JP2010512749A - ヒトDelta様リガンド4に対するヒト抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)、またはそれと実質的に同一の配列を含む。好ましい態様において、HCVRはSEQ ID NO:429または901のアミノ酸配列である。
からなる群より選択される軽鎖可変領域(LCVR)、またはそれと実質的に同一の配列を含む。好ましい態様において、LCVRはSEQ ID NO:437または903のアミノ酸配列である。
からなる群より選択されるHCVR、またはそれと実質的に同一の配列を含み、かつ
からなる群より選択されるLCVR、またはそれと実質的に同一の配列を含む。好ましい態様において、HCVR/LCVRはSEQ ID NO:429/437または901/903のアミノ酸配列対である。
からなる群より選択される重鎖CDR1、またはそれと実質的に同一の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片、
からなる群より選択される重鎖CDR2、またはそれと実質的に同一の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片、
からなる群より選択される重鎖CDR3、またはそれと実質的に同一の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片を特徴とする。好ましい態様において、抗体または抗体断片は、SEQ ID NO:431/433/435;374/376/378;783/785/787;および799/801/803からなる群より選択される重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3を含む。
からなる群より選択される軽鎖CDR1、またはそれと実質的に同一の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片、
からなる群より選択される軽鎖CDR2、またはそれと実質的に同一の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片、
からなる群より選択される軽鎖CDR3、またはそれと実質的に同一の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片を特徴とする。好ましい態様において、抗体または抗体断片は、SEQ ID NO:439/441/443;382/384/386;791/793/795;および807/809/811からなる群より選択される軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3を含む。
からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるHCVR、またはそれと少なくとも95%の相同性を有する実質的に類似の配列、ならびに
からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるLCVR、またはそれと少なくとも95%の相同性を有する実質的に類似の配列を含む。
からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖CDR1、またはそれと少なくとも95%の相同性を有する実質的に類似の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片を特徴とする。
からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖CDR2、またはそれと少なくとも95%の相同性を有する実質的に類似の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片を特徴とする。
からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖CDR3、またはそれと少なくとも95%の相同性を有する実質的に類似の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片を特徴とする。
からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖CDR1、またはそれと少なくとも95%の相同性を有する実質的に類似の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片、
からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖CDR2、またはそれと少なくとも95%の相同性を有する実質的に類似の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片、ならびに
からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖CDR3、またはそれと少なくとも95%の相同性を有する実質的に類似の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片を特徴とする。好ましい態様において、抗体または抗体断片は、SEQ ID NO:430/432/434;373/375/377;782/784/786;および798/800/802からなる群より選択される核酸配列によってコードされる重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3を含む。
からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖CDR1、またはそれと少なくとも95%の相同性を有する実質的に類似の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片を特徴とする。
からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖CDR2、またはそれと少なくとも95%の相同性を有する実質的に類似の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片を特徴とする。
からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖CDR3、またはそれと少なくとも95%の相同性を有する実質的に類似の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片を特徴とする。
からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖CDR1、またはそれと少なくとも95%の相同性を有する実質的に類似の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片、
からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖CDR2、またはそれと少なくとも95%の相同性を有する実質的に類似の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片、ならびに
からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖CDR3、またはそれと少なくとも95%の相同性を有する実質的に類似の配列を含む、ヒト抗体または抗体断片を特徴とする。好ましい態様において、抗体または抗体断片は、SEQ ID NO:438/440/442;381/383/385;790/792/794;および806/808/810からなる群より選択される核酸配列によってコードされる軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3を含む。
(a)X1がGly;X2がPheまたはTyr;X3がThr;X4がPhe;X5がSer、Thr、またはAsn;X6がSer、Asn、またはTyr;X7がTyrまたはPhe;およびX8がGlyまたはAlaである、式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO:928)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1領域、
(b)X1がIleまたはLeu;X2がTrpまたはSer;X3がTyr、Ala、またはGly;X4がAsp、Ser、またはTyr;X5がGlyまたはAsp;X6がSer、Gly、Thr、またはVal;X7がAsnまたはAsp;およびX8がLysまたはArgである、式
のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2領域、
(c)X1がAlaまたはSer;X2がArgまたはLys;X3がAspまたはTyr;X4がSer、Gly、またはHis;X5がAsp、Ala、またはTrp;X6がAsnまたはPhe;X7がTyr、Arg、またはLys;X8がHisまたはSer;X9がGlyまたはTrp;X10がTyrまたはPhe;X11がGluまたはAsp;X12がGly、His、またはPro;X13がTyr、Trp、または無し;X14がPheまたは無し;X15がAspまたは無し;およびX16がProまたは無しである、式
のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3領域
からなる群より選択されるCDR1、2、および3を含む。
(a)X1がGly;X2がPhe;X3がThr;X4がPhe;X5がSerまたはAsn;X6がSerまたはAsn;X7がTyrまたはPhe;およびX8がGlyまたはAlaである、式
のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1領域、
(b)X1がIleまたはLeu;X2がTrpまたはSer;X3がTyrまたはGly;X4がAspまたはSer;X5がGly;X6がSer、Thr、またはVal;X7がAsnまたはAsp;およびX8がLysまたはArgである、式
のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2領域、
(c)X1がAlaまたはSer;X2がArgまたはLys;X3がAsp;X4がGlyまたはHis;X5がAspまたはAla;X6がPhe;X7がTyrまたはArg;X8がSer;X9がGly;X10がTyr;X11がGlu;X12がGlyまたはHis;X13がTyrまたはTrp;X14がPheまたは無し;X15がAspまたは無し;およびX16がProまたは無しである、式
のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3領域
からなる群より選択される重鎖CDR1、2、および3を含む。
(d)X1がGln;X2がSer;X3がVal;X4がArg、Ser、またはThr;X5がSerまたはGly;X6がSerまたはTyr;およびX7がTyrまたは無しである、式
のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1領域、
(e)X1がGlyまたはAsp;X2がAlaまたはThr;およびX3がSerである、式X1-X2-X3(SEQ ID NO:932)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2領域、ならびに
(f)X1がGln;X2がGlnまたはHis;X3がTyr、Arg、またはSer;X4がGly、Ser、またはAla;X5がSer、Asn、またはPhe;X6がTrpまたはSer;X7がPro;X8がTrp、Pro、またはArg;およびX9がThrである、式
のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3領域
をさらに含む。
(d)X1がGln;X2がSer;X3がVal;X4がArgまたはSer;X5がSer;X6がSerまたはTyr;およびX7がTyrまたは無しである、式
のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1領域、
(e)X1がGlyまたはAsp;X2がAlaまたはThr;およびX3がSerである、式X1-X2-X3(SEQ ID NO:932)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2領域、ならびに
(f)X1がGln;X2がGlnまたはHis;X3がTyrまたはArg;X4がGlyまたはSer;X5がSerまたはAsn;X6がTrpまたはSer;X7がPro;X8がProまたはArg;およびX9がThrである、式
のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3領域
をさらに含む。
本方法を記載する前に、方法および条件は変動する可能性があることから、本発明は、特定の方法および記載された実験条件に限定されないことが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲のみによって限定されるため、本明細書において使用される用語は、特定の態様を記載する目的のためのみであり、限定的であることが意図されないことも、理解されるべきである。
「Delta様リガンド4」、「Dll4」、「hDll4」は、SEQ ID NO:1の核酸配列によってコードされるタンパク質、およびSEQ ID NO:2のアミノ酸配列を有するタンパク質に言及するために、互換的に使用される。
ヒト抗体を生成するための方法は、例えば、VELOCIMMUNE(登録商標)(Regeneron Pharmaceuticals)、XENOMOUSE(商標)技術(Abgenix)、「ミニ遺伝子座(mini locus)」アプローチ、およびファージディスプレイを含む。VELOCIMMUNE(登録商標)技術(米国特許第6,596,541号)は、選択抗原に対する高い特異性の完全ヒト抗体を生成する方法を包含する。この技術は、抗原刺激に応答して、マウスがヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するように、内在性のマウス定常領域遺伝子座に機能的に連結されたヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの生成段階を含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするDNAを、単離し、かつヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするDNAに機能的に連結させる。続いてDNAを、完全ヒト抗体を発現することが可能な細胞中で発現させる。具体的な態様において、細胞はCHO細胞である。
特定のエピトープに結合する抗体(例えば、その高い親和性受容体へのIgEの結合を遮断するもの)に関するスクリーニングをするため、HarlowおよびLane(1990)前記において記載されるような、通常の交差遮断アッセイ(cross blocking assay)が行われ得る。他の方法は、アラニンスキャニング変異体、ペプチドブロット(Reineke (2004) Methods Mol Biol 248: 443-63)、またはペプチド切断解析を含む。さらに、エピトープ切除、エピトープ抽出、および抗原の化学修飾などの方法が利用され得る(Tomer (2000) Protein Science 9: 487-496)。
本発明に従う治療物の投与は、適切な担体、賦形剤、および改善された移入、送達、耐容能等を提供するために製剤中へ組み入れられる他の薬剤を用いて投与されると考えられる。多数の適切な製剤は、全製薬化学者に公知の処方集である、Remington’s Pharmaceutical Sciences (15th ed, Mack Publishing Company, Easton, PA)中に見出され得る。これらの製剤は、例えば、粉剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー剤、ワックス剤、油剤、脂質、(カチオン性またはアニオン性)脂質含有粒子(LIPOFECTIN(商標)など)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト剤、水中油性および油中水性乳剤、乳剤カーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、ならびにカーボワックスを含む半固体混合物を含む。製剤の有効成分が該製剤によって不活性化されず、かつ製剤が投与経路で生理学的に適合性がありかつ許容できるとすれば、前述の混合物のいずれも、本発明に従って処置および治療において適切である可能性がある。Powell et al.「Compendium of excipients for parenteral formulations」PDA(1998)J. Pharm Sci Technol. 52: 238-311、ならびにその中の製薬化学者に周知の賦形剤および担体に関連する、さらなる情報に関する引用も参照のこと。
実施例1.ヒトDll4に対するヒト抗体の生成
当技術分野において公知の任意の方法によって、マウスを免疫してもよい(例えば、HarlowおよびLane前記を参照のこと)。一つの態様において、免疫反応を刺激するためのアジュバントと共に、ヒトIg重鎖可変領域およびκ軽鎖可変領域をコードするDNA遺伝子座を含むVELOCIMMUNE(登録商標)マウスにhDll4抗原を直接投与する。そのようなアジュバントは、完全および不完全Freundアジュバント、MPL+TDMアジュバントシステム(Sigma)、またはRIBI(ムラミルジペプチド)(O’Hagan 2000 Vaccine Adjuvant, Humana Pressによる、Totawa, NJを参照のこと)を含む。標準的な抗原特異的免疫アッセイによって、抗体免疫反応をモニタリングする。所望の免疫反応が達成される際に、抗体を発現しているB細胞を収集し、それらの生存力を維持するためにマウスのミエローマ細胞と融合し、ハイブリドーマ細胞株を形成する。以下に記載されるアッセイを使用して、抗原特異的抗体を産生する細胞株を同定するために、そのようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングし、かつ選択する。
米国特許公開第2007/0280945A1号に記載されるように、抗原特異的抗体はまた、ミエローマ細胞への融合を伴わずに、抗原免疫されたB細胞から直接単離してもよい。単離された適切な組換え体から、安定な組換え抗体発現CHO細胞株を確立する。
上に記載される、選択された抗体への抗原の結合に関する平衡解離定数(KD値)を、リアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサーアッセイ(BIACORE(商標)2000)での表面動態によって決定した。捕捉された抗体表面を形成するために、BIACORE(商標)チップへの直接的な化学連結によって作り出される、ヤギ抗マウスIgGポリクローナル抗体表面に抗体を捕捉した。様々な濃度の単量体hDll4または二量体hDll4-hFcを、捕捉された抗体表面上に注射し、かつ抗原-抗体結合および解離をリアルタイムでモニタリングした。解離速度定数KDおよび抗原/抗体複合体解離の半減期を算出するため、動態解析を行った(表1)。ヒトIgG定常ドメインを含むよう改変された単一B細胞由来のモノクローナル抗体を測定するため、類似の方法を適用した。BIACORE(商標)チップ上に固定されたヤギ抗hFcポリクローナル抗体試薬(Jackson Immuno Research Lab)によって抗体を提示し、かつ二量体Dll4-mFcまたは単量体Dll4タンパク質のいずれかに曝露した(表2)。
ELISAに基づく免疫アッセイを用いて、Dll4のNotchへの結合を遮断する抗体の能力を評価した。簡単に言うと、PBSバッファー中1 mg/mlでNotch-hFc組換えタンパク質を96ウェルプレートにおいて4℃で一晩コーティングし、BSAを用いて非特異的結合部位を遮断した。抗体力価測定用試料溶液由来の遊離ビオチン-Dll4-hFcを測定するために、このプレートを使用した。抗体力価測定用試料を作製するため、粗製ハイブリドーマ条件培養液において、または0〜50 nMの範囲の系列希釈した精製抗体タンパク質として、一定量のビオチン-Dll4-hFc 25 pMを様々な量の抗体とあらかじめ混合し、続いて抗体-抗原結合を平衡状態に到達させるため、室温で2時間インキュベートした。続いて遊離ビオチン-Dll4-hFcの測定のために、平衡化試料溶液をNotch-hFcをコーティングしたプレートへ移した。1時間の結合の後プレートを洗浄し、HRPコンジュゲートストレプトアビジン(ポリHRPストレプトアビジン、Pierce Endogen)を使用して、結合したビオチン-Dll4-hFcを検出し、TMB基質(BD Pharmigen)を使用して発色した。GraphPad Prismソフトウェアを使用してデータを解析し、プレートにコーティングされたNotch-Fcに結合したビオチン-Dll4-hFcの50%の減少を達成するために必要とされる抗体の量として、IC50値を決定した(表3)。
インビトロ細胞増殖アッセイにおいて、Dll4が介在するヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の増殖阻害を遮断する抗体の能力を試験した。少ない継代回数のHUVEC細胞を得て、MCDB-131培養液(Vec Technologies)中で培養した。解析の一日前に、hDll4-hFcを用いて、PBS中で12ウェル組織培養プレートを4℃で一晩コーティングした(0.2μg/ml; ウェル当たり0.5 ml PBS)。PBSを用いてプレートを1回洗浄し、培養液の総容量1.0 mlの中にウェル当たり4×103細胞の密度で、HUVEC細胞を播種した。細胞の添加の直後に、阻害曲線を生成するような濃度範囲にわたって、0.5 ml全容量中に抗hDll4抗体を添加した。細胞を37℃で96時間増殖させた。CCK-8試薬(同仁化学)を使用して、細胞数を定量した。全てのアッセイを、三つ組で行った(表6、NB:遮断なし)。
選択された精製抗体の、インビトロでのDll4が介在する細胞機能を中和する能力を決定するために、ヒトNotch1を恒常的に発現し、かつNotch反応性プロモーター駆動ルシフェラーゼを含む、遺伝子操作されたHEK293細胞株(ATCC)を使用してバイオアッセイを展開した。Notch誘導性ルシフェラーゼ活性の阻害を、以下のように決定した。アッセイの1日前に、100μlのPBS中の1 nMまたは1.5 nM hDll4-hFcのいずれかを用いて、不透明な96ウェル組織培養プレートの各ウェルを4℃で一晩コーティングした。コーティングされたプレート上に、培養液中ウェル当たり2×104細胞で細胞を播種した。細胞培養液中2 nMから開始される系列希釈において、精製された抗体タンパク質を、細胞と共に37℃で24時間インキュベートした。ウェル容量と等量のSTEADY-GLO(登録商標)基質(Promega)を添加することによって、ルシフェラーゼ活性を決定した(表7)。
SDS-Page/ウエスタンブロッティングにより、全ての切断されたNotch1タンパク質を調査することによって、選択された抗hDll4抗体の、Notch1切断を阻害する能力を試験した。上に記載されるように、少ない継代回数のHUVEC細胞を培養した。解析の一日前に、PBS中のhDll4-hFcを用いて、6ウェルプレートを4℃で一晩コーティングした(0.2μg/ml;ウェル当たり1.0 ml PBS)。PBSを用いてプレートを1回洗浄し、培養液の総容量2.0 mlで、ウェル当たり7.5×105細胞でHUVEC細胞を播種した。細胞播種の直後に、10nMの最終濃度で抗hDll4抗体を各ウェルに添加した。細胞を37℃で24時間増殖し、続いて細胞全体の抽出物を調製し、SDS-PAGEによって解析した。抗切断型Notch1(Val1744)抗体(Cell Signaling)および標準的なウエスタンブロッティング技術を使用して、切断されたNotch1のレベルを決定した。抗hDll4抗体は、プレートにコーティングされたhDll4-hFcによって誘導されるNotch1の切断を、完全に遮断することが可能であった(データは示していない)。
様々なhDll4発現レベルを有する8個の標的細胞株のパネルを使用して、二つの試験抗体(REGN421、REGN422)によって誘導される抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)を評価した。8個の標的細胞株は、(1)HUVEC;(2)10 nM VEGFを用いて24時間刺激したHUVEC;(3)Colo205;(4)eGFPを発現する、遺伝子操作されたC6ラットグリオーム細胞;(5)hDll4を発現する、遺伝子操作されたC6ラットグリオーム細胞;(6)eGFPを発現する、遺伝子操作されたHT1080細胞;(7)hDll4を発現する、遺伝子操作されたHT1080細胞;および(8)HT29であった。レトロウイルス形質移入によって、ヒトDll4またはeGFPを、C6細胞またはHT1080ゲノム中へ組み込んだ。簡単に言うと、系列希釈した等量のREGN421またはREGN422と、各標的細胞株由来の細胞(50μl中、ウェル当たり10,000細胞)とを最初に混合して、0.169 pM〜10 nMの範囲の最終抗体濃度をもたらし、96ウェルプレートのフォーマットにおいて室温で10分間インキュベートした(対照=抗体を有しないウェル)。別個に、従来型Ficoll-Hypaque勾配遠心濃縮法に続き、ヒト末梢血単核細胞(PBMC、エフェクター細胞)を調製した。およそ30:1のエフェクター対標的細胞の最終比を示すように、およそ300,000 PBMCを、抗体と標的細胞との各混合物へ添加した。続いて、96ウェルプレートを37℃、5% CO2で4時間インキュベートし、次いで250×gで遠心分離した。上清を回収し、CYTOTOX96(登録商標)非放射性細胞障害性アッセイシステム(Promega)を使用して、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)活性に関して分析した。結果は、表8中に示される。REGN421誘導性用量依存性細胞溶解は、全ての細胞株中で最も高いhDll4発現を示した(免疫沈降/ウエスタンブロットおよびフローサイトメトリーによって決定される)、hDll4(列5)を発現するC6細胞において観察されたのみであった。C6-hDll4細胞株における最大細胞障害活性は、20%〜60%の範囲に及んだ。残りの7個の標的細胞株において、いかなるREGN421誘導性細胞溶解も観察されなかった。REGB422は、標的細胞株のいずれにおいても細胞溶解を誘導しなかった。
エピトープ結合特異性を決定するため、特定のヒトDll4ドメインを以下のようにマウスDll4タンパク質へ置換した、7個のキメラDll4タンパク質系列を生成した。#1はヒトN末端およびDSLドメイン(S27〜Q218)を含み;#2はヒトN末端、DSLおよびEGF-1ドメイン(S27〜N252)を含み;#3は、ヒトN末端、DSL、EGF-1、およびEGF-2ドメイン(S27〜Q283)を含み;#4は、ヒトN末端、DSL、EGF-1、EGF-2、EGF-3、EGF-4、およびEGF-5を含み;#5は、ヒトN末端ドメイン(S27〜R172)を含み;#6は、ヒトDSLドメイン(V173〜Q218)を含み;かつ#7はヒトEGF-2ドメイン(E252〜D282)を含む。キメラタンパク質をマウスIgG2a-Fc断片へ融合し、CHO-K1細胞中で発現させた。条件培養液を回収し、かつタンパク質の発現をウエスタンブロットによって確認した。
キメラのマウスおよびヒトDll4に対する選択された抗体の結合特異性を、ウエスタンブロットにより決定した。簡単に言うと、hDll4-mFc(1レーン当たり200 ng)、mDll4-mFc(1レーン当たり200 ng)、およびキメラタンパク質#1〜#7(1レーン当たりおよそ150 ng)を、非還元サンプルバッファーを使用して、二つ組SDS-PAGEゲルで電気泳動に供した。続いて各ゲルをPVDF膜へ移した。ブロットを、最初に0.2μg/mlでREGN421へ、続いてHRPコンジュゲート抗hIgG抗体(Pierce)に曝露した。対照ブロットを、HRPコンジュゲート抗mFc抗体(Pierce)に曝露した。結果:REGN421は、hDll4-mFc、およびヒトN末端ドメイン(#5)、ヒトDSLドメイン(#6)、または双方(#1、#2、#3、および#4)を含むキメラタンパク質を認識した。REGN421は、ヒトEGF-2ドメインを含むキメラタンパク質(#7)を認識しなかった。
HPLC1100(Agilent)およびLCQ従来型イオントラップ質量分析計(Thermo)を使用して、保護的プロテアーゼ消化および液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)によって、REGN281とhDll4との間の結合をさらに評価した。簡単に言うと、モル比1:5のhDll4とREGN281との混合物またはhDll4のみを、25℃(GluCプロテアーゼに関して)または37℃(トリプシンに関して)のいずれかでプロテアーゼと共に一晩インキュベートした。続いて、生じる各々のタンパク質分解消化混合物をLC/MSに供した。REGN281の非存在下で行われるタンパク質分解消化において存在する固有のペプチドピークは、REGN281の存在下で行われるタンパク質分解消化においては減少するか、または消失するかのいずれかであり、これはhDll4に対するREGN281の結合によってプロテアーゼ消化から保護された、hDll4の潜在的なREGN281結合部位を示す。これらの固有のペプチドピークを、質量分析によって解析した。観察された質量、予測された質量、および該ペプチドのN末端配列を表12中に示す。
hDll4、M.ファシキュラリス(M. facscicularis)Dll4(mfDll4、SEQ ID NO:956)単量体、およびM.ムラタ(M. mulatta)Dll4(mmDll4、SEQ ID NO:957)単量体に対する選択された精製抗体の結合親和性を、BIACORE(商標)2000&3000を使用して決定した。REGN281、REGN421、およびREGN422を提示するために、BIACORE(商標)チップ上に固定されたヤギ抗hFcポリクローナル抗体試薬を使用した。各タンパク質、hDll4(12.5 nM〜100 nM)、mfDll4(3.13 nM〜100 nM)、またはmmDll4(12.5 nM〜100 nM)の様々な濃度を解析物として使用し、抗体表面全体に注射した。抗原-抗体結合、および結合した複合体の解離をリアルタイムでモニタリングした(表13)。
ヒトDelta様リガンド1(SEQ ID NO:953)、およびヒトDelta様リガンド3(SEQ ID NO:954)タンパク質に対する抗体の交差反応性を決定した。BIACORE(商標)チップ上に固定されたヤギ抗ヒトκ(hK)ポリクローナル抗体試薬(Southern Biotech)によって、REGN281、REGN421、およびREGN422を提示し、抗体表面全体に注射される解析物として、hDll4-hFcまたはhDll1-hFcタンパク質のいずれかを100μg/mlで使用した。三つ全ての抗hDll4抗体は、hDll4-hFcのみに結合し、かつhDll1-hFcに結合しなかった。
ヒト化Dll4タンパク質を発現する重症複合免疫不全(SCID)マウス(SCID×hDll4)中へ移植された腫瘍について、腫瘍増殖に対するREGN421の効果を評価した。簡単に言うと、胚幹(ES)細胞において、マウスDll4遺伝子の全細胞外ドメインをヒトDll4遺伝子の対応する細胞外領域(7 kb)と置換することによって、ヒト化Dll4マウスを作製した。hDll4ホモ接合体マウスを作製し、SCIDバックグラウンドへ交配した。続いて、2.5×106個のヒトHT1080腫瘍細胞を各マウスへ皮下(SC)移植した。腫瘍がマウス中で確立された後(移植後18日目、約100〜150 mm3)、マウスを測定し、hFc、hDll4-Fc、またはREGN421を用いて処理した。全7匹のマウスを三つの群へ分けた。第一群(n=3)を25 mg/kgでhFcを用いて皮下処理し、第二群(n=1)を25 mg/kgでhDll4-Fc処理し、第三群(n=3)を10 mg/kgでREGN421処理した。18日目から開始して、48時間毎に処理を繰り返した。最初の処理の3日前(15日目)、各処理と同一日(18、20、および22日目)、ならびに25日目にインビボ腫瘍測定値を得た。式:l×w2/2を使用して、腫瘍サイズを算出した。結果は、表15中に示される。25日目にマウスを安楽死させ、各腫瘍を取り出して、エクスビボで測定し、算出した(長さ×幅×深さ)(表16)。
Claims (17)
- 表面プラズモン共鳴によって測定される、約500 pMと同等またはそれ未満の親和性定数(KD)でヒトDelta様リガンド4(hDll4)に特異的に結合する、ヒト抗体または抗体断片。
- KDが約400 pMと同等またはそれ未満である、請求項1記載のヒト抗体または抗体断片。
- HCVR/LCVRがSEQ ID NO:429/437および901/903からなる群より選択される、請求項4記載のヒト抗体または抗体断片。
- SEQ ID NO:950、951、および952からなる群より選択される定常領域をさらに含む、請求項5記載のヒト抗体または抗体断片。
- 重鎖相補性決定領域3(CDR3)および軽鎖CDR3を含むヒト抗体または抗体断片であって、
重鎖CDR3が、X1がAlaまたはSer;X2がArgまたはLys;X3がAsp;X4がGlyまたはHis;X5がAspまたはAla;X6がPhe;X7がTyrまたはArg;X8がSer;X9がGly;X10がTyr;X11がGlu;X12がGlyまたはHis;X13がTyrまたはTrp;X14がPheまたは無し;X15がAspまたは無し;およびX16がProまたは無しである、式
のアミノ酸配列を含み、かつ
軽鎖CDR3が、X1がGln;X2がGlnまたはHis;X3がTyrまたはArg;X4がGlyまたはSer;X5がSerまたはAsn;X6がTrpまたはSer;X7がPro;X8がProまたはArg;およびX9がThrである、式
のアミノ酸配列を含む、
請求項1または2記載のヒト抗体または抗体断片。 - X1がGly;X2がPhe;X3がThr;X4がPhe;X5がSerまたはAsn;X6がSerまたはAsn;X7がTyrまたはPhe;およびX8がGlyまたはAlaである、式
のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1領域、
X1がIleまたはLeu;X2がTrpまたはSer;X3がTyrまたはGly;X4がAspまたはSer;X5がGly;X6がSer、Thr、またはVal;X7がAsnまたはAsp;およびX8がLysまたはArgである、式
のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2領域、
X1がGln;X2がSer;X3がVal;X4がArgまたはSer;X5がSer;X6がSerまたはTyr;およびX7がTyrまたは無しである、式
のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1領域、ならびに
X1がGlyまたはAsp;X2がAlaまたはThr;およびX3がSerである、式X1-X2-X3(SEQ ID NO:932)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2領域
をさらに含む、請求項7記載のヒト抗体または抗体断片。 - 前記請求項のいずれか一項記載の抗体または抗原結合断片をコードする、単離された核酸分子。
- 請求項11記載のヌクレオチド配列を含むベクター。
- 適切な宿主細胞中に請求項12記載のベクターを含む、ヒトDll4に特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片の産生のための宿主-ベクターシステム。
- 宿主細胞が、大腸菌(E.coli)またはCHO細胞の一つから選択される原核細胞または真核細胞である、請求項11記載の宿主-ベクターシステム。
- 抗体またはその断片の産生を許容し、かつそのように産生された抗体または断片を回収する条件下で、請求項13または14記載の宿主-ベクターシステムの細胞を増殖させる段階を含む、抗ヒトDll4抗体またはその抗原結合断片を産生するための方法。
- ヒトにおけるDll4介在性疾患または障害を軽減するかまたは阻害するために使用するための薬物の製造における、請求項1から10のいずれか一項記載の抗体または抗体の抗原結合断片の使用。
- Dll4に関連する状態または疾患が、病的血管新生、癌、免疫不全症、移植拒絶反応、または炎症である、請求項16記載の使用。
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