PT1911442E - Preparado para a prevenção e/ou para o tratamento das síndromes de demência - Google Patents

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PT1911442E
PT1911442E PT07120681T PT07120681T PT1911442E PT 1911442 E PT1911442 E PT 1911442E PT 07120681 T PT07120681 T PT 07120681T PT 07120681 T PT07120681 T PT 07120681T PT 1911442 E PT1911442 E PT 1911442E
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fatty acids
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PT07120681T
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Robert Johan Joseph Hageman
Amanda Johanne Kiliaan
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Nutricia Nv
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Description

DESCRIÇÃO
PREPARADO PARA A PREVENÇÃO E/OU PARA O TRATAMENTO DAS SÍNDROMES
DE DEMÊNCIA
Antecedentes da invenção A presente invenção refere-se a preparações adequadas para a prevenção e/ou para o tratamento das doenças vasculares. A invenção refere-se também ao uso destas preparações para a prevenção e/ou para o tratamento de doenças que têm a sua causa principal nos problemas vasculares, em particular nas síndromes de demência.
Na técnica, o sistema vascular do corpo humano está bem descrito. Uma parte importante do sistema são os vasos sanguíneos que geralmente são divididos em artérias e veias dependendo se estas transportam o sangue proveniente do coração ou se o transportam de regresso até ao coração. 0 tamanho varia entre grandes (por exemplo a aorta) a muito pequenas (capilares). Desde um ponto de vista anatómico os vasos sanguíneos maiores geralmente compreendem, vistos desde o lúmen: 1. a túnica íntima, que consiste numa (mono)camada delgada de células endoteliais e uma camada subendotelial que consiste numa camada de tecido conjuntivo frouxo, 2. a túnica média, que consiste numa camada de células musculares lisas (inervada) e fibras elásticas e 3. a túnica adventícia que está composta por fibras de colagénio de tecido conjuntivo frouxo que são infiltradas por diminutos vasos sanguíneos e linfáticos.
As células endoteliais na túnica íntima estão em contacto indirecto com o sangue e têm uma função de barreira para o 1/19 tecido subjacente. Esta função de barreira inclui o transporte selectivo dos componentes do sangue para o tecido subjacente e vice-versa e a protecção do tecido subjacente. As células endoteliais são facilmente danificadas devido a uma ampla variedade de causas como as forças mecânicas ou a interacção dos componentes de stress tais como as anafilotoxinas clássicas e dos componentes que podem aparecer no sangue como a homocisteina ou componentes que derivam do tratamento com determinados tipos de medicamentos (por exemplo os quimioterapêuticos). A permeabilidade vascular pode ainda ser aumentada por uma ampla variedade de mediadores humorais e de derivados celulares. A disfunção endotelial pode produzir uma grande variedade de doenças. Os danos na camada endotelial podem perturbar as suas funções fisiológicas como por exemplo as propriedades de transporte e expor o tecido subjacente a factores de stress. Os monócitos podem migrar a esses lugares danificados, serem presos pelas moléculas de adesão, diferenciadas dos macrófagos, que, quando são activadas podem iniciar uma reacção inflamatória. Devido a esta reacção, as citoquinas podem ser libertadas, e estas podem desencadear a libertação de espécies que reajam com o oxigénio ou variar o comportamento da coagulação dos componentes sanguíneos. Isto pode supor a aparição de placas nas artérias que podem por último causar hipertensão, aterosclerose e (posteriormente) arteriosclerose. A aterosclerose pode levar a uma alteração na administração de sangue ao tecido, que seguidamente se pode converter em tecido isquémico. Isto pode produzir danos nas células e até apoptose das células que dependem do oxigénio e de uma administração de nutrientes via estes vasos sanguíneos. 0 tecido que se tornou isquémico pode, portanto, perder a capacidade funcional.
As síndromes de demência são caracterizadas por uma elevada perda anormal e progressiva da capacidade funcional do cérebro.
Este processo pode iniciar-se relativamente cedo como as 2/19 demências que estão associadas a alguma forma de epilepsia, encefalite, doença de Huntington, as demências que podem ser observadas depois da intoxicação por abuso (crónico) de álcool ou de drogas e demências devidas aos acidentes cérebrovasculares e algumas formas de demências genéticas (demências de aparição precoce). Também pode começar relativamente tarde como na doença de Alzheimer (demência pré-senil), na demência senil e na demência aterosclerótica. As demências podem desenvolver-se repentinamente, por exemplo depois de um episódio apoplético ou desenvolver-se muito lentamente como a demência senil. A doença de Alzheimer é caracterizada por uma fase precoce de excisão do peptideo beta-amilóide (AB) da proteína precursora (APP) presente nos endossomas das neuronas ou noutras células do sistema nervoso central. 0 peptideo AB produzido pela beta-secretase (BACE) pode difundir-se fora da célula e polimerizar-se nos filamentos amilóides, que por seu lado podem desenvolver-se em placas amilóides maduras, especialmente quando estão presentes as chaperoninas moleculares como inibidoras da protease. A resposta inflamatória aos depósitos de polímeros AB e/ou às placas amilóides pode conduzir eventualmente à morte da célula neuronal e à perda da função cerebral.
As síndromes de demência dão-se com relativa frequência; aproximadamente 10% da população com idade avançada dos Países Baixos padecem desta doença e ainda não foi encontrada a cura para prevenir ou tratar as demências. O tratamento com medicamentos que produzem um aumento os níveis no cérebro dos neurotransmissores como a acetilcolina, a serotonina ou a (nor) adrenalina são ineficazes a longo prazo e as doses relativamente altas que na maioria das vezes são administradas poderão causar efeitos secundários indesejáveis.
Para a prevenção e para o tratamento das doenças vasculares também não existe um tratamento adequado. Nos países ocidentais, as doenças vasculares e as suas consequências são a principal 3/19 causa de morte. Hoje em dia as doenças vasculares são tratadas com a prescrição de dietas especificas baixas em colesterol, em ácidos gordos saturados e nalguns casos o teor de sódio e mediante a administração de medicamentos que são desenhados para diminuir a pressão arterial (por exemplo diuréticos) e os niveis plasmáticos do colesterol por exemplo estatinas (ou outros compostos que são capazes de inibir a actividade da HMG-CoA redutase).
Apesar de que alguns dos tratamentos são de facto eficazes para tratar parte dos fenómenos associados com os problemas vasculares, os tratamentos não são 100% eficazes para resolver o problema real (a causa) e eles podem causar efeitos secundários sistémicos indesejados. Técnica anterior
Desde há muito tempo que as células endoteliais vasculares e a sua função nos vasos sanguíneos têm vindo a ser estudadas. Também têm sido publicados muitos pormenores sobre os processos bioquímicos que se dão nestas células.
Recentemente Chang publicou dados in vitro sobre o efeito do piridoxal-5-fosfato nas células endoteliais da veia umbilical humana que "sugeriu que a vitamina B6 protege as células endoteliais com o aumento da função benéfica e previne as lesões das células que são responsáveis do processo de iniciação e da doença da aterosclerose". Ver Chang S.J. Nutrition Research, 1999, 19 (11), 1613-1624; "Vitamin B6 protects vascular endothelial injury by activated platelets".
Apareceu muita literatura sobre a etiologia das doenças vasculares e das sindromes de demência. Foram feitas associações entre o consumo de fruta e os niveis no plasma da homocisteina ou do colesterol e a presença de doenças cardiovasculares. 4/19 A estrutura das membranas celulares tem sido estudada; muitos componentes diferentes parecem fazer parte da membrana, como lipidios, proteinas e colesterol. 0 colesterol parece ser importante para a membrana celular. Ele reduz a fluidez da membrana celular externa. Ele é também capaz de capturar alguns radicais e se reivindica que ele detém as reacções em cadeia da propagação dos radicais livres na membrana celular. Actualmente pensamos que as doenças vasculares deverão ser tratadas com dietas que baixem o colesterol. No entanto, não é reconhecido que o colesterol, em particular o colesterol plasmático, possa ser importante nos mecanismos de reparação associados com o dano vascular. 0 Pedido de Patente WO 99/11625 descreve o uso de derivados específicos da huperzina A para a inibição da acetilcolina esterase, por exemplo, no tratamento da demência de Alzheimer e miastenia gravis. 0 Pedido de Patente europeia EP 0213724 descreve o uso da fosfatidilcolina e da fosfatidiletanolamina para a fluidificação da membrana. 0 ácido cítrico e/ou citratos são muito utilizados no fabrico de alimentos como por exemplo modificadores de sabor, acidificante e estabilizador do produto. Os Pedidos de Patentes norte-americanas US 5,234,702 e 5,077,069 descrevem o uso do ácido cítrico como um componente sinergético para a acção antioxidante do palmitato de ascorbilo, do betacaroteno e do tocoferol. 0 Pedido de Patente WO 99/21565 descreve o uso de qualquer intermediário do ciclo de Krebs seleccionado do ácido cítrico, do ácido aconítico, do ácido isocítrico, do ácido a-- cetoglutárico, do ácido succínico, do ácido fumárico, do ácido málico e do oxaloacetato ou os seus precursores para tratar as doenças que são caracterizadas por um nível diminuído do metabolismo oxidativo (página 5, linha 25) , em particular nas 5/19 doenças do sistema nervoso mas também nas doenças cardiovasculares. Em particular, os precursores do oxaloacetato (página 7, linha 10) são os preferidos. Não é feita referência aos efeitos benéficos da administração destes componentes nas células vaso-endoteliais nem a efeitos adicionais que poderão ser obtidos incluindo na composição fosfolipideos ou LC-PUFAs. O Pedido de Patente europeia EP 0 711 559 descreve o uso das fosfatidilserinas para o fabrico de um medicamento que melhora a cerebração, em particular para o tratamento da doença de Parkinson e da demência como a doença de Alzheimer. A preparação de acordo com este documento contém fosfatidil-L-serina que tem uma cadeia de ácido gordo estrutural derivada de pelo menos uma matéria-prima de lecitina como o ingrediente activo. O Pedido de Patente PCT/US88/01693 descreve o uso da fosfoetanolamina e compostos relacionados para o uso no tratamento da doença de Alzheimer.
Resumo da invenção
Os inventores da presente invenção descobriram recentemente uma preparação para o tratamento das doenças vasculares que é eficaz porque provê actividade na função da túnica intima e das células endoteliais em geral, o qual é importante para a influência na etiologia e no desenvolvimento de uma gama ampla de doenças vasculares e outras doenças diferentes, em particular as sindromes de demência.
Assim, a presente invenção provê uma preparação adequada para a prevenção e/ou para o tratamento de doenças vasculares, que compreende as seguintes fracções: a) ácidos gordos poliinsaturados de cadeia longa; b) fosfolipideos, cuja fracção contém pelo menos dois fosfolipideos diferentes seleccionados do grupo que constituído 6/19 por fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina. c) compostos que são um factor no metabolismo da metionina cuja fracção contém pelo menos um elemento seleccionado do grupo constituído por ácido fólico, vitamina B12, vitamina B6, magnésio e zinco ou seus equivalentes. A preparação da invenção pode ser uma preparação farmacêutica, dietética assim como nutritiva. Os produtos podem ser na forma líquida, em pó, em barra, bolachas, rebuçados, concentrados, pastas, molhos, géis, emulsões, tabletes, cápsulas, etc. para prover a dose diária dos componentes bioactivos, seja numa ou em várias doses. Os produtos podem ser embalados aplicando os métodos conhecidos na técnica para manter o produto fresco durante o tempo de armazenagem e permitir o seu fácil uso ou administração.
Descrição detalhada da invenção A administração combinada destas fracções resulta no tratamento e na prevenção das doenças vasculares a níveis diferentes, em particular no nível da túnica íntima e nas células endoteliais em geral. A fracção a) contém ácidos gordos poliinsaturados de cadeia longa, preferencialmente ácidos gordos Ω-3 e/ou Ω-6. Os ácidos gordos podem ser ácidos gordos livres, mas preferencialmente estão ligados a uma estrutura adequada, por exemplo um triglicerídeo. Também podem ter a forma de fosfolipídeos como será descrito mais tarde. A função da fracção a) é a de modular processos inflamatórios que se podem dar nas paredes dos vasos e no tecido cerebral, para normalizar os níveis plasmáticos do colesterol, especialmente os níveis do colesterol LDL e reverter o processo aterosclerótico e aumentar a fluidez das membranas neuronais, das eritrocitárias e dos vasos sanguíneos. Foi descoberto que 7/19 especialmente uma mistura dos ácidos gordos poliinsaturados de cadeia longa Q-3 e Ω-6 (LCPUFAS's) deveria ser incluida num rácio de ácidos gordos Ω-3 para ácidos gordos Ω-6 de aproximadamente 2.5 a 5.5 em peso.
Os LCPUFAs da familia Ω-3 preferidos são o ácido eicosapentanóico (EPA) e o ácido docosahexaenóico (DHA). Os melhores resultados são obtidos quando o DHA e o EPA estão incluídos aproximadamente em quantidades equimolares, por exemplo um rácio de DHA para EPA de 0.5 a 2 em peso/peso. Os LCPUFAs Ω-6 preferidos são o ácido dihomo-gama-linolénico (DHGLA) e o ácido araquidónico (AA). Estes deverão ser incluídos numa quantidade de aproximadamente uma quarta parte da quantidade de EPA e de DHA, por exemplo um rácio de [DHA + EPA] para [DHGLA + AA] de 2.5 a 5.5, preferencialmente 3.3-4.7 em peso/peso. A dose diária do total de EPA+DHA+DHGLA+AA é preferencialmente pelo menos 120 mg, mais preferencialmente pelo menos 350 mg. Particularmente, a preparação por dose diária contém entre 20 e 2000 mg, preferencialmente entre 50 e 1000 mg de EPA, entre 50 e 2000 mg, preferencialmente entre 200 e 1000 mg de DHA e entre 50 e 2000 mg, preferencialmente entre 100 e 1000 mg de DHGLA.
Além disso os LCPUFAs que podem estar presentes são o ácido linolénico e o ácido α-linolénico. No entanto, o rácio da quantidade total de EPA+DHA+DHGLA+AA para a quantidade total do ácido linolénico e do ácido α-linolénico deverá ser maior do que 0.1 em peso/peso, preferencialmente maior do que 0.2, mais preferencialmente maior do que 0.4.
Como o acima descrito a fracção b) contém pelo menos dois fosfolipideos diferentes seleccionados do grupo constituído por fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina. Preferencialmente esta fracção contém fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina e fosfatidilserina. 8/19 A função desta fracção é prover uma fonte directa dos fosfolipídeos às células neuronais e endoteliais. É muito preferido incluir uma mistura de fosfolipideos, especialmente em relação ao par da fracção de colina/etanolamina por um lado e ao par da fracção de serina/inositol por outro. Para obter os melhores resultados, o rácio de (fosfatidilcolina e/ou fosfatidiletanolamina) para (fosfatidilserina e/ou fosfatidilinositol) é de 0.5 -20 (em peso/peso). Deve ser administrado pelo menos 0.2 g por dose diária e preferencialmente mais do que 1 g de fosfolipideos, por exemplo 4 g. Quando o produto é para ser usado em pacientes que sofrem sindromes de demência, a quantidade de fosfatidilserina por dose diária do produto deverá ser pelo menos 0.1 g para obter os melhores resultados e preferencialmente maior do que 0.5 g.
Outra caracteristica preferida dos fosfolipideos preferidos é a fracção de LCPUFA. É preferível utilizar fosfolipideos que provejam LCPUFAs como o acima descrito para a fracção a). Estes podem ser por exemplo preparados aplicando os métodos de interesterificação conhecidos na técnica usando por exemplo matérias-primas de fosfolipideos misturadas com ingredientes que sejam particularmente ricos em LCPUFAs. O uso destes fosfolipideos específicos garante uma actividade alta assim como um produto relativamente estável. Nas preparações de uso oral não é requerido o uso de fracções de lipídios altamente organizados, tais como as esfingomielinas devido aos altos índices metabólicos deste tipo de composto no intestino, nas células epiteliais do intestino e do fígado. Também, outros lipídios que são essencialmente livres de DHA, EPA, DHGLA ou AA, como os triglicerídeos neutros, preferencialmente não são incluídos na fracção de fosfolipídeo ou estão incluídas em quantidades relativamente baixas, por exemplo inferiores a 40% e em particular inferiores a 5% da fracção lipídica. Os fosfolipideos podem ter a sua origem na gema de ovo ou na soja e podem ser isolados aplicando os métodos que são conhecidos na técnica, por exemplo a extracção de acetona e opcionalmente 9/19 aplicando as técnicas cromatográficas subsequentes ou os métodos de adsorção. A fracção de fosfolipídeo pode ainda consistir, quando seja necessário, em misturas de fosfolipideos sintéticos e (extractos de) fosfolipideos de origem natural. A fracção c) contém compostos que são um factor no metabolismo da metionina. 0 metabolismo da metionina total (TMM) foi descrito no Pedido de Patente europeia EP 0 891 719. Apesar de se saber que um bom funcionamento da TMM é obrigatório para a biossintese endógena de muitos compostos essenciais, tais como o S-adenosil a metionina (para a creatina, carnitina, etc.) e a glutationa e ainda que tenham sido descobertas associações entre a ocorrência das doenças vasculares com hiperhomocisteinemia, não foi reconhecida a importância de um correcto funcionamento do metabolismo da metionina total para a célula endotelial em particular. A fracção c consiste em compostos que são um factor no metabolismo da metionina e contém pelo menos um elemento seleccionado do grupo constituído por ácido fólico, vitamina B12, vitamina B6, magnésio e zinco. Preferencialmente esta fracção contém pelo menos ácido fólico, em particular numa quantidade de pelo menos 200 μρ e mais preferencialmente mais do que 400 μρ por dose diária. Será entendido que no ácido fólico também está incluido os seus equivalentes fisiológicos como por exemplo os seus sais aceites na Indústria Farmacêutica, 5-metiltetrahidrofolato e das suas formas de poliglutamato de origem natural. É mais preferível que pelo menos o ácido fólico e a vitamina B6 sejam incluídos, já que a maior parte da população será beneficiada se estes componentes estão incluídos simultaneamente. A vitamina B6 deverá ser incluída numa quantidade maior do que 2 mg, particularmente maior do que 2.5 mg por dose diária. É ainda mais vantajoso que esta fracção contenha todos os elementos do grupo acima mencionado. Além disso a fracção pode conter SAMe (S-adenosil metionina) , colina, 10/19 betaína e/ou cobre. Se a fracção c) compreende zinco e cobre, o rácio em peso entre o zinco e o cobre está entre 5 a 12. A colina e/ou betaina pode ser incluídas.
Além das fracções de a) a c) acima descritas, a preparação de acordo com a invenção pode conter outra fracção d) que contém citrato. Entender-se-á que o citrato inclui também o ácido cítrico. Os produtos de acordo com a invenção deverão ter um pH entre 3.0 e 7.5 e preferencialmente entre 5 e 7. O citrato deverá ser administrado numa quantidade entre 0.5 e 30 q, preferencialmente entre 1.5 e 10 q por dose diária, por exemplo mais do que 2.4 g.
Na literatura bioquímica podemos encontrar que o ácido cítrico, assim como outros componentes, provêem equivalentes de redução para o citosol e participa no "ciclo de Krebs", produzindo assim NADH e energia nas mitocondrias. Há já muito tempo que é sabido que o ácido cítrico ajuda a regular a glicólise com a retroalimentação inibitória da reacção da fosfofrutoquinase.
No entanto, não foi reconhecido que para um correcto funcionamento das células endoteliais vasculares é importante ter ao mesmo tempo as quantidades suficientes de ATP e reduzir equivalentes em forma de NADPH disponível no citosol destas células e que o citrato possa assegurar que isto se dê e mais eficazmente que um análogo funcional como um intermediário do ciclo de Krebs como o oxaloacetato, o ácido málico ou o fumarato. É vantajoso incluir huperzina A ou análogos funcionais dos mesmos (fracção e) especialmente naqueles produtos que são desenhados para serem usados para a prevenção e para o tratamento das síndromes de demência, especialmente naquelas fases da doença em que o metabolismo da acetilcolina está severamente afectado. A huperzina A deverá ser incluída em quantidades entre 0.04 e 2, preferencialmente entre 0.07 e 1, 11/19 mais preferencialmente entre 0.08 e 0.5 mg por dose diária. Como um análogo pode ainda ser utilizado um extracto de determinadas ervas como a Huperzia serrata, quando o teor e a pureza em huperzina A é o Standard. Pode ser usada uma quantidade entre 0.04 e 20 mg, preferencialmente entre 0.07 e 2 mg por dose diária deste extracto. Também podem ser usados derivados lipofilicos da huperzina A, por exemplo aqueles obtidos com a modificação dos grupos amino primários e/ou secundários.
De acordo com a invenção as preparações que compreendem uma fracção a) , uma fracção b) e uma fracção c) como o acima descrito juntamente com a huperzina e/ou o citrato são muito preferidas devido a que nalguns pacientes elas têm uma actividade inesperada mais alta do que a de um produto que compreende a fracção a, b e c sem a huperzina e/ou sem o citrato. A preparação preferencialmente contém ainda a fracção f) um ou mais de carnitina, vitamina Bl, vitamina B5 e coenzima Q10 ou os seus análogos funcionais. Como equivalentes funcionais da carnitina podem ser mencionados os seus sais aceites na Indústria Farmacêutica ou o alcanoil e a acilarnitina [Acetil-L-carnitina], que são particularmente utilizados, ou suas misturas. A carnitina é vantajosamente incluída em produtos que são destinados a ser utilizados em pacientes que sofrem síndromes de demência. Preferencialmente, um derivado lipofílico é utilizado nestes produtos como a fonte de carnitina. É mais preferível usar Acetil-L-carnitina. Este componente provê grupos de acetil no cérebro para objectivos biossintéticos. A carnitina deverá ser incluída numa quantidade entre 0.1 e 3 g, preferencialmente entre 0.2 e 1 g por dose diária. A Vitamina B5 pode por exemplo ser incluída como pantotenato de cálcio ou outra forma estável. A dose preferida é entre 8 e 80 mg, preferencialmente entre 12 e 40 mg do produto por dose diária. 12/19
Para produtos que são destinados a ser utilizados no tratamento ou na prevenção da progressão adicional das sindromes de demência é preferível usar uma fonte de tiamina lipofilica como a benfotiamina, alitiamina, fursultiamina ou octotiamina. Uma degeneração da função cerebral como a observada durante a doença de Parkinson e a doença de Huntington pode ser retardada com o produto de acordo com a invenção. Nos produtos para este tipo de pacientes é vantajoso incluir também respectivamente taurina e ácido gama-aminobutírico ou seus derivados como o piracetam. Se a coenzima Q10 está incluída, a quantidade pode ser entre 0.8 e 200 mg e preferencialmente entre 5 e 70 mg. As quantidades podem ser assim tão baixas devido ao efeito benéfico dos fosfolipídeos na função da membrana.
Também uma fracção g) pode estar presente que provê propriedades antioxidantes. A fracção g) contém antioxidantes seleccionados da vitamina C, da vitamina E, do ácido lipóico, dos sais de selénio e carotenóides. Uma fracção h) contém um extracto de gingko biloba. Este extracto é obtido das folhas e enriquecido em flavonóides e especialmente terpenóides, em particular ginkgolides. Por exemplo parece ser eficaz um extracto que pelo menos compreenda 4% ginkgolides. A preparação preferencialmente contém os componentes acima referidos das fracções diferentes numa quantidade acima da ingestão diária recomendada. Por dose diária a preparação da invenção compreende preferencialmente: pelo menos 120 mg de ácidos gordos poliinsaturados de cadeia longa; pelo menos 200 mg de fosfolipídeos; pelo menos 200 μρ de ácido fólico; e 13/19 pelo menos 0.5 g de citrato.
Mais preferencialmente, a preparação compreende por dose diária: pelo menos 20 mg, preferencialmente pelo menos 50 mg de ácido eicosapentanóico pelo menos 50 mg, preferencialmente pelo menos 200 mg de ácido docosahexaenóico pelo menos 50, mg preferencialmente pelo menos 100 mg de ácido araquidónico pelo menos 200 mg, preferencialmente pelo menos 1000 mg de fosfatidilserina, pelo menos 200 \xq, preferencialmente pelo menos 400 μg de ácido fólico pelo menos 100 mg, preferencialmente pelo menos 200 mg de magnésio pelo menos 5 mg, preferencialmente pelo menos 10 mg de zinco pelo menos 2 mg, preferencialmente pelo menos 2.5 mg de vitamina B6 pelo menos 2 μρ, preferencialmente pelo menos 4 μρ de vitamina B12 pelo menos 1.0 g, preferencialmente pelo menos 1.5 g de citrato.
As preparações de acordo com a invenção podem ser utilizadas no tratamento e/ou na prevenção de problemas vasculares, doenças cardio e cérebro-vasculares e uma série de problemas 14/19 secundários. A natureza e o impacto do último depende do modelo de tempo e o grau de diminuição do fluxo sanguíneo e da função do órgão/tecido gue está envolvido. Os danos nas células endoteliais podem ainda conduzir à perda de elasticidade e até mesmo a uma lesão local dos vasos sanguíneos.
Exemplos de problemas do sistema cardiovascular são a aterosclerose obliterante, angina de peito, o enfarte do miocárdio, o acidente vascular cerebral, a trombose, M. Burger, as varizes, a tromboflebite e a sindrome de Raynaud. Os danos nas células endoteliais podem também causar uma vasoconstrição localizada. Quando o dano nas células endoteliais tem um carácter mais sistemático, isto pode conduzir a um aumento da pressão arterial. Outras doenças vasculares que podem ser tratadas com o produto são a aterosclerose, a arteriosclerose, a hipercolesterolemia, a hiperlipidemia, a hipertensão arterial, a angina de peito, os acidentes cérebro-vasculares, as doenças temporais associadas com a isquémia, a trombose venosa, a trombose pós-parto, o enfarte do miocárdio, as veias varicosas (varizes), s tromboangiite obliterante e a ateroslecrose obliterante.
Os problemas secundários que são tratados com o produto são alguns problemas que se dão depois de traumatismos mecânicos, como aqueles que se dão em acidentes, durante ou depois do parto e durante a cirurgia. Outros exemplos de problemas secundários tratáveis são os problemas com perda de audição (especialmente os associados à quimioterapia ou ao aumento da idade) com um funcionamento incorrecto do fígado, do estômago, dos rins, das pernas, dos pulmões ou da próstata e os repentinos (incidente cérebro-vascular) ou a redução crónica das funções cerebrais. Um uso especialmente preferido é o da prevenção da degeneração cognitiva nas pessoas com risco da doença de Alzheimer ou da demência vascular. 15/19
Consideramos que muitos das sindromes de demência encontram a sua causa básica nas doenças cardiovasculares. Uma administração de sangue eficaz proverá quantidades suficientes de nutrientes ao cérebro, que suporta a resposta anti-inflamatória aos depósitos do polímero de peptídeo AB e ajuda a degradar as placas. Uma administração adequada de sangue pode também ajudar a prevenir os processos degenerativos oxidantes que são observados em muitas doenças neurológicas, como na doença de Parkinson (na substância negra) e suporta a biossíntese e o metabolismo dos neurotransmissores como o ácido gama-aminobutírico e a dopamina.
Exemplo 1 Cápsula para ser usada três vezes ao dia em pessoas com demência. A cápsula é preparada usando os métodos conhecidos na técnica e compreende como componentes activos: DHA 50 mg EPA 75 mg fosfolipídeos* 250 mg ácido fólico 200 μυ vitamina B 12 25 mg Huperzia serrata 100 μq vitamina B 1 100 mg coenzima Q10 10 mg vitamina E 200 mg Gingko biloba 120 mg * fosfatidilcolina 130 mg fosfatidilserina 120 mg, (sintético)
Exemplo 2 16/19
Pudim para melhorar as condições vasculares e as doenças secundárias tais como as sindromes de demência. 0 pudim é à base de leite de vaca, amido, açúcar e aromatizantes preparados por métodos conhecidos na técnica e compreende como ingredientes activos por porção de 200 ml: fosfolipídeos de ovos 4 g (provê aproximadamente 20 mg de DHA e 20 tag de M e os 100 mg fosfolipídeos compreendem aproximadamente 77% de fosfatidilcolina e 16% de fosfatidiletanolamina) fosfatidilserina 0.3 g óleo de peixe encapsulado (provê aproximadamente 30 mg de DHA e 30 mg de EPA) 0.06 g óleo de célula única (25 mg AA) 0.3 mg ácido fólico (monoglutamato sintético) 3 mg vitamina B6 (piridoxina) 10 mg zinco (ZnS04) 100 mg magnésio (MgO) 3μg vitamina B12 (cianocobalamina) 1,2 g citrato/ácido cítrico 2 mg
Tiamina HC1 20 mg
Vitamina E 10 mg manganésio (MnO)
Exemplo 3
Concentrado em pó constituído pelos componentes activos dados no exemplo 2 e ainda 0.1 g de aromatizante de laranja e de maltodextrina para formar uma massa total de 10 g. Esta quantidade é embalada numa saqueta pequena e pode ser usada para ser reconstituída com qualquer bebida (leite, sumo de frutas, etc.).
Exemplo 4 17/19 Pó para aumentar a função vaso-endotelial composto por: lecitina de soja* 3 g ácido fólico 4 00 pg vitamina B6 3 mg vitamina B12 4 pg zinco 15 mg magnésio 150 mg ácido citrico/citrato (pH do produto 7. 0) 2.2 g maltodextrinas para perfaze total de 10 r um peso g *fosfatidilcolina:fosfatidiletanolamina :fosfatidilinositol=24:22:15 Exemplo 5 Barra de muesli com aproximadamente 25 g à base de açúcar, de cereais e pedaços de fruta seca que compreende como componentes activos: lecitina de soja * 2 g óleo de peixe encapsulado 0.6 g SCO (AA) 0.3 g ácido fólico 400 pg piridoxamina 3 mg cianocobalamina 5 pg óxido de zinco 3 0 mg óxido de magnésio 2 0 0 mg mistura de ácido citrico/citrato pH 6.5 2 g extracto de Huperzine serrata 150 pg extracto de Gingko biloba 2 0 0 mg 18/19 30 0 mg sulfato de cálcio vitamina D 10 μg *fosfatidilcolina:fosfatidiletanolamina: fosfatidilinositol =45:26:14 A barra está coberta com uma camada de chocolate.
Lisboa, 19/19

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Preparação para ser usada na prevenção e/ou no tratamento das síndromes de demência caracterizada por esta compreender as fracções seguintes: a) ácidos gordos poliinsaturados de cadeia longa que pelo menos compreendem um dos ácidos gordos co-3, ácido eicosapentanóico e ácido docosahexaenóico; b) fosfolipideos cuja fracção contém pelo menos dois fosfolipideos diferentes seleccionados do grupo constituído por fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina; c) compostos que são um factor no metabolismo da metionina cuja fracção contém pelo menos ácido fólico.
  2. 2. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por esta também compreender pelo menos um antioxidante seleccionado da vitamina C, da vitamina E, do ácido lipóico, dos sais de selénio e dos carotenóides.
  3. 3. Preparação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por esta também compreender uma fracção d), citrato ou ácido cítrico.
  4. 4. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada por esta também compreender uma fracção e) , huperzina A ou os seus análogos funcionais.
  5. 5. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada por a fracção c) conter pelo menos 200 μς, preferencialmente pelo menos 400 μρ de ácido fólico por dose diária. 1/5
  6. 6. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada por a fracção a) além disso compreender pelo menos um dos ácidos gordos ω-β ácido araquidónico e o ácido dihomo-gama-linolénico.
  7. 7. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 6, caracterizada por a fracção b) compreender fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina e fosfatidilserina.
  8. 8. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada por a fracção c) conter também vitamina B6.
  9. 9. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada por esta ser usada no tratamento da degeneração cognitiva nas pessoas com risco de desenvolver a doença de Alzheimer.
  10. 10. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a fracção c) conter ainda SAMe, colina, betaina e/ou cobre.
  11. 11. Preparação de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por a fracção c) compreender zinco e cobre, e o rácio em peso entre o zinco e o cobre ser entre 5 e 12.
  12. 12. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizada por esta compreender por dose diária: pelo menos 120 mg de ácidos gordos poliinsaturados de cadeia longa compreendendo pelo menos 50 mg de ácido docosahexaenóico; pelo menos 200 mg de fosfolipideos; 2/5 pelo menos 200 μρ de ácido fólico; e pelo menos 500 mg de citrato.
  13. 13. Uma preparação adequada para ser usada no tratamento e/ou na prevenção de doenças vasculares ou doenças secundárias a elas associadas caracterizada por esta compreender as fracções seguintes: a) ácidos gordos poliinsaturados de cadeia longa compreendendo pelo menos um dos ácidos gordos ω-3 de ácido eicosapentanóico e ácido docosahexaenóico; b) fosfolipideos cuja fracção contém pelo menos dois fosfolipideos diferentes, seleccionados do grupo constituído por fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina; c) compostos que são um factor no metabolismo da metionina cuja fracção contém pelo menos 200 μρ de ácido fólico por dose diária.
  14. 14. Preparação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por esta também compreender pelo menos um antioxidante seleccionado da vitamina C, da vitamina E, do ácido lipóico, dos sais de selénio e dos carotenóides.
  15. 15. Preparação de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizada por esta também compreender uma fracção d), citrato ou ácido cítrico.
  16. 16. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 15, caracterizada por esta também compreender uma fracção e) huperzina A ou os seus análogos funcionais. 3/5
  17. 17. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 16, caracterizada por a fracção c) conter pelo menos 400 μς de ácido fólico por dose diária.
  18. 18. Uso de uma preparação para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou para a prevenção das doenças vasculares ou das doenças secundárias a elas associadas, caracterizada por a dita preparação conter as fracções seguintes: a) ácidos gordos poliinsaturados de cadeia longa compreendendo pelo menos um dos ácidos gordos co-3 ácido eicosapentanóico e ácido docosahexaenóico; b) fosfolipideos cuja fracção contém pelo menos dois fosfolipideos diferentes, seleccionados do grupo constituído por fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina; c) compostos que são um factor no metabolismo da metionina cuja fracção contém pelo menos ácido fólico. Lisboa, 4/5 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo titular tem como único objectivo ajudar o leitor e não forma parte do documento de patente europeia. Ainda que na sua elaboração foi tido o máximo cuidado, não se podem excluir erros ou omissões e a este respeito a EPO declina qualquer responsabilidade. Documentos de Pedidos de Patente citados na descrição • WO 9911625 A [0015] • EP 0213724 A [0016] • US 5234702 A [00017] • US 5077069 A [00017] • WO 9921565 A [0018] • EP 0711559 A [0019] • US 8801693 W [0019] • EP 0891719 A [0030] Literatura citada na descrição que não é Pedido de Patente • CHANG S. J. Nutrition Research, 1999, vol 19 (11), 1613- 1624 [00012] 5/5
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