aggttcagtg gcagtgggtc fcgggacagac ttcactctca ccatoagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagttfcatta ctgtcagcac cgtagcaact ggcctcccac tttcggcgga 300 gggaccgagg fcggaggtcag ac 322
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Glu Ile Vai leu Thr 1 s Glu Arg Ala The Leu 20 Leu Ala Trp Tyr Gin 35 Tyr Asp Ala Ser Asn 50 Ser Gly Ser Gly Thr 65 Glu Aap Phe Ala Vai 85 Thr Phe Gly Gly Gly 100
Gin Ser Pro Ala Thr leu Ser Leu Ser Pro Gly 10 15
Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Arg Ser Tyr 25 30
Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Xle 40 45
Arg Ala Thr Gly Xle Pro Ala Arg Phe Ser Gly 55 60
Asp Phe Thr Leu Thr Xle Ser Ser Leu Glu Pro 70 75 80
Tyr Tyr Cya Gin Hls Arg Ser Asn Trp Pro Pro 90 95
Thr Glu Vai Glu Vai Arg 105
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Gin Ser Vai Arg Ser Tyr 1 S <210> 383 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 383 gatgcatcc 9 <210> 384 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 384
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Gly teu Vai tys Pro Ser Gin 10 15 Gly Asp Ser Vai Ser Ser Asp 30 Ser Pro Ser Arg Gly teu Glu 45 tys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 60 Asn Pro Asp Thr Ser tys Asn 75 80 Thr Pro Glu Asp Thr Ala Zle 90 95 Trp Asn Tyr Gly Trp teu Asp 110 v&l Ser Ser
Gin Vai Gin teu Vai Gin Ser Gly Pro 1 5
Asn teu Ser teu Thr Cys Ala Ile Ser 20 25
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gin 35 40
Trp teu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser 50 55
Vai Ser Vai tys Ser Arg lie Thr Phe €5 70
His Ile Ser teu Gin teu Asn Ser Vai 35
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Asp Asn 100 105
Pro Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr 115 120 <210> 398
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Thr Tyr Tyr Arg Ser hys Tzp Tyr Asn
í S <210> 402 218 <211> 42
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Ala Arg Glu Gly Asp Asn Trp Asn Tyr Gly Trp Leu Asp Pr o 15 10 <210> 404 <211> 336 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 404 219 gaeatecagt tgacccagtc fcecactcfccc ctgcccgtea ccccfcggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctt cttagtaatg gataqa&cfca tttggattgg 120 fcaccfcgcaga agccagggea gtctceacaa crfcccfcgatct atttggfcfctc tagtcçggcc 190 tccggggfccc ctgactaggtt cagtggcagt ggafcccggaa cagafcfcttac actgaaaata 240 agcagagfcgg aggctgagga ttttggaatt tattattgta tgcaagctct acaaactccg 300 tacacttfctg gccgggggae ca&ggtggaa atqaaa 336
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Asp lie Gin teu Thr Gin Ser Pro 1 5 Glu Pro Ala Ser Xle Ser Cys Arg 20 Asn Gly Tyr Asn Tyr Lee Asp Trp 35 40 Pro Gin Leu Leu Xle Tyr Leu Vai 50 55 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 65 70 Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Phe 85 Leu Gin Thr Pro Tyr Thr Phe Gly 100
Leu Ser Leu Pro Vai Thr Pro Gly 10 15 Ser Ser Gin Ser Leu Leu Leu Ser 25 30 Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 45 Ser Ser Arg Ala Ser Gly Vai Pro 60 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 75 80 Gly lie Tyr Tyr Cys Mefc Gin Ala 90 95 Arg Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 105 110
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Gin Ser Leu Leu Leu Ser Asm Gly Tyr Asn Tyr 15 10 <210> 408 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 408 ttggtttct 9 <210> 409 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 409 Leu Vai 1 <210> 410 221 <211> 27
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Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Gin 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Vai Ser Ser Gly 20 25 30 Asn Tyr Tyr Trp Ser Trp Vai Arg Gin Bis Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 ττρ Phe Gly Tyr Xle Lys Asn Ser Gly Gly Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Xle Thr Xle Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asn Bis Phe 65 70 75 80 Ser Leu Ãrg Leu Ser Ser Met Thr Ala Ale Asp Thr Ale Vai Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ala Gly Ser Gly Ser Bis Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110 Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120
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Ile Lys Asn Ser Gly Gly Thr
1 S
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Ala Arg Ala Gly Ser Gly Ser His Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 420 <211> 324 <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 418 gcgagagctg gttcggggag tcactacttt gactac 36 <210> 419 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 419
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gacatccagt tgacccagtc tccaggeacc ctgtctttgt ctcc&gggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaaetact tagcefcggta ccagcagaaa ISO ccfcggceagg ctcccaggct cctcatctat ggfcgcatcca gcagggecac tggcafcccca ISO gacaggtfcca gtggcagtgg gtctgggaca gacttca-ctc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt gtgcagtgta ttactgteag cagtacggtt acfccaccgat caccttcggc 300 caagggacca agctggagat caaa 324
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Asp 1 Xle Gin Leu Thr 5 Gin Ser Pro Gly Thr 10 Leu Ser Leu Ser Pro 15 Gly Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Arg Ala 25 Ser Gin Ser Vai Ser Ser 30 Asn Tyr Leu Ala 35 Trp Tyr Gin Gin Lys Fro 40 Gly Gin Ala Pro Arg Leu 45 Leu Xle Tyr 50 Gly Ala Ser Ser Arg 55 Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe 60 Ser Gly 65 Ser Gly Ser Gly Thr 70 Asp Phe Thr Leu Thr 75 Xle Ser Arg Leu Glu 80 Pro Glu Asp Cys Ala 85 Vai Tyr Tyr Cys Gin 90 Gin Tyr Gly Tyr Ser Pro 95 Ile Thr Phe Gly 100 Gin Gly Thr Lys Leu 105 Glu Ile Lys
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Gin Ser Vai Ser Ser Asn Tyr 1 5
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Gin Gin Tyr Gly Tyr Ser Pro lie Thr 1 5 <210> 428 <211> 369 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 428 228 gaggtgcage tggtgcagtc tgggggaggc gfcggtccage ctgggaggfcc ectgagactc €0 tcctgtgoag cgtctggatt caccttcagt agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtgtcattt ttatggtatg atggaactaa taaaaaotat 180 gtagagtccg tgaagggcog atteaccatc tcaagagaaa attccaagaa tatgotgtat 240 ctggaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcac 300 gattttagga gtggttatga ggggtggttc gacccctggg gecagggaac cctggteaec 360 gtctcctca 369
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Glu val Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Ar? 1 5 10 15 Ser Leu Ar? Leu Ser Cya Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Ar? Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Phe Leu Trp Tyr Asp Gly Thr Asn Lye Asn Tyr Val Glu Ser Val 50 55 €0 Lys Gly Arg Pha Thr Xle Ser Ar? Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr 65 70 75 80 teu Glu Met Asn Ser Leu Ar? Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cya 85 90 85 i^la Arg Asp His Asp Phe Ar? Ser Gly Tyr Glu Gly Trp Phe Asp Pro 100 105 110 Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 430 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 430 ggattcacct tcagtagtta tggc 24 229 <210> 431 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 431
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Glu 1 Ile Vai Met Thr 5 Gin Ser Pro Ala Thr 10 Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Arg Ala 25 Ser Leu Ala Trp 35 Tyr Gin Gin Lya Pro Gly 40 Gin xyr Asp 50 Ala Ser Asn Arg Ala 55 Thr Gly Ile Ser 65 Gly Ser Gly Thr Asp 70 Phe Thr Leu Thr Glu Asp Phe Ala Vai 85 Tyr Tyr Cys Gin Ria 50 Thr Phe Gly Gly 100 Gly Thr Lys Vai Glu 105 Ile
Leu Ser teu Ser Pro Gly 15
Gin Ser Vai Ser Ser Tyr 30
Ala Pro Arg Leu Leu Ile 45
Pro Ala Arg Phe Ser Gly 60
Ile Ser Ser Leu Glu Pro 75 80
Arg Ser Asn Trp Pro Pro
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Ser Ser Tyr S
Asp Ala Ser 233 1 <210> 442 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 442 caacaccgta gcaactggcc tcccact <210> 443 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 443
Gin His Arg Ser Asn Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 444 <211> 366 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 444 234 c&ggtacagc tgcagcagtc gggtccagga ctgctgaaac cttcacagac cctgtccctc 60 acetgctetg tctctggtgg ctccatcagc agtggtaatt actactggac ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatca agaacagtgg aagcgcctac 180 tacaatecgt ccctcaagag tcgacttacc atgtcaatag acaegtetca gaaccacttc 240 tccttgattt tgacttctgt gacfcgccgcg gacacggcct tatattactg tgcgagagat 300 gaaaatatag cagttcgfcca tgcttttgat atctggggcc aagggacatc ggtcaccgtc 360 tcctca 366
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Gin Vai Gin Leu Gin Gin Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pr© Ser Gin 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Vai Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Asn Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gin His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Ile Lys Asn Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Met Ser Ile Asp Thr Ser Gin Asn Bis Phe 65 70 75 80 Ser Leu Ile Leu Thr Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr 85 90 95 Cye Ala Arg Asp Glu Asn Ile Ala Vál Arg His Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly ai» Sly Thr Ser Vai Thr Vai Ser Ser gtggctcca tcagcagtgg taattactac 30 235 <210> 447 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 447 Gly Gly Ser lie Ser Ser Giy Asn Tyr Tyr i 5 10 <210> 448 <211> 21
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Xle Ly» Aan Ser <3Xy Ser Ala X 5
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Ala Arg Asp Glu Asn Xle Ala Vai Axg His Ala Phe Aap Xle 15 10 <210> 452 <211> 324 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética 237 <400> 452 gaaatagtgt tgacae&gtc tccaggcgcc etgtottfcgt cteeaggaga aagagoeaee €0 ctctcctgta gggceagfeeg gactgttage agcagcfcact tagcctggta ccaacagaaa 120 ectggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtaeatcca gccgggccac fcggcatccca ISO gaeaggtfeca gtggeagtgg gtctgggaca gaettcaete tcaccatoac cagactggag 240 cotgaagatt ttgcaatafca ttactgfccag cagtetggtt actcacctct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggaaat caaa 324 <210> 453 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artif <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 453
Glu Xl« Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Ala Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ma Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Thr Vai Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ma Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 11« Tyr Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Xle Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Xle Thr Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Zle Tyc Tyr Cys Gin Gin Ser Gly Tyr Ser Pro 85 50 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr x-ys Vai Glu Xle Lys 100 1ÕS
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Ser 5
Ser Tyr 239
Gli Tre Ser 1
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Gin Vai Gin Lau Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Sar Gin 1 5 10 15 Thr leu Sax Leu Thr Cya Thr Vai Sax Asp Asp Ser Xle Asn Asn Vai 20 25 30 Glu Sex Tyr Txp Thr Trj? Xle Arg Gin Hia Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Xla Gly Tyr Xle Lys Tyr Thr Gly Gly 11a HiS Tyr Asn Pro Sar 50 55 60 LSU lys Ser Arg Lau Ala Xle Ser Vai Asp Thr Sar Lys Asn Gin Phe £5 70 75 80 Ser leu Lys Met Asn Sar Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Lys Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ala Arg Gly Ser Bis Thr Phe Asp Vai Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Thr Thr Vai Thr Vai Sar Ser 115
<210> 462 <211> 30 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 462 241 30 gatgactcca tcaacaatgt tgaatcctac <210> 463 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 463
Asp Asp Ser Ile Asn Asn Vai Glu Ser Tyr 1 5 10 <210> 464 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 464 atcaaataca ctgggggcat c <210> 465 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <4 0 0> 465 242
Ile Lys Tyr Thr GXy Gly Ile 1 5 <210> 4 66 <211> 33 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 4 6 6 gcgagagcac gtggaagtca tact' <210> 467 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 467 Ala Axg Ala Arg Oly 1 S <210> 4 68 <211> 324 <212> ADN <213> Sequência artificial 33 1Ô 243 <220> <223> Sintética <400> 468 gccafcccggfc fcgacecagtc tccaggcacc ctgtcttggt ctccagggga aagagccacc $0 ctctcotgca gggccagtca gagtgttage agtaaetact tagcctggta ccagcagaaa 120 ectggccagg ctccccgact cctcatttat ggtgcatcca gcagggtcgc tggcafcccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc fccaccatcag cagacfcggag 240 cotgaagatt Afcgcact-gta ttatfcgtcag caatatagta ggtcaecgat caccttcggc 300 caagggacca agctggagat caaa 324
<210> 469 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 469
Ala Ile Arg Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Trp Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Vai Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Xle Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Vai Ala Gly Ile Pro Aap Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 55 70 75 30 Pro Glu A3p Phe Ala Leu Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Ser Arg Ser Pro 85 90 95 lie Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105
<210> 470 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial 244 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 470 cagagtgtta gcagtaacta c 21
Gin Ser Vai Se* Ser Asn Tyr 1 S <210> 471 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 471 <210> 472 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 472 ggtgcatcc 9 <210> 473 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial 245 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 473
Gli Ala Ser 1 <210> 474 <211> 27
Gin Gin Tyr Ser Arg Ser Pro Ile Thr 1 5 <212> ADN <213> Seguência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 474 cagcaatata gtaggtcacc gatcacc <210> 475 <211> 9 <212> PRT <213> Seguência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 475
<210> 476 <211> 357 <212> ADN 246 <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 476 cetgteeefce €0 ctggatccgc 120 gagcacctac ISO gaacoaafctc 240 tgcgagagct 300 ctcctca 357 eaggfcgcagc acctgcaotg cagcaeccag tacaacccgt tcccttaaaa fccfcggaagte fcgeaggagte gggeccagga ctggtgaage cttcaeagac tcfcctggtgg ctccatcaac agtgttactt· aetactggac ggaggggcefc agagtggatt. gggtacatca aatfccagtgg ccctcaaggg tcgagtcacc atatcagtgg acacgtctaa ttaactctgt gactgcegcg gacacggccg tgttttactg atacttttga tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt
<210> 477 <211> 119 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 477
Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro eiy Leu Vai Lya Pro Ser Gin 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Ile Asn Ser Vai 20 25 30 Thr Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gin His Pro Gly Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp 11® Gly Tyr Ile Lys Phe Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lya Gly Arg Vai Thr Ile Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe 65 70 75 SO Ser Leu Lys Ile Asn Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala vai Phe Tyr 05 90 95 Cys Ala Arg Ala Ser Gly Ser His Thr The Asp Ile Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Th» Met Vai Thr Vai Ser Ser 115
<210> 478 <211> 30 <212> ADN 247 <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 478 ggtggctcca tcaacagtgt tacttactac 30 <210> 479 <211> 10 <212> PRT <213> <22 0> Sequência artificial <223> Sintética <4 0 0> 479 Gly Gly Ser Ile Asm Ser Vai Thr Tyr Tyr 15 10 <210> 480 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 480 atcaaattca gtgggagcac c 21
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Gly Ser Xhr 5 ΖΧθ Lys Phe Ser 1
<210> 482 <211> 33 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 482 gcgagagctt ctggaagtca tacttttgat ate 33
<210> 483 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 483
Ala Arg Ala Ser Gly Ser His Thr Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 484 <211> 321 249 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 484 gccatccgga tgacccagfce tccagccacc ctgtctttgfc cfcccagggga aagagccaac 60 cfcctcctgcfc gggccagtca gagtattagc ggctatfcttg cctggtatca acagaaacct 120 ggccaggctc eeaggctcet eatetatgafc aeafccetaea gggccactga cgtceeagce 180 aggfcfccagtg gcagtgggfcc tgggaeagac fc-fccaot«toa ccafccaaoaa ccfcagagcot 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagogact ggççgotcag cttcggcgga 300 321 gggaccaaac tggagatcaa a
<210> 485 <211> 107 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 485
Ala Ile Arg Hat Thr ÇL Gin Ser Fr© Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Trp Ph® Trp 35 Tyr Gin Gin Lys Pr© 40 Tyr Asp 50 Thr Ser “Tyr Arg Ala 55 Thr Ser 65 Gly Ser Gly Thr Asp 70 Phe Thr Glu Asp Phe Ala Vai 85 Tyr Tyr Cys Ser Phe Gly Gly 100 Gly Thr Lys Leu
Ala Thr Leu Ser Leu Ser Fr© Gly 10 15 A£& Ser Gin Ser Xle Ser Gly Tyr 25 30 Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Xle 45 Asp Vai Pr© Ala Arg Phe Ser Gly 60 Leu Thr Xle Asn Asn Leu Glu Pro 75 SO Gin Gin Arg Ser Asp Trp Pro Leu 90 95 Glu lie Lys 105
<210> 486 <211> 18 <212> ADN <213> Sequência artificial 250 <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 486 cagagtatta gcggctat 1 <210> 487 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 487 <31η Ser Ile Ser Gly Tyr 1 5 <210> 488 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 488 gatacatcc 9 <210> 489 <211> 3 <212> PRT Λ 00 \—1 Osl V Sequência artificial 251 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 489
Aap Uhr Ser 1
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Gin Gin Arg Ser Asp Trp Pr© Leu Ser 1 5
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<210> 493 <211> 119 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 493
Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu H 5 Lys Pro Ser Gin 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Xle Aan Ser Vai 20 25 30 Thr Tyr Tyr Trp Thr Trp xie Arg Gin Hia Pro Gly Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp lie Gly Tyr Ile Lys Phe Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Gly Arg Vai Thr Ile Ser Vai ASp Thr Ser Lys Asn Gin Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys xie Asn Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Phe Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ala Ser Gly Ser Bis Thr Phe Asp Xle Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Thr Met vai Thr Vai Ser Ser 115
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Gly Gly Ser Xle Asn Ser Vai Thr Tyr Tyr 1 5 <210> 496 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <4 0 0> 496 atcaaattca gtgggagcac c 21
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<210> 499 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4O0> 499
Ala Arg Ala Ser Gly Ser His Thr Phe Asp II© 15 10 <210> 500 <211> 324 255 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 500 gafcattgfcga tgacccagfcc tccaggcaec etgfcctfctgt ctceagggga aagagceacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aacagctacfc tagcctggfca ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcecaggct cctcafcefcet ggtgegtcca gcagggtcac tggoatocca 180 gaçaggttca gfcggcagtgg gfccfcgggaea gactfccactc tcaecatcag cagactggag 240 cctg&agatt ttggaatgta ttactgtcag eagfcatagta ggtcaccgat c&ccfctcgga 300 ca&gggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 501 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 501
Asp Ile Vai Mefc Thr Gin Ser Pro Gly Thr Lea Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Asn Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lya Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Xle Ser Gly Ala Ser Ser Arg Vai Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Aap Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Gly Met Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Ser Arg Ser Pro 85 90 95 lie Thr Phe eiy Gin Gly Thr Lya Vai Glu Ile Lys 100 105
<210> 502 <211> 21 <212> ADN 256 <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 502 cagagtgtta gcaacagcta c 21 <210> 503 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 503 Gin Ser Vai Ser Asn Ser Tyr I S <210> 504 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 504 ggtgcgtcc 9
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Gin Gin Tyr Ser Arg Ser Pr© Ile Thr 1 5 <210> 508 258
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<210> 509 <211> 119 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 509
Glu Vai Gin teu Vai Gin Ser Gly Ala GlU Vai Ly» Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Vai tys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Phe 20 25 30 Gly Phe Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly teu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Trp lie Ser Ala Tyr Ser Gly Asp Thr Asp Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Vai Thr teu Thx Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu teu Arg Ser teu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Ty¥ Tyr Cya 85 90 95 Ala Arg Tyr Asn Trp Asm leu His Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Xhr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 510 <211> 24 259
<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 510 ggttactcct ttaccagctt tggt 24 <210> 511 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 511 Giy Tyr Ser Phe Thr Ser Phe Gly 1 S <210> 512 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 512 atcagcgctt acagtggtga caca 24
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<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 514 gcgcgatata actggaacct ccactggttc gacccc 36 <210> 515 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 515
Ala Arg Tyr Asn Trp Aan Leu His Trp Phe Aap Pr© 1 5 10 <210> 516 261
<211> 324 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 516 gaeatccgga tgaeccagte fcceaggeafce ctgtctttgt eteeagggga aagagccacc 60 ctcfcccfcgca gggccagtea gaatatfcaaa agcaactact tageefcggta ecageagaaa 120 actggccagg cfceceaggct «cteafccfct-t ggfcacafccca acagggeeae fcgccatfctca 180 gaeaggttca gfcggcagtgg gtctgggaca gacfctccttt tcaccatcag cagactçgag 240 ccfcgaagatt t-tgcagtgta tfcactgfccag cagfcafcggta acteaccgtg gacgttcggc 300 caagggacca aagtggafcat caaa 324
<210> 517 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 517
Asp Xle Arg Met The Gin Ser Pro Gly lie Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Asn Xle Lys Ser Asn 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ilfe Phe Gly Thr Ser Asn Arg Ala Thr Ala Xle Ser Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp phe Leu Phe Thr Xle Ser Arg Leu Glu 65 70 75 00 Pr© Glu ASP Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Asn Ser Pro 35 90 95 Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Asp Xle Lys 100 105 <210> 518 <211> 21 262
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Gin Gin Tyr Gly Asn Ser Pro Trp Thr 1 5 <210> 524 264
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<210> 525 <211> 119 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 525
Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lya Pr© Ser Gin 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Asp Gly Ser Xle Asn Ser Vai 20 25 30 Glu Ser Tyr -rrp Thr Trp Xle Arg Gin His Pr© Gly Lya Gly Leu Glu 35 40 45 XI© Gly Tyr Xle Lya Tyr Thr Gly Gly Xle His Tyr Asn Pr© Ser 50 55 60 Leu Lya Ser Arg Leu Ala Xle Ser Vai Asp Thr Ser Lya Asn Gin Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lya Met Ser Ser Vai Thr Ala Ala Aap Thr Ala Vai Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ala Arg Gly Ser Bis Thr Phe Asp Vai Trp Gly Glxi Gly 100 105 110 Thr Met Vai Thr vai Ser Ser 115 <210> 526 265
<211> 30 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 526 gatggctcca tcaacagtgt tgaatcctac 30 <210> 527 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 527 Asp Gly Ser Ile Asn Ser Vai Glti Ser Tyr 1 5 10 <210> 528 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 528 atcaaataca ctgggggcat c 21 <210> 529 266
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Ala Arg Ala Axg Gly Ser His Thr Phe Asp Vai 10 1 267
<210> 532 <211> 324 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 532 ctccagggga aagagccacc $0 tagcctggta ccagcagaaa 120 gcagggtcac fcggcatccca 180 fccaecatcag cagaetggag 240 ggtcaccgafc caccfcfccggc 300 324 ga.aattgtgc fcgactcagfcc tccaggç&cc ctgtcfcfcggt otctcctgca gggccagtca gagfcatfcagc agtaactact actggccagg cfceccag&ct ccfcc&tfcteafc ggfcgcafccaa gacaggttca gtggcagtgg gtcfcgggaca gaettcactc cctgaagatt ttgeaetgta fcfcattgtcag cagtatagfca caagggaeea aagtggatat «aaa
<210> 533 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 533
Glu 1 Xle Vai Leu Thr 5 Glu Ser Pro Gly Thr 10 Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cya Arg Ala 25 Ser Tyr Leu Ala 35 Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 40 Gly Xle Tyr 50 Gly Ala Ser Ser Arg 55 Vai Thr Gly Gly 65 Ser Gly Ser Gly Thr 70 Asp Phe Thr Leu Pro Glu Aap Phe Ala 85 Leu Tyr Tyr Cys Gin 90 Xle Thr Phe Gly 100 Gin Gly Thr Lys Vai 105 Asp
Leu Ser Trp Ser Pro Gly IS
Gin Ser Xle Ser Ser Asn 30
Gin Ala Pro Arg Leu Leu 45
Xle Pro Asp Arg Phe Ser €0
Thr Xle Ser Arg Leu Glu 75 80
Gin Tyr Ser Arg Ser Pro 95
Xle Lys 268 <210> 534
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Gin Gin Tyr Ser Arg Ser Pro Ile Thr 15 <210> 540 <211> 360 <212> ADN A cn \—1 CN V Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 540 caggtgcagc tgcaggagfcc gggcecagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 acctgcactg tcfcctggtgg ctccgtcagc açtggtaatt actactggag ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagfcggttt. gggfcacatca aaaacagtgg gggcacctac 180 fcacaaeecgt ccctcaagag tcgaattacc atatcagtag acacgtctaa gaaccacttc 240 tccctgaggc tgagetctat gacggccgcg gaeacggceg tgtattactg tgegagagct 300 ggttegggga gtcaefcaefcfc tgactactgg ggccagggaa ccctggtcao cgtetcefcea 360 <210> 541 <211> 120 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 541 271
Gin vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Gin 15 10 15
Thr leu Ser leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Vai Ser Ser Gly 20 25 30
Asm Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin Hie Pro Gly lys Gly leu Glu 35 40 45
Trp Pbe Gly Tyr He lys Asn Ser Gly Gly Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 «0 leu lys Ser Arg lie Thr Ile Ser Vai Asp Thr Ser lys Asn Hls Phe 65 70 80
Ser leu Arg leu Ser Ser Het Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr S5 90 95
Cys Ala Arg Ala Gly Ser Gly Ser Bis Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 542 <211> 30 <212> ADN Λ 00 \—1 CM V Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 542 ggtggctccg tcagcagtgg taattactac <210> 543 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 543
Gly Gly Ser Vai Ser Ser Gly Asn Tyr Tyr 1 S 10 <210> 544 272 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 544 atcaaaaaca gtgggggcac c 21 <210> 545 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 545 lie Lys Asn Ser Gly Oly Thr l 5 <210> 546 <211> 36 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 546 gcgagagctg gttcggggag tcactacttt gactac 36 <210> 547 273 <211> 12
Ala Arg Ala Gly Ser Gly Ser His Tyr Phe Aap Tyr 1 5 10 <210> 548 <211> 324 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 547
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Glu Thr Thr Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pr® Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Xle Tyr Gly Ala Sar Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Leu Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr xle Ser Arg Leu Glu €5 70 75 80 Pr® Glu Asp Cya Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Tyr Ser Pro 85 90 95 Xle Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Xle Lya 100 105 <210> 550 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <4 0 0> 550 cagagtgtta gcagcagcta c 21 <210> 551 <211> 7 <212> PRT A 00 \—1 CM V Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 551
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Gin Gin Tyr Gly Tyr Ser Pro 11« Thr 1 5 <210> 556 <211> 369 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 556 gaagtgcagc tggfcgeagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tccfcgtacag cgtcfcggatfc caccttcagt agctatgcca fcgtactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagfcfc atatggtatg atggaagtaa taaaaacfcat 180 gcagacfcccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaea attceaagaa cacactgtat 240 ctgcaagtga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt atfcactgtgc gagagatcac 300 gattttttga gtggttatga ggggtggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctca 369
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Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pre Gly Arg 5 10 15 leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly leu Glu Trp Vai 40 45 Trp Tyr Aap Gly Ser Asn Lys Aan Tyr Ala Asp Ser Vai 55 60 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser lys Asn Thr leu Tyr 70 75 80 Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 His Asp Phe Leu Ser Gly Tyr Glu Gly Trp Phe Asp Pro 100 105 110 Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 120
Glu Vai Gin 1
Ser Leu Arg
Ala Met Tyr 35
Ala Vai Ile SO
Lys Gly Arg 65
Leu Gin Vai
Ala Arg Asp
Trp Gly Gin 115 <210> 558 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 558 ggattcacct tcagtagcta tgcc 24
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Ala Axg Asp Hls Asp Phe I-eu Ser Gly Tyr Glu Gly Trp Phe Asp Pro 1 5 10 15 <210> 564 <211> 321 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 564 gaaattgtgc tgactcagtc cfccteeetgca gggecagtca ggocaggctc ccaggctcct aggttcagtg gcagtgggtc gaagattttg cagtttatta gggaccaaag fcggafcatcaa tccagccacc ctgtcttfcgt ctccagggga aagagccacc 60 gagtgttagt agcfcaefctag cctggfcaoca acagaaacct 120 catctatgat gcatccaaea gggeeactgg catcccagcc 180 tgggacagac ttcactetea ccatcagtag cctagagccfc 240 cfcgfceageaa cgfcagcaaefc ggcctcccac tttcggcgga 300 a 321 <210> 565 <211> 107 280 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 565
Glu lie Vai Leu 1 Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ala Trp Tyr 35 Tyr Asp Ala Ser 50 Ser Gly Ser Gly S5 Glu Asp Phe Ala
Thr Gin Ser Pro Ala 5 Leu Ser Cya Arg Ala 25 Gin Gin Lys Pro Gly 40 Asn Arg Ala Thr Gly 55 Thr Asp Phe Thr Leu 70 Vai Tyr Tyr Cya Gin
Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 10 IS
Ser Gin Ser Vai Ser Ser Tyr 30
Gin Ala Pro Arg Leu Leu Zle 45
Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly $0
Thr Ile Ser Ser leu Glu Pro 75 80
Gin Arg Ser Asn Trp Pro Pro 65 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Asp lie Lys 100 105
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Gin Ser Vai Ser Ser Tyr 1 5
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Asp Ala Ser 1
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Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Asn Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Vai Arg Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Ile Thr Trp Vai Arg Gin Gly Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met, 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Phe Asn Gly Asp Thr Asn Phe Ala Gin Asn Leu 50 55 €0 Gin Asn Arg Vai Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr S5 70 75 90 M«t Glu teu Arg Ser leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Gly Ala Arg Pro Gly Asn Phe Phe Phe Tyr Gly Met 100 105 110 Aap Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 125
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Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly 1 5
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Zle Ser Ala Phe Asa Gly Asp Thr 1 5 <210> 578 <211> 54 285
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Ala Arg Gly Giy Gly Ala Arg Pro Gly Asn Phe Ph« Phe Tyr Gly Met 1 5 10 15
Asp Vai <210> 580 <211> 321 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 580 286 gafcgfctgfcga tgactcagtc ctctcctgta gggccagtca ggccaggctc coaggctcct aggttcagtg gcagtgggtc gaagattttg eagtttatta gggaccaagg fcggaaatcaa tccagccacc ctgfcefcttgt gagt-fcttgco agetacttag catctatgat aectcctaca tgggacagac tteactctca etgtcagcaa cgtggcaact a ctccagggga aagagccacc €0 cctggtacca acagaaacct 120 gggccactgg cgtccoagce 180 acatcagcaa cctggagcct 240 ggccgctcac tttcggcgga 300 321 ificial <210> 581 <211> 107 <212> PRT <213> Sequência <22 0> <223> Sintética <400> 581
Asp Vai Vai Mefc Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Phe Ala Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Xle 35 40 45 Tyr Asp thr Ser Tyr Arg Ala Thr Gly Vai Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Xle Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gla Gin Arg Gly Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lya Vai Glu Xle Lys 100 105 <210> 582 <211> 18 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 582 cagagttttg ccagctac 18 287 <210> 583
<211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 583 Últt Ser Phe Ala Ser Tyr 1 5
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Asp Tre Ser 288 1
<210> 586 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 586 cagcaacgtg gcaactggcc gctcact 27
<210> 587 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 587 Gin Gin Arg Gly Asn Trp Pr© I*ôu Thr I 5 <210> 588 <211> 357 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 588 289 caggtgcagc tggtgcagtc tggaacfcgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggfcc 60 tcctgcaagg ctfccfcggtta caccfctfcagc tacaatggtg tçacttgggt acgaçaggcç 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acgatggtaa cacagactat 180 gcacagaagt teeaagacag aatcaccatg açcacagaca catccacgag tacagcetac 240 atggaactga ggagccttag atctgacgac acggccgtct attactgtge gaggfcatagt 300 tggaaeaacc aetggttcga cccctgggge cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 3S7 <210> 589 <211> 119 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> ica <223> Sinté <400> 589 leu Vai Gin Ser Gly Thr Glu Val Ays lya Pr© Gly Ala 5 10 15 Vai Ser Cya lya Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Tyr Asn 20 25 30 Trp Vai Arg Gin Ala Pr© Gly Gin Gly leu Glu Trp Met 40 45 Ser Ala Tyr Asp Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Gin lys Phe 55 60 Ile Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 70 75 80 Arg Ser leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cya 85 90 95 Ser Trp Asn Asn Bis Trp Phe Asp Pr© Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Thr Val Ser Ser
Gin Vai Gin 1
Ser Vai lya
Gly Vai Thr 35
Gly Trp Ile 50
Gin Asp Arg 65
Met Glu leu
Ala Arg fyr
Thr leu Vai 115 <210> 590 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 590 ggttacacct ttagctacaa tggt 24 290 <210> 591 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 591
Gly Tyr Thr Phe Ser Tyr Asn Gly 1 5 <210> 592 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 592 atcagcgctt acgatggtaa caca <210> 593 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 593
Ile S©r Ala Tyr Asp Gly Asn Thr 1 5 291 <210> 594
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Ala Arg Tyx Ser Trp Asn Asn Hls Trp Ph© Asp Pro
1 5 10 <210> 596 <211> 324 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 596 292 gafcatfcgtga tgacfccagfcc fcccaggcacc ctgtctttgt ctccaggaga cggggccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttfccc ggeagctact fcageofcggta cçagcagaaa 120 ecfcggccagg ctcccaggot cctcafcttat. ggtgcatcca acagggccac tggcatecca 180 gacaggttoa ctggcagtgg gtctgggaca gacttcactc fccaccatcag cagactggag 248 cctgaagatt ttgcagtgta tttctgtcag cagagtgctt tctcaccgtg gaegttcggc 300 caagggacca agctggagat eaaa 324 <210> 597 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 597
Asp Ile Val Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr teu Ser teu Ser Pro Gly 1 5 10 IS Asp Gly Ala Thr teu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Gly Ser 20 25 30 Tyr teu Ala Trp Tyr Gin Gin tys Pro Gly Gin Ala Pro Arg teu teu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Thr 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr teu Thr ile Ser Arg teu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gin Gin Ser Ala Phe Ser Pro 85 30 95 Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr tys teu Glu lie tys 100 105 <210> 598 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 598 cagagtgttt ccggcagcta c 21 <210> 599 293 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 599 Gin Ser Vai Ser GXy Ser 1 5 <210> 600 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 600 ggtgcatcc 9 <210> 601 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 601
Gli Ala Ser 1 294 <210> 602
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<210> 605 <211> 117 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 605
Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Met Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gin Thr Ile Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 Arg Ser Gly Thr Thr Glu Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr Pro 100 105 110 Vai Thr Vai Ser Ser 115
<210> 606 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 606 ggattcacct tcagtatgta cgac 24 296 <210> 607 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 607 Gly Phe Thr Phe Ser Met Tyr Asp 1 5 <210> 608 <211> 21
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Vai Arg Ser Gly Thr Thr Glu Trp Phe Asp Pro 15 10 <210> 612 <211> 321 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 612 298 ctgtgggaga cagagtcacc 60 cctggtatca gcageeacca 120 fcacaaagtgg ggtcceatca 180 ceatcagcag eefcgeagcet 240 tcccgtacac ttttggccag 300 321 gacatceggfc tgacccagte tccatcttco gtgtcfcgcat atcacttgtc ggacg&gtca gggtattagt agctggttag ggaaaagcee ctaaectcct gatctafcget gcafcccagtt aggtfccagcg gcagtggatc tgggacagat tfccaetctca gaagattttg caaettacta fctgtctacag gctaacagtt gggaecaaçg fcggagatcaa a <210> 613 <211> 107 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 613
Asp Xle Arg Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 I I i Thr Xle Thr Cys Arg Thr Ser Gl» Gly Xle Ser Sex Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Xle 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 11® Ser Ser Leu Gin Pro 55 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cya Leu Gin Ala Aan Ser Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Xle Lys 100 105
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Oln Gly Ile Ser Ser Trp 1 5 <210> 616 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 616 gctgcatcc 9 <210> 617 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 617
Ala Ala Ser 1 300 <210> 618
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Gl« Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Fhe Ser Ser Tyr 20 25 30 ciy Mefc His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lya Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala vai Leu Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Asn Tyr Vai Asp Ser Vai 50 55 60 1#9 Gly Arg Phe Thr Xle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 80 95 AX a Arg Asp His Aap Phe Arg Ser Gly Tyr Glu Gly Trp Phe Asp Prô 100 105 110 txp Sly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 622 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <4 0 0> 622 ggattcacct tcagtagtta tggc 24 302 <210> 623 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 623 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5 <210> 624 <211> 24
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Ala Arg Asp His Asp Fhe Arg Ser Gly Tyr Slu Gly Trp Phe Asp Pro 15 10 15 <210> 628 <211> 321 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética 304 <4Ο0> 628 gaaattgfcgc tgacgeagfce tccagccacc ctgtcfcttgfc etccagggga aagagecaec 60 cfcctcctgca gggceagtca gagtgtfccgc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct cafcctafcgafc gcatccaaca gggccacfcgg oatcccagac 180 aggtteagtg gcagtgggtc tgggaoagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct. 240 gaagattttg cagtttatta ctgteaacac cgtagcaact ggectcccac fcttcggcgga 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 629 <211> 107 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 629
Glu lie Vai Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Arg Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pre Arg Leu Leu Xle 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pre Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro m 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin His Arg Ser Asn Trp Pre Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu lie Lys 100 105 <210> 630 <211> 18 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 630 cagagtgttc gcagctac 18 305
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Gin Ser Vai Arg Ser Tyr 1 5
Asp Ala Ser 306 1 <210> 634 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 634 caacaccgta gcaactggcc tcccact 27 <210> 635 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 635
Gin Hxs Arg Ser Asn Trp Pro Pro Thr1 5 <210> 636 <211> 354 <212> ADN <213> Sequência <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 636 307 caggtcacct tgaaggagto acttgcactg tcnctactgg cagcecccag ggaagggact fcacagcccgt ccctcaagag tccctgcaac tgagctcggt gtcggtgcaa tcttfcgaota gggeccagga ctggtgaagt cttcggagac cctgtccctc 60 cteeatcagc agtagtagtt actactgggc ctggafcccgc 120 ggagrggatt gggagtatet attatagtgg gagtaaattc 180 tcgagtcacc aratacgttg aeacgfcccaa gaaccagttc 240 gacogccgca gaoacggotg tatattactg tgcgagacag 300 ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtcfcc otca 354
<210> 637 <211> 118 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 637
Gin Vai Thr Leu Lys Giu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Ser Ser Glu 1 S 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Thr Gly Ser Xle Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Ala Trp Xle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp lie Gly Ser Xle Tyr Tyr Ser Gly Ser Lys Phe Tyr Ser Pro Ser 50 55 €0 Leu Lys Ser Arg Vai Thr Xle Tyr Vai Asp Thr Ser Lys Asa Gin Phe €5 70 75 8Õ Ser Leu Gin Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gin Vai Gly Ala Xle Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110 Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 638 <211> 30 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 638 actggctcca tcagcagtag tagttactac 30 308 <210> 639 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 639
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Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Lys 1 5 309 <210> 642
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Ala Arg Gin Vai Gly Ala Ile Phe Asp Tyr 15 10 <210> 644 <211> 321 <212> ADN <213> <22 0> Sequência artificial <223> Sintética <400> 644 310 gccatecggt tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atetefctgcc gggccagtca gagtattagfc agttggttgg actggtatca gcaca&acca 120 gggaaagccc ctaaaetcct gctctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcageet 240 gatgafcttfcg eaacttatfca cfcgaaaacag tataatagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321
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Ala Ile Arg teu 1 Asp Arg Vai Thr 20 teu Ala Trp Tyr 35 Tyr tys Ala Ser 50 Ser Gly Ser Gly 65 Asp Asp Phe Ala Thr Phe Gly Gin 100
Thr Gin Ser Pr© Ser Thr teu Ser Ala Ser Vai Gly 5 10 15
Xle Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 25 30
Gin His tys Pr© Gly tys Ala Pr© tys teu teu teu 40 45
Ser teu Glu Ser Gly Vai Pr© Ser Arg Phe Ser Gly 55 60
Thr Glu Phe Thr teu Thr Ile Ser Ser teu Gin Pr© 70 75 80
Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 85 90 95
Gly Thr tys Vai Glu Xle tys 105
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Lis Ala Ser 1 312 <210> 650
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<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 652 313 gaggtgçagc fcggtgcagtc fcgg&gctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcefcgcaagg ccfcctggtta cacctttaac atctatggta tcagcfcgggt acgaeaggcc 120 cefcggacaag ggcfctgagfcg gafcgggafcgg atcagcgctt acaafcggtaa cacaaactafc 180 gcacagaaac fcccagggcag agfccaccafcg accaeagaaa catecacgac cacagcetac 240 atggagttga ggagcctgag atctgacgac acggcegfcgt attactgtgc gagagattct 300 gattggggaa ctccctacca ctactacggt atggacgtcfc ggggccaagg gaccacggte 360 accgtctcct ca 372
<210> 653 <211> 124 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 653
Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Vai Lya Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn He Tyr 20 25 30 Gly Ile ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Clã Gly Leu Glu Trp Mefc 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Leu 50 55 60 Gin Gly Arg Vai Thr Met Thr Thr Gla Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 63 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 30 95 J^Xâ. Arg Asp Ser Asp Trp Gly Thr Pro Tyr His Tyr Tyr Gly Mefc Asp 100 105 110 Vai Trp Gly Gin Gly Th* Thr vai Thr Vai Ser Ser 115 120
<210> 654 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 654 314 24 ggttacacct ttaacatcta tggt <210> 655 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 655 61y Tyr Thr Fhe Asn lie Tyr Qly X 5 <210> 656 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 656 atcagcgctt acaatggtaa caca <210> 657 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 657 315 I1& Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr 1 5 <210> 658 <211> 51
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Ala Axg Asp Ser Asp Trp Gly Thr Pro Tyr His Tyr Tyr Gly Mefc Asp 1 S 10 15
Vai <210> 660 <211> 339 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética 316 <400> 660 gafcatfcgtga fcgacccagtc fcccagacfccc atggctgfcgt: ct.cfcgggcga gagggccacç 60 atcaaetgca agtccagcca gaatatttta tacacctcca acaataagas ctacttagct 120 fcggtaccagc agaaaecagg acagcctccfc. aagctgct.ca fcfctactgggc afcfct-acecgg ISO aaatecgggg fcccotgaccg attcagfcggc agcgggtctg ggacagafcfcfc cactctcacc 240 atcagc&gcc tgcaggctga agatgfcggca gtttatfcact gtc&gcaata ttataatact 300 «ctcggacgt tcggecaagg gaccaaagfcg gafcafccaaa 339
<210> 661 <211> 113 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 661
Asp lie Vai Het 1 Glu Arg Ma Thr 20 Ser Asn Asn Lys 35 Pro Pro Lys Leu 50 Pro Asp Arg Phe 65 Ile Ser Ser Leu Tyr Tyr Asa Thr 100 Lys
Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Vai Ser Leu Gly 5 10 15
Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gin Asn Ile Leu Tyr Thr 25 30
Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 40 45
Leu Ile Tyr Trp Ma Phe Thr Arg Lys Ser Gly Vai 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 70 75 80
Gin Ma Glu Asp Vai Ma Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin 05 90 95
Pro Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Asp Ile 105 110
<210> 662 <211> 36 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética 317 <4Ο0> 662 cagaatattt tatacacctc caacaataag aactac 36 <210> 663 <211> 12 <212> PRT <213> <22 0> Sequência artificial <223> Sintética <4 0 0> 663
Gin Asn Ile Leu Tyr Thr Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 15 10
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Trp Ala Fen 1
<210> 666 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 666 cagcaatatt ataatactcc tcggacg 27 <210> 667 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 667
Gin Gin Tyr Tyr Asn Thr Pro Arg Thr 1 5
<210> 668 <211> 357 <212> ADN <213> Sequência artificial 319 <220> <223> Sintética <400> 668 e&gafceaccfc tgaaggagtc gggcccagga acctgcactg tcfcctgatgg ctccatcaac cagcacecgg ggaagggcct ggagtggatt tataacccgt ccctcaagag tcgaatcacc tecctgaaaa fcgacctctgfc gacfcgccgcg cctggaagtc acacttttga tatctggggc <210> 669 <211> 119 <212> PRT <213> Sequência artificial ctggfcgaagc ottcacagac ccfcgtcccfcc 60 agtggtggfcfc cctaetggag ctggafcccgo 120 gggfcacafcca aatacagtgg gggcgtccac 180 atatcagtgg acacgtctaa gaaccattfcc 240 gacacggccg tgtatttctg tgcgagagca 300 caggggacaa fcggtcaeegt ct.ctt.ca 357 <220> <223> Sintética <400> 669
Gin Ile Thr Leu Lya Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Gin 1 5 1Õ 15 The Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Asp Gly Ser Ile Asn Ser Gly 20 25 30 Gly Ser Ty^ Trp Ser Trp Ile Arg Gin His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Tvp Ile Gly Tyr Ile Lys Tyr Ser Gly Gly Vai HÍS Tyr Aan Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg ile Thr Ile Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asn His Phe €5 70 75 80 Ser Leu Lya Met Thr Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Phe 85 90 95 Cys Alât Arg Ala Pro Gly Ser Hís Thr Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly 100 105 110 ar n Met Vai Thr Vai Ser Ser 115
<210> 670 <211> 30 <212> ADN <213> Sequência artificial 320 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 670 gatggctcca tcaacagtgg tggttcctac 30 <210> 671 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 671 Aâp Qly Ser Ile Asn Ser <3ly Gly Ser Tyr 1 5 10 <210> 672 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 672 atcaaataca gtgggggcgt c 21 <210> 673 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial 321 <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 673 Ile Lys Tyr Ser Gly Gly Vai 1 5 <210> 674 <211> 33
<212> ADN A cn \—1 CM V Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 67 4 gcgagagcac ctggaagtca cacttttgat ate 33 <210> 675 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 675
Ala Arg Ala Pro Gly Ser Mis Thr Phe Asp Ile 1 5 10
<210> 676 <211> 324 <212> ADN 322 <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 676 gafca,t.fcgtga tgacfccagtc tccaggcacc cfcgfccfcfcfcgt. ctccagggga aagagcc&cc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttago aacaactacfc tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccagact cctcafcctat ggfcacafccca atagggtcag tggeatccca ISO gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaea gacttcacte tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt tfegaactata ttattgtcag cagtatagta ggfccaccgat caccttcggc 300 caagggacae gactggagat taaa 324
<210> 677 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 677
Asp II© Val 1 Glu Arg Ala Tyr Leu Ala 35 Xle Tyr Gly 50 Gly Ser Gly 65 Pro Glu Asp XI© Thr Phe
Mefc Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 5 10 15
Thr teu Ser Cya Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Asn Asn 20 25 30
Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg X^u Leu 40 45
Thr Ser Asn Arg Val Ser Gly Xle Pro Asp Arg Phe Ser 55 60
Ser Gly Thr Àap Phe Thr Leu Thr He Ser Arg Leu Glu 70 75 80
Phe Glu Leu Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Ser Arg Ser Pro 85 90 95
Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Xle Lys 100 105 <210> 678 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial 323 <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 678 cagagtgtta gcaacaact< <210> 679 <211> 7 212> ] PRT< <213> Sequência arti <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 679
Tyr
Gin Ser Vai Ser Asn Asn 1 S <210> 680 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 680 ggtacatcc 9 <210> 681 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial 324 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 681
Gli Tre Ser 1
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Gin Gin Tyr Ser Arg Ser Pro Ile Thr 1 5 <210> 684 325
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<210> 685 <211> 120 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 685
Glu Vai Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Phe 20 25 30 Ala Met Thr **P Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly val Asp Thr Tyr Cys Ala Asp Ser Val 50 55 60 s*ys Gly Arg Phe Thr Xle Ser Arg Asp Asm Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asa Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 50 95 Ala Lys Asp Gly Ala Phe Tyr Ser Gly Tyr Glu His Tyr Trp Gly Gin 100 105 110 Gly Thr Met Vai Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 686 326 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 686 ggattcacct ttaacaactt tgcc <210> 687 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 687 aiy í Phe Thr Fh< <210> 688 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 688 24 attagtggta gtggcgttga caca 24 <210> 689 327 <211> <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 689 1 le 1 Ser Gly Ser <210> 690 <211> 39 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 690 gcgaaagatg gcgccttcta tagtggctac gaacactac 39 <210> 691 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 691
Ala Lys Asp Gly Ala Phe Tyr Ser Gly Tyr Glu His Tyr 15 10 328 <210> 692
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<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 693
Glu Thr Thr leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin lya Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 11« Tyr Gly Thr Ser Asn Arg Ala Ser Gly 11« Pro Asp Arg Leu Ile 50 55 60 Gly Ser siy Ser Gly Thr Asp Phe Thr leu Thr Xle Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Ser Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Asp Ile hys 100 105 329 <210> 694 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 694 cagagtgtta gcagcagcta c <210> 695 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 695
Gin Ser Vai Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 6 9 6 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 6 9 6 ggtacatcc 9 330 <210> 697 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 697 Gli <210> 698 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 698 27 cagcagtatg gtagctcacc tcggacg
<210> 699 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 699
Gin Gin Tyr Gly Ser Sar Pro Arg Thr 1 5 331 <210> 700 <211> 363 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 700 gaggtgeagc tggtgeagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctg&gacte €0 tcctgtgcag cgtefcggatt cacctteagt agctatggca tgcactgggt «cgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaataatat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccafcc tccagagaca attccaagaa catgctgtat 240 ctgcaaatga acagccfcgag agccgaggac acggotgtgt attactgtgc ggcttacçat 300 atttfcgattg gtfcattccco ggttgaefcae tggggccagg gaacoetggt caccgtcfccc 360 fcca <210> 701 <211> 121 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 701
Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pr© Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Bis Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lya Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 i*ys Gly Arg Pbe The Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lya Asn Met Leu Tyr £5 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 50 95 Ala Ala Tyr A 3p Ile Leu Ile Gly Tyr Ser Pro Val Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gin Giy Thr Leu Val Tbr Vai Ser Ser 115 120 332 <210> 702 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 702 ggattcacct tcagtagcta tggc <210> 703 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 703
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5 <210> 704 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 704 atatggtatg atggaagtaa taaa 24 <210> 705 333 <211>
<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 705 Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys 1 5 <210> 706 <211> 42
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Ala Ala Tyr Asp Ile Leu Ile Gly Tyr Ser Pro Vai Asp Tyr 15 10 334 <210> 708
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<210> 709 <211> 106 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 709
Asp 1 Xle Vai Met Thr 5 Gin Ser Pro Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Arg Leu Ala txp 35 Phe Gin Gin Lys Pro 40 Tyir Asp 50 Ala Ser Thr Ar g Ala 55 Thr Ser 65 Gly Ser Gly Thr Glu 70 Phe Thr Glu Asp Phe Ala Vai 85 Tyr Tyr Cys Phe Gly Gin Gly 100 Thr Lys Leu Glu
Ala Thr 10 Leu Ser vai Ser Pro 15 Gly Ala 25 Ser Gin Thr Vai Ser 30 Ser Asn Gly Gin Ala Pro Arg 45 Leu Leu Ile Gly Xle Pro Ala 60 Arg Phe Ser Gly Leu Thr Xle 75 Ser Ser Leu Gin Ser 80 Gin Xle 105 Gin 90 Lys Tyr Asn Asn Trp Tyr 95 Thr 335 <210> 710 <211> 18 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 710 cagactgtta gtagcaac 18 <210> 711 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 711
Gin Thr vai Ser Ser Asn 1 S
<210> 712 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 712 gatgcatcc 9 336 <210> 713 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 713 <210> 714 Asp . <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 714 cagcagtata ataactggta cact 24 <210> 715 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 715 337
Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Tyr Thr 1 5 <210> 716 <211> 357
<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 716 gaggtgcagc tgg-tgcagtc gggcccagga cfcggtgaagç cttcac&gac cctgtccctc 60 acctgcaetg fcctetggtgg ctccattacc agtggtggtt actactggac ctggatccgc 120 cagcacccag ggaaggg««t ggaatggatt ggatacatca aatttagtgg gaacacefcac ISO tacaacccgt ccetcaggag tcgagtcacc atatcacttg acacçtctaa gaatcagttc 240 tccctgaata tgaeetetgt gactgccgeg gacaeggccg tgtattattg tgcgagagca 300 cctggaagtc ataactttga catctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcfcfcca 35? <210> 717 <211> 119 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <4 0 0> 717 338
Glu Vai Gin Leu Vai 1 5 Thr Leu Ser Leu Tfer 20 Gly Tyr Tyr Trp Thr 35 Trp lie Gly Tyr Xle 50 Leu Arg Ser Arg Vai 65 Ser Leu Asn Met Thr 85 Cys Ala Arg Ala Pro 10Õ Thr Met Vai Thr Vai 115
Gin Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Gin 10 15
Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser lie Thr Ser Gly 25 30
Trp ile Arg Gin His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 40 45
Lys Phe Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 55 60
Thr 11© Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe 70 75 80
Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 90 95
Gly Ser His Asn Phe Asp Xle Trp Gly Gin Gly 105 110
Ser Ser <210> 718 <211> 30 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 718
ggtggctcca ttaccagtgg tggttactac 30 <210> 719 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 719
Gly Gly Ser Ile Thr Ser Gly Gly Tyr Tyr 15 10 <210> 720 339 <211> 21
<212> ADN <213> Seguência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 720 atcaaattta gtgggaacac c 21 <210> 721 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 721 11© Lys Ph© Ser Gly Asn Thr 1 5 <210> 722 <211> 33 <212> ADN <213> <22 0> Sequência artificial <223> Sintética <400> 722 gcgagagcac ctggaagtca taactttgac ate 33 <210> 723 340 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 723
Ala Arg Ala Pro Gly Ser His Asn Phe Asp Ile 15 10 <210> 724 <211> 324
<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 724 gecatccggt fcgaeccagte tccagacaec ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtgt gagtattagt. aataactatt t&gccfcggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct octcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcacto tcaccatcag aagaotggag 240 tctgcagatt ttgcaccgta ttactgtcag caatatagta ggtcaccgat caccttcggc 300 caagggacac gactggagat taaa 324 <210> 725 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética 341 <4Ο0> 725
Ala Ile 1 Glu Arg
Arg Leu
Ala Thr 20 Tyr Leu Ala Trp 35 Gly Ala
Ile Tyr 50 Gly Ser €5 Ser Ala Ile Thr
Thr Gin 5 Leu Ser Tyr Gin Ser Ser
Gly Ser Asp Phe Phe Gly 100
Ser Pro Asp Cys Arg Ala 25 Gin Lys Pro 40 Arg Ala Thr 55 Asp Ph© Thr
Gly Thr 70 Ala Pr© Tyr Tyr Cys 85 Gin Gly Thr Arg leu 10¾
Thr Leu Ser 10 Ser Vai Ser Gly Gin Ala Gly Xle Pr© 60 Leu Thr Xle 75 Gin Gin Tyr 90 Glu Ile Lys
Leu Ser Ile Ser 30 Pro Arg 45 Asp Arg Arg Arg Ser Arg
Pr© Gly: 15 Asn Asn: Leu Leu: Phe Ser; Leu Glu: 80 Ser Pro 95 <210> 726 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 726 gtgagtatta gtaataacta t <210> 727 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <4 0 0> 727
Vai Ser Ile Ser Asn Asn Tyrl 5 342 <210> 728 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 728 ggtgcatcc 9 <210> 729 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 729 Gli <210> 730 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 730 27 cagcaatata gtaggtcacc gatcacc 343 <210> 731 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 731 Gin Gin Tyr Ser Arg Ser Pro Ile Thr 1 5 <210> 732 <211> 357
<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 732 caggtgcagc tgcaggagtc gggeecagga ctggtgaagc cttcacagae cctgtcccfcc 60 accfcgcactg fccfcefcggtgg ctccatcaac agtgttaett actactggac ctggatccgc X20 cageacccag ggaggggcct agagtggat-t. gggtacafcca aattcagtgg gagcaccfcac X80 taeaaceegt eceteaaggg tcgagtcacc atatcagtgg acaegtctaa gaaceaatte 240 tcccttaaaa ttaactctgt gaetgecgcg gacacggccg tgttttactg fcgcgagagat 300 fccfcggaagtc atacttttga tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt otcctca 357 <210> 733 <211> 119 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética 344 <4Ο0> 733
Gla vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Gin 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Xle Asn Ser Vai 20 25 30 Thr Tyr Tyr Trp Thr Trp Xle Arg Gin Bis Pro Gly Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Ile Lys Phô Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pr© Ser 50 55 60 Leu Lys Gly Arq Vai Thr Xle Ser Vai Aap Thr Ser Lys Aan Gin Phe 65 70 75 80 Ser X<eu hys Ile Asn Ser vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Phe Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ala Ser Gly Ser His Thr Phe Asp Xle Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Thr Met vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 734 <211> 30 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 734 ggtggctcca tcaacagtgt tacttactac <210> 735 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 735
Gly Gly Ser Ile Asn Ser Vai Thr Tyr Tyr 15 10 345 <210> 736
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<210> 739 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 739 AXa Arg Ala Ser Gly Ser Hia Thr Phe Asp II© 15 10 <210> 740 <211> 324 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 740 gaaacgacac fccacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccaggçga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttage aacagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg qtqççaggcfc qqtcatctct ggtgcgtcca geagggtcac fcggeafcccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtcfcgggaca gactfccactc teaceafceag cagactggag 240 cctgaagatt fctggaatgta ttactgtcag cagtatagta ggtcaccgat «accttcggc 300 caagggacca agctggagat caaa 324 <210> 741 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial 347 <22 0> <223> Sintética <400> 741
Glu Thr Thr teu Thr GXn Ser Pro Gly Thr teu Ser teu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr teu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Asn Ser 20 25 30 Tyr teu Ala Tyr Gin Gin tys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu teu 35 40 45 11β Ser Gly Ala Ser Ser Arg Vai Thr Gly Xle Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser «iy Thr Asp Phe Thr teu Thr Xle Ser Arg teu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Gly Met Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Ser Arg Ser Pro 85 90 95 Xle Thr Phe Gly Gin Gly Thr tys teu Glu Xle tys 100 105 <210> 742
<211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 742 cagagtgtta gcaacagcta c 21
<210> 743 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 743 348
Gin Ser Vai Ser Asm Ser Tyr 1 S <210> 744 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 744 ggtgcgtcc 9 <210> 745 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 745
Gli Ala Ser 1
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Gin Gin Tyr Ser Arg Ser Pro ZXe Thr 1 5 <210> 748 <211> 357
<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 748 gaggtgcagc tggfcgcagtc fcgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcetgfcgcag cctctggagt cacctfcggat gatt.at.gcca tgcactgggt ccggcaagct 120 cc&ggg&agg gcctggagtg ggtctcaagt attagttgga atagtggtag tataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgfcgc aaaagatggg 300 tggaaeccgt actactttga ctattggggc cagggaataa cggtcaccgt ctcctca 357 <210> 749 <211> 119 <212> PRT A 00 \—1 CM V Sequência artificial 350 <220> <223> Sintética <400> 749
Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Vai Thr Leu Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Hxs Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lya Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Ser Xle Ser Asn Ser Gly Ser lie Gly Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 i<eu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala X>ys Asp Gly Trp Asn 3?ro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Ile Thr Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 750 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 750 ggagtcacct tggatgatta tgcc <210> 751 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética 351 <4Ο0> 751
Gly Vai Thr Leu Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 752 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 752 attagttgga atagtggtag tata <210> 753 <211> 8 <212> PRT Λ cn \—1 (N V Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 753 lie Ser Trp As: <210> 1 754 <211> 36 <212> ADN <213> Sequência artificial 24 352 <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 754 gcaaaagatg ggtggaaccc gtactacttt gactat 36 <210> 755 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 755
Ala Lys Asp Gly Trp Asn Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr 15 10
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Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 ;· Asp Arg Vai Thr Xle Thr Cye Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Ser Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lya Pro Gly l.ys Ala Pro Lys Arg Leu Xle 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gin Phe Thr Leu Thr xie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu A»p Phe Ala Thr Tyr Tyr Cye Leu Gin Hia Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr lys Vai Glu lie Lys 100 185 <210> 758 <211> 18 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 758 cagggcatta gaagtgat 1 <210> 759 <211> 6 <212> PRT <213> Sequência artificial 354 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 759
Gin Gly Jle Arg Ser 1 S
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Gin XI© Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gin 1 S 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Asp Ser Phe Ser Ser Gly 20 25 30 Asn Tyr Tyr Txp Ser Trp 11© Arg Gin His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp 11© Gly Tyr XI© Lys Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val 21© 11© Leu Val Asp Thr Ser Lys Thr Gin Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Asn Ala Ala Asp Thr Ala val Tyr Tyr 85 90 95 Gys Ala Arg Ala Pro Gly Thr Hia Ala Fh© Asp Val Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Thr «et Val Thr Val Ser Ser 115
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Gly Asp Ser Phe Ser Ser Gly Aan Tyr Tyr 1 5 10
Xle Lys Tyr Thr Gly Ser Thr 1 5
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Ala Arg Ala P*o Gly Thr Kis Ala Phe Aep Vai 15 10
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<211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 773
Glu Thr Thr Leu Thr Gin Ser Pr© Gly Thr Leu Ser Leu Phe Pro Gly 1 S 10 15 01« Arg Ala Thr Leu Ser cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Sly Ser Gly Ser Vai Thr Asp Ser Thr Leu Thr Xle Ser Ser Leu Glu 65 70 75 80 Pr© Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cya Gin Gin Tyr Ser Arg Ser Pro 85 90 95 lie Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105
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Gli Ala Ser 1 <210> 778 <211> 27 361
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Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Ala Leu Vai Gin H O Gly Gly l 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly The Thr Fhe Asn Asn Fhe 20 25 30 Ma Met Thr Trp Vai Arg Gin Ma Fro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Vai Asp Thr Tyr Cys Ma Asp Ser Vai 50 55. . 60 Lys Gly Arg Fhe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 S0 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ma Glu Asp Thr Ma vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Lys Asp Gly Ala Fhe Tyr Ser Gly Tyr Glu His Tyr Trp Gly Gin 100 105 110 Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 782 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 782 ggattcacct ttaacaactt tgcc 24 363 <210> 783
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Gly Phe Thr Phm Asn Asa Fh© Ala 1 5 <210> 784 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 784 attagtggta gtggcgttga caca 24
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II© Ser Gly Ser Gly Vel Asp Thr 1 S 364
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Ser Lys Asp GXy Ala Phe Tyr Ser Gly Tyr Glu His Tyr 15 10 <210> 788 <211> 324 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 788 365 gaaacgacac fccacgcagtc etcfcectgca gggcçagtça cetggccagg ctcccaggcfc gacaggttca g-fcggcagtgg tctgaagatt ttçcagtgta caagggacca aggtggagat tocaggcacc ctgtctttgt gagfcgfctagc agcagcraet cctcatctat ggtacatcca gtctgggaca gacttcactc ttactgtcag cagfcatggta caaa ctccagggga aagagccacc 60 tagcctggta ccagcagaaa 120 acagggccac tggcatccca 180 tcaccatcag cagactggag 240 gctc&cctcg gacgttcggc 300 324 ificial <210> 789 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência <220> <223> Sintética <400> 789
Glu Thr Thr Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ale Trp Tyr Gin Gin Lya Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 €0 Gly Ser Gly Ser siy Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Ser Glu Asp Phe Ma Vai Ty» Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lya Vai Glu Ile Lys 100 105 <210> 790 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 790 cagagtgtta gcagcagcta c 366 <210> 791 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 791 Gin Ser Vai Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 792 <211> 9
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Gli Tre Ser 1 367 <210> 794
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Gltt Vai Gin leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Val lys lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Vai lys Val Ser Cya lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr 20 25 30 Gly lie Ser Trp Ile Arg Gin Thr Pro Gly Gin Gly leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asp Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Gin lys Phe 50 55 60 Gin Asp Arg Ile Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 7Ô 75 80 Met Glu Leu Arg Ser leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 00 95 Ala Arg Tyr Ser Trp Asa lys His Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly 10Õ 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 798 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 798 ggttacacct ttacctacta tggt 24 369 <210> 799 <211> 8 <212> PRT <213> Seguência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 799 Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr Gly 1 5 <210> 800 <211> 24
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Zle Ser Ala Tyr Asp Gly Asn Thr 1 5 <210> 802 <211> 36
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Ala Arg Tyr Ser Trp Asn í«ys His Trp Fhe Asp Fro 15 10
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Glu Xle Vai Mer Thr Gin Ser Pr© Gly Thr teu Ser teu Ser Pr© Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ala Thr teu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Thr Gly Ser 20 25 30 Tyr leu Ala Trp Tyr Gin Gin tys Pr© Gly Gin Ala Pr© Arg teu teu 35 40 45 Xle Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Xle Pr© Asp Arg Phe Thr 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr teu Thr Xle Ser Arg teu Glu 6S 70 75 80 Pr© Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Phe Cys Gin Gin Ser Ala Phe Ser Pr© 85 30 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr tys Vai Glu 11© tys 100 105 <210> 806 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 806 cagagtgtta ccggcagcta c 21 372 <210> 807 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 807
Gin Ser Vai Thr Gly Ser fyr 1 5 <210> 808 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 808 ggtgcatcc 9 <210> 809 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 809
Gli Ala Ser 1 373
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<210> 813 <211> 119 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 813 115 <210> 814 <211> 24 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 814 eiu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cya Ala Ala Ser Gly Vai Thr Leu Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Hia Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Gly Trp Asn Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Ile Pro Vai Thr Vai Ser Ser ggagtcacct tggatgatta tgcc 24 375 <210> 815 <211> 8 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 815 Gly Vai Thr Leu Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 816 <211> 24
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Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile 1 5
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Ala Lys Asp Gly Trp Asn Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 820 <211> 321 <212> ADN <213> Sequência artificial <213> Seguência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 818 gcaaaagatg ggtggaaccc gtactacttt gactat 36 <210> 819 <211> 12 <212> PRT <213> Seguência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 819 <22 0> <223> Sintética 377 <4Ο0> 820 gacatccaga tgacccagtc tceatccfcec etgfcotgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcafcfcaga agtgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgcfc gcafcccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggbtcageg gcagfcggafcc tgggaeagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacetatta ctgtctacag cataafcagtt accctctcae ttttcggcgga 300 gggaccaagc tggagatcaa a 321
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Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser 1 S Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys 20 Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys 35 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 85 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys 100
Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 10 15
Arg Ala Ser Gin Gly Xle Arg Ser Asp 25 30
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Xle 40 45
Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Thr Leu Thr Xle Ser Ser Leu Gin Pro 75 80
Cys Leu Gin Bis Aso Ser Tyr Pro Leu 30 35
Leu Glu Xle Lys 105
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Ser Aap 5
Ala Ala Ser 379 1
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Gin Vai Gin Leu Gin Gin Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Gin 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Vai Ser Gly Aap Ser Phe Ser Ser Gly 20 25 30 Asn Tyr Tyr Trp Ser Trp Xle Arg Gin His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Xle Gly Tyr Xle Lys Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lye Ser Arg Vai Thr Xle Leu Vai Asp Thr Ser Lys Thr Gin Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ala Pro Gly Thr Bis Vai Phe Asp Vai Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115
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Ala Arg Ala Pr o Gly Thr His Vai Phe Asp Vai 1 5 10 383 <400> 836 gacatecagt tgacccagtc tccaggcacc ctgtctttgc ttccagggga aagagccacc 60 cfcctcctgca gggccagtca gagt.gfct.agc agtagcfcafct tagcefcggta ccagcagaaa 120 ccfcggccagg ctcccaggct cefccatcfcafc ggtgcatcca gcagggccaa tggcatccca 180 gacaggtfcca gtggcagtgg gtctgtgaca gacfctcacte fccaccatcag cagcctggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta fctaefcgfccag cagtatagfca ggtcaccgat. eacctteggo 300 caagggacca aggfcggagat caaa 324 <210> 837
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Asp Xle Gin Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Leu Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cya Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr LeU Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Xle Tvr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Xle Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Vai Thr Asp Phe Thr Leu Thr Xle Ser Ser Leu Glu €5 70 75 S0 Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Ser Arg Ser Pro 85 50 95 X Xe Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Xle Lys 100 105
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Gin Gin Tyr Ser Arg Ser Fr© II© Thr 1 S <210> 844 <211> 363 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética 386 <400> 844 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 acctgcactg tefcetggtgg ctccatcagc agtggtggtt actactggag ttggatccgc 120 cagcacccag ggaagggccfc ggagtggatt. gggtacatcc attatagtgg gaacacccac ISO tacaatccga ccctcaagag tcgaattacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccettgagg tgaactctgt gactgccgcg gacacggccg tafcactactg tgcgaggaat 300 atggttcggg gagttcactg gttcgacccc tggggccagg gaaccacggt caccgtctcc 360 fcea 363
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Gin Vai Gin I>eu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val X»ys Pro Ser Gin 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Xle Ser Ser Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp lie Arg Gin Hie Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp lie Gly Tyr Ile Hia Tyr Ser Gly Asn Thr Hie Tyr Asn Pro Thr 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Ile Thr Xle Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe 65 70 75 80 Ser Leu Glu Vai Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asn Met Val Arg Gly Val His Trp Phe Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr 15 10
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Glu Xle Vai leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Phe Cys Trp Ala Ser Arg Ser Vai Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr x>eu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Xle Ser Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Xle Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser eiy Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Xle Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Phe Cys Gin Gin Tyr Ser Ser Ser Pro S5 90 95 Leu Thr Phe Sly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Xle Lys 100 105
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Gli Ala Ser 1
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Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Gin 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Ser Asp Ser Xle Ser Ser Gly 20 25 30 Asn Aon Tyr Trp Thr Trp lie Arg Gin His Pro Gly Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp lie Gly Tyr Xle Lys Tyr Thr Gly Ser Ala Hls Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Vai Thr Met Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Met Thr Ser Vai Thr Asp Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ala Pro Gly Ser His Ser Phe Asp Xle Trp Gly Arg Gly 100 105 110 Thr Vai Thr Vai Ser Ser 115
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Gly Ser Ala 5
Ile Lys Tyr Thr 1
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Ala Arg Ala Pr© Gly Ser His Ser Phe hsp lie 10 1 s <210> 868 <211> 324 <212> ADN <213> Sequência artificial 395 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 868 «fcccagggga aagageeaeo €0 tagectggts ccagcagaaa 120 gcagggccac fcggcatceca 180 tcaacatcag eagactggag 240 ggtcaccgat cacctteggo 300 324 gatgttgtga fcgacccagtc eteteetgca gggecagtca oofcggecagg atcecaggct; gacaggttca gtggeagtgg cctgaagatt ttgeactgta caagggacac gactggaçat teeaggsaco ctgfcfcfefcfcgt gagtgttagc agcagctact cctcatcfeat ggtgcatcca gftefcgggaca gaetteacte ttactgtcag cagfcatagta fcaaa
<210> 869 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 869
Leu Phe Leu Ser Pro Gly 15 Gin Ser Vai Ser Ser Ser 30 Gin Ala Pro Arg Leu Leu 45 Xle Pro Asp Arg Phe Ser 60 Asn Xle Ser Arg Leu Glu 75 80 Gin Tyr Ser Arg Ser Pro 95 Xle Lys
Asp Vai Vai Met Thr Gin Sor Pro Gly Thr 15 10
Glu Arg Ala Thr Leu Sor Cya Arg Ala Sor 20 25
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gl» Gin Lys Pro Gly 35 40
Tle Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly 50 55
Gly Ser Gly Sor Gly Thr Asp Phe Thr teu 65 70
Pro Glu Asp Phe Ala Leu Tyr Tyr Cys Gin 85 90
Xle Thr Phe Gly Glrt Gly Thr Arg Leu Glu 100 105
<210> 870 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial 396 21 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 870 cagagtgtta gcagcagcta c
Gin Ser Vai Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 871 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 871 <210> 872 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 872 ggtgcatcc 9 <210> 873 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial 397 <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 873 Gli Ala 1 <210> 874 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 874 cagcagtata gtaggtcacc gatcacc <210> 875 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 875
Gin Gin Tyr Ser Arg Ser Pro lie Thr 1 5
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Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Gys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Asn Asn Phe 20 25 30 Ala Meti Thr Trp Val Arg Sln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Val Asp Thr Tyr Cys Ala Asp Ser Val 50 55 69 hys Gly Arg Phe Thr Xle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Meti Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Gly Ala Phe Tyr Ser Gly Tyr Glu Eis Tyr Trp Gly Gin 100 105 110 Gly Thr Leu Vai Thr Val Ser Ser 115 120
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Ala Lys Asp Gly Ala Phe Tyr Ser Gly Tyr Glu His Tyr 15 10
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Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser Pr© Gly Tkr Leu Ser Leu Ser Pr© Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Xle Tyr Gly Thr Ser Asn Arg Ala Ser Gly Xle Pr© Asp Lys Phe Xle 50 55 60 Gly S«* Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Xle Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Ser Glu Aap Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pr© es 50 95 Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Asp Xle Lys 100 105
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Gin Ser Vai Ser Ser Ser fyr 1 5 <210> 887 <211> 7 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 887 <210> 888 <211> 9 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 888 ggtacatcc 9 <210> 889 <211> 3 <212> PRT <213> Sequência artificial 403 <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 889 Gli <210> 890 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 890 27 cagcagtatg gtagctcacc tcggacg <210> 891 <211> 9 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <4 0 0> 891
Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro Arg Thr 1 5
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Gin Vai Gin leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly leu Val Lys Pro Ser Gin 1 5 10 15 Thr leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser lie Oly Ser Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Xlô Arg Gin His Pro Gly Lys Gly leu Glu 35 40 45 Trp 11© Gly Tyr Val His Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Vai Th* Zle Ser Val Aap Thr Ser Lya Asn Gin Phe 65 70 75 80 Ser leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 30 95 Cys Ala Arg Ala Pro Arg Gly Tyr His Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gin 100 10S 110 Gly Thr leu Vai Thr Val Ser Ser U5 120
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Glu Ile Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pr© Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pr© Gly Gin Ala Pro Arg teu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Xle Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Xle Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pr© Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Xle Lys 100 105
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Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser leu Arg leu Ser Cya Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Frõ Gly lys Gly leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai leu Trp Tyr Asp Gly Thr Asa lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 lys Gly Arg Phe Thr Xle Ser Arg Asp Asn Ser lys Asn Thr leu Tyr 65 70 75 3Õ leu Gin Hat, Asn Ser leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp His Asp Phe Arg Ser Gly Tyr Glu Gly Trp Phe Asp Pro 100 105 110 Trp Gly Gin Gly Thr leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120
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Glu Ile Vai Leu Thr Gin Ser Pr© Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Glu Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin His Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 80 55 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Xle Lys 1Ú0 105
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Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cya Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Hia Trp Vai Arg Gin Ala Pr© Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Phe Leu Trp Tyr Asp Gly Thr Asrt Lyô Aan Tyr Val Glu Ser Val 50 55 60 i»y* Gly Arg Phe Thr Zle Ser Arg Asp Aan Ser Lys Aan Met Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Met Aan Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cya 85 90 95 Ala Arg Asp Hia Asp Phe Arg Ser Gly Tyr Glu Gly Trp Phe Asp Pro 100 105 110 Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120
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<210> 903 <211> 107 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 903
Glu lie vai Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ale frp Tyr Gin Gin tys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Eis Axg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lya 100 105 <210> 904 <211> 363 <212> ADN <213> Sequência artificial 410 <22 0> <223> Sintética <400> 904 ctteacagac ccfcgfceccfcc €0 actactggag tfcggatccgo 120 attatagtgg gaacacceae 180 acaegtctaa gaaccagttc 240 tatactactg tgcgaggaat 300 gaaccacggt caccgtctcc 360 363 caggfcgcagc tgeaggagte acctgcactg fcctcstggtgg cagcacccag ggaagggccfc tacaafcccga ecctcaagag fcccetfcgagg fcgaaotctgt atggttcggg gagtfcoactg tea gggcccagga ctggfcgaagc ctccatcagc agtggtggtt ggagtggatfc gggtacatcc tcgaattacc atatcagtag gacfcgecgcg gacacggccg gttcgacccc tggggccagg
<210> 905 <211> 121 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 905
Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pr© Gly Leu Vai Lys Pr© Ser Gin 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Xle Ser Ser Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Xle Arg Gin His Pr© Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Asa Thr His Tyr Asa Pr© Thr 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asa Gin Phe 65 70 7S SO Ser Leu Glu Vai Asn Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 85 90 95 Cya Ala Arg Asn Met Vai Arg Gly Vai His Trp Phe Asp Pr© Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser 115 120
<210> 906 <211> 324 <212> ADN <213> Sequência artificial 411 <22 0> <223> Sintética < 4 Ο Ο > 906 gaaafcagtgt tgaeaeagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga gagagccacc 60 ctcttctgtt gggocagtcg gagfcgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg cfccccaggct cctcatctct ggtgeafccca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtcfcgggaca gacttoactc toaccafccag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagfcata tttctgtcaa cagtatagta gttcaccgct cactttcggc 300 ggagggacca agcfcggagat eaaa 324
<210> 907 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 907
Glu 1 11« Vai Leu Thr 5 GXíi Ser Pro Gly Thr 10 Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 Glu Arg Ala Thr 20 Leu Phe Cya Trp Ala 25 Ser Arg Ser Vai Ser Ser Ser 30 Tyr Leu 35 Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 40 Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 45 11« Ser 50 Gly Ala Ser Ser Arg 55 Ala Thr Gly Ile Pro 60 Asp Arg Phe Ser Gly 65 Ser Gly Ser Gly Thr 70 Asp Phe Thr Leu Thr 75 ile Ser Arg Leu Glu 80 Pro Glu Asp Phe Ala 85 Vai Tyr Phe Cys Gin 90 Gin Tyr Ser Ser Ser Pro 95 Leu Thr Phe Gly 100 Gly Gly Thr Lys Leu 105 Glu X3.& Lys
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Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pr© Gly Leu Vai Lya Pr© Ser Gin 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Xle Ser Ser Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Xle Arg Gin HiS Pr© Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Xle Gly Tyr lie Ris Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pr© Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Vai Thr Xle Ser Vai Asp Thr Ser Lya Aan Glu Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 85 90 »5 Cys Ala Arg Asn Mefc Vai Arg Gly Vai His Trp Phe Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120
<210> 910 <211> 324 <212> ADN <213> Sequência artificial 413 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 910 gag&tcgfcgc fcgaceeagfcc ccccggcacc ctgtccctgt cccccggaga çcgggccacc 60 cfcgtcctgee gggcctcecg gtccgtgfccc tcctcctaec tggcctggta ccagc&gaag 120 eccggceagg ccccccggct gctgafccfcac ggcgcctcct cccgggccac cggcatcccc 180 gaccggttct ccggctccgg ctccggcacc gacttcaccc tgaccatctc ccggctggag 240 cccgaggact fccgccgfcgta cfcactgccag cagfcacfccet. cctcccccct gaccfcfccggc 300 324 ggcggcacca aggtggagat caag
<210> 911 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 911
Glu 1 Φ H H Vai Leu Thr 5 Gin Ser Pro Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Çy» Arg Tyr Leu Ala 35 Trp Tyr Gin Gin Lys 40 Xle Tyr 50 Gly Ala Ser Ser Arg 55 Ala Gly 65 Ser Gly Ser Gly Thr 70 Asp Phe Pro Glu Asp Phe Ala S5 Vai Tyr Tyr Leu Thr Phe Gly 100 Gly Gly Thr Lys
Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 10 15 Ala Ser Arg Ser Vai Ser Ser Ser 25 30 Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 45 Thr Gly Xle Pro Asp Arg Phe Ser 60 Thr Leu Thr Xle Ser Arg Leu Glu 75 80 Cys Gin Gin Tyr Ser Ser Ser Pro 90 95 Vai Glu Ile Lys 105
<210> 912 <211> 363 <212> ADN <213> Sequência artificial 414 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 912 caggtgcage tgcaggagtc gggcctagga aectgcacfcg fcctcfcggtgg ctccatcagc cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt taeaatccga eeetcaagag tcgaattacc tcccttgagg tgaactctgt gactgccgcg atggttcggg gagttcactg gttcgacccç tca ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc £0 agtggtggtt actactggag tfcggatccgc 120 gggtacatcc attatagtgg gaacacccac ISO atatcagtag acacgrtotaa gaaccagttc 240 gacacggccg tafcactaetg tgcgaggaat 300 tggggccagg gaaocctggt caccgtctoc 360 363
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Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Leu Gly Leu Vai Lys Pr© Ser Gin 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Xle Ser Ser Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin His Pr© Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr lie His Tyr Ser Gly Asn Thr His Tyr Asn Pro Thr 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Ile Thr lie Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe €5 70 75 80 Ser Leu Glu Vai Asn Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala vai Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asn Met Vai Arg Gly Vai His Trp Phe Asp Pr© Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Leu vai Thr Vai Ser Ser 115 120
<210> 914 <211> 324 <212> ADN <213> Sequência artificial 415 <22 0> <223> Sintética <400> 914 gaaatagtgt tgacacagte tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga gagagccacc 60 ctcttctgtt gggccagfccg gagtgttagc ageagctacfc tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggecagg ctcecaggct cctcatctct ggtgcatcca gcagggccaç tggcafcccca 180 gacaggttoa gtggcagtgg gtctgggaca gaetteactc tcaccatcag cagaetggag 240 eetgaagatt ttgcagtafca fcttctgtcaa cagtafcagta gttcaccget cacttfccggc 300 ggagggacca aggtggaaafc caaa 324
<210> 915 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 915
Glu XI® Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr teu Ser teu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr teu Phe Cys Trp Ala Ser Arg Ser Vai Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr teu Ala Trp Tyr Gin Gin X>ys Pro Gly Gin Ala Pro Arg teu Leu 35 40 45 Xle Ser Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Xle Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser siy Thr Asp Phe Thr teu Thr Xle Ser Arg teu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Phe Cys Gin Gin Tyr Ser Ser Ser Pro 85 90 95 teu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Xle tys 100 105
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<210> 917 <211> 119 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 917
Gin 1 Vai Gin Leu Gin 5 Thr Leu Ser Leu 20 Thr Gly Tyr Tyr 35 Trp Ser Trp Xle 50 Gly Tyr Xle Leu 65 Lys Ser Arg Vai Ser Leu Lys Leu Ser 85 Cys Ala Arg Ala 100 Pro 70 55
Thr mt Vai Thr Vai Ser 115
Gly Pro Vai Ser 25 Arg Gin 40 Ser Gly Ser Vai Thr Ala His Asn 105Ser
Gly leu Vai 10 Gly Gly Ser His Pro Gly Asn Thr Tyr 50 Asp Thr Ser 75 Ala Asp Thr 50 Phe Asp Xle
Lys Pro Xle Thr 30 Lys Gly 45 Tyr Asn Lys Asn Ala Vai Trp Gly 110
Ser Gin 15 Ser Gly Leu Glu Pro Ser Gin Phe 00 Tyr Tyr 95 Gin Gly
<210> 918 <211> 324 <212> ADN <213> Sequência artificial 417 <22 0> <223> Sintética <4Ο0> 918 gagatcgtgc tgacccagtc ccccggcacc cfcgrccfcgcc gggccfcccgt gtccatctcc cecggceagg ccccocggct gctgatctac gaceggttct coggetccgg ctccggcacc ccegaggact tegeeeceta ctactgccag cagggcaccc ggctggagat caag ctgtccctgfc cccccggcga gegggceacc 60 aacaactacc tggccfcggta ccagcagaag 120 ggcgccfccct cccgggccae cggcafccccc 180 gacttcaecc tgaccafcccg gcggctggag 240 cagtacfcccc ggtcccccafc caccttcggc 300 324
<210> 919 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 919
Glu II* Vai leu Thr 1 5 Glu Arg Ala Thr leu 20 Tyr leu Ala Trp Tyr 35 Ila Tyr Gly Ala Ser 50 Gly Ser Gly Ser Gly65 Pro Glu Asp Phe Ala 85 Ile Thr Phe Gly Gin 100
Gin Ser Pro Gly Ser Cya Gin Gin
Ser Arg 55 Thr Asp 70 Pro Tyr Gly Thr
Arg Ala 25 Lys Pro 40 Ala Thr
Phe Thr Tyr Cys Arg Leu 105
Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 10 15 Ser Vai Ser Ile Ser As» As» 30 Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 45 Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 60 Leu Thr II© Arg Arg Leu Glu 75 80 Gin Gin Tyr Ser Arg Ser Pro 90 95 Glu Ile Lys
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<210> 921 <211> 120 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 921
Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Phe 20 25 30 Ala Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pr o Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Ala Xle Ser Gly Ser Gly Vai Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Xle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Lett Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys S5 90 95 Ser Lys Asp Gly Ala Phe Tyr Ser Gly Tyr Glu His Tyr Trp Gly Gin 100 105 110 Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120
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Glu Xle Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GXn Ser Vai Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr teu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Xle Tyr Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Xle Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Xle Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pr© GX« Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Xle Lys 100 105
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Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly 1 5
Ser Vai Lys vai Ser Cys Lys Ala 20
Gly Ile Ser Trp Vai Arg Gin Ala 35 40
Gly Trp Xle Ser Ala Tyr Asp Gly 50 55
Gin Gly Arg Vai Thr Met Thr Thr 65 70
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser 85
Ala Arg Tyr Ser Trp Asn Lye His 100
Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115
Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ala 10 15
Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr 25 30
Pro Gly Gin Gly leu Glu Trp Met 45
Asn Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Leu 60
Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 75 80
Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 90 95
Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly 105 110
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Glu He Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Alâ Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser GXit Ser Vai Thr Gly Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr eiy Xle Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr xie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cya Gin Gin Ser Ala Phe Ser Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Xle Lys 100 105
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Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 S 10 15
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Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
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Xaa Xaa Xaa 1
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Xaa Xaa Xaa' Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
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<210> 935 <211> 119 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 935
Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lya Pro Ser Gin 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Xle Thr Ser Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp Xle Arg Gin Hls Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Xle Gly Tyr Xle Lys Phe Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Arg Ser Arg Vai Thr Xle Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe 65 70 75 80 Ser Leu Aon Met Thr Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ala Pro Gly Ser Hl e Asn Phe Asp xle Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115
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Glu Ha Vai Leu Thr Gin Ser Pro A»p Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Vai Ser Xle Ser A$n Aen 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Xle Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Xle Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Aap Phe Thr Leu Thr Xle Arg Arg Leu Glu €5 70 75 SO Ser Ala Asp Phe Ala Pro Tyr Tyr Cya Gin Gin Tyr Ser Arg Ser Pro 85 90 95 Xle Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Giu Xle Lys 100 105
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Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Ma Leu Vai Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser leu Arg Leu Ser Cys Ala Ma Ser Gly Phe Thr Phe As» As» Phe 20 25 30 Ma Met Thr Trp Vai Arg Gin Ma Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Thr Ue Ser Gly Ser Gly Vai Asp Thr Tyr Cys Ma Asp Ser Vai 50 55 60 X,ys Gly Arg Phe Thr Zle Ser Arg Asp As» Ser Lys As» Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ma Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 35 30 95 Ser Lys Asp Gly Ala Phe Tyr Ser Gly Tyr Glu Eis Tyr Trp Gly Gin 100 105 110 Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120
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Glu lie Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr leu Ser Cys Arg Ala Ser em Ser Vai Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr leu Thr Xle Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Ser Glu Aap Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
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Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Pro Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr 20 25 30 Gly Xl€> Ser Trp Ile Arg Gin Thr Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trj> Ile Ser Ala Tyr Asp Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Asp Arg Ile Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gin Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Trp Asn Lys His Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115
<210> 944 <211> 324 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética 430 <4 Ο Ο> 944 gaaattgfcgt tg&cae&gfcc tccaggcacc ctctcctgca gggccagtea gagtgttaec cctggcoagg ctcccagacfc cctcafccfcafc gacaggtfcca ctggcagtgg gtctgggaca cetgaagatt fctgcagtgta trtcfcgteaa caggggacca aggtggaaat caaa ctgtctttgt ctccagggga cagagecacc 60 çgcagctact tagectggta ccagcagaaa 120 ggtgcatcca acagggccao tggeatccca ISO gacttcact-c tcacoatcag cagactggag 240 cagfcetgefcfc tefceaccgtg gacgttcggc 300 324
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Thr Leu 10 Ser Gin Gly Gin Gly Ile Leu Thr 75 Gin Gin 90 Glu Ile
Ser Leu Ser Pro Gly 15 Ser Val Thr Gly Ser 30 Ala Pro Arg Leu Leu 45 Pro Asp Arg Phe Thr €0 Zle Ser Arg Leu Glu 80 Ser Ala Phe Ser Pro 95 Lys
Glu Ile Val 1 Asp Arg Ala Tyr Leu Ala 35 Ile Tyr Gly 50 Gly Ser Gly 65 Pro Glu Asp Trp Thr Phe
Leu Thr Gin 5 Thr Leu Ser 20 Trp Tyr Gin Ala Ser Asn Ser Gly Thr 70 Phe Ala Val 85 Gly Gin Gly 100
Ser Pro Gly Cys Arg Ala 25 Gin Lys Pro 40 Arg Ala Thr 55 Asp Phe Thr Tyr Phe Cys Thr Lys Val 105
<210> 946 <211> 361 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética 431 <400> 946 caggtgcagt tgcaggagtc gggcecagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 acetgcactg tcfcctggtgg etccatcggc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120 cagcacecag ggaagggcct ggagfcggafct gggtacgtcc attacagtgg gaacacccae 100 tacaacccgt ccctcaagag tcgactttcc atatcaatag acacgtctaa gatccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggacg tgtattactg tgcgagagcc 300 ocecgtggat accattactt tgcctactgg ggccagggaa ceetggtcac cgtctcctca 360 a 361 <210> 947 <211> 120 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <4 0 0> 947
Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Giy Pro Giy Leu Vai Lys Pro Ser Gin 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Giy Giy Ser Xle Giy Ser Giy 20 25 30 Giy Tyr Tyr Trp Ser Trp Xle Arg Gin His Pro Giy Lys Giy Leu Glu 35 «0 45 Trp lie Giy Tyr Vai His Tyr Ser Giy Aa» Thr His Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Ser Xle Ser Xle Asp Thr Ser Lys Xle Gin Phe 65 70 75 30 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 35 90 95 Cya Ala Arg Ala Pro Arg Giy Tyr His Tyr Phe Ala Tyr Trp Giy Gin 100 105 110 Giy Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120
<210> 948 <211> 325 <212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética 432 <400> 948 gaaattgtgt tgacacaatc fcecaggcace ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctccfcgca gggceagtca gagfcgtfcagc agcagctaefc tagccfcggta ceageagaaa ISO cctggccagg ctcocaggct ccfccatctfcfc ggtgcatcca gcagggccac tggcafcccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtetgggaca gactfccactc toaccatcag cagaefcggag 240 cctgaagatt tfcgcagtgta fctactgtcag cagtatggta gcfccaccgct cactttcgge 300 ggagggacca aggtggagat caaao 325
<210> 949 <211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 949
Glu Ile Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Xle Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105 <210> 950 <211> 330 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 950 433
Ala 3. Ser Thr Lys Gly 5 Pro Ser Val Phe Pro 10 Leu Ala Pro Ser Ser 15 Lys Ser Thr Ser Gly 20 Gly Thr Ala Ala Leu 25 Gly Cys Leu Val Lys 30 Asp Tyr Phe Pro Glu 35 Pro Val Thr Val Ser 40 Trp Asn Ser Gly Ala 45 Leu Thr Ser Giy Val 50 Bi# Thr Phe Pro Ala Val 55 Leu Gin Ser Ser 60 Gly Leu Tyr Ser leu 65 Ser Ser Val Val Thr 70 Val Pro Ser Ser Ser 75 Leu Gly Thr Gin Thr 80 Tyr n@ Cys Asn Val 85 Asn Ris Lya Pro Ser 90 Asn Thr Lys Val Asp 95 Lys Lys Val Glu Pro 100 Lys Ser Cya Asp Lys 105 Thr Bia Thr Cys Pro 110 Pro Cys Pro Ala Pro 115 Glu Leu Leu Gly Gly 120 Pro Ser Val Phe Leu 125 Phe Piro Pr© lys Pro 130 Lys Asp Thr Leu Met Ile 135 Ser Arg Thr Pro 140 Glu Val Thr Cys Vai 145 Val Val Asp Val Ser 150 Bis Glu Asp Pro Glu 155 Val Lys Phe Asn Trp 160 Tyr Val Asp Gly Val 165 Glu Val Ris Asn Ala 170 Lys Thr Lys Pro Arg 175 Glu Glu Gin Tyr Asn 180 Ser Thr Tyr Arg Val 185 Val Ser Val Leu Thr 190 Val Leu His Gin Asp 195 Trp Leu Asn Gly Lys 200 Glu Tyr Lys Cys Lys 205 Val Ser Asn Lys Ala 210 Leu Pro Ala Pro lie Glu 215 Lys Thr Ile Ser 220 Lys Ala Lys Gly Gin 225 Pro Arg Glu Pro Gin 230 Val Tyr Thr Leu Pro 235 Pro Ser Arg Asp Glu 240 Leu Thr Lya Asn Gin 245 Val Ser Leu Thr Cys 250 Leu Val Lys Gly Phe 255 Tyr Pro Ser Asp Xle 260 Ala Val Glu Trp Glu 265 Ser Asn Gly Gin Pro 270 Glu Asn Asn Tyr Lya 275 Thr Thr Pro Pro Val 280 Leu Asp Ser Asp Gly 285 Ser Phe Phe Leu Tyr 290 Ser Lys Leu Thr Val Asp 295 Lys Ser Arg Trp 300 Gin Gin Gly Asn Vai 305 Gin Phe Lys Ser Ser Cya Leu Ser Ser 325 Val 310 Leu Met Ris Ser Pro Glu Gly Ala Lya 330 Leu 315 Hia Asn His Tyr Thr 320
<210> 951 <211> 327 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Sintética <400> 951 434
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Vai Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 Ser Thr Ser Glu 5 Ser Thr Ala 10 Ala Leu Gly Cys Leu Vai Lys 15 Asp Tyr Ph© Pro Glu 20 Pr© Vai Thr Vai 25 Ser Trp Asn Ser Gly Ala 30 Leu Thr Ser Gly val 35 Ria Thr Phe Pr© Ala 40 Vai Leu Gin Ser Ser 45 Gly Leu Tyr Ser Leu 50 Ser Ser Vai Vai Thr 55 Vai Pro Ser Ser Ser €0 Leu Gly Thr Lys Thr 65 Tyr Thr Cys Aan Vai 70 Asp His 75 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Vai 80 Asp Lys Arg Vai Glu Ser 85 Lya Tyr Gly 90 Pr© Pr© Cys Pr© Ser Cys Pro 95 Ala Pro Glu Ph© Leu 100 Gly Gly Pro Ser 105 Vai Phe Leu Phe Pro Pr© 110 Lys Pro Lys Asp Thr 115 Leu Met Xle Ser Arg 120 Thr Pr© Glu Vai Thr 125 Cys Vai Vai Vai Asp 130 Vai Ser Gin Glu Asp 135 Pro Glu Vai Gin Phe 140 Asn Trp Tyr Vai Asp 145 Gly Vai Glu Vai Ris 150 Aan Ala 155 Lys Thr Lys Pr© Árg Glu Glu 160 Gin Phe Asn Ser Thr Tyr 165 Arg Vai Vai 170 Ser Vai Leu Thr Vai Leu His 175 Gin Asp Trp Leu Asn ISO Gly Lys Glu Tyr 185 Lys Cys Lys Vai Ser Asn 190 Lys Gly Leu Pro Ser 195 Ser Xle Glu Lys Thr 200 Xle Ser Lys Ala Lys 205 Gly Gin Pro Arg Glu 210 Pro Gin Vai Tyr Thr 215 Leu Pr© Pro Ser Gin 220 Glu Glu Met Thr Lys 225 Asn Gin Vai Ser Leu 230 Thr Cys 235 Leu Vai Lys Gly Phe Tyr Pro 240 Ser Asp 11© Ala Vai Glu 245 Trp Glu Ser 250 Asn Gly Gin Pr© Glu Asn Asn 255 Tyr Lys Thr Thr Pr© 260 Pr© Vai Leu Asp 265 Ser Asp Gly Ser Phe Phe 270 Leu Tyr Ser Arg Leu 275 Thr Vai Asp Lys Ser 280 Arg Trp Gin Glu Gly 285 Asn Vai Phe Ser Cys 290 Ser Vai Met His Glu 295 Ala Leu Ris Asn Kis 300 Tyr Thr Gin Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 952 <211> 327 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Sintética <400> 952 435
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Vai 1 5
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 20
Phe Pro Glu Pro Vai Thr Vai Ser 35 40 Gly Val 50 Bis Thr Phe Pro Ala Val 55 Leu 65 Ser Ser Val Val Thr 70 Val Pro Tyr Thr Cys Asn Val 35 Asp His Lys Arg Val Glu Ser 100 Lys Tyr Gly Pro Glu Phe Leu 115 Gly Gly Pro Ser Val 120 Asp Thr 130 Leu Met Xle Ser Arg 135 Thr Asp 145 Val Ser Gin Glu Asp 150 Pro Glu Gly Val Glu Val Bis 165 Asn Ala Lys Asn Ser Thr Tyr ISO Arg Val Val Ser Trp Leu Asn 195 Gly Lys Glu Tyr Lys 200 Pro Ser 210 Ser Xle Glu Lys Thr 215 xle Glu 225 Pro Gin Val Tyr Thr 230 Leu Pro Asn Gin val Ser Leu 245 Thr Cys Leu Xle Ala Val Glu 260 Trp Glu Ser Asn Thr Thr Pro 275 Pro Val Leu Asp Ser 280 Arg Leu 290 Thr Val Asp Lys Ser 295 Arg Cys 305 Ser Val Met His Glu 310 Ala Leu Leu Ser Leu Ser Leu 325 Gly Lys
Phe Pro 10 Leu Ala Pro Cys Ser 15 Arg Leu Gly 25 Cys Leu Val Lys 30 Asp Tyr Trp Asn Ser Gly Ala 45 Leu Thr Ser Leu Gin Ser Ser 60 Gly Leu Tyr Ser Ser Ser Ser 75 Leu Gly Thr Lys Thr 80 Pro Ser 90 Asn Thr Lys Val Asp 95 Lys Pro Cys 105 Pro Pro Cys Pro 110 Ala Pro Phe Leu Phe Pro Pro 125 Lys Pro Lys Pro Glu Val Thr 140 Cys Val Val Val Val Gin Phe 155 Asn Trp Tyr Val Asp 160 Thr Lys 170 Pro Arg Glu Glu Gin 175 Phe Val Leu 185 Thr val Leu His 190 Gin Asp Cys Lys Val Ser Asn 205 Lys Gly Leu Ser Lys Ala Lys 220 Gly Glu Pro Arg Pro Ser Gin 235 Glu Glu Met Thr Lys 240 Val Lys Gly 250 Phe Tyr Pro Ser 255 Asp Gly Gin 265 Pro Glu Asn Asn 270 Tyr Lys Asp Gly Ser Phe Phe 235 Leu Tyr Ser Trp Gin Glu Gly 300 Asn Val Phe Ser His Asn Ris 315 Tyr Thr Gin Lys Ser 320
<210> 953 <211> 544 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 953 436
Mefc Gly Ser Arg Cys Ala Leu Ala Leu Ala Vai 15 10
Cys Gin Vai Trp Ser Ser Gly Vai Phe Glu Leu 20 25
Vai Asn Lys Lys Gly Leu Leu Gly Asn Arg Asn 3S 40
Ala Gly Pr© Pr© Pr© Cys Ala Cys Arg Thr Phe 50 55
Lys His Tyr Gin Ala Ser Vai Ser Fr© Glu Pro 65 70 75
Ser Ala Vai Thr Pr© vai Leu Gly vai Asp Ser 85 50
Gly Gly Gly Ala Asp Ser Ala Phe Ser Asn Pro 100 105
Gly Phe Thr Trp Pr© Gly Thr Phe Ser Leu Ile 115 120
Thr Asp Ser Pr© Asp Asp Leu Ala Thr Glu Asn 130 135
Ser Arg Leu Ala Thr Gin Arg His Leu Thr Vai 145 150 155
Leu Ser Ala Leu Leu 15 Lys Leu Gin Glu Phe 30 Cys Cys Arg Gly Gly 45 Phe Arg Vai Cys Leu 60 Pr© Cys Thr Tyr Gly 80 Phe Ser Leu Pr© Asp 95 Ile Arg Phe Pr© Phe 110 Ile Glu Ala Leu His 125 pro Glu Arg Leu lie 140 Gly Glu Glu Trp Ser 160 437
Gin Asp Leu His Ser 165 Ser Gly Arg Thr Asp 170 Leu Lys Tyr Ser Tyr 175 Arg Phe Vai Cys Asp 180 Glu His Tyr Tyr Gly 185 Glu Gly Cys Ser Val 190 Phe Cys Arg Pro Arg 195 Asp Asp Ala Phe Gly 200 His Phe Thr Cys Gly 205 Glu Arg Gly Glu Lys 210 Vai Cys Asn Pro Gly 215 Tsp Lys ciy Pro Tyr 220 Cys Thr Glu Pro Ile 225 Cys Leu Pro Gly Cys 230 Asp Glu Gin His Gly 235 Phe Cys Asp Lys Pro 240 Gly Glu Cys Lys Cys 245 Arg Vai Gly Trp Gin 250 Gly Arg Tyr Cys Asp 255 Glu Cys Ilã Arg Tyr 260 Pro Gly Cys Leu His 265 Gly Thr Cys Gin Gin 270 Pro Trp Gl» Cys Asn 275 Cys Gin Glu Gly Trp 280 Gly Gly Leu Phe Cys 285 Asn Gin Asp Leu Asn 290 Tyr Cys Thr His Bis 295 Lys Pro Cys Lys Asn 300 Gly Ala Thr Cys Thr 305 Asn Thr Gly Gin Gly 310 Ser Tyr Thr Cys Ser 315 Cys Arg Pro Gly Tyr 320 Tbr Gly Ala Thr Cys 325 Glu Leu Gly Ile Asp 330 Glu Cys Asp Pro Ser 335 Pro Cys i*ys Asn Gly 340 Gly Ser Cys Thr Asp 345 Leu Glu Asn Ser Tyr 350 Ser Cys Thr Cys Pro 355 Pro Gly Phe Tyr Gly 360 Lys Ile Cys Glu Leu 365 Ser Ala Met Thr Cys 370 Ala Αβρ Gly Pro Cys 375 Phe Asn Gly Gly Arg 380 Cys Ser Asp Ser Pro 385 Asp Gly Gly Tyr Ser 390 Cys Arg Cys Pro Val 395 Gly Tyr Ser Gly Phe 400 Asn Cys Glu Lys Lys 405 Ile Asp Tyr cys Ser 410 Ser Ser Pro Cys Ser 415 Asn Gly Ala Lys Cys 420 vai A3p Leu Gly Asp 425 Ala Tyr Leu Cys Arg 430 Cys Gin Ala Gly Phe 435 Ser Gly Arg His Cys 440 Asp Asp Asn Val Asp 445 Asp Cys Ala Ser Ser 450 Pro Cys Alâ Asn Gly 455 Gly Thr Cys Arg Asp 460 Gly Val Asn Asp Phe 465 Ser Cys Thr Cys Pro 470 Pro Gly Tyr Thr Gly 475 Arg Asn Cys Ser Ala 480 Pro Vai Ser Arg Cys 485 Glu HiS Ala Pro Cys 490 His Asn Gly Ala Thr 495 Cys His Glu Arg Gly 500 His Arg Tyr Val Cys 505 Glu Cys Ala Arg Gly 510 Tyr Gly Gly Pro Asn 515 Cys Gin Phe Leu Leu 520 Pro Glu Leu Pro Pro 525 Gly Pro Ala Vai Vai 530 Asp Leu Thr Glu Lys 535 Leu Glu Gly Gin Gly 540 Gly Pro Phe Pro
<210> 954 <211> 490 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 954 438
Met Vai Ser Pro Arg Met Ser Gly Leu Leu Ser Gin Thr Vai Xle Leu X 5 10 15 Ala Leu Xle Phe Leu Pro Gin Thr Arg Pro Ala Gly Vai Phe Glu Leu 20 25 30 Gin Xle His Ser Phe Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly Ala Piro Arg Ser 35 40 45 Pro Cys Ser Ala Arg Leu Pro Cys Arg Leu phe Phe Arg Vai Cys Leu 50 55 60 Lys Pro Gly Leu Ser Glu Glu Ala Ala Glu Ser Pro Cys Ala Leu Gly 65 70 75 80 Ala Ala Leu Ser Ala Arg Gly Pro Vai Tyr Thr Glu Gin Pro Gly Alâ 85 90 95 Pro Ala Pro Asp Leu Pro Leu Pro Asp Gly Leu Leu Gin Vâl Pro Phe 100 105 110 Arg Asp Mâ Trp Pro Gly Thr Phe Ser Phe Xle Xle Glu Thr Trp Arg 115 120 125 Glu Glu Leu Gly Asp Gin Xle Gly Gly Pro Ala Trp Ser Leu Leu Ala 130 135 140 Arg Vai Ala Gly Arg Arg Arg Leu Ala AX& Gly Gly Pro Trp Ãil.si Arg 145 150 155 160 Asp Xle Gin Arg Ala Gly Ala Trp Glu Leu Arg Phe Ser Tyr Arg Ala 165 170 175 Arg Cys Glu Pro Pro Ala Vai Gly Thr Ala Cys Thr Arg Leu Cys Arg 180 185 190 Pro Arg Ser AXã Pro Ser Arg Cys Gly Pro Gly Leu Arg Pro Cys Ala 195 200 205 Pro Leu Glu Asp Glu Cys Glu Ala Pro Pro Vai Cys Arg Ala Gly Cys 210 215 220 Ser Pro Glu His Gly Phe Cys Glu Gin Pro Gly Glu Cys Arg Cys Leu 225 230 235 240 Glu Gly Trp Thr Gly Pro Leu Cys Thr Vai Pro Vai Ser Thr Ser Ser 245 250 255 Cys Leu Ser Pro Arg Gly Pro Ser Ser Ala Thr Thr Gly Cys Leu Vai 260 265 270 Pro Gly Pro Gly Pro Cys Asp Gly Asn Pro Cys Ala Asn Gly Gly Ser 275 280 285 Cys Ser Glu Thr Pro Arg Ser Phe Glu Cys Thr Cys Pro Arg Gly Phe 290 295 300 Tyr Gly Leu Arg Cys Glu Vai Ser Gly Vai Thr Cys Ala Asp Gly Pro 305 310 315 320 Cys Phe Asn Gly Gly Leu Cys Vai Gly Gly Ala Asp Pro Asp Ser Ala 325 330 335 Tyr xle Cys His Cys Pro Pro Gly Phe Gin Gly Ser Asn Cys Glu Lys 340 345 350 Arg Vai Asp Arg Cys Ser Leu Gin Pro Cys Arg Asn Gly Gly Leu Cys 355 360 365 Leu Asp Leu Gly His AXâ Leu Arg Cys Arg Cys Arg Gly Phe Ala 370 375 380 Gly Pro Arg Cys Glu His Asp Leu ASp Asp Cys Ala Gly Arg Ala Cys 385 390 395 400 Ala Asn Gly Gly Thr Cys Vai Glu Gly Gly Gly Ala His Arg Cys Ser 405 410 415 Cys Ala Leu Gly Phe Gly Gly Arg Asp Cys Arg Glu Arg Ala Asp Pro 420 425 430 Cys Ala Ala Arg Pro Cys Ala His Gly Gly Arg Cys Tyr Ala His Phe 435 440 445 $&2T Gly Leu Vai Cys Ala Cys Ala Pro Gly Tyr Met Gly Ala Arg Cys 450 455 460 Glu Phe Pro Vai His Pro Asp Gly Ala Ser Ala Leu Pro Ala Pro 465 470 475 480 Pro Gly Leu Arg Pro Gly Asp Pro Gin Arg 485 490 439 <210> 955
<211> 527 <212> PRT <213> Mus musculus <4Ο0> 955
Met; Thr J?ro Ala Ser Arg Ser Ala Cys Arg Xrp Ala Leu Leu Leu Leu 15 10 15
Ala Vai Leu Xrp Pro Gin Gin Arg Ala Ala Gly Ser Gly Ile Phe Gin 20 25 30 440
Leu Arg Leu 35 Gin Glu Phe Vai Asn 40 Gin Arg Gly Met Leu 45 Ala Asn Gly Gin Ser 50 Cys Glu Pro Gly Cys 55 Arg Thr Phe Phe Arg 60 Xle Cys Leu Lys His 65 Phe Gin Ala Thr Phe 70 Ser Glu Gly Pro Cys 75 Thr Phe Gly Asn Val 30 Ser The Pro Vai Leu 35 Gly Thr Asn Ser Phe 90 Vai Vai Arg Asp Lys 95 Asn Ser Gly Ser Gly 100 Arg Asn Pro Leu Gin 105 Leu Pro Phe Asn Phe 110 Thr Trp Pro Gly Thr 115 Phe Ser Leu Asn Xle 120 Gin Ala Trp His Thr 125 Pro Gly Asp Asp Leu 130 Arg Pro Glu Thr Ser 135 Pro Gly Asn Ser Leu 140 Xle Ser Gin Xle lie 145 11« Gin Gly Ser Leu 150 Ala Vai Gly Lys Xle 155 Trp Arg Thr Asp Glu 160 Gin Asn Asp Thr Leu 165 Thr Arg Leu Ser Tyr 170 Ser Tyr Arg vai Xle 175 Cys Ser Asp Asn Tyr 18Ô Tyr Gly Glu Ser Cys 185 Ser Arg X<eu Cys Lys 190 Lys Arg Asp Asp His 135 Phe Gly HiS Tyr Glu 200 Cys Gin Pro Asp Gly 205 Ser Leu Ser Cys Leu 210 Pro Gly Trp Thr Gly 215 Lys Tyr Cys Asp Gin 220 Pro Xle Cys Leu Ser 225 Gly Cys His Glu Gin 230 Asn Gly Tyr Cys Ser 235 Lys Pro Asp Glu Cys 240 Ile Cys Arg Pro Gly 245 Trp Gin Gly Arg Leu 250 Cys Asn Glu Cys Xle 255 Pro Hxs Asn Gly Cys 2€0 Arg His Gly Thr Cys 265 Ser lie Pro Trp Gin 270 Cys Ala Cys Asp Glu 275 Gly Trp Gly Gly Leu 2S0 Phe Cys Asp Gin Asp 235 Leu Asn Tyr Cys Thr 290 HiS His Ser Pro Cys 295 Lys Asn Gly Ser Thr 300 Cys Ser Asn Ser Gly 305 Pro Lys Gly Tyr Thr 310 Cys Thr Cys Leu Pro 315 Gly Tyr Thr Gly Glu 320 His Cys Glu Leu «ly 325 Leu Ser Lys Cys Ala 330 Ser Asn Pro Cys Arg 335 Asn Gly Gly Ser Cys 340 Lys Asp Gin Glu Asn 345 Ser Tyr His Cys Leu 350 Cys Pro Pro Gly Tyr 355 Tyr <31y Gin His Cys 360 Glu His Ser Thr Leu 365 Thr Cys Ala Asp Ser 370 Pro Cys Phe Asn Gly 375 Gly Ser Cys Arg Glu 380 Arg Asn Gin Gly Ser 385 Ser Tyr Ala Cys Glu 390 Cys Pro Pro Asn Phe 395 Thr Gly Ser Asn Cys 400 Glu Lys Lys Vai Asp 405 Arg Cys Thr Ser Asn 410 Pro Cys Ala Asn Gly 4X5 Gly Gltt Cys Gin Asn 420 Arg Gly Pro Ser Arg 425 Thr Cys Arg Cys Arg 430 Pro Gly Phe Thr Gly 435 Thr Bis Cys Glu Leu 440 HiS Xle Ser Asp Cys 445 Ala Arg Ser Pro Cys 450 Ala His Gly Gly Thr 455 Cys His Asp Leu Glu 460 Asn Gly Pro Val Cys 465 Thr Cys Pro Ala Gly 470 Phe Ser Gly Arg Arg 475 Cys Glu val Arg Ile 480 Thr Ris Asp Ala Cys 435 Ala Ser Gly Pro Cys 490 Phe Asn Gly Ala Thr 495 Cys Tyr Thr Gly Leu 500 Ser Pro Asn Asn Phe 505 Vai Cys Asn Cys Pro 510 Tyr Gly Phe Vai Gly 515 Ser Arg Cys Glu Phe 520 Pro Vai Gly Leu Pro 525 Pro Ser 441 <210> 956
<211> 498 <212> PRT <213> Macaca fase icularis <4Ο0> 956 442
Ser 1 Gly Val Phe Gin 5 Leu 61» Leu Gin Glu 10 Phe Val Asn Glu Arg 15 Gly Vai Leu Ala Ser 20 Gly Arg Pro Cys Glu 25 Pr© Gly Cys Arg Thr 30 Phe Phe Arg Val Cys 35 Leu Lys His Phe Gin 40 Ala Val Val Ser Pr© 45 Gly pro Cys Thr Phe 50 Gly Ser Val Ser Thr 55 Pr© Val Leu Gly Thr 60 As» Ser Phe Val 65 Arg Asp Asp Ser Ser 70 Gly Gly Gly Arg Asn 75 Pr© csin Leu Pro 80 Phe Asn Phe Thr Trp 85 Pro Gly Thr Phe Ser 90 Leu Ile Ile Glu Ala 95 Trp Sis Ala Pro Gly 100 Asp Asp Leu Arg Pr© 105 Glu .Ala Leu Pr© Pr© 110 Asp Ala Leu Ile Ser 115 Lys Ile Ala Ile Gin 120 Gly Ser Leu Ala Val 125 Gly Gin Asn Trp Leu 130 Leu Asp Glu Gin Thr 135 Ser Thr Leu Thr Arg 140 Leu Arg Tyr Ser Tyr 14 5 Arg Val lie Cys Ser 150 Asp As» Tyr Xyr Gly 155 Asp Asn Cys Ser Arg 160 Leu Cys Lys Lys Arg 165 Asn Asp His Phe Gly 170 His Tyr Val Cys Gin 175 Pro Asp Gly .Asn Leu 180 Ser Cys Leu Pro Gly 185 Trp Thr Gly Glu Tyr 190 Cys Gin Gin Pr© 11a 195 Cys Leu Ser Gly Cys 200 KiS Glu Gin Asn Gly 205 Tyr Cys Ser Lys Pr© 210 Ala Glu Cys Leu Cys 215 Arg Pro Gly Trp Gin 220 Gly Arg Leu Cys Asn 225 Glu Cys lie Pr© His 230 Asn Gly Cys Arg His 235 Gly Thr Cys Ser Thr 240 Pr© Trp Gin Cys Thr 245 Cys Asp Glu ciy Trp 250 Gly Gly Leu Phe Cys 255 Asp Gin A»P Leu Asn 260 Tyr Cys Thr His His 265 Ser Pro Cys Lys Asn 270 Gly Ala Thr Cys Ser 275 Asn Ser Gly Gin Arg 280 Ser Tyr Thr Cys Thr 285 Cys Arg Pro Gly Tyr 290 Thr Gly Val Asp Cys 295 Glu Leu Glu Leu Ser 300 Glu Cys Asp Ser .Asn 305 Pr© Cys Arg As» Gly 310 Gly Ser Cya Lys Asp 315 Gin Glu Asp siy Tyr 320 His Cys Leu Cys Pr© 325 Pr© Gly Tyr Tyr Gly 330 Leu His Cys Glu His 335 Ser Thr Leu Ser Cys 340 Ala Asp Ser Pro Cys 345 Phe Asn Gly Gly Ser 350 Cys Arg Glu Arg Asn 355 Gin Gly Ala Ser Tyr 360 Ala Cys Glu Cys Pr© 365 Pr© Asn Phe Thr Gly 300 Ser Asn Cys Glu Lys 375 Lys Val Asp Arg cys 380 Thr Ser Asn Pr© Cya 385 Ala Asn Gly Gly Gin 390 Cys Leu Asn Arg Gly 395 Pro Ser Arg Met Cys 400 Arg Cys Arg Pro Gly 405 Phe Thr Gly Thr Tyr 410 Cys Glu Arg Bis Val 415 Ser Asp Cys Ala Arg 420 Asn Pro Cys Ala His 425 Gly Gly Thr Cys His 430 Asp Leu Glu Ser Gly 435 Leu Met Cys Thr Cys 440 Pr© Ala Gly Phe Ser 445 Gly Arg Arg Cys Glu 450 val Arg Thr Ser Ile 455 Asp Ala Cys Ala Ser 460 Ser Pr© Cys Phe Asn 465 Arg Ala Thr Cys Tyr 470 Thr Asp Leu Ser Thr 475 Asp Thr Phe Val Cys 480 Asn Leu Cys Pr© Pr© Tyr Gly 485 Phe val Gly Ser Arg 490 Cys Glu Phe Pr© Met 495 Gly 443 <210> 957
<211> 498 <212> PRT <213> Macaca mulatta <4Ο0> 957 444
Ser 1 Gly Vai Phe Gin 5 Leu Gin teu Gin Glu 10 Phe Val Asn Glu Arg 15 Gly Vai Leu Ala Ser 20 Gly Arg Pr© Cys Glu Pro 25 Gly Cys Arg Thr 30 Phe Phe Arg Vai Cys 35 Leu Lys Hl* Phe Gin 40 Ala Val Val Ser Pr© 45 Gly Pro Cys Thr Phe 50 Gly Ser Val Ser Thr 55 Pro Val Leu Gly Thr 60 Asn Ser Phe Ala Vai 65 Arg Asp Asp Ser Ser 70 Gly «ly Gly Arg Asn 75 Pro teu Gin teu Pro 80 Phe Asn Phe Thr Trp 85 Pr© Gly Thr Phe Ser 90 Leu Xle Xle Glu Ala 95 Trp His Ala Pr© Gly 100 Asp Asp Leu Arg Pro Glu 105 Âla Leu Pr© Pr© 110 Asp Ala Leu Xle Ser 115 Ly# Xle Ala Xle Gin 120 Gly Ser Leu Ala val 125 Gly Gin Asn Trp Leu 130 teu Asp Glu Gin Thr 135 Ser Thr teu Thr Arg 140 Leu Arg Tyr Ser Tyr 145 Arg Vai Xle Cys Ser ISO Asp Asn Tyr Tyr Gly •155 Asp Asn Cys Ser Arg 160 Leu Cys Lys Lys Arg 165 Asn Asp Mis Phe Gly 170 His Tyr Val Cys Gin 175 Pro Asp Gly Asn Leu ISO Ser Cys Leu Pr© Gly Trp 185 Thr Gly Glu Tyr 190 Cys Gin Gin Pr© Xle 195 Cys teu Ser Gly Cys 200 His Glu Gin Asn Gly 205 Tyr Cys Ser Lys Pro 210 Ala Glu Cys Leu Cys 215 Arg Pro Gly Trp Gin 220 Gly Arg Leu Cys Asn 225 Glu Cys Xle Pro Mis 230 Asn Gly Cys Arg His 235 Gly Thr Cys Ser Thr 240 Pr© Trp Gin Cys Thr 245 Cys Asp Glu Gly Trp 250 Gly Gly teu Phe Cys 255 Asp Gin Asp teu Asn 260 Tyr Cys Thr Mis His Ser 265 Pro Cys Lys Asn 270 Gly Ala Thr Cys Ser 275 Asn Ser Gly Gin Arg 280 Ser Tyr Thr Cys Thr 285 Cys Arg Pro Gly Tyr 29Q Thr Gly Val ASp Cys 295 Glu teu Glu Leu Ser 300 Glu Cys Asp Ser Asn 305 Pr© Cys Arg Asn Gly 310 eiy Ser Cys Lys Asp 315 Gin Glu Asp Gly Tyr 320 His Cys teu Cys Pro 325 Pr© Gly Tyr Tyr Gly 330 Leu His Cys Glu His 335 Ser Thr Leu Ser Cys 340 Ala Asp Ser Pr© Cys Phe 345 Asn Gly Gly Ser 350 Cys Arg Glu Arg Asn 355 Gl» Gly Ala Ser Tyr 360 Ala Cys Glu Cys Pr© 365 Pro Asn Phe Thr Gly 370 Ser Asn Cys Glu Lys 375 Lys Val Asp Arg Cys 380 Thr Ser Asn Pro Cys 385 Ala Asn Gly Gly Gin 390 Cys Leu Asn Arg Gly 395 Pro Ser Arg Met Cys 400 Arg Cys Arg Pro Gly 405 Phe Thr Gly Thr Tyr 410 Cys Glu Arg His Val 415 Ser Asp Cys Ala Arg 420 Asn Pro Cys Ala His Gly 425 Gly Thr Cys His 430 Asp teu Glu Ser Gly 435 teu Met Cys Thr Cys 440 Pr© Ala Gly Phe Ser 445 Gly Arg Arg Cys Glu 450 Vai Arg Thr Ser Xle 455 Asp Ala Cys Ala Ser 460 Ser Pro Cys Phe Asn 465 Arg Ala Thr Cys Tyr 470 Thr Asp Leu Ser Thr 475 Asp Thr Phe val Cys 480 Asn Leu Cys Pr© Pr© Tyr Gly 485 Phe Val Gly Ser Arg 490 Cys Glu Phe Pro Val 495 Gly
Lisboa 9 de Julho de 2012 445

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Anticorpo humano ou fragmento de anticorpo caracterizado pelo facto de se ligar especificamente ao ligando humano 4 semelhante ao ligando humano delta (hD114), em que o referido anticorpo ou o fragmento de anticorpo compreende uma região variável de cadeia pesada/uma região variável de cadeia leve (RVCP/RVCL) seleccionada nos pares de sequência de aminoácidos das SEQ ID NO: 429/437 e 901/903.
  2. 2. Anticorpo humano ou fragmento de anticorpo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender ainda uma região constante seleccionada no grupo que consiste nas SEQ ID NO: 950, 951 e 952.
  3. 3. Molécula isolada de ácido nucleico, caracterizada pelo facto de codificar um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antigénio, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 .
  4. 4. Vector caracterizado pelo facto de compreender a molécula de ácido nucleico de acordo com a reivindicação 3.
  5. 5. Célula hospedeira caracterizada pelo facto de compreender um vector de acordo com a reivindicação 4.
  6. 6. Célula hospedeira, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo facto de ser uma célula procariótica ou eucariótica selecionada de uma célula de E. coli ou de OHC.
  7. 7. Processo para produzir um anticorpo anti-humano de D114 ou um seu fragmento de ligação ao antigénio, caracterizado pelo facto de compreender células 1 hospedeiras em crescimento, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em condições que permitem a produção do anticorpo ou do seu fragmento e a recuperação do anticorpo ou do fragmento assim produzidos .
  8. 8. Utilização de um anticorpo ou de um fragmento de ligação ao antigénio de um anticorpo, de acordo a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro num ser humano.
  9. 9. Anticorpo ou fragmento de anticorpo, de acordo a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo facto de se utilizar num processo de tratamento de cancro num doente humano.
  10. 10. Composição caracterizada pelo facto de compreender um anticorpo ou um fragmento de anticorpo, de acordo a reivindicação 1 ou 2 e um veiculo aceitável. Lisboa, 9 de Julho de 2012. 2
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