ES2334953T3

ES2334953T3 - Secuencias de nucleotidos y proteinas de genes delta de vertebrados y metodos basados en los mismos.

Info

Publication number: ES2334953T3
Application number: ES96924334T
Authority: ES
Inventors: David Ish-Horowicz; Domingo M. P. Henrique; Julian H. Lewis; Spyridon Artavanis-Tsakonas; Grace E. Gray
Original assignee: Imperial Cancer Research Technology Ltd; Yale University
Current assignee: Cancer Research Horizons Ltd; Yale University
Priority date: 1995-06-28
Filing date: 1996-06-28
Publication date: 2010-03-17
Anticipated expiration: 2016-06-28
Also published as: EP0861261B1; AU6481796A; CA2226087C; US20020107194A1; US20070082846A1; EP0861261A1; WO1997001571A1; US20030073620A1; US7928071B2; PT861261E; US7118890B2; US6783956B2; AU723939B2; EP0861261A4; JP2009039101A; JPH11508771A; CA2226087A1; DE69638023D1; US8415303B2; US20070134239A1

Abstract

LA PRESENTE INVENCION ESTA RELACIONADA CON SECUENCIAS DE NUCLEOTIDOS DE GENES DELTA DE VERTEBRADOS Y SECUENCIAS DE AMINOACIDOS DE LAS PROTEINAS QUE CODIFICAN, ASI COMO DERIVADOS (P.EJ., FRAGMENTOS) Y ANALOGOS DE LAS MISMAS. EN UNA REALIZACION ESPECIFICA, LA PROTEINA DELTA DE VERTEBRADOS ES UNA PROTEINA HUMANA. LA INVENCION ESTA RELACIONADA CON FRAGMENTOS (Y DERIVADOS Y ANALOGOS DE LOS MISMOS) DE DELTA QUE ABARCAN UNO O MAS DOMINIOS DE LA PROTEINA DELTA, INCLUIDOS PERO NO LIMITADOS AL DOMINIO INTRACELULAR, EL DOMINIO EXTRACELULAR, EL DOMINIO DSL, EL DOMINIO AMINOTERMINAL DEL DOMINIO DSL, LA REGION TRANSMEMBRANA O UNA O MAS REPETICIONES DE TIPO EGF DE UNA PROTEINA DELTA, O CUALQUIER COMBINACION DE LOS ANTERIORES. TAMBIEN SE PROPORCIONAN ANTICUERPOS FRENTE A LA PROTEINA DELTA Y SUS DERIVADOS Y ANALOGOS. TAMBIEN SE PROPORCIONAN METODOS DE PRODUCCION DE LAS PROTEINAS DELTA Y DE SUS DERIVADOS Y ANALOGOS, P.EJ., MEDIANTE TECNICAS RECOMBINANTES. SE PROPORCIONAN METODOS TERAPEUTICOS Y DIAGNOSTICOS YCOMPOSICIONES FARMACEUTICAS. EN EJEMPLOS ESPECIFICOS, SE PROPORCIONAN GENES DELTA AISLADOS DE XENOPUS, POLLUELO, RATON Y SERES HUMANOS.

Description

Secuencias de nucleótidos y proteínas de genes Delta de vertebrados y métodos basados en los mismos.

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. con Nº. de serie 60/000.589 presentada el 28 de junio de 1995.

1. Introducción

La presente invención se refiere a genes Delta de vertebrados y a sus productos proteicos codificados, así como a sus derivados y análogos. También se proporciona la producción de proteínas Delta de vertebrados, derivados y anticuerpos. La invención además se refiere a composiciones terapéuticas y métodos diagnósticos y terapéuticos.

2. Antecedentes de la invención

Los análisis genéticos en Drosophila han sido muy útiles en el estudio de la complejidad de las rutas de desarrollo y en la identificación de loci que interaccionan. Sin embargo, comprender la naturaleza precisa de los procesos que subyacen a las interacciones genéticas requiere conocer los productos proteicos de los genes en cuestión.

El sistema nervioso central de los vertebrados es una mezcla selecta de diferentes tipos de células, casi todas generadas de la misma fuente - el neuroepitelio que forma la placa neural y posteriormente el tubo neural. ¿Cuáles son los mecanismos que controlan la neurogénesis en esta lista de células, dirigiendo algunas a volverse neuronas mientras que otras quedan como no neuronales? La respuesta es prácticamente desconocida para los vertebrados, aunque muchas de las interacciones celulares y genes que controlan las decisiones del destino de las células durante la neurogénesis están muy caracterizadas en Drosophila (Campos-Ortega, 1993, J. Neurobiol. 24:1305-1327). Aunque el grueso contexto anatómico de la neurogénesis parezca muy diferente entre insectos y vertebrados, queda la posibilidad de que, a un nivel celular, ocurran acontecimientos similares mediante mecanismos moleculares conservados. Ciertas pruebas embriológicas, genéticas y moleculares indican que las etapas iniciales de la diferenciación ectodérmica en Drosophila dependen de las interacciones celulares (Doe y Goodman, 1985, Dev. Biol. 111:206-219; Technau y Campos-Ortega, 1986, Dev. Biol. 195:445-454; Vässin et al., 1985, J. Neurogenet. 2:291-308; de la Concha et al., 1988, Genetics 118:499-508; Xu et al., 1990, Genes Dev. 4:464-475; Artavanis-Tsakonas, 1988, Trends Genet. 4:95-100). Los análisis mutacionales muestran un pequeño grupo de genes que actúan a través de cigotos, los denominados loci neurogénicos, que afectan a la elección de las células ectodérmicas entre rutas epidérmicas y neuronales (Poulson, 1937, Proc. Natl. Acad. Sci. 23:133-137; Lehmann et al., 1983, Wilhelm Roux's Arch. Dev. Biol. 192:62-74; Jürgens et al., 1984, Wilhelm Roux's Arch. Dev. Biol. 193:283-295; Wieschaus et al., 1984, Wilhelm Roux's Arch. Dev. Biol. 193:296-307; Nüsslein-Volhard et al., 1984, Wilhelm Roux's Arch. Dev. Biol. 193:267-282). Las mutaciones anuladoras en cualquiera de los loci neurogénicos zigóticos - Notch (N), Delta (D1), mastermind (mam), Enhancer of Split (E(spl), neuralized (neu) y big brain (bib) - causan hipertrofia del sistema nervioso a costa de estructuras epidérmicas ventrales y laterales. Este efecto es debido al erróneo encaminamiento de las células precursoras epidérmicas en una ruta neuronal, e implica que la función de los genes neurogénicos es necesaria para desviar a las células dentro de la región neurogénica desde un destino neuronal a un destino epitelial.

Los precursores neuronales surgen en el embrión de Drosophila a partir de un epitelio neurogénico durante olas sucesivas de neurogénesis (Campos-Ortega y Hartenstein, 1985, "The embryonic development of Drosophila melanogaster" (Springer-Verlag, Berlín; Nueva York); Doe, 1992, Development 116:855-863). El modelo de producción de estas células está, en gran parte, determinado por la actividad de los genes proneuronales y neurogénicos. Los genes proneuronales predisponen agrupaciones de células hacia un destino neuronal (revisado en Skeath y Carroll, 1994, Faseb J. 8:714-21), pero sólo un subconjunto de células en una agrupación se vuelve precursor neuronal. Esta restricción es debida a la acción de los genes neurogénicos, que median la inhibición lateral - un tipo de señalización celular inhibitorias mediante la cual una célula comprometida en un destino neuronal obliga a sus vecinas a permanecer no comprometidas o a entrar en una ruta no neuronal (Artavanis-Tsakonas y Simpson, 1991, Trends Genet. 7:403-408; Doe y Goodman, 1985, Dev. Biol. 111:206-219). Las mutaciones que conducen a un fracaso de la inhibición lateral causan una superproducción de neuronas - el fenotipo "neurogénico" (Lehmann et al., 1981, Roux's Arch. Dev. Biol. 190:226-229; Lehmann et al., Roux's Arch. Dev. Biol. 192:62-74). En Drosophila, la señal inhibitoria es administrada por una proteína transmembrana codificada por el gen neurogénico Delta, que es expresado por las neuronas nacientes (Heitzler y Simpson, 1991, Cell 64:1083-1092). Las células vecinas expresan una proteína del receptor de transmembrana, codificada por el gen neurogénico Notch (Fortini y Artavanis-Tsakonas, 1993, Cell 75:1245-1247). Se ha identificado Delta como una unidad genética capaz de interaccionar con el locus de Notch (Xu et al., 1990, Genes Dev. 4:464-475).

Los análisis mutacionales también muestran que la acción de los genes neurogénicos es pleiotrópica y no está limitada únicamente a la embriogénesis. Por ejemplo, la formación de omatidios, cerdas y alas, que se sabe que también depende de las interacciones celulares, está afectada por mutaciones neurogénicas (Morgan et al., 1925, Bibliogr. Genet. 2:1-226; Welshons, 1956, Dros. Inf. Serv. 30:157-158; Preiss et al., 1988, EMBO J. 7:3917-3927; Shellenbarger y Mohler, 1978, Dev. Biol. 62:432-446; Technau y Campos-Ortega, 1986, Wilhelm Roux's Dev. Biol. 195:445-454; Tomlison y Ready, 1987, Dev. Biol. 120:366-376; Cagan y Ready, 1989, Genes Dev. 3:1099-1112). Los genes neurogénicos también son requeridos para el desarrollo normal de los músculos, intestino, sistemas excretorios y reproductivos de la mosca (Muskavitch, 1994, Dev. Biol. 166:415-430).

Tanto Notch como Delta son proteínas transmembrana que atraviesan la membrana una sola vez (Wharton et al., 1985, Cell 43:567-581; Kidd y Young, 1986, Mol. Cell. Biol. 6:3094-3108; Vässin, et al., 1987, EMBO J. 6:3431-3440; Kopczynski, et al., 1988, Genes Dev. 2:1723-1735) e incluyen repeticiones del tipo EGF tándem múltiples en sus dominios extracelulares (Muskavitch, 1994, Dev. Biol. 166:415-430). El gen Notch codifica una proteína de 300 kd (se usa "Notch" para denominar a esta proteína) con un gran dominio extracelular del extremo N-terminal que incluye 36 repeticiones tándem del tipo (EGF) del factor de crecimiento epidérmico seguido de otras tres repeticiones ricas en cisteína, denominadas repeticiones Notch/lin-12 (Wharton, et al., 1985, Cell 43:567-581; Kidd y Young, 1986, Mol. Cell. Biol. 6:3094-3108; Yochem, et al., 1988, Nature 335:547-550). Los estudios moleculares han sugerido que Notch y Delta constituyen elementos que se relacionan bioquímicamente de un mecanismo de comunicación celular implicado en decisiones del desarrollo inicial (Fehon et al., 1990, Cell 61:523-534). Se encuentran homólogos en Caenorhabditis elegans, donde el gen relacionado con Notch lin-12 y el gen relacionado con Delta lag-2 son también responsables de inhibición lateral (Sternberg, 1993, Current Biol. 3:763-765; Henderson et al., 1994, Development 120:2913-2924; Greenwald, 1994, Curr. Opin. Genet. Dev. 4:556-562). En vertebrados, también se han identificado varios homólogos de Notch (Kopan y Weintraub, 1993, J. Cell Biol. 121:631-641; Lardelli et al., 1994, Mech. Dev. 46:123-136; Lardelli y Lendahl, 1993, Exp. Cell Res. 204:364-372; Weinmaster et al., 1991, Development 113:199-205; Weinmaster et al., 1992, Development 116:931-941; Coffman et al., 1990, Science 249:1438-1441; Bierkamp y Campos-Ortega, 1993, Mech. Dev. 43:87-100), y se expresan en muchos tejidos y en muchas etapas del desarrollo. La pérdida de Notch-1 conduce a defectos de somitas y muerte embrionaria en ratones (Swiatek et al., 1994, Genes Dev. 8:707-719; Conlon et al., Rossant, J. Development (J. Dev. 121:1533-1545), mientras que las formas mutantes constitutivamente activas de Notch-1 parecen inhibir la diferenciación celular en Xenopus y en células mamíferas cultivadas (Coffman et al., 1993, Cell 73:659-671; Kopan et al., 1994, Development 120:2385-2396; Nye et al., 1994, Development 120:2421-2430).

Se ha encontrado el motivo tipo EGF en diversas proteínas, incluyendo las implicadas en la cascada de coagulación de la sangre (Furie y Furie, 1988, Cell 53:505-518). En particular, se ha encontrado este motivo en proteínas extracelulares tales como los factores de coagulación de la sangre IX y X (Rees et al., 1988, EMBO J. 7:2053-2061; Furie y Furie, 1988, Cell 53:505-518), en otros genes de Drosophila (Knust et al., 1987 EMBO J. 761-766; Rothberg et al., 1988, Cell 55:1047-1059), y en algunas proteínas del receptor de la superficie celular, tal como trombomodulina (Suzuki et al., 1987, EMBO J. 6:1891-1897) y el receptor de LDL (Sudhof et al., 1985, Science 228:815-822). Se ha mapeado un sitio de unión de proteína al dominio de repetición de EGF en trombomodulina y uroquinasa (Kurosawa et al., 1988, J. Biol. Chem 263:5993-5996; Appella et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4437-4440).

La cita de las referencias anteriormente mencionadas no debería interpretarse como una admisión de que tales referencias son la técnica anterior respecto a la presente invención.

3. Sumario de la invención

La presente invención se refiere a las secuencias de nucleótidos de los genes Delta humanos, y la secuencia de aminoácidos de sus proteínas codificadas, así como sus derivados (p.ej, fragmentos) y análogos.

La invención se refiere a derivados de Delta humanos y análogos de la invención que son funcionalmente activos, es decir, que son capaces de desplegar una o varias actividades funcionales conocidas asociadas a una proteína Delta de cadena completa (tipo silvestre). Tales actividades funcionales incluyen, pero sin limitación, la antigenicidad [capacidad de unirse (o competir con Delta por la unión) a un anticuerpo antidelta], inmunogenicidad (capacidad de generar anticuerpos que se unan a Delta), capacidad de unirse (o competir con Delta por la unión) a Notch u otras proteínas toporrítmicas o sus fragmentos ("adherencia"), capacidad de unirse (o competir con Delta por la unión) a un receptor para Delta. Según se usa en este documento, "proteínas toporrítmicas" se refiere a los productos proteicos de Notch, Delta, Serrate, Enhancer of split y Deltex, así como otros miembros de este juego de interacciones de genes que puedan ser identificados, p.ej, en virtud de la capacidad de hibridarse de sus secuencias génicas, o su homología respecto a Delta, Serrate, o Notch, o la capacidad de que sus genes muestren interacciones fenotípicas o la capacidad de que sus productos proteicos se relacionen bioquímicamente.

La invención se refiere además a fragmentos (y sus derivados y análogos) de un Delta humano que comprenden uno o varios dominios de la proteína Delta, incluyendo, pero sin limitación, el dominio intracelular, dominio extracelular, dominio transmembrana, dominio de DSL, dominio amino-terminal frente al dominio de DSL, o una o varias repeticiones tipo EGF (homólogas) de una proteína Delta, o cualquier combinación de lo anterior.

Además se proporcionan anticuerpos frente a un Delta humano, sus derivados y análogos.

También se proporcionan métodos de producción de las proteínas Delta humanas, derivados y análogos, p.ej, por medios recombinantes.

3.1. Definiciones

Según se usa en este documento, resaltar o poner en cursiva el nombre de un gen indicará el propio gen, en contraste con su producto proteico codificado que se indica mediante el nombre del gen en ausencia de ningún carácter resaltado. Por ejemplo, "Delta" significará el gen Delta, mientras que "Delta" indicará el producto proteico del gen Delta.

4. Descripción de las figuras

Figura 1. La secuencia de ADN de un fragmento de la PCR amplificado de Delta humano (H-Delta-1) (SEQ ID NO:14) y las secuencias de aminoácidos predichas usando los tres marcos de lectura abiertos disponibles, 2ª línea (SEQ ID NO:15), 3ª línea (SEQ ID NO:18), 4ª línea (SEQ ID NO:19-22 y 97).

Figura 2. Una alineación de H-Delta-1 humano (línea superior) y C-Delta-1 de pollo (línea inferior) (SEQ ID NO:13). La secuencia de aminoácidos predicha de Delta humano (SEQ ID NO:23) se muestra en la línea superior. La secuencia de Delta humano fue determinada a "ojo", en la cual la secuencia del marco de lectura apropiado fue determinada maximizando la homología con C-Delta-1. Ningún marco de lectura sencillo mostrado en la Figura 1 dio la secuencia correcta debido a errores en la secuencia de ADN de la Figura 10 que causaron desplazamientos de los marcos de lectura.

Figura 3A-3B. La Figura 12A presenta la secuencia de ADN contigua de Delta humano (H-Delta-1) (SEQ ID NO:26) del clon HDI 18. La Figura 3B presenta la secuencia de nucleótidos mostrada en la Figura 12A (línea superior, SEQ ID NO:26) y las secuencias de aminoácidos deducidas usando los tres marcos de lectura abiertos posibles, segunda línea (SEQ ID NO:27-42), tercera línea (SEQ ID NO:43-47), cuarta línea (SEQ ID NO:48-64). La secuencia de aminoácidos con la mayor homología respecto a la secuencia de aminoácidos de Delta-1 de ratón es la encuadrada. Esta secuencia de aminoácidos encuadrada es la secuencia de aminoácidos predicha de Delta humano; en la que los desplazamientos del marco de lectura indican cuándo está presente un error de secuenciación en la secuencia. Ningún marco de lectura sencillo mostrado en la Figura 12A dio una secuencia de aminoácidos no interrumpida debido a errores en la secuencia de ADN que causaban desplazamientos en el marco de lectura. X indica un aminoácido indeterminado; N indica un nucleótido indeterminado.

Figura 4. Una alineación de la secuencia de ADN de M-Delta-1 de ratón (línea superior, SEQ ID NO:4) y la secuencia de ADN de H-Delta-1 de humano (segunda línea, SEQ ID NO:26) y su secuencia consenso (tercera línea, SEQ ID NO:24).

Figura 5. La secuencia de aminoácidos de Delta humano compuesta (H-Delta-1) (SEQ ID NOS:65-80, respectivamente) se presenta, representando la secuencia de aminos encuadrada de la Figura 12B. ">" indica que la secuencia continua sobre la línea inferior. "*" indica una ruptura en la secuencia.

5. Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a secuencias de nucleótidos del gen Delta humano, y secuencias de aminoácidos de la proteína codificada. La invención se refiere además a fragmentos y otros derivados, y análogos, de las proteínas Delta humanas. Los ácidos nucleicos que codifican tales fragmentos o derivados están también dentro del ámbito de la invención.

La invención se refiere a derivados de Delta y análogos de la invención que son funcionalmente activos, es decir, son capaces de mostrar una o varias actividades funcionales conocidas asociadas con una proteína Delta de cadena completa (tipo silvestre). Tales actividades funcionales incluyen, pero sin limitación, la antigenicidad [capacidad de unirse (o competir con Delta por la unión) a un anticuerpo anti-Delta], inmunogenicidad (capacidad de generar anticuerpos que se unan a Delta), capacidad de unirse (o competir con Delta por la unión) a Notch u otras proteínas toporrítmicas o sus fragmentos ("adherencia"), capacidad de unirse (o competir con Delta por la unión) a un receptor para Delta, capacidad de afectar a la diferenciación del destino celular, y actividad terapéutica. Según se usan en este documento, "proteínas toporrítmicas" se refieren a los productos proteicos de Notch, Delta, Serrate, Enhancer of split, y Deltex, así como otros miembros de esta familia de genes que se relacionan que pueden ser identificados, p.ej, en virtud de la capacidad de sus secuencias génicas de hibridarse, o su homología con Delta, Serrate, o Notch, o la capacidad de sus genes de mostrar interacciones fenotípicas.

La invención se refiere además a fragmentos (y sus derivados y análogos) de Delta que comprenden uno o varios dominios de la proteína Delta, incluyendo, pero sin limitación, el dominio intracelular, dominio extracelular, dominio de DSL, región amino-terminal respecto al dominio de DSL, dominio transmembrana, región asociada a la membrana, o una o varias repeticiones del tipo EGF (homólogos) de una proteína Delta, o cualquier combinación de los anteriores.

Se proporcionan además anticuerpos frente a Delta de vertebrados, sus derivados y análogos.

Como se demuestra infra, Delta desempeña un papel crítico en el desarrollo y otros procesos fisiológicos, en particular, como ligando para Notch, que está implicado en la determinación del destino celular (diferenciación). En particular, se cree que Delta desempeña un papel principal en la determinación de destinos celulares en el sistema nervioso central. Las secuencias de Delta de ácidos nucleicos y aminoácidos humanas y los anticuerpos de éstas pueden usarse para la detección y cuantificación del mARN de Delta y proteínas de humanos y otras especies, para estudiar su expresión, para producir Delta y fragmentos y otros derivados y sus análogos, en el estudio y la manipulación de la diferenciación y otros procesos fisiológicos.

Los ejemplos proporcionados infra describen, inter alia, la clonación de un homólogo Delta de pollo (Sección 6), la clonación de un homólogo Delta de ratón (Sección 7), y la clonación de un homólogo Delta humano (Sección 8). Se proporcionan ejemplos que no están relacionados con el gen Delta humano, las proteínas codificadas en éste o los anticuerpos adscritos sólo para la ilustración, y no forman parte de la invención.

Para una mejor comprensión de la descripción, y no como limitación, la descripción detallada de la invención se divide en las siguientes subsecciones.

5.1. Aislamiento de los genes Delta

El ácido nucleico de Delta humano puede comprender las secuencias de cADN mostradas en la Figura 10 (SEQ ID NO:14) o en la Figura 12A (SEQ ID NO:26), o sus regiones codificantes, o ácidos nucleicos que codifican una proteína Delta de vertebrado (p.ej, con la secuencia de SEQ ID NO:1, 3, 11, 14 ó 26). Los ácidos nucleicos pueden consistir en al menos 8 nucleótidos (es decir, una parte hibridizable) de una secuencia de Delta de vertebrados; en otras realizaciones, los ácidos nucleicos pueden consistir en al menos 25 nucleótidos (continuos), 50 nucleótidos, 100 nucleótidos, 150 nucleótidos ó 200 nucleótidos de una secuencia de Delta, o una secuencia codificante de Delta de cadena completa. Los ácidos nucleicos también pueden ser hibridizables o complementarios a las secuencias anteriores o sus complementos. En aspectos específicos, los ácidos nucleicos pueden comprender una secuencia complementaria a al menos 10, 25, 50, 100 ó 200 nucleótidos o la región codificante entera de un gen Delta de vertebrado. En una realización específica, un ácido nucleico puede ser hibridizable a un ácido nucleico de Delta de vertebrado (p.ej, mamífero) (p.ej, con la secuencia SEQ ID NO:14 o SEQ ID NO:26, o una de sus partes de al menos 10, 25, 50, 100 ó 200 nucleótidos), o a un ácido nucleico que codifica un derivado de Delta, en condiciones de severidad bajas. Mediante el ejemplo y sin limitación, los procedimientos que usan tales condiciones de severidad baja son como sigue (véase también Shilo y Weinberg, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:6789-6792). Los filtros que contienen el ADN son pretratados durante 6 h a 40ºC en una solución que contiene formamida del 35%, 5 x SSC, Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), EDTA 5 mM, PVP del 0,1%, Ficoll del 0,1%, BSA del 1%, y 500 \mug/ml de ADN de esperma de salmón desnaturalizado. Las hibridaciones son realizadas en la misma solución con las modificaciones siguientes: PVP del 0,02%, Ficoll del 0,02%, BSA del 0,2%, 100 \mug/ml de ADN de esperma de salmón, sulfato de dextrano del 10% (p/vol), y se usa 5-20 x 10^{6} cpm de sonda marcada con ^{32}P. Los filtros se incuban en la mezcla de hibridación durante 18-20 h a 40ºC, y luego se lavan durante 1,5 h a 55ºC en una solución que contiene 2 x SSC, Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), EDTA 5 mM, y SDS del 0,1%. La solución de lavado es sustituida por solución recién preparada y se incuba durante 1,5 h adicionales a 60ºC. Los filtros se transfieren en seco y se exponen a la autoradiografía. Si es necesario, los filtros se lavan una tercera vez a 65-68ºC y se exponen de nuevo a la película. Otras condiciones de severidad baja que pueden ser usadas son conocidas en la técnica (p.ej, como se emplea para hibridaciones de especies cruzadas).

Un ácido nucleico puede ser hibridizable a un ácido nucleico de Delta de vertebrado (p.ej, mamífero) en condiciones de severidad alta. Mediante el ejemplo y sin limitación, los procedimientos que usan tales condiciones de severidad alta son como sigue:

La prehibridación de filtros que contienen el ADN es realizada durante 8 h a toda la noche a 65ºC en tampón formado de 6 x SSC, Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), EDTA 1 mM, PVP del 0,02%, Ficoll del 0,02%, BSA del 0,02% y 500 \mug/ml de ADN de esperma de salmón desnaturalizado. Los filtros se hibridan durante 48 h a 65ºC en mezcla de prehibridación que contiene 100 \mug/ml de ADN de esperma de salmón desnaturalizado y 5-20 x 10^{6} cpm de sonda marcada con ^{32}P. El lavado de filtros se hace a 37ºC durante 1 h en una solución que contiene 2 x SSC, PVP del 0,01%, Ficoll del 0,01% y BSA del 0,01%. Esto es seguido de un lavado en 0,1 x SSC a 50ºC durante 45 minutos antes de la autoradiografía. Otras condiciones de severidad alta que pueden usarse son conocidas en la técnica.

Además se describen ácidos nucleicos que codifican fragmentos y derivados de proteínas Delta de vertebrados (véase la Sección 5.6), y ácidos nucleicos antisentido de Delta (véase la Sección 5.11). Como es fácilmente evidente, según se usa en este documento, un "ácido nucleico que codifica un fragmento o una parte de una proteína Delta" será interpretado como que se refiere a un ácido nucleico que codifica sólo el fragmento mencionado o parte de la proteína Delta y no las otras partes contiguas de la proteína Delta como una secuencia continua.

También se proporcionan fragmentos de ácidos nucleicos de Delta de vertebrados que comprenden regiones de homología frente a otras proteínas toporrítmicas. También se proporcionan las regiones DSL (regiones de homología con Serrate y Delta de Drosophila) de proteínas Delta de otras especies. También se describen ácidos nucleicos que codifican regiones conservadas entre Delta y Serrate, tales como las mostradas en las Figuras 3 y 8.

Las realizaciones específicas para la clonación de un gen Delta de vertebrado, presentadas como un ejemplo particular, pero no por medio de la limitación, son las siguientes:

Para la expresión la clonación (una técnica comúnmente conocida en la técnica), se construye una biblioteca de expresión por métodos habituales en la técnica. Por ejemplo, se aísla mARN (p.ej, humano), se prepara cADN y se liga en un vector de expresión (p.ej, un derivado de bacteriofago) tal que es capaz de ser expresado por la célula huésped en la cual es entonces introducido. Pueden usarse entonces diversos ensayos de rastreo para seleccionar el producto de Delta expresado. En una realización, pueden usarse anticuerpos anti-Delta para la selección.

En otro aspecto preferido, se usa PCR para amplificar la secuencia deseada en una biblioteca genómica o de cADN, antes de la selección. Los cebadores de oligonucleótidos que representan secuencias de Delta conocidas (preferiblemente secuencias de vertebrados) pueden usarse como cebadores en la PCR. En un aspecto preferido, los cebadores de oligonucleótidos representan al menos parte de los segmentos conservados de Delta de fuerte homología entre Serrate y Delta. Los oligonucleótidos sintéticos pueden ser utilizados como cebadores para amplificar las secuencias PCR de una fuente (ARN o ADN), preferiblemente una biblioteca de cADN, de interés potencial. La PCR puede ser realizada, p.ej, por el uso de un ciclador termal Cetus de Perkin-Elmer y Taq polimerasa (Gene Amp^{-}). El ADN que se amplifica puede incluir mARN o cADN o ADN genómico de cualquier especie eucariótica. Se puede elegir sintetizar varios cebadores degenerados diferentes, para su uso en las reacciones PCR. También es posible variar la severidad de las condiciones de hibridación usadas en el cebado de las reacciones PCR, para permitir grados mayores o menores de semejanza de secuencias de nucleótidos entre la secuencia de nucleótidos de Delta conocida y el homólogo del ácido nucleico aislado. Para la hibridación de especies cruzadas, se prefieren condiciones de severidad bajas. Para la hibridación de las mismas especies, se prefieren condiciones moderadamente rigurosas. Después de una amplificación acertada de un segmento de un homólogo de Delta, tal segmento puede ser molecularmente clonado y secuenciado, y utilizado como una sonda para aislar una determinación completa de la secuencia de nucleótidos completa del gen, el análisis de su expresión, y la producción de su producto proteico para su análisis funcional, como se describe infra. En esta manera, pueden ser identificados otros genes que codifican proteínas Delta. Tal procedimiento se presenta mediante ejemplos en varias secciones de ejemplos infra.

Se sobrentiende que los métodos anteriores no limitan la siguiente descripción general de métodos por los cuales pueden ser obtenidos los clones de Delta.

Cualquier célula de vertebrado puede servir potencialmente como fuente de ácidos nucleicos para la clonación molecular del gen Delta. Las secuencias de ácidos nucleicos que codifican Delta pueden aislarse de mamíferos, humanos, porcinos, bovinos, felinos, aviares, equinos, caninos, así como otras fuentes de primates, etc. Por ejemplo, los inventores han amplificado fragmentos del gen Delta en ratón, pollo y ser humano, por PCR usando bibliotecas de cADN con cebadores de Delta. El ADN puede ser obtenido por procedimientos estándares habituales en la técnica del ADN clonado (p.ej, una "biblioteca" de ADN), por síntesis química, por clonación de cADN, o por clonación de ADN genómico, o sus fragmentos, pueden ser purificados a partir de las células deseadas. (Véase, por ejemplo, Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2ª ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York; Glover, D. M. (ed.), 1985, "DNA Cloning: A Practical Approach", MRL Press, Ltd., Oxford, Reino Unido. Volumen I y II.) Los clones sacados del ADN genómico pueden contener regiones de ADN reguladoras y de intrón además de regiones codificantes; los clones derivados de cADN contendrán sólo secuencias de exón. Independientemente de la fuente, el gen debería ser clonado molecularmente en un vector adecuado para la propagación del gen.

En la clonación molecular del gen a partir de ADN genómico, son generados fragmentos de ADN, algunos de los cuales codificarán el gen deseado. El ADN puede ser dividido en sitios específicos usando diversas enzimas de restricción. O bien, se puede usar ADNsa en presencia de manganeso para fragmentar el ADN, o el ADN puede ser físicamente cortado, como por ejemplo, por sonicación. Los fragmentos de ADN lineales pueden ser separados entonces según el tamaño mediante técnicas estándares, incluyendo, pero sin limitación, electroforesis de agarosa y gel de poliacrilamida y cromatografía de columna.

Una vez que los fragmentos de ADN son generados, la identificación del fragmento de ADN específico que contiene el gen deseado puede ser llevada a cabo de varios modos. Por ejemplo, si una cantidad de una parte de un gen Delta (de cualquier especie) o su ARN específico, o su fragmento, p.ej, un dominio extracelular (véase la Sección 5.6), está disponible y puede ser purificada y marcada, los fragmentos de ADN generados pueden ser rastreados por hibridación de ácidos nucleicos a la sonda marcada (Benton, W. y Davis, R., 1977, Science 196:180; Grunstein, M y Hogness, D., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 72:3961). Aquellos fragmentos de ADN con una homología sustancial a la sonda se hibridarán. También es posible identificar el fragmento apropiado por digestión(ones) con enzima(s) de restricción y comparación de tamaños de fragmentos con los esperados según un mapa de restricción conocido, si tal está disponible. Puede realizarse otra selección con respecto a las propiedades del gen. O bien, la presencia del gen puede ser detectada por ensayos basados en las propiedades físicas, químicas o inmunológicas de su producto expresado. Por ejemplo, pueden seleccionarse clones de cADN, o clones de ADN que se híbridan-seleccionan los mARN apropiados, que producen una proteína que, p.ej, tiene una migración electroforética similar o idéntica, un comportamiento de enfoque isoléctrico, mapas de digestión proteolíticos, actividad de unión, actividad de agregación in vitro ("adherencia") o propiedades antigénicas como las conocidas para Delta. Si está disponible un anticuerpo frente a Delta, la proteína Delta puede ser identificada uniendo el anticuerpo marcado a los supuestamente clones sintetizantes de Delta, en un procedimiento del tipo ELISA (ensayo inmunosorbente unido a enzima).

El gen Delta también puede ser identificado por selección de mARN mediante hibridación de ácidos nucleicos seguido de la traducción in vitro. En este procedimiento, se usan fragmentos para aislar los mARN complementarios por hibridación. Tales fragmentos de ADN pueden representar ADN de Delta purificado disponible de otras especies (p.ej, Drosophila). El análisis de inmunoprecipitación o los ensayos funcionales (p.ej, capacidad de agregación in vitro; unión al receptor; véase infra) de los productos de traducción in vitro de los productos aislados de los mARN aislados identifica el mARN y, por lo tanto, los fragmentos de ADN complementarios que contienen las secuencias deseadas. Además, pueden seleccionarse mARN específicos por adsorción de polisomas aislados de células frente a anticuerpos inmovilizados expresamente dirigidos contra la proteína Delta. Un cADN de Delta radiomarcado puede ser sintetizado usando el mARN seleccionado (a partir de los polisomas adsorbidos) como una plantilla. El mARN radiomarcado o cADN puede usarse entonces como una sonda para identificar los fragmentos de ADN de Delta entre otros fragmentos de ADN genómico.

Las alternativas frente al aislamiento del ADN genómico de Delta incluyen, pero sin limitación, sintetizar por medios químicos la propia secuencia de genes a partir de una secuencia conocida o preparar el cADN respecto al mARN que codifica la proteína Delta. Por ejemplo, puede ser aislado ARN para la clonación de cADN del gen Delta a partir de células que expresen Delta.

El gen identificado y aislado puede ser insertado entonces en un vector de clonación apropiado. Puede usarse un gran número de sistemas vector-huésped habituales en la técnica. Los vectores posibles incluyen, pero sin limitación, plásmidos o virus modificados, pero el sistema del vector debe ser compatible con la célula huésped usada. Tales vectores incluyen, pero sin limitación, bacteriofagos tales como derivados de lambda, o plásmidos tales como PBR322 o derivados de plásmido pUC. La introducción en un vector de clonación puede ser, por ejemplo, llevada a cabo ligando el fragmento de ADN en un vector de clonación que tenga extremos cohesivos complementarios. Sin embargo, si los sitios de restricción complementarios usados para fragmentar el ADN no están presentes en el vector de clonación, los extremos de las moléculas de ADN pueden ser enzimaticamente modificados. O bien, cualquier sitio deseado puede ser producido ligando secuencias de nucleótidos (enlazantes) en los extremos de ADN; estos enlazantes ligados pueden comprender oligonucleótidos específicos sintetizados por medios químicos que codifican secuencias de reconocimiento de endonucleasa de restricción. En un método alternativo, el vector dividido y el gen Delta pueden ser modificados por terminación homopolimérica. Pueden introducirse moléculas recombinantes en células huésped vía transformación, transfección, infección, electroporación, etc., de modo que sean generadas muchas copias de la secuencia génica.

En un método alternativo, el gen deseado puede ser identificado y aislado después de su introducción en un vector de clonación adecuado en un enfoque de "secuenciación aleatoria". Puede hacerse el enriquecimiento para el gen deseado, por ejemplo, mediante fraccionamiento por tamaños, antes de la introducción en el vector de clonación.

En realizaciones específicas, la transformación de células huésped con moléculas de ADN recombinantes que incorporan el gen Delta aislado, el cADN, o la secuencia de ADN sintetizada permite la generación de múltiples copias del gen. Así, el gen puede ser obtenido en grandes cantidades cultivando transformantes, aislando las moléculas de ADN recombinante de los transformantes y, cuando sea necesario, recuperando el gen insertado del ADN recombinante aislado.

Las secuencias de Delta proporcionadas por la presente invención incluyen aquellas secuencias de nucleótidos que codifican sustancialmente las mismas secuencias de aminoácidos que se encuentran en proteínas Delta de vertebrados naturales, y aquellas secuencias de aminoácidos codificadas con aminoácidos funcionalmente equivalentes, todas como se describen en la Sección 5.6 infra para derivados de Delta.

5.2. Expresión de los genes Delta

La secuencia de nucleótidos que codifica para una proteína Delta de vertebrados o su fragmento funcionalmente activo u otro derivado (véase la Sección 5.6), puede ser insertada en un vector de expresión apropiado, es decir, un vector que contenga los elementos necesarios para la transcripción y la traducción de la secuencia de codificación de la proteína insertada. También pueden ser suministradas las señales transcripcionales y de translación necesarias por el gen Delta natural y/o sus regiones flanqueantes. Pueden utilizarse diversos sistemas huésped-vector para expresar la secuencia de codificación de la proteína. Éstos incluyen, pero sin limitación, sistemas de células de mamíferos infectados por virus (p.ej, virus de vacuna, adenovirus, etc.); sistemas de células de insecto infectados por virus (p.ej, baculovirus); microorganismos tales como levaduras que contienen vectores de levadura, o bacterias transformadas con bacteriofagos, ADN, ADN de plásmido, o ADN de cósmido. Los elementos de expresión de vectores varían según sus resistencias y especificidades. Según el sistema huésped-vector utilizado, puede usarse cualquiera de varios elementos de transcripción y traducción adecuados. En una realización específica, se expresa la parte adhesiva del gen Delta. En otras realizaciones específicas, se expresa el gen Delta humano, o una secuencia que codifica una parte funcionalmente activa del Delta humano. En otra realización más, se expresa un fragmento de Delta que comprende el dominio extracelular, u otro derivado, o análogo de Delta.

Puede usarse cualquiera de los métodos anteriormente descritos para la introducción de fragmentos de ADN en un vector para construir vectores de expresión que contienen un gen quimérico que consiste en señales de control transcripcionales/translacionales apropiadas y las secuencias de codificación de la proteína. Estos métodos pueden incluir técnicas de ADN recombinante in vitro y sintéticas y recombinantes in vivo (recombinación genética). La expresión de la secuencia de ácidos nucleicos que codifica una proteína Delta o fragmento de péptido puede ser regulada por una segunda secuencia de ácidos nucleicos de modo que la proteína Delta o el péptido sean expresados en un huésped transformado con la molécula de ADN recombinante. Por ejemplo, la expresión de una proteína Delta puede ser controlada por cualquier elemento promotor/potenciador conocido en la técnica. Los promotores que pueden usarse para controlar la expresión del gen Delta incluyen, pero sin limitación, la región del promotor temprana de SV40 (Bernoist y Chambon, 1981, Nature 290:304-310), el promotor contenido en la repetición del extremo largo 3' del virus del sarcoma de Rous (Yamamoto, et al., 1980, Cell 22:787-797), el promotor de timidina-quinasa del herpes (Wagner et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78:1441-1445), las secuencias reguladoras del gen de metalotioneina (Brinster et al., 1982, Nature 296:39-42); vectores de expresión procariotas tales como el promotor de \beta-lactamasa (Chalet-Kamaroff, et al., 1978, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75:3727-3731), o el promotor tac (DeBoer, et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:21-25); véase también "Useful proteins from recombinant bacteria" en Scientific American, 1980, 242:74-94; vectores de expresión de planta que comprenden la región del promotor de nopalina sintetasa (Herrera-Estrella et al., Nature 303:209-213) o el promotor de ARN de 35S del virus del mosaico de la coliflor (Gardner, et al., 1981, Nucl. Acids Res. 9:2871), y el promotor de la enzima fotosintética ribulosa bifosfato carboxilasa (Herrera-Estrella et al., 1984, Nature 310:115-120); elementos promotores de levadura u otros hongos tales como el promotor Gal 4, el promotor de la ADC (alcohol deshidrogenasa), el promotor de la PGK (fosfoglicerol quinasa), el promotor de la fosfatasa alcalina, y las siguientes regiones de control transcripcionales en animales, que exhiben especificidad de tejido y han sido utilizadas en animales transgénicos: región de control del gen de elastasa I que es activa en células acinares pancreáticas (Swift et al., 1984, Cell 38:639-646; Ornitz et al., 1986, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 50:399-409; MacDonald, 1987, Hepatology 7:425-515); región de control del gen de la insulina que es activa en células beta pancreáticas (Hanahan, 1985, Nature 315:115-122), región de control del gen de la inmunoglobulina que es activa en células linfoides (Grosschedl et al., 1984, Cell 38:647-658; Adames et al., 1985, Nature 318:533-538; Alexander et al., 1987, Mol. Cell. Biol. 7:1436-1444), región de control del virus del tumor mamario de ratón que es activa en células testiculares, mamarias, linfoides y mastocitos (Leder et al., 1986, Cell 45:485-495), región de control del gen de la albúmina que es activa en el hígado (Pinkert et al., 1987, Genes and Devel. 1:268-276), región de control del gen de la \alpha-fetoproteina que es activa en el hígado (Krumlauf et al., 1985, Mol. Cell. Biol. 5:1639-1648; Hammer et al., 1987, Science 235:53-58; región de control del gen de la alfa 1-antitripsina que es activa en el hígado (Kelsey et al., 1987, Genes and Devel. 1:161-171), región de control del gen de la \beta-globina que es activa en células mieloides (Mogram et al., 1985, Nature 315:338-340; Kollias et al., 1986, Cell 46:89-94); región de control del gen de la proteína básica de mielina que es activa en oligodendrocitos en el cerebro (Readhead et al., 1987, Cell 48:703-712); región de control del gen de la cadena ligera 2 de miosina que es activa en el músculo esquelético (Sani, 1985, Nature 314:283-286), y la región de control del gen de la hormona liberadora gonadotrópica que es activa en el hipotálamo (Mason et al., 1986, Science 234:1372-1378).

Los vectores de expresión que contienen insertos del gen Delta pueden identificarse mediante tres enfoques generales: (a) hibridación de ácidos nucleicos, (b) presencia o ausencia de funciones del gen "marcador", y (c) expresión de secuencias insertadas. En el primer enfoque, la presencia de un gen ajeno insertado en un vector de expresión puede ser detectada por hibridación de ácidos nucleicos usando sondas que comprenden secuencias que son homólogas a un gen toporrítmico insertado. En el segundo enfoque, el sistema vector/huésped recombinante puede ser identificado y seleccionado según la presencia o la ausencia de ciertas funciones del gen "marcador" (p.ej, actividad de timidina quinasa, resistencia a antibióticos, fenotipo de transformación, formación del cuerpo de oclusión en baculovirus, etc.) causadas por la introducción de genes ajenos en el vector. Por ejemplo, si se inserta el gen Delta dentro de la secuencia del gen marcador del vector, los recombinantes que contienen el inserto de Delta pueden identificarse por la ausencia de la función del gen marcador. En el tercer enfoque, pueden identificarse vectores de expresión recombinantes analizando el producto génico ajeno expresado por el recombinante. Tales ensayos pueden estar basados, por ejemplo, en las propiedades físicas o funcionales del producto del gen Delta en sistemas de ensayo in vitro, p.ej, agregación (unión) con Notch, unión a un receptor, unión con el anticuerpo.

Una vez que es identificada y aislada una molécula de ADN recombinante particular, pueden usarse diversos métodos habituales en la técnica para propagarla. Una vez que se establecen las condiciones adecuadas del sistema huésped y de crecimiento, los vectores de expresión recombinantes pueden ser propagados y preparados en cantidad. Como se explica antes, los vectores de expresión que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, los vectores siguientes o sus derivados: virus humanos o animales tales como virus de vacuna o adenovirus; virus de insecto tales como baculovirus; vectores de levadura; vectores de bacteriofago (p.ej, lambda), y plásmidos y vectores de ADN de cósmido, por nombrar a unos cuantos.

Además, puede elegirse una cepa de célula huésped que module la expresión de las secuencias insertadas, o modifique y procese el producto génico en la manera específica deseada. La expresión de ciertos promotores puede ser elevada en presencia de ciertos inductores; así, puede ser controlada la expresión de la proteína Delta genéticamente modificada. Además, las diferentes células huésped tienen mecanismos característicos y específicos para el procesamiento y la modificación de la translación y post-translación (p.ej, glucosilación, división [p.ej, de la secuencia señal]) de proteínas. Pueden elegirse líneas celulares apropiadas o sistemas huésped para asegurar la modificación deseada y el procesamiento de la proteína ajena expresada. Por ejemplo, puede usarse la expresión en un sistema bacteriano para producir un producto proteico principal no glucosilado. La expresión en levadura producirá un producto glucosilado. La expresión en células de mamíferos puede usarse para asegurar la glucosilación "natural" de una proteína Delta mamífera heteróloga. Además, diferentes sistemas de expresión vector/huésped pueden dar como resultado reacciones de procesamiento tales como divisiones proteolíticas en diferentes grados.

En otras realizaciones específicas, la proteína Delta, el fragmento, el análogo, o el derivado pueden ser expresados como un producto proteico de fusión o quimérico (que comprenda la proteína, fragmento, análogo, o derivado unido vía un enlace peptídico a una secuencia de proteína heteróloga (de una proteína diferente)). Dicho producto quimérico puede hacerse ligando las secuencias de ácidos nucleicos apropiadas que codifican las secuencias de aminoácido deseadas entre sí por métodos habituales en la técnica, en el marco de codificación apropiado, y expresando el producto quimérico mediante métodos comúnmente conocidos en la técnica. O bien, dicho producto quimérico puede hacerse mediante técnicas sintéticas de proteínas, p.ej, por el uso de un sintetizador peptídico.

Pueden ser clonadas y expresadas tanto secuencias de cADN como genómicas.

5.3. Identificación y purificación de los productos del gen Delta

La invención proporciona secuencias de aminoácidos de un Delta humano, y sus fragmentos y derivados que comprenden un determinante antigénico (es decir, pueden ser reconocidas por un anticuerpo) o que son, por otra parte, funcionalmente activas así como secuencias de ácidos nucleicos que codifican lo anterior. Material "funcionalmente activo", según se usa en este documento, se refiere a aquel material que muestra una o varias actividades funcionales conocidas asociadas con una proteína Delta de cadena completa (tipo silvestre), p.ej, uniéndose a Notch o a una de sus partes, uniéndose a cualquier otro ligando de Delta, antigenicidad (uniéndose a un anticuerpo anti-Delta), etc.

En realizaciones específicas, la invención proporciona fragmentos de una proteína Delta que consiste en al menos 20 aminoácidos.

También son proporcionadas moléculas que comprenden a dichos fragmentos. En otras realizaciones, las proteínas comprenden o consisten esencialmente en un dominio extracelular, dominio DSL, dominio de repetición tipo factor de crecimiento epidérmico (ELR), una o cualquier combinación de los ELR, dominio transmembrana, o dominio intracelular (citoplásmico), o una parte que se une a Notch, o cualquier combinación de lo anterior, de una proteína Delta de vertebrado. También se proporcionan fragmentos, o proteínas que comprenden fragmentos, que carecen de alguna o todas las regiones anteriores de una proteína Delta. Se proporcionan ácidos nucleicos que codifican lo anterior.

Una vez que se identifica un recombinante que expresa la secuencia del gen Delta, el producto génico puede ser analizado. Esto se consigue mediante ensayos basados en las propiedades físicas o funcionales del producto, incluyendo el marcaje radiactivo del producto seguido de su análisis por electroforesis de gel, inmunoensayo, etc.

Una vez que la proteína Delta es identificada, puede ser aislada y purificada por métodos estándares incluyendo cromatografía (p.ej, cromatografía de intercambio iónico, afinidad y de columna por tamaños), centrifugado, solubilidad diferencial, o por cualquier otra técnica estándar para la purificación de proteínas. Las propiedades funcionales pueden ser evaluadas usando cualquier ensayo adecuado (véase la Sección 5.7).

O bien, una vez que se identifica una proteína Delta producida por un recombinante, la secuencia de aminoácidos de la proteína puede ser deducida a partir de la secuencia de nucleótidos del gen quimérico contenida en el recombinante. Como resultado, la proteína puede ser sintetizada mediante métodos químicos estándares habituales en la técnica (p.ej, véase Hunkapiller, M., et al., 1984, Nature 310:105-111).

En una realización específica de la presente invención, tales proteínas Delta, si son producidas por técnicas de ADN recombinante o por métodos sintéticos químicos, incluyen, aunque no sin limitación, aquellas que contienen, como secuencia de aminoácidos primaria, todas o partes de las secuencias de aminoácidos sustancialmente como se representan en la Figura 11, así como sus fragmentos y otros derivados y análogos.

5.4. Estructura de los genes Delta y proteínas

La estructura de los genes Delta de vertebrados y de las proteínas puede ser analizada mediante diversos métodos habituales en la técnica.

5.4.1. Análisis genético

El ADN clonado o cADN correspondiente al gen Delta puede ser analizado por métodos que incluyen, pero sin limitación, la hibridación Southern (Southern, E.M., 1975, J. Mol. Biol. 98:503-517), hibridación Northern (véase p.ej, Freeman et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:4094-4098), mapeo con endonucleasa de restricción (Maniatis, T., 1982, Molecular Cloning, A Laboratory, Cold Spring Harbor, Nueva York), y análisis de secuencias de ADN. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR; patentes de EE.UU. N^{os}. 4.683.202, 4.683.195 y 4.889.818; Gyllenstein et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:7652-7656; Ochman et al., 1988, Genetics 120:621-623; Loh et al., 1989, Science 243:217-220) seguido de la hibridación Southern con una sonda específica de Delta puede permitir la detección del gen Delta en ADN de diversos tipos de células. Son considerablemente conocidos otros métodos de amplificación distintos a la PCR y también pueden ser empleados. En una realización, la hibridación Southern puede usarse para determinar el ligamiento genético de Delta. El análisis de hibridación Northern puede usarse para determinar la expresión del gen Delta. Pueden probarse varios tipos de células, en varios estados de desarrollo o actividad para la expresión de Delta. Los ejemplos de tales técnicas y sus resultados se describen en la Sección 6, infra. La severidad de las condiciones de hibridación tanto para la hibridación Southern como para la Northern puede ser manipulada para asegurar la detección de ácidos nucleicos con el grado deseado de relación con respecto a la sonda Delta específica usada.

El mapeo con la endonucleasa de restricción puede usarse para determinar aproximadamente la estructura genética del gen Delta. Los mapas de restricción derivados por la división de la endonucleasa de restricción pueden ser confirmados por el análisis de secuencia del ADN.

El análisis de secuencia del ADN puede ser realizado por cualquier técnica conocida en la técnica incluyendo, pero sin limitación, el método de Maxam y Gilbert (1980, Meth. Enzymol. 65:499-560), el método de didesoxi de Sanger (Sanger, F., et al., 1977, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74:5463), el uso de ADN polimerasa T7 (Tabor y Richardson, patente de EE.UU. Nº. 4.795.699), o el uso de un secuenciador de ADN automatizado (p.ej, Applied Biosystems, Foster City, California.).

5.4.2. Análisis proteico

La secuencia de aminoácidos de la proteína Delta puede derivarse por deducción de la secuencia de ADN, o bien, por la secuenciación directa de la proteína, p.ej, con un secuenciador de aminoácidos automatizado.

La secuencia de la proteína Delta puede ser caracterizada además mediante un análisis de hidrofilicidad (Hopp, T. y Woods, K., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78:3824). Un perfil de hidrofilicidad puede usarse para identificar las regiones hidrófobas e hidrófilas de la proteína Delta y las regiones correspondientes de la secuencia génica que codifica tales regiones. Las regiones hidrófilas con mayor probabilidad serán inmunogénicas.

En segundo lugar, también puede hacerse un análisis estructural, (Chou, P. y Fasman, G., 1974, Biochemistry 13:222), para identificar regiones de Delta que asumen estructuras secundarias específicas.

La manipulación, traducción y predicción de la estructura secundaria, así como la predicción del marco de lectura abierto y la representación, también pueden llevarse a cabo usando programas de software disponibles en la técnica.

También pueden emplearse otros métodos de análisis estructural. Éstos incluyen, pero sin limitación, cristalografía de rayos X (Engstom, A., 1974, Biochem. Exp. Biol. 11:7-13) y modelado por ordenador (Fletterick, R. y Zoller, M. (eds.), 1986, "Computer Graphics and Molecular Modeling", en Current Communications in Molecular Biology, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, Nueva York).

5.5. Generación de anticuerpos frente a proteínas Delta y sus derivados

Según la invención, la proteína Delta humana puede usarse como inmunógeno para generar anticuerpos que reconozcan tal inmunógeno. Tales anticuerpos incluyen, pero sin limitación, policlónicos, monoclónicos, quiméricos, de cadena simple, fragmentos de Fab, y una biblioteca de expresión de Fab.

Pueden usarse varios procedimientos habituales en la técnica para la producción de anticuerpos policlónicos frente a una proteína Delta. Para la producción de anticuerpos, pueden inmunizarse diversos animales huésped por inyección con la proteína Delta natural, o una versión sintética, o sus derivados (p.ej, un fragmento), incluyendo, pero sin limitación, conejos, ratones, ratas, etc. Pueden usarse diversos adyuvantes para aumentar la respuesta inmunológica, según la especie de huésped, e incluyendo, pero sin limitación, Freund (completo e incompleto), geles minerales tales como hidróxido de aluminio, sustancias tensioactivas tales como lisolecitina, polioles plurónicos, polianiones, péptidos, emulsiones de aceite, hemocianinas de lapa californiana, dinitrofenol, y adyuvantes humanos potencialmente útiles tales como BCG (bacilo de Calmette-Guerin) y corynebacterium parvum.

Para la preparación de anticuerpos monoclonales dirigidos hacia una secuencia de la proteína Delta o su análogo, puede usarse cualquier técnica que proporcione la producción de moléculas de anticuerpos mediante líneas celulares contínuas en cultivo. Por ejemplo, la técnica del hibridoma originalmente desarrollada por Kohler y Milstein (1975, Nature 256:495-497), así como la técnica del trioma, la técnica del hibridoma de células B humanas (Kozbor et al., 1983, Immunology Today 4:72), y la técnica del hibridoma EBV para producir anticuerpos monoclonales humanos (Cole et al., 1985, en Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96). En una realización adicional de la invención, pueden producirse anticuerpos monoclonales en animales sin gérmenes utilizando tecnología reciente (documento PCT/US90/02545). De acuerdo con la invención, pueden usarse anticuerpos humanos y pueden obtenerse usando hibridomas humanos (Cote et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:2026-2030) o transformando células B humanas con virus EBV in vitro (Cole et al., 1985, en Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, pp. 77-96). De hecho, de acuerdo con la invención, pueden usarse técnicas desarrolladas para la producción de "anticuerpos quiméricos" (Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:6851-6855; Neuberger et al., 1984, Nature 312:604-608; Takeda et al., 1985, Nature 314:452-454) por corte y empalme de los genes de una molécula de anticuerpo de ratón específica para Delta junto con genes de una molécula de anticuerpo humana de actividad biológica apropriada; tales anticuerpos están dentro del alcance de esta invención.

Según la invención, pueden ser adaptadas las técnicas descritas para la producción de anticuerpos de cadena sencilla (patente de EE.UU. Nº. 4.946.778) para producir anticuerpos de cadena sencilla específicos de delta. Otra realización de la invención utiliza las técnicas descritas para la construcción de bibliotecas de expresión Fab (Huse et al., 1989, Science 246:1275-1281) para permitir una identificación rápida y fácil de fragmentos monoclónicos de Fab con la especificidad deseada para proteínas Delta, derivados o análogos.

Los fragmentos de anticuerpo que contienen el idiotipo de la molécula pueden ser generados por técnicas conocidas. Por ejemplo, tales fragmentos incluyen, pero sin limitación: el fragmento F(ab')_{2} que puede ser producido por la digestión de pepsina de la molécula de anticuerpo; los fragmentos de Fab' que pueden ser generados reduciendo los puentes disulfuro del fragmento F(ab')_{2}, y los fragmentos de Fab que pueden ser generados tratando la molécula de anticuerpo con papaína y un agente reductor.

En la producción de anticuerpos, la selección del anticuerpo deseado puede llevarse a cabo mediante técnicas conocidas en la técnica, p.ej. ELISA (ensayo inmunosorbente unido a enzima). Por ejemplo, para seleccionar anticuerpos que reconozcan un dominio específico de una proteína Delta de vertebrado, se pueden analizar hibridomas generados para un producto que se une a un fragmento de Delta que contiene tal dominio. Para la selección de un anticuerpo inmunoespecífico frente al Delta humano, se puede seleccionar con respecto a la unión positiva frente al Delta humano y por la falta de unión respecto al Delta de Drosophila.

Los anticuerpos anteriores pueden usarse en métodos habituales en la técnica con respecto a la localización y la actividad de las secuencias de la proteína de la invención (p.ej, véase la Sección 5.7, infra), p.ej, para la representación de estas proteínas, midiendo sus niveles en muestras fisiológicas apropiadas, en métodos diagnósticos, etc.

También se proporcionan anticuerpos específicos frente a un dominio de una proteína Delta. En una realización específica, se proporcionan anticuerpos que se unen a un fragmento de unión Notch de Delta.

En otra realización de la invención (véase infra), los anticuerpos anti-Delta y sus fragmentos que contienen el dominio de unión son agentes terapéuticos.

5.6. Proteínas Delta, derivados y análogos

La invención se refiere además a proteínas Delta humanas, y derivados (incluyendo, pero sin limitación, a fragmentos) y análogos de las proteínas Delta de vertebrados. También se proporcionan ácidos nucleicos que codifican derivados de la proteína Delta y análogos de la proteína. En una realización, las proteínas Delta son codificadas por los ácidos nucleicos de Delta descritos en la Sección 5.1 supra. En una realización específica, se proporciona una proteína Delta de vertebrado madura de cadena completa. En una realización, se proporciona una proteína Delta de vertebrado que ca-
rece sólo de la secuencia de señalización (aproximadamente los 17 primeros aminoácidos del extremo amino terminal).

La producción y el uso de derivados y análogos relacionados con Delta están dentro del ámbito de la presente invención. En una realización específica, el derivado o análogo es funcionalmente activo, es decir, es capaz de exhibir una o varias actividades funcionales asociadas con una proteína Delta de tipo silvestre de cadena completa. Como ejemplo, pueden usarse dichos derivados o análogos que tienen la inmunogenicidad o antigenicidad deseada, por ejemplo, en inmunoensayos, para la inmunización, para la inhibición de la actividad de Delta, etc. Tales moléculas que retienen, o bien inhiben, una propiedad de Delta deseada, p.ej, uniéndose a Notch o a otras proteínas toporrítmicas, uniéndose a un receptor de la superficie celular, pueden ser usadas como inductores, o inhibidores, respectivamente, de tal propiedad y sus correlacionados fisiológicos. Una realización específica se refiere a un fragmento de Delta que puede estar unido por un anticuerpo anti-Delta, pero que no puede unirse a una proteína Notch u otras proteínas toporrítmicas. Los derivados o los análogos de Delta pueden analizarse según su actividad deseada mediante procedimientos habituales en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, los ensayos descritos en la Sección 5.7.

En particular, pueden prepararse derivados de Delta cambiando secuencias de Delta por una sustitución, que proporcione moléculas funcionalmente equivalentes. Debido a la degeneración de las secuencias de codificación de nucleótidos, pueden usarse otras secuencias de ADN que codifiquen sustancialmente la misma secuencia de aminoácidos que un gen Delta en la práctica de la presente invención. Éstas incluyen, pero sin limitación, las secuencias de nucleótidos que comprenden todo o parte de los genes Delta que son modificados por la sustitución de diferentes códones que codifican un residuo de aminoácido funcionalmente equivalente dentro de la secuencia, produciéndose así un cambio silencioso. Igualmente, los derivados de Delta de la invención incluyen, pero sin limitación, aquellos que contienen, como una secuencia de aminoácidos primaria, todo o parte de la secuencia de aminoácidos de una proteína Delta incluyendo secuencias modificadas en las cuales son sustituidos residuos de aminoácidos funcionalmente equivalentes por residuos dentro de la secuencia que causan un cambio silencioso. Por ejemplo, puede sustituirse uno o varios residuos de aminoácidos dentro de la secuencia por otro aminoácido de una polaridad similar que actúe como un equivalente funcional, causando una modificación silenciosa. Los sustitutos de un aminoácido dentro de la secuencia pueden ser seleccionados entre otros miembros de la clase a la cual el aminoácido pertenece. Por ejemplo, los aminoácidos (hidrófobos) no polares incluyen alanina, leucina, isoleucina, valina, prolina, fenilalanina, triptófano y metionina. Los aminoácidos neutros polares incluyen glicina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina y glutamina. Los aminoácidos (básicos) positivamente cargados incluyen arginina, lisina e histidina. Los aminoácidos (ácidos) negativamente cargados incluyen el ácido glutámico y el ácido aspártico.

En una realización específica de la invención, se proporcionan proteínas que consisten o comprenden un fragmento de una proteína Delta humana que consiste en al menos 20 aminoácidos (continuos) de la proteína Delta.

Los derivados de Delta de la invención pueden ser producidos por varios métodos habituales en la técnica. Las manipulaciones que causan su producción pueden ocurrir a nivel de la proteína o del gen. Por ejemplo, la secuencia del gen Delta clonado puede ser modificada por cualquiera de numerosas estrategias conocidas en la técnica (Maniatis, T., 1990, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2ª ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, Nueva York). La secuencia puede ser dividida en sitios apropiados con la(s) endonucleasa(s) de restricción, seguido de la otras modificaciones enzimáticas de ser deseadas, se aísla, y se hibrida in vitro. En la producción del gen que codifica un derivado o análogo de Delta, debería ponerse cuidado en asegurarse de que el gen modificado permanezca dentro del mismo marco de lectura de translación que Delta, no interrumpido por señales de parada de translación, en la región génica donde es codificada la actividad de Delta deseada.

Además, la secuencia de ácidos nucleicos que codifica Delta puede ser mutada in vitro o in vivo, para crear y/o destruir secuencias de traducción, iniciación, y/o terminación, o para crear variaciones en regiones codificantes y/o para formar nuevos sitios de endonucleasa de restricción o destruir los preexistentes, para facilitar además la modificación in vitro. Puede usarse cualquier técnica para la mutagénesis conocida en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, mutagénesis dirigida in vitro (Hutchinson, C., et al., 1978, J. Biol. Chem 253:6551), el uso de enlazantes TAB® (Pharmacia), etc. Pueden usarse cebadores de la PCR que contienen cambios de secuencia en la PCR para introducir tales cambios en los fragmentos amplificados.

Además, pueden sintetizarse por medios químicos análogos y derivados de Delta. Por ejemplo, un péptido correspondiente a una parte de una proteína Delta que comprende el dominio deseado (véase la Sección 5.6.1), o que media la actividad de agregación deseada in vitro, o que se une a un receptor, puede ser sintetizado por el uso de un sintetizador de péptidos.

En una realización específica, el derivado de Delta es una proteína quimérica, o de fusión, que comprende una proteína Delta humana o su fragmento (que consiste preferiblemente en al menos un dominio o motivo de la proteína Delta, o al menos 20 aminoácidos de la proteína Delta) unido en su extremo amino o carboxi vía una enlace peptídico a una secuencia de aminoácidos de una proteína diferente. En una realización, se produce dicha proteína quimérica por la expresión recombinante de un ácido nucleico que codifica la proteína (que comprende una secuencia que codifica Delta unida en marco a una secuencia de codificación para una proteína diferente). Tal producto quimérico puede hacerse hibridando las secuencias de ácidos nucleicos apropiadas que codifican las secuencias de aminoácido deseadas entre sí mediante métodos habituales en la técnica, en el marco de codificación apropiado, y expresando el producto quimérico con métodos comúnmente conocidos en la técnica. O bien, tal producto quimérico puede hacerse mediante técnicas sintéticas de proteínas, p.ej, por el uso de un sintetizador de péptidos. En una realización específica, un ácido nucleico quimérico que codifica una proteína Delta madura con una secuencia de señalización heteróloga se expresa tal que la proteína quimérica es expresada y procesada por la célula en la proteína Delta madura. Como otro ejemplo, y sin pretender su limitación, puede construirse una molécula recombinante según la invención, que comprende codificar partes tanto de Delta como de otro gen toporrítmico, p.ej, Serrate. La proteína codificada de dicha molécula recombinante podría exhibir propiedades asociadas tanto con Serrate como con Delta y retratar un nuevo perfil de actividades biológicas, incluyendo agonistas así como antagonistas. También puede usarse la secuencia primaria de Delta y Serrate para predecir la estructura terciaria de las moléculas usando simulación por ordenador (Hopp y Woods, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78:3824-3828); podrían diseñarse genes recombinantes quiméricos Delta/Serrate según las correlaciones entre la estructura terciaria y la función biológica. Igualmente, pueden ser construidos genes quiméricos que comprendan partes de Delta fusionadas a cualesquiera secuencias que codifiquen la proteína
heteróloga.

5.6.1. Derivados de delta que contienen uno o varios dominios de la proteína

En una realización específica, la invención se refiere a derivados y análogos de Delta de vertebrados, en particular fragmentos de Delta y derivados de tales fragmentos, que comprenden, o bien consisten en, uno o varios dominios de la proteína Delta, incluyendo, pero sin limitación, el dominio extracelular, la secuencia de señalización, la región amino-terminal frente al dominio DSL, dominio DSL, dominio ELR, dominio transmembrana, dominio intracelular, y una o varias de las repeticiones del tipo EGF (ELR) de la proteína Delta (p.ej, ELRs 1-9), o cualquier combinación de lo anterior.

5.6.2. Derivados de delta que median la unión a dominios de la proteína toporrítmica

La invención también proporciona fragmentos de Delta humanos, y análogos o derivados de tales fragmentos, que median la unión respecto a proteínas toporrítmicas (y por eso se llaman en este documento "adhesivos"), y secuencias de ácidos nucleicos que codifican lo anterior.

En una realización particular, el fragmento adhesivo de una proteína Delta comprende el dominio DSL, o sus partes.

La capacidad de unirse a Notch puede demostrarse por ensayos de agregación in vitro con células que expresan Notch así como células que expresan Delta o un derivado de Delta (véase la Sección 5.7). Es decir, la capacidad de un fragmento de Delta para unirse a una proteína Notch puede demostrarse detectando la capacidad del fragmento de Delta, cuando se expresa en la superficie de una primera célula, de unirse a una proteína Notch expresada en la superficie de una segunda célula.

Las secuencias de ácidos nucleicos que codifican Notch o sus dominios adhesivos, para su uso en tales ensayos, pueden ser aisladas de fuentes humanas, porcinas, bovinas, felinas, aviares, equinas, caninas, o de insecto, así como fuentes de primates y cualquier otra especie en la cual pueden ser identificados homólogos de genes toporrítmicos conocidos.

5.7. Ensayos de proteínas Delta, derivados y análogos

Pueden analizarse la actividad funcional de proteínas Delta de vertebrados, y los derivados por diversos métodos.

Por ejemplo, en una realización, cuando se analiza la capacidad de unirse o competir con Delta tipo silvestre por la unión a anticuerpos anti-Delta, pueden usarse varios inmunoensayos habituales en la técnica, incluyendo, sin limitación, sistemas de ensayo competitivos y no competitivos usando técnicas tales como radio-inmunoensayos, ELISA (ensayo inmunosorbente unido a enzima), inmunoensayos "sandwich", ensayos inmunoradiométricos, reacciones de precipitin de difusión de gel, ensayos de inmunodifusión, inmunoensayos in situ (usando oro coloidal, marcadores enzimáticos o radioisotopos, por ejemplo), transferencias Western, reacciones de precipitación, ensayos de aglutinación (por ejemplo, ensayos de aglutinación de gel, ensayos de hemaglutinación), ensayos de fijación complementarios, ensayos inmunofluorescentes, ensayos de proteína A y ensayos de inmunoelectroforesis, etc. En una realización, la unión del anticuerpo se detecta detectando un marcador sobre el anticuerpo primario. En otra realización, el anticuerpo primario se detecta detectando la unión de un anticuerpo secundario o reactivo frente al anticuerpo primario. En otra realización más, se marca el anticuerpo secundario. Se conocen muchos medios en la técnica para detectar la unión en un inmunoensayo y están dentro del alcance de la presente invención.

En otra realización, cuando se analiza la capacidad de mediar la unión a Notch se puede realizar un ensayo de agregación in vitro (véase Fehon et al., 1990, Cell 61:523-534; Rebay et al., 1991, Cell 67:687-699).

En otra realización, cuando se identifica un receptor para Delta, puede analizarse la unión del receptor, p.ej, por medios habituales en la técnica. En otra realización, puede analizarse la correlación que guarda la fisiología con la unión de Delta a células que expresan un receptor de Delta (transducción de señales).

En otra realización, en insectos u otros sistemas modelos, pueden hacerse estudios genéticos para estudiar el efecto fenotípico de un mutante de Delta que es un derivado o análogo de Delta de tipo silvestre.

Otros métodos serán habituales para el experto en la técnica y están dentro del ámbito de la invención.

La presente invención proporciona ácidos nucleicos de al menos 15 nucleótidos que son antisentido respecto a un gen o cADN que codifica Delta o una de sus partes. "Antisentido", según se usa en este documento, se refiere a un ácido nucleico capaz de hibridarse a una parte de un ARN de Delta (preferiblemente mARN) en virtud de alguna complementariedad de secuencia.

5.11.1. Ácidos nucleicos antisentido de delta

Los ácidos nucleicos antisentido de Delta tienen al menos 15 nucleótidos y son preferiblemente oligonucleótidos (en el intervalo de 6 a aproximadamente 50 oligonucleótidos). Los oligonucleótidos pueden ser ADN o ARN o mezclas quiméricas o derivados o sus versiones modificadas, monocatenarios o bicatenarios. El oligonucleótido puede ser modificado en el resto de bases, el resto de azúcar, o la estructura de fosfato. El oligonucleótido puede incluir otros grupos colgantes tales como péptidos, o agentes que faciliten el transporte a través de la membrana celular (véase, p.ej, Letsinger et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:6553-6556; Lemaitre et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. 84:648-652; publicación PCT Nº. WO 88/09810, publicada el 15 de diciembre de 1988) o barrera sangre-cerebro (véase, p.ej, la publicación PCT Nº WO 89/10134, publicada el 25 de abril de 1988), agentes de división provocados por la hibridación (véase, p.ej, Krol et al., 1988, BioTechniques 6:958-976) o agentes intercalantes (véase, p.ej, Zon, 1988, Pharm. Res. 5:539-549).

En un aspecto preferido de la invención, se proporciona un oligonucleótido antisentido de Delta, preferiblemente de ADN monocatenario. En el aspecto más preferido, dicho oligonucleótido comprende una secuencia antisentido respecto a la secuencia que codifica un dominio de unión a SH3 o un dominio de unión a Notch de Delta, lo más preferiblemente, de Delta humano. El oligonucleótido puede modificarse en cualquier posición en su estructura con sustituyentes generalmente conocidos en la técnica.

El oligonucleótido antisentido de Delta puede comprender al menos un resto de base modificado que se selecciona entre el grupo que incluye, pero sin limitación, 5-fluorouracilo, 5-bromouracilo, 5-clorouracilo, 5-yodouracilo, hipoxantina, xantina, 4-acetilcitosina, 5-(carboxihidroxilmetil)-uracilo, 5-carboximetilaminometil-2-tiouridina, 5-carboximetilaminometiluracilo, dihidrouracilo, beta-D-galactosilqueosina, inosina, N6-isopenteniladenina, 1-metilguanina, 1-metilinosina, 2,2-dimetilguanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, 3-metilcitosina, 5-metilcitosina, N6-adenina, 7-metilguanina, 5-metilaminometiluracilo, 5-metoxiaminometil-2-tiouracilo, beta-D-manosil-queosina, 5'-metoxicarboximetiluracilo, 5-metoxiuracilo, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxiacético (v), wybutoxosina, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina, 5-metil-2-tiouracilo, 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 5-metiluracilo, metiléster del ácido uracil-5-oxiacético, ácido uracil-5-oxiacético (v), 5-metil-2-tiouracilo, 3-(3-amino-3-N-2-carboxipropil)-uracilo, (acp3) w, y 2,6-diaminopurina.

En otra realización, el oligonucleótido comprende al menos un resto de azúcar modificado seleccionado entre el grupo que incluye, pero sin limitación, arabinosa, 2-fluoroarabinosa, xilulosa y hexosa.

En otra realización más, el oligonucleótido comprende al menos una estructura de fosfato modificada seleccionada entre el grupo que consiste en un fosforotioato, un fosforoditioato, un fosforamidotioato, un fosforamidato, un fosfordiamidato, un metilfosfonato, un fosfotriéster de alquilo y un formacetal o su análogo.

En otra realización más, el oligonucleótido es un oligonucleótido \alpha-anomérico. Un oligonucleótido \alpha-anomérico forma híbridos bicatenarios específicos con ARN complementario en el que, al contrario de las habituales unidades \beta, las cadenas corren paralelas entre sí (Gautier et al., 1987, Nucl. Acids Res. 15:6625-6641).

El oligonucleótido puede ser conjugado a otra molécula, p.ej, un péptido, agente de reticulación provocado por hibridación, agente de transporte, agente de división provocado por hibridación, etc.

Los oligonucleótidos de la invención pueden sintetizarse por métodos estándares habituales en la técnica, p.ej por el uso de un sintetizador de ADN automatizado (tales como los que están comercialmente disponibles en Biosearch, Applied Biosystems, etc.). Como ejemplos, pueden sintetizarse oligonucleótidos de fosforotioato por el método de Stein et al. (1988, Nucl. Acids Res. 16:3209), pueden prepararse oligonucleótidos de metilfosfonato por el uso de soportes poliméricos de vidrio de poro controlado (Sarin et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:7448-7451), etc.

En una realización específica, el oligonucleótido antisentido de Delta comprende ARN catalítico, o un ribozima (véase, p.ej, la publicación internacional PCT WO 90/11364, publicada el 4 de octubre de 1990; Sarver et al., 1990, Science 247:1222-1225). En otra realización, el oligonucleótido es un 2'-O-metilrribonucleótido (Inoue et al., 1987, Nucl. Acids Res. 15:6131-6148), o un análogo de ARN-ADN quimérico (Inoue et al., 1987, FEBS Lett. 215:327-330).

En una realización alternativa, el ácido nucleico antisentido de Delta de la invención se produce intracelularmente por la transcripción de una secuencia exógena. Por ejemplo, un vector puede ser introducido in vivo tal que es tomado por una célula, dentro de cuya célula el vector o una parte de éste es transcrito, produciendo un ácido nucleico antisentido (ARN) de la invención. Tal vector contendría una secuencia que codificaría el ácido nucleico antisentido de Delta. Tal vector puede permanecer episómico o volverse cromosómicamente integrado, siempre que pueda ser transcrito para producir el ARN antisentido deseado. Tales vectores pueden ser construidos mediante métodos de tecnología de ADN recombinante estándares en la técnica. Los vectores pueden ser plásmidos, virales, u otros habituales en la técnica, usados para la replicación y la expresión en células mamíferas. La expresión de la secuencia que codifica el ARN antisentido de Delta puede ser por cualquier promotor conocido en la técnica que actúe en células de mamífero, preferiblemente de ser humano. Tales promotores pueden ser inducibles o constitutivos. Tales promotores incluyen, pero sin limitación: la región temprana del promotor SV40 (Bernoist y Chambon, 1981, Nature 290:304-310), el promotor contenido en la repetición del extremo largo 3' del virus del sarcoma de Rous (Yamamoto et al., 1980, Cell 22:787-797), el promotor de timidina quinasa del herpes (Wagner et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78:1441-1445), las secuencias reguladoras del gen de metalotioneina (Brinster et al., 1982, Nature 296:39-42), etc.

Los ácidos nucleicos antisentido de la invención comprenden una secuencia complementaria frente a al menos una parte de una transcripción de ARN de un gen Delta humano.

Sin embargo, la complementariedad absoluta, aunque es preferida, no es requerida. Una secuencia "complementaria frente a, al menos, una parte de un ARN," como se dice en este documento, significa una secuencia que tiene la complementariedad suficiente para ser capaz de hibridarse con el ARN, formando una doble hélice estable; en el caso de ácidos nucleicos antisentido de Delta bicatenarios, puede ser así probada una cadena sencilla del ADN de doble hélice, o puede ser analizada la formación de la triple hélice. La capacidad de hibridarse dependerá del grado de complementariedad y de la longitud del ácido nucleico antisentido. Generalmente, cuanto más largo sea el ácido nucleico que se hibrida, más errores de complementariedad de bases con un ARN de Delta puede contener y todavía formar una doble hélice estable (o triple hélice, cuando sea el caso). Cualquier experto en la técnica puede averiguar un grado tolerable de errores de complementariedad con el uso de procedimientos estándares para determinar el punto de fusión del complejo hibridado.

8. Aislamiento y caracterización de un homólogo de Delta humano

Un homólogo de Delta-1 humano, denominado H-Delta-1 (HD1), fue aislado como sigue:

Una biblioteca genómica humana con insertos en el intervalo de tamaños de 100-150 kilobytes fue sondada con un fragmento de EcoRI del gen Delta-1 de ratón (M-Delta-1). A partir de la biblioteca, fue aislado un clon de PAC humano genómico que se hibridó al fragmento de EcoRI. Después, fueron usados dos oligonucleótidos degenerados para amplificar por PCR un fragmento del clon de PAC humano genómico. Los oligos degenerados fueron:

1000

Con relación a las secuencias de cADN para Delta-1 de ratón y pollo, se esperaba que serían aislados aquellos fragmentos de aproximadamente 354 y 387 pares de bases, usando el 5' y los dos diferentes oligos de 3', respectivamente. De hecho, no obstante, fueron obtenidos dos aislados simples de 525 pares de bases y otro que tenía 30 pares de bases más pequeño, como se esperaba. El aislado más grande fue secuenciado por la secuenciación de didesoxi. La secuencia de nucleótidos se muestra en la Figura 10 (SEQ ID NO:14). También se muestran en la Figura 10 las secuencias de aminoácidos predichas del fragmento de ADN amplificado (SEQ ID NOS:15-22) para los tres diferentes marcos de lectura. Debido a los errores de secuenciación, no fue identificada la secuencia no interrumpida completa entre ambos cebadores. Como consecuencia, no se puede predecir la secuencia de aminoácidos directamente de la secuencia de ADN obtenida. Sin embargo, la Figura 11 muestra la homología de secuencia de aminoácidos entre el Delta-1 humano (línea superior) (SEQ ID NO:23) y Delta-1 de pollo (línea inferior) como se determinado a ojo. A causa de los errores de secuenciación, la homología fue obtenida cambiando entre los tres diferentes marcos de lectura para identificar las regiones homólogas.

Usando el aislado más grande (SEQ ID NO:14) como sonda, se rastreó una biblioteca de plásmido de cerebro fetal humano (Clontech) en una tentativa de aislar los genes H-Delta-1 de cadena completa (HD1). Esto produjo cuatro placas positivas. Dos de estos positivos (HD13 y HD124) sobrevivieron a la reselección y reaccionaron positivamente con un gran fragmento genómico humano en una transferencia Southern. Estos clones positivos fueron subclonados digiriendo con EcoRI y ligando los fragmentos en un KS-vector Bluescript. Las secuencias de nucleótidos de los insertos fueron obtenidas por secuenciación didesoxi usando cebadores T3 y T7. Los resultados mostraron que HD124 era homólogo respecto al Delta-1 de pollo en ambos extremos; sin embargo, un extremo de HD13 no mostró ninguna homología. Las digestiones de restricción con un panel de enzimas mostraron modelos muy similares entre los dos clones, cada uno de los cuales tenía un inserto de aproximadamente 2 kilobytes, pero con diferencias en el extremo 3' de HD13.

HD13 y HD124 fueron cortados con BstXI, XbaI, HindIII y XhoI y los fragmentos de restricción fueron insertados en Bluescript KS^{-}, y luego se secuenciaron como se describe antes para obtener la secuencia interna. La secuencia que fue obtenida representa el 3' aproximadamente 2000 bases de HD1, que se extienden en la región no codificante de 3'. El HD13 está contenido dentro de HD124; sin embargo, la secuencia añadida al extremo 5' de HD13 es probablemente debida a un artefacto de clonación.

Ya que la secuencia así obtenida no contenía el extremo 5' de HD1, HD124 fue usado como una sonda para hibridaciones subsecuentes en una biblioteca de células T y en otra biblioteca de cerebro fetal (Lambda-Zap, Stratagene). Un rastreo de la biblioteca de células T no causó ningún positivo. Sin embargo, el rastreo de la biblioteca Lambda-Zap dio como resultado dos clones positivos, HDl13 y HD118. Estos clones fueron insertados en un vector KS Bluescript usando EcoRI como se describe antes. Los insertos fueron digeridos con un panel de enzimas de restricción para su comparación con HD13 y HD124, y los extremos 5' y 3' fueron secuenciados usando los cebadores T3 y T7. El HD113 fue determinado que era sólo un trozo pequeño de cADN que cuando se secuenciaba no mostraba ninguna homología respecto a cualquier Delta conocido. Sin embargo, HD118 tenía 3 kilobytes de longitud, e incluía la secuencia entera de HD124 con secuencias 5' adicionales. Un juego de clones fue aislado usando deleciones anidadas de HD118; estos clones fueron sometidos entonces a secuenciación didesoxi usando un secuenciador automatizado. La Figura 12A presenta la secuencia contigua de nucleótidos parcial (SEQ ID NO:26) de Delta humano obtenida del clon HD118. Debido a los errores de secuenciación, no fue determinada la secuencia de nucleótidos no interrumpida completa de Delta humano. La Figura 12B muestra la secuencia contigua de nucleótidos parcial (SEQ ID NO:26) de Delta humano (línea superior), con la secuencia de aminoácidos predicha en tres marcos de lectura diferentes presentados más abajo, siendo la segunda línea el marco de lectura 1 (SEQ ID NOs:27-42), siendo la tercera línea el marco de lectura 2 (SEQ ID NOs:43-47), y siendo la cuarta línea el marco de lectura 3 (SEQ ID NOs:48-64).

La homología de secuencia fue determinada a ojo usando la secuencia de aminoácidos de Delta-1 de ratón. Las secuencias con el mayor grado de homología respecto a la secuencia de aminoácidos de ratón están encuadradas en la Figura 12B, y representan la secuencia de aminoácidos predicha de Delta-1 humano. El compuesto que resulta de la secuencia de aminoácidos se muestra en la Figura 14. (En la Figura 14, son asignadas las diversas partes no interrumpidas de la secuencia de Delta humana respectivamente, SEQ ID NOS:65-80.) Obsérvese que debido a los errores de secuenciación, el marco de lectura con la mayor homología no es el mismo en todas las partes de la secuencia y cambia en las posiciones donde hay errores en la secuencia.

Además, la homología determinada al ojo respecto a Delta de ratón y pollo indica que la secuencia de aminoácidos deducida a partir de la secuencia de nucleótidos de Delta humano determinada contiene todos, pero aproximadamente los 100-150 aminoácidos del extremo N-terminal del Delta-1 humano.

La Figura 13 representa la secuencia de nucleótidos de Delta-1 de ratón (línea superior, SEQ ID NO:4) y la secuencia de nucleótidos contigua de Delta-1 humano como se representa en las Figuras 12A y 12B (segunda línea, SEQ ID NO:26) y la secuencia de nucleótidos consenso entre Delta de ratón y humano (tercera línea, SEQ ID NO:24).

Usando sondas que contienen secuencias de nucleótidos de 5' de Delta humano presentadas en la Figura 12A, se sondan bibliotecas de cADN para aislar el extremo 5' del gen Delta humano. Se obtienen clones positivos primarios y luego se confirman como positivos secundarios. Los positivos secundarios se purifican y se cultivan después. El ADN se aísla entonces y se subclona para su secuenciación.

(1) INFORMACIÓN GENERAL

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(i): SOLICITANTE: YALE UNIVERSITY AND IMPERIAL CANCER RESEARCH TECHNOLOGY, LTD.

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(ii): TÍTULO DE LA INVENCIÓN: SECUENCIAS DE NUCLEÓTIDOS Y PROTEÍNAS DE GENES DELTA DE VERTEBRADOS Y MÉTODOS BASADOS EN LOS MISMOS

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(iii): NÚMERO DE SECUENCIAS: 188

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(iv): DIRECCIÓN DE CORRESPONDENCIA:

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(A): DESTINATARIO: Abel & Imray

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(B): CALLE: 303-306 High Holborn

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(C): CIUDAD: London WC1V 71H

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(D): PAÍS: United Kingdom

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(v): FORMA LEGIBLE POR ORDENADOR:

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(A): TIPO DE MEDIO: Disquete

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(B): ORDENADOR: Compatible con IBM

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(C): SISTEMA OPERATIVO: DOS

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(D): SOFTWARE: FastSEQ para Versión 2.0

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(vi): DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL:

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(A): NUMERO DE SOLICITUD: 96924334.4

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(B): FECHA DE PRESENTACIÓN: 28-JUN-1996

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(C): CLASIFICACIÓN:

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(viii): INFORMACIÓN SOBRE EL AGENTE:

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(A): NOMBRE: Nicola Adams

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(B): NÚMERO DE REFERENCIA/EXPEDIENTE: Nad/ead/3363EP

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(ix): INFORMACIÓN SOBRE TELECOMUNICACIONES:

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(A): TELÉFONO: 0171-405 0203

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(B): TELEFAX: 0171-242 9989

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(C): TELEX: 24621 IMRAY G

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(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO:1:

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(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

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(A): LONGITUD: 2508 pares de bases

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(B): TIPO: ácido nucleico

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(C): TIPO DE CADENA: única

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(D): TOPOLOGÍA: lineal

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(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

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(ix): CARACTERÍSTICA:

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(A): NOMBRE/CLAVE: Secuencia Codificadora

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(B): SITUACIÓN: 277...2460

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(D): OTRA INFORMACIÓN:

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(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:1:

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1

2

3

4

5

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(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:2:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 728 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:2:

6

7

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:3:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 2883 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:3:

8

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:4:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 2857 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:4:

9

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:5:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 721 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:5:

10

11

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:6:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 832 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:6:

\vskip1.000000\baselineskip

12

13

14

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:7:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 45 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:7:

15

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:8:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 45 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:8:

\vskip1.000000\baselineskip

16

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:9:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 43 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:9:

\vskip1.000000\baselineskip

17

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:10:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 45 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:10:

\vskip1.000000\baselineskip

18

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:11:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 2692 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Secuencia Codificadora

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 34...2199

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN:

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:11:

\vskip1.000000\baselineskip

19

20

21

22

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:12:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 722 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:12:

\vskip1.000000\baselineskip

23

24

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:13:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 130 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:13:

25

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:14:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 525 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:14:

26

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:15:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 10 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:15:

27

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:16:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 44 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:16:

28

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:17:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 119 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:17:

29

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:18:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 174 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:18:

\vskip1.000000\baselineskip

30

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:19:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 60 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:19:

\vskip1.000000\baselineskip

31

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:20:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 11 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:20:

\vskip1.000000\baselineskip

32

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:21:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 61 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:21:

\vskip1.000000\baselineskip

33

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:22:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 32 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:22:

\vskip1.000000\baselineskip

34

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:23:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 175 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:23:

\vskip1.000000\baselineskip

35

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:24:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 2899 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:24:

36

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:25:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 8 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:25:

38

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:26:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 1981 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:26:

39

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:27:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 31 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:27:

41

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:28:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 7 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:28:

42

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:29:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 45 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:29:

43

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:30:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 50 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:30:

44

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:31:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 5 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:31:

45

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:32:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 16 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:32:

46

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:33:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 40 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:33:

47

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:34:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 45 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:34:

48

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:35:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 197 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:35:

49

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:36:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 65 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:36:

50

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:37:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 42 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:37:

51

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:38:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 7 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:38:

52

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:39:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 11 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:39:

53

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:40:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 57 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:40:

54

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:41:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 8 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:41:

55

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:42:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 13 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:42:

56

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:43:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 276 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:43:

57

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:44:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 93 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:44:

58

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:45:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 75 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:45:

59

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:46:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 189 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:46:

\vskip1.000000\baselineskip

60

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:47:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 20 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:47:

\vskip1.000000\baselineskip

61

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:48:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 12 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:48:

\vskip1.000000\baselineskip

62

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:49:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 13 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:49:

\vskip1.000000\baselineskip

63

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:50:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 30 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:50:

\vskip1.000000\baselineskip

64

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:51:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 135 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:51:

65

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:52:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 46 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:52:

\vskip1.000000\baselineskip

66

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:53:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 10 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:53:

\vskip1.000000\baselineskip

67

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:54:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 20 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:54:

\vskip1.000000\baselineskip

68

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:55:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 12 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:55:

\vskip1.000000\baselineskip

69

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:56:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 25 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:56:

\vskip1.000000\baselineskip

70

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:57:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 8 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:57:

\vskip1.000000\baselineskip

71

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:58:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 8 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:58:

\vskip1.000000\baselineskip

72

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:59:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 15 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:59:

\vskip1.000000\baselineskip

73

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:60:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 132 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:60:

74

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:61:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:61:

\vskip1.000000\baselineskip

75

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:62:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 98 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:62:

76

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:63:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 33 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:63:

77

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:64:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:64:

78

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:65:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 192 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:65:

79

80

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:66:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 6 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:66:

81

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:67:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 9 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:67:

82

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:68:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 157 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:68:

83

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:69:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 12 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:69:

84

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:70:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 5 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:70:

85

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:71:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 4 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:71:

86

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:72:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 25 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:72:

87

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:73:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 10 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:73:

88

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:74:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 14 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:74:

89

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:75:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 16 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:75:

90

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:76:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 11 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:76:

91

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:77:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 26 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:77:

92

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:78:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 13 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:78:

93

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:79:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 4 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:79:

94

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:80:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 4 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:80:

95

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:81:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 23 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICAS:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 6

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTHER INFORMATION: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 12

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTHER INFORMATION: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 18

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTHER INFORMATION: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 21

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTHER INFORMATION: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:81:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

TTCGGNTTYA CNTGGCCNGG NAC

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:82:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 20 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICAS:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 3

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 9

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 12

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 15

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:82:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

TCNATGCANGTNCCNCCRTT

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:83:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 8 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:83:

96

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:84:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 7 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:84:

97

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:85:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 12 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:85:

98

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:86:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 23 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICAS:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 3

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 9

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 15

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 18

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 21

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:86:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

GGNTTCACNT GGCCNGGNAC NTT

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:87:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 23 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICAS:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 3

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 6

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 18

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:87:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

GTNCCNCCRT TYTTRCANGG RTT

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:88:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 8 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:88:

99

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:89:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 23 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 3

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 15

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 18

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:89:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ACNATGAAYA AYCTNGCNAA YTG

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:90:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 8 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:90:

100

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:91:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 23 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 3

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 15

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 18

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:91:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

TGNTTYATRG TYAGNCANAT RCA

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:92:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 8 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:92:

\vskip1.000000\baselineskip

101

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:93:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 23 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: Base Modificada

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 18

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N=Inosina

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:93:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

CTYTTYCTRC TYACRCANTA DCG

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:94:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 8 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:94:

\vskip1.000000\baselineskip

102

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:95:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 44 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:95:

\vskip1.000000\baselineskip

103

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:96:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 45 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:96

104

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:97:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 4 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:97

\vskip1.000000\baselineskip

105

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:98:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 545 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:98:

\vskip1.000000\baselineskip

106

107

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:99:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 17 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:99:

\vskip1.000000\baselineskip

108

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:100:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 178 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:100:

\vskip1.000000\baselineskip

109

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:101:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 45 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:101:

\vskip1.000000\baselineskip

110

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:102:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 32 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:102:

\vskip1.000000\baselineskip

111

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:103:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 32 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:103:

\vskip1.000000\baselineskip

112

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:104:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 39 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:104:

\vskip1.000000\baselineskip

113

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:105:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 38 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:105:

\vskip1.000000\baselineskip

114

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:106:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 41 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:106:

\vskip1.000000\baselineskip

115

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:107:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 38 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:107:

\vskip1.000000\baselineskip

116

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:108:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 38 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:108:

\vskip1.000000\baselineskip

117

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:109:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 38 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:109:

\vskip1.000000\baselineskip

118

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:110:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 175 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:110:

\vskip1.000000\baselineskip

119

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:111:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 545 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:111:

120

121

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:112:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 17 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:112:

\vskip1.000000\baselineskip

122

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:113:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 178 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:113:

123

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:114:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 45 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:114:

124

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:115:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 32 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:115:

\vskip1.000000\baselineskip

125

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:116:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 32 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:116:

\vskip1.000000\baselineskip

126

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:117:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 39 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:117:

\vskip1.000000\baselineskip

127

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:118:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 38 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:118:

\vskip1.000000\baselineskip

128

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:119:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 41 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:119

\vskip1.000000\baselineskip

129

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:120:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 38 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:120:

\vskip1.000000\baselineskip

130

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:121:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 38 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:121:

\vskip1.000000\baselineskip

131

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:122

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 38 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:122:

\vskip1.000000\baselineskip

132

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:123:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 168 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:123:

133

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:124:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 575 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:124:

134

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:125:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 27 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:125:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

AAGAACGGAG GGAGCTTGAC GGATCTT

\hfill

27

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:126:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 471 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:126:

135

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:127:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 36 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:127:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

TGCGAGTGTG CCCGAAGCTA CGGGGGTCCC AACTGC

\hfill

36

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:128:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 75 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:128:

136

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:129:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 30 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:129:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

CGGGGGGAGA CGGAGACCAT GAACAACCTG

\hfill

30

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:130:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 42 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:130:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

AACTGCCAGC GTGAGAAGGA CATCTCAGTC AGCATCATCG GG

\hfill

42

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:131:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 48 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:131:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ACGCAGATCA AGAACACCAA CAAGAAGGCG GACTTCCACG GGGACCAC

\hfill

48

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:132:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 31 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:132:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

CCGACAAGAA TGGCTTCAAG GCCCGCTACC C

\hfill

31

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:133:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 78 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:133:

137

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:134:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 39 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: DNA

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:134:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

CAGCCCCAGGGCTCCTCAGG GGAGGAGAAG GGGACCCCC

\hfill

39

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:135:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 578 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:135:

138

139

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:136:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 5 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:136:

140

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:137:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:137:

141

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:138:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 8 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:138:

142

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:139:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 25 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:139:

143

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:140:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 5 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:140:

144

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:141:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 5 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:141:

145

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:142:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 35 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:142:

146

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:143:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 7 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:143:

147

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:144:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 4 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:144:

148

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:145:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 5 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:145:

149

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:146:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 17 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:146:

150

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:147:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 21 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:147:

151

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:148:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 4 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:148:

152

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:149:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 7 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:149:

153

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:150:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 4 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:150:

154

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:151:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 9 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:151:

\vskip1.000000\baselineskip

155

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:152:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 8 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:152:

\vskip1.000000\baselineskip

156

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:153:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 7 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:153:

\vskip1.000000\baselineskip

157

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:154:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 50 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:154:

158

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:155:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 5 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:155:

159

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:156:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 23 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:156:

160

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:157:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 5 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:157:

161

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:158:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 4 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:158:

\vskip1.000000\baselineskip

162

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:159:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 11 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:159:

\vskip1.000000\baselineskip

163

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:160:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 19 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:160:

\vskip1.000000\baselineskip

164

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:161:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 7 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:161:

165

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:162:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 8 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:162:

166

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:163:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 4 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:163:

167

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:164:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 8 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:164:

168

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:165:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 5 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:165:

169

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:166:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 6 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:166:

170

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:167:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 5 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:167:

171

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:168:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 8 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:168:

172

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:169:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 5 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:169:

173

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:170:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 7 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:170:

174

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:171:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 5 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:171:

175

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:172:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 4 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:172:

176

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:173:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 4 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:173:

177

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:174:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 4 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:174:

178

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:175:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 10 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:175:

179

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:176:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 5 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:176:

180

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:177:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 7 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:177:

181

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:178:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 7 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:178:

182

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:179:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 7 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:179:

183

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:180:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 9 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:180:

184

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:181:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 12 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:181:

\vskip1.000000\baselineskip

185

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:182:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 5 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:182:

\vskip1.000000\baselineskip

186

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:183:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 4 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:183:

\vskip1.000000\baselineskip

187

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:184:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 4 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:184:

188

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:185:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 16 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:185:

189

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:186:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 5 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:186:

190

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:187:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 5 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: péptido

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:187:

191

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC. ID NO:188:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 740 amino ácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: amino ácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TIPO DE CADENA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: desconocido

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: proteína

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:188:

192

193

Claims

1. Una proteína Delta humana purificada que consiste en al menos 20 aminoácidos continuos de la secuencia de aminoácidos numerada de 1 a 175 en la Figura 11, en la que dicha proteína es capaz de unirse a una proteína Notch.

2. Una proteína Delta humana purificada según la reivindicación 1, que consiste en al menos 50 aminoácidos continuos de la secuencia de aminoácidos numerada de 1 a 175 en la Figura 11.

3. Una proteína Delta humana purificada según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 que carece de la secuencia de señalización de la proteína Delta humana.

4. Un fragmento purificado de una proteína Delta humana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, cuyo fragmento consiste en al menos 20 aminoácidos continuos de la secuencia de aminoácidos numerada de 1 a 175 en la Figura 11, cuyo fragmento es capaz de unirse a una proteína Notch.

5. Un fragmento purificado según la reivindicación 4, cuyo fragmento consiste en al menos 75 aminoácidos continuos de la secuencia de aminoácidos numerada de 1 a 175 en la Figura 11.

6. Un fragmento purificado según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, cuyo fragmento no es más grande que 200 aminoácidos.

7. Un fragmento purificado según la reivindicación 6, cuyo fragmento no es más grande que 100 aminoácidos.

8. Un fragmento purificado según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, cuyo fragmento comprende el dominio extracelular, la región extremo amino-terminal respecto al dominio DSL, el dominio DSL, dominio de repetición tipo factor de crecimiento epidérmico, el dominio transmembrana o el dominio intracelular de la proteína Delta humana.

9. Un fragmento purificado según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8 que carece de los dominios transmembrana e intracelular de la proteína Delta humana.

10. Un derivado purificado de una proteína Delta humana según la reivindicación 2 o de un fragmento según la reivindicación 5 o cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 cuando es directamente o indirectamente dependiente en la reivindicación 5, cuyo derivado tiene la secuencia de aminoácidos de dicha proteína Delta humana o fragmento en el que un residuo de aminoácidos dentro de la secuencia es sustituido por otro aminoácido de una polaridad similar que actúa como un equivalente funcional dando como resultado una modificación silenciosa, y cuyo derivado es capaz de unirse a una proteína Notch.

11. Una proteína quimérica que comprende una proteína Delta humana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, un fragmento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, o un derivado según la reivindicación 10, fusionado mediante un enlace covalente a una secuencia de aminoácidos de una segunda proteína, cuya segunda proteína no es la proteína Delta.

12. Una molécula que comprende un fragmento según la reivindicación 9.

13. Un ácido nucleico aislado que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica:

una proteína Delta humana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3;

un fragmento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9;

un derivado según la reivindicación 10; o

una proteína quimérica según la reivindicación 11.

14. Un ácido nucleico aislado según la reivindicación 13 que es un vector de clonación o un vector de expresión.

15. Una célula recombinante transformada con el vector de clonación o el vector de expresión según la reivindicación 14.

16. Un método para producir una proteína Delta humana, fragmento, derivado o proteína quimérica que comprende hacer crecer la célula recombinante según la reivindicación 15 tal que la proteína Delta humana codificada, fragmento, derivado o proteína quimérica se expresa por la célula y recupera la proteína expresada, el fragmento, derivado o proteína quimérica.

17. Un anticuerpo frente a la secuencia de aminoácidos numerada de 1 a 175 en la Figura 11, cuyo anticuerpo es inmunoespecífico frente a una proteína Delta humana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

18. Un anticuerpo según la reivindicación 17, que es un anticuerpo monoclónico.

19. Un anticuerpo según la reivindicación 17, que es un anticuerpo policlónico.

20. Un fragmento del anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19 que contiene el idiotipo del anticuerpo.

21. Un anticuerpo según la reivindicación 17 ó 18, cuyo anticuerpo es un anticuerpo quimérico o humano.

22. Una molécula que comprende un fragmento del anticuerpo monoclónico según la reivindicación 18, cuyo fragmento es capaz de unirse a una proteína Delta humana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

23. Un método para producir un anticuerpo, cuyo método comprende inmunizar un animal huésped no humano con una proteína Delta humana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, un fragmento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9 o una proteína quimérica según la reivindicación 11 y seleccionar un anticuerpo que se une a dicha proteína Delta humana o fragmento.

24. Un oligonucleótido aislado de al menos quince nucleótidos que son antisentido y complementarios respecto a la secuencia de nucleótidos en las Figuras 10A-10B.

25. Un método para inhibir la expresión de una proteína Delta humana en una célula que comprende proporcionar la célula in vitro con una cantidad eficaz del oligonucleótido según la reivindicación 24.