PL95744B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych ureidofenoksyalkanoloamin - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pochodnych ureidofenoksyalkanoloamin Download PDFInfo
- Publication number
- PL95744B1 PL95744B1 PL17847071A PL17847071A PL95744B1 PL 95744 B1 PL95744 B1 PL 95744B1 PL 17847071 A PL17847071 A PL 17847071A PL 17847071 A PL17847071 A PL 17847071A PL 95744 B1 PL95744 B1 PL 95744B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- general formula
- group
- radical
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia nowych pochodnych ureidofenoksyalkanolo-
amin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza
nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach
wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—8 ato¬
mach wegla, rodnik alkenylowy o 3—6 atomach
wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3—H atomach
wegla, R2 oznacza atom wodoru, nierozgaleziony
rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgale¬
ziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rod¬
nik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla lub rod¬
nik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, przy czym
rodniki ureido- i alkanoloaminowy unoga stac w
stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub pa¬
ra, w postaci raoematów lub w postaci optycznie
czynnych izomerów i ich soli z tolerowanymi przez
organizm kwasami nieorganicznymi lub organicz¬
nymi.
Przykladami tolerowanych przez organizm kwa¬
sów nieorganicznych i organicznych, tworzacych
ze zwiazkami wedlug wynalazku sole sa: kwas
solny, bromoiwodorowy, jodowodorowy, siarkowy,
azotowy, fosforawy, octowy, dwuchloroactowy, pro-
pionoWy, benzylowy, salicylowy, szczawiowy, ma-
lonowy, adypinowy, maleinowy, fumarowy, wino¬
wy, cytrynowy, askorbinowy.
W definicji zwiazków o wzorze ogólnym 1 miesz¬
cza sie zarówno czyste stereoizomery, jak i ich
mieszaniny.
Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja specyfi¬
czne dzialanie blokujace uklad /?-adrenergiczny,
znacznie silniejsze niz opisane przez D. Dunlopa
i R. G. Schanksa (Brit. J. Pharim. Chazother, 32
ao1—210, 1968) dla l-(4-aoetaminofenoksy)-,2nhydro-
klsy-3-izopropyloaminopropanu.
Badanie zwiazków przeprowadzono na kocie w
narkozie chloralozowo-uretanowej. Sile skurczu re¬
jestrowano jako maksymalna szybkosc wzrostu
cisnienia (dp/dt max) w lewej komorze serca przy
pomocy stalowego cewnika. Równoczesnie z cze¬
stotliwoscia uderzen serca rejestrowano skurczowe
i rozkurczowe cisnienie krwi. Badania na izolo¬
wanym, fizjologicznie pracujacym przedsionku
serca swinki [morskiej przeprowadzono sposobem
W. Schaumanna, R, Bodena i W. Bartsdha (Arch.
exp. Bharmak. u. Path. 255, 328, 11966). Pomiar blo¬
kowania o typie izoprenailinowym na ukladzie
oskrzelowym przeprowadzono na swince morskiej
po wy|wolaniu skurczu histaminowego, a badanie
dzialania przeciw arytimii serca przeprowadzono w
próbie akonitynowej na szczurze.
Uzyskane wyniki ilustruje tablica 1, gdzie w ko¬
lumnie 1 wymieniono zwiazek chemiczny o wzo-*
rze ogólnym 1 scharakteryzowany rodnikami Ri i
R2 wzglednie nazwe zwiazku porównawczego, w
kolumnie 2 podano ED50 hamowania dodatnio
idhronotropowego dzialania izoprenalinowego (1
HJg/kg) w mg/kg dozylnie, w kolumnie 3 podano
95 74495744
feD5o hamowania dodatnio inotropowego dzialania
izoprenalinowego (1 |wg/kg), dozylnie, w kolumnie
4 podano ED50 hamowania dodatnio inotropoiwego
dzialania izoprenalinowego (0,015 \igfkg w mg/inl)
ha izolowanym przedsionku serca, w kolumnie 5
podano dawke w mg/kg przy dawkowaniu doust¬
nym rozpoczynajaca ^-blokade ukladu oskrzelowe¬
go swinki morskiej, w kolumnie 6 okreslono ako-
nitynowa arytmie serca na szczurze, dawka w
mg/kg hamujaca arytmie o 73%. Kolumny 7—9
ilustruja dzialania uboczne na uklad krazenia ko¬
ta przy dozylnym dawkowaniu w ilosci 2,5 mg/kg
(procent wartosci wyjsciowej),
kolumna 7 okresla czestotliwosc
kolumna: 8 okresla skurczowe cisnienie krwi
kolumna 9-okresla dp/dt max
nofenoksy)-2-hydroksy-3-izopropyloamino|pranu. Na
przyklad w próbie akonitynowej na szczurze l-(4-
-acetaminofenoksy)-2-hydroksy-3-izoprópyloami-
nopropan nie wykazuje przeciwdzialania arytmii
serca w dawkach do 40 mg/kg, natomiast niektóre
ureidoalkanoloaminy o wzorze ogólnym 1 wyka¬
zuja czynnosc tego rodzaju.
Uboczne dzialanie zwiazków o wzorze ogólnym
1 na uklad krazenia jest znikome. Zwiazki te nie
wywoluja bradykardii, obnizenia cisnienia krwi i
zmniejszenia sily skurczu, podczas gdy zjawiska
te wystepuja wyraznie w przypadku dozylnego
dawkowania kotu 1 -izopropyloamino-3-(l-naftylo-
ksy^propanokHl. Niektóre zwiazki*o wzorze ogól¬
nym 1 posiadaja wyraznie dodatnio-fChronoltropo-
we i inotropowe wlasnosci. Niektóre zwiazki o
Tablica 1
1
Ri
i—C3H7
i—C*H7
t—C4H9
ft^C4H9
t-HC4H9
i-^CsH7
R2
CH8
C2H5
CH3
C2H5
cyklo-
heksyl
H
l-(4aoetaminofe-
noksy)-2-(hydro-
ksy-3-izopropy-
lo-aminopropan
fi
1,3
1,8
0,92
0,72
0,66
2,6
4,8
3
0,43
1,4
1,0
0,29
0,18
3,1
1,8
4
1,19
1,37
1,55
1,70
0,24
,3
1,2
—
—
,0
,0
,0
-
6
brak
brak
brak
brak
^20
brak
brak
7
+f5%
+ 9%
+3%
^2%
+2%
+ 8%
f^6%
8
+ 5%
+14%
+ 0%
+ 2%
+ 1%
+ 4%
-3% , 9
+ 8%
+ 53%
+42%
• — i6%^
—10% 1
+ 33%
-2%
Jak wynika z danych przedstawionych w tablicy
Jl, ureidofenoksyalkanoloaminy o wzorze ogólnym
1 wykazuja dzialanie blokujace o typie ^-adrener-
gicznym, hamujace wylacznie dodatnio inoltropo¬
we i chronotropowe dzialanie izoprenalinowe. Da-
/wki 20-krotnie przekraczajace ED50 nie wplywaja
na obnizenie cisnienia krwi wywolane izoprena-
lina, podiczas gdy czynniki blokujace ^-receptory
typu l-izopropyloamino-3-(l-na[ftyloiksy)propanolu-
-2 najsilniej blokuja dzialanie izoprenaliny na na¬
czynia obwodowe. Równiez wplyw na ^-stymu¬
lujace dzialanie izoprenaliny na uklad oskrzelowy
zaznacza sie dopiero przy bardzo wysokich daw¬
kach.
Równiez przy dawkowaniu doustnym (5 mg/kg)
na przyklad l-{4-(3-icykloheksyloureido)-fenoksy]-2-
-hydroksy-3-izopropylopropanu mozna obnizyc o
50% spowodowany izoprenalina wzrost czestotli¬
wosci bicia serca, a o 76% spowodowane izoprena¬
lina dzialanie dodatnioinotropowe.
Z punktu widzenia sily dzialania zwiazki o wzo-
j^e ogólnym 1 sa korzystniejsze od l-(4-acetami-
45
50
55
60
wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialanie specyficzne,
polegajace na blokadzie ^-receptorów i posiadaja
duze znaczenie lecznicze. Istnieje mozliwosc, przy
pomocy zwiazków o wzorze ogólnym 1, przepro¬
wadzenia terapii polegajacej na blokowaniu ^-re¬
ceptorów z równoczesnym utrzymaniem skurczu
oskrzela lub wylaczeniem ubocznych dzialan na
serce przy trakltowaniu ^-stymulatorami. W sta¬
nach szokowych moze, wskutek mobilizacji endo¬
gennej katedholaminy przy ^-blokadzie obwodo¬
wego ukladu naczyniowego, wystapic dysregulacja
ukladu krazenia. Zjawisku temu zapobiegaja spe¬
cyficzne ^-receptory o wzorze ogólnym 1, przy
uzyciu których nie moze wystapic przewaga dzia¬
lania ansympatykotonicznego w obwodowym ukla¬
dzie naczyniowym.
Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym
1 otrzymuje sie w nastepujacy sposólb: na nowy
ureidofenyl o wzorze ogólnym 2, w postaci ra-
icematu lub optycznie czynnego izomeru, w któ¬
rym R2 ma znaczenie wyzej podane, a kazdy
z symboli Ai, A2, Bi i Ba oznacza atom wodoru,5
95744
6
dziala sie srodkiem alkilujacym o wzorze ogólnym
3, w którym Ri ma znaczenie wyzej podane, kazda
z reszt Ai, Ag, Bi i B2 oznacza atom wodoru, a
X oznacza atom chlorowca, rodnik alkiiosiarcza-
noiwy lub rodnik kwasu sulfonowego, taki jak
benzenosulfonowy lulb toluenosullfonowy i ewentu¬
alnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji
rozpuszczalnika lub rozcienczalnika w temperatu¬
rze 0-h200°C, korzystnie 15—150°C, po czym otrzy¬
many racema/t ewentualnie rozdziela sie na jego
formy optycznie czynne i/lufo otrzymany zwiazek
o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w" sól-z fizjolo¬
gicznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi luib
nieortganicznyimi.
Jezeli Ai oznacza grupe acylowa, to zwiazki o
wzorze ogólnym 3 mozna stosowac równiez w po¬
staci ich soli z metalami alkalicznymi.
Korzystne jest stosowanie w reakcji substancji
zobojetniajacych kwasy, takich jak weglan metalu
alkalicznego. Celowe jest przeprowadzenie reaklcji
w obecnosci obojetnego rozcienczalnika lub roz¬
puszczalnika, takiego jak etanol, przyspieszenie lub
zakonczenie jej doprowadzeniem ciepla.
Wodorolitycznego odszczepiania grup ochronnych
mozna dokonac w drodze katalitycznego wodoro-
wania, na przyklad wodorowania w obecnosci spel¬
niajacego role katalizatora metalu szlachetnego, ta¬
kiego, jak platyna lub pallad lub w obecnosci ni¬
klu Raney'a, w srodowisku obojetnego w stosun¬
ku do uzytego katalizatora, rozcienczalnika luib
rozpuszczalnika, na przyklad alkoholu, wodnego
roztworu alkoholu, dioksanu lub kwasu octowego.
W przypadku uzycia metalu szlachetnego wodo-
roliza ulega przyspieszeniu lub zachodzi w wiek¬
szym stopniu, jezeli dodatkowo uzyje sie takich
katalizatorów, jak kwas solny lub kwas szczawio¬
wy.
Hydrolitycznego odszczepienia grup ochronnych
mozna dokonac w zwykly_ sposób w srodowisku
kwasnym lub zasadowym.
Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tez
zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze fe-
noksyalkanoloamine o wzorze ogólnym 2 w posta¬
ci racematu lub optycznie czynnego izomeru, w
którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a co naj¬
mniej jedna z resat Ai, A& Bi i B2 oznacza hy¬
drolitycznie odszczepialna grupe ochronna, pod¬
czas gdy pozostale reszty oznaczaja atom wodoru,
przy czym Ai i A2 wzglednie Bi i 32 moga takze
lacznie oznaczac grupe ochronna odszczepialna hy¬
drolitycznie taka, jak alifatyczna lufo aromatyczna
grupa acylowa, alkoksykarbonylowa, cykloalkoksy-
karbonylowa lub aryloalkiloksykarbonylowa, albo
Ai i Aj2 lacznie jako odszczepialna hydroliltycznie
igrupa ochronna oznaczaja grupe karfoonylowa,
oksalilowa lub aOkilidenowa o wzorze ogólnym 4,
w którym R3 i R4 kazdy oznacza atom wodoru,
reszte alkilowa zawierajaca 1'—6 atomów wegla
albo R3 i R4 lacznie oznaczaja grupe -^0CH2)n,
ipnzy czym n jest cyfra 4—6 i przy czym Bi i/lub
B2 jako hydroliltycznie odszczepialna grupa ochron¬
na oznacza alifatyczna lub aromatyczna grupe
acylowa, lub Bi i B2 lacznie oznaczaja grupe
oksalilowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem alki¬
lujacym o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ina
powyzsze znaczenie, a X oznacza atom chlorow¬
ca lub reszte alkilosiarczanowa lub reszte kwasu
sulfonowego jak benzeno- lub toluenosulfonowego,
ewentualnie w obecnosci dla danej reakcji obojet¬
nego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika w tem¬
peraturze 0^200°C, zwlaszcza miedzy temperatura
pokojowa a 1I50°C, po czym grupy ochronne od-
szczepia hydrolitycznie w srodowisku kwasnym lub
alkalicznym, po czym otrzymany racemat ewentu¬
alnie przeprowadza w forme optycznie czynna
i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1
przeprowadza w sole z fizjologicznie dopuszczalny¬
mi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Sposobem wedlug wynalazku wyftwarza sie tez
zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze no¬
wa pochodna ureidofenyHu o wzorze ogólnym 2, w
postaci racematu lub optycznie czynnego izomeru,
w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, Bi i
B2 oznacza atom wodoru, a 00 najmniej jedna z
reszt Ai i/lufo A2 oznacza grupe ochronna odszcze¬
pialna wodorolitycznie, przy czyim grupami ochron¬
nymi wodorolitycznie odszczepialnymi sa grupa
a-aryloalkilowa, alkoksykarbonylowa, cykloalko-
ksykarbonylowa lub «-aryloalkiloksykairtx)nylowa,
poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o
wzorze ogólnym 3, w którym Ri ma wyzej po¬
dane znaczenie, X oznacza atom chlorowca lub
.reszte kwasu siarkowego lub sulfonowego, jak'
benzeno- lub toluenosulfonowego ewentualnie w
obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpusz-
iczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze
O—i200°C, zwlaszcza miedzy temperatura pokojo-
!wa a li50°C, po czym grupy ochronne Ai i A2
odJszczepia za pomoca katalitycznego uwodornienia
w obecnosci metalu szlachetnego, jak platyna, pal-
dad lub w obecnosci niklu Raney'a, po czym
otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza sie
w postac optycznie czynna i/lub otrzymany zwia¬
zek o (wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sól z
fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorgani¬
cznymi lub organicznymi.
Sposobem wedlug wynalazku wytfewarza sie tez
zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze no¬
wa pochodna ureidofenylowa o wzorze ogólnym
12, w postaci racematu lub optycznie czynnych izo¬
merów, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie
i co najmniej jedna z reszt Ai i/ltib A2 oznacza
wodorolitycznie odszczepialna grupe ochronna^ ta¬
ka jak grupa a-aryloalkilowa, a'lkofcsykarbonylo-
wa, cyMoalkoksykarbonylowa lub a-aryloaOkilo-
klsykarbonylowa, druga reszta moze oznaczac takze
atom wodoru lub grupe ochronna odszczepialna
hydrolitylcznie taka, jak alifatyczna lub aromaty¬
czna grupa acylowa, alkoksykarbonylowa, cyWo-
aOkoksykaribonylowa luib aryloalkiloksykaiilbanylowa
i co najmniej jedna z reszt Bi i/lub B2 oznacza
hydroliltycznie odszczepialna grupe ochronna, dru¬
ga zas moze oznaczac takze atom wodoru, przy
czym Bi i/lub B2 oznacza hydroliltycznie odszcze¬
pialna grupe ochronna taka, jak alifatyczna lub
aromatyczna reszta alcylowa, lub Bi i Bg razem
oznaczaja grupe hydrolitycznie odszczepialna taka
jak grupa oksalilowa, poddaje sie reakcji ze sród-
40
45
90
55
607
95744
*
kiem alkilujacym o wzorze ogólnymi 3, w którymi
Rl ma powyzsze znaczenie, oznacza atom chlorow¬
ca lub reszte kwasu alkuosfarkowego lub reszte
kwasu sulfonowego takiego jak benzeno- lub to-
lueno- sulfonowy, ewentualnie w obecnosci obo¬
jetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub roz¬
cienczalnika w temperaturze 0^200°C, zwlaszcza
miedzy temperatura pokojowa a 150°C, nastepnie
grupy ochronne odszczepia sie wodorolitycznie za
pomoca katalitycznego uwodornienia, na przyklad
w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizato¬
ra, takiego jak platyna lub pallad lub w obecnos¬
ci niklu Raney'a, a grupy ochronne odszczepialne
hydrolitycznie odszczepia sie w srodowisku kwas¬
nym lub alkalicznym, przy czym kolejnosc hydro¬
lizy i wodorolizy jest dowolna, po czyim otrzyma¬
ny racemat ewentualnie przeprowadza w jego op¬
tycznie czynne postacie i/lub otrzymane zwiazki
o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sole z fizjo¬
logicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganiczny¬
mi lub organicznymi.
Reakcje mozna przeprowadzac w nieobecnosci
lub w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika lub
rozcienczalnika, w temperaturze pokojowej lub z
doprowadzeniem ciepla. Jezeli to jest potrzebne,
reakcje mozna przeprowadizac w zamknietym na¬
czyniu, pod cisnieniem.
naleznie od podstawników zwiazków uczestni¬
czacych w reakcji optymalne warunki, w sensie
temperatury i rozpuszczalnika, moga sie zmieniac
w szerokim zakresie. Dobór optymalnych warun¬
ków nalezy do fachowców.
Zwiazki wyjsciowe sa zwiazkami nowymi i moz¬
na je, jezeli sposób ich otrzymywania nie jest
opisany, otrzymywac sposobami ogólnie znanymi.
Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna
przeprowadzac w sole addycyjne z tolerowanymi
przez organizm kwasami nieorganicznymi lub or¬
ganicznymi takimi, jak kwas solny, bromowodoro-
wy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy,
octowy, propionowy, dwuchlorooctowy, benzylowy,
benzoesowy, bursztynowy, mrówkowy, salicylowy,
szczawiowy, malonowy adypinowy, maleinowy, fu¬
marowy, winowy, cytrynowy lub askorbinowy.
Sole addycyjne zwiazków o wzorze ogólnym 1
mozna, dzialajac nieorganicznymi zasadami, prze¬
prowadzic iw wolne zwiazki.
Jezeli w wyniku syntezy otrzymuje sie zwiazki
o wzorze ogólnym 1 w postaci racematóiw, to zna¬
nymi sposobami mozna je rozdzielic na skladniki
optycznie czynne. Zwiazki optycznie czynne mozna
otrzymac przeprowadzajac reakcje z optycznie
czynnymi substratami.
Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej poda¬
ne przyklady.
Przyklad I. 1,8 g chlorowodorku l[4n(3-cyklo-
heksyloureido)-fenoksy]- 2nhydroksy-3-aminopro-
panu, 72 ml izopropanolu, 5,4 g bromku izopropy¬
lu, 3,6 g weglanu potasu i 0,4 g jodku potasu
miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze 70°C
Nastepnie dodaje sie 70 ml wody i 5- mil In wo¬
dorotlenku sodu, oddestylowuje alkohol i^ nad¬
miar bromku izopropylu i odsacza wytracony 1-
-{4-((3-cy!ldoheksylloureido)fenoksy]-2-ihydroksy-3-
-izopropyloaminopropan, który po przekrystalizo-
iwaniu z izopropanolu topnieje w 156—!l59°C.
Przykladu. Analogicznie, jak w przykladzie
I otrzymuje sie nastepujace zwiazki:
l-(4-ureidofenoksy)-2-hydroksy-3-izopropyloami-
nopropan temperatura topnienia 141,5—142,5°C
chlorowodorek l-<4-ureidofenoksy)-i2-hydroksy-3-
-illl-rzed. butyloaminopropanu, temperatura top¬
nienia j207°C (rozklad)
l-t4H(3Hmetyloureido)fenoklsy]-2-|hydroksy-i3-izo-
propyloaminopropan, temperatura topnienia 154—
—lt58°C,
l-{4-!(3-etyloureido)-fenoksy]-i2-hydrokisy-3-III-
-rzed. ibutyloaminopropan, temperatura topnienia
>lfl2^124°C,
il-![4-i(3Hcykloheksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-
-3-izoipropyloaiminopropan, temperatura topnienia
lli57^1G0°C,
l-[4(3-imetyloureiJdo)-fenoksy]-2-hydroksy-3-III-
rzed. butyloaminopropan, temperatura topnienia
140^143°C,
l^[4-(3-cykloheksyiloureido)-fenoklsy-!2^hydroksy-3-
-illl-rzed.butyloaminopropan, temperatura topnie-
nia 143^145°C,
il-[4-<3-n-heksyloureido)-fenoksy]-,2-hydroksy-3-
-izopropyloaminapropan, temperatura topnienia
146—I149°C,
l-{4H(3-izopropyloureido)-fenoksy]n2-hydroksy-3-
-izopropyloaminopropan, temperatura topnienia
IW—156°C,
1 -[4-i(3-alliloureido)-4enoksy]-2-hydroksy-3-izopro-
pyloaminopropan, temperatura topnienia 145—
^147°C,
l-[4-(3-IIIrzed.-butyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-
-3-izopropyloaiminopropan, temperatura topnienia
tl41,5-^143°C,
l-[4-(3-izoamyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izo-
propyloaminopropan, temperatura topnienia 124—
40 —I127°C,
l-(4H(3^krotyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izo-
propyloaminopropan, temperatura topnienia 140,5—
^143,5°C,
1 -{4 -<3-icykloperityloureido)-fenoksy]-2Hhydroksy-
45 ^3-izopropyttoaminopropari, temperatura topnienia
'167,5—I160°C,
l-t4-(3-cykloheptyloureido)-fenoksy]-,2-hy!droksy-
-3-izopropyloaminopropan, temperatura topnienia
146-^148°C,
50 i-(4H(3-cyk(lopropyioureido)-fenoksy] - 2-hydroksy-
-.3-izopropyloaminopropan, temperatura topnienia
141^143,5°C,
l-(4-i(3-lhelksenyilo^(2)-ureiido)-fenoksy]-'2-hydrokBy-
-3-izopropyloaminoprcpan, temperatura topnienia
55 157,5—fl59,50C,
1-{2^(3-cykloheklsylouTeido)-fenoksy]-2-hydroksy- ^
-3-III-rzed.ibutyloaiminopropan, temperatura topnie¬
nia 18fy5-^191,5°C,
1 -[3-(,3Hcykloheksyloureiido)-fenoksy]-i2Hhydroksy-
60 -3-III-rzed.butyloaminoprapan, temperatura topnie¬
nia 15»1^154°C,
1-[4^(3^cyklohefcsyloureido)-fenokisy]-2-hydroksy-
-i3-n^heksylloaminopropan, temperatura topnienia
H60^163°C,
w il-[4-(3-cyklohcksyloureido)-fenoksy]-2-hydroiksy-J
!
9
-3-metyloamiinopropan, temperatura topnienia 170—
—I1'72°C, ~~
lH;4-(3HC3^ohekisyloureido)-feno,k!sy]-2^hyidroksy-
-3-nHbutyloaminopropan, teimiperatura topnienia
1'60^163°C, 5
l-{4-(3-cyklohefcsyiloureijdo)-^fenoksy]^^hydroksy-
-3-eyfldoheksyloaminopropan, temperatura topnienia
H56^1t58°C,
1 -[4-(3Hcyfldoheksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-
-3-II-rzedJbutyloaiminopropan, temperatura topnie- 10
nia ia7^130°C,
ii -{4-(3Hcykloheksyloureiido)-fenoksy]-i2^hydroksy-
-3-izoamyloaminopropan, temperatura topnienia
L57^1i59°C,
l-^-i^-cykilóhekByloureidoJ-fenoksyl-^-ihydrolkBy- 15
-3-krotyloaminopropan, temperatura topnienia
155-^157°C, ,
l-[4-(3-cykloheiteyloureido)-feno!k!sy]-2^hyidrokisy-
-3-cykloperityloaminoproipan, temperatura topnie¬
nia 142,5-^145,5°C, "
l-[4n(3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-
-3-cykloheptyloaminopropan, temperatura topnie¬
nia 131-^133,5°C,
l-[4^3^ykloheksyloureido)-fenoksy]-24iydroksy-
-3-(l,l,3,3-czterometylobutylo)aminopropan, teimpe- ffl
ratura topnienia 131—H33,5°C.
1-[4-{3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-
-3-heksanylo-(2-aminopropan, temperatura topnie¬
nia 1S6—1S9°C,
l-(4-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2^hydroksy- 30
-3-eyklopropyloaminopTopan, temperatura topnienia
154-^156,5°C,
l-[4-(3-etyloureido)-fenoksy]-2-hydrolklsy-3-allilo-
aminopropan, temperatura topnienia 120—(1I23°C,
Przyklad III. Mieszanine 1 g l-[4-{3-cyklo-
heksyioureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzejd.
butyloaminopropanu, 0,4 g kwasu benzoesowego i
ml "metanolu ogrzewa sie do wrzenia, otrzymu¬
jac klarowny roztwór. Po ochlodzeniu wytraca sie
benzoesan l-[4-(3-cykloheksyloureido)-ifenoksy]-2-
-hydroksy-3-III-rzed.butyloaminopropanu o tempe¬
raturze topnienia 194—198°C.
Zastepujac 0,4 g kwasu benzoesowego 0,2 g kwa¬
su bursztynowego otrzymuje sie w analogiczny
sposób bursztynian 1-f4^3-cykloheksyloureido)-fe-
noksy]-2-hydroksy-3-III-rzed.butyloaminopropa-
nu o temperaturze topnienia 202—204°C.
Zastepujac 0,4 g kwasu benzoesowego 0,3 g ktwa-
su winowego otrzymuje sie w analogiczny sposób M
winian 1-[4-f(3-cykloheksyloureido)feno(ksy]-2-ihy-
droksy-3-(III-rzejd.butyloaminopropanu o tampera-
turze topnienia 213—215°C.
Przyklad IV. Mieszanine 1 g l-[4-(3-cyklo-
heksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzejd.bu- 55
tydoaminopropanu, 0,2 ml lodowatego kwasu octo¬
wego i 5 ml izopropanolu w ciagu krótkiego okre¬
su czasu ogrzewa sie do wrzenia. Po ochlodzeniu
wytraca sie octan l-^H^-cykloheksyloureidoJfeno-
ksy]-2-hydroksy-3-III-rzed.butyloaminopropanu, 60
który po przekrystalizowaniu z izopropanolu top¬
nieje w 162—165,5°C.
Zastepujac 0,2 ml lodowatego kwasu octowego
0,4 g kwasu salicylowego otrzymuje sie salicylan
l-[4n(3Hcyklloheiksyloureido)fenoksy]-,2Jhy(droksy- «
1
-3-III-rzed. butyloaminopropanu, który po przekry¬
stalizowaniu z izopropanolu topnieje w.1133—135°€l
W taki %sam sposób stosujac kwas mrówkowy
otrzymuje sie odpowiedni mrówczan o temperatu¬
rze topnienia 17/1—174°C.
Przyklad V. 7,2 g l-[4-(3-cykloheksyloure-
ido)-fenoksy]-2-hydróksy-3-III-rzed.butyloamino-
propanu, 36 ml wody i 10 ml 2n kwasu azotowego
podgrzewa sie do temperatury 80°^ roztwór prze¬
sacza sie i oziebia. Wytraca sie azotan l-[4-(3Hcy-
kloheksyloureido)fenoksy]-2^hydroksy-3-III-rzed.
butyloaminopropanu, który po przekrystalizowaniu
z 98% izopropanolu topnieje w 172—176°C.
Zastepujac 10 ml kwasu azotowego 2 ml stezo¬
nego kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek
l-[4-(3-icykloheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3-
-Ill-rzed.butyloaminopropanu, który po przekrysta¬
lizowaniu z 98°/o izopropanolu topnieje w 208—
-h212,5°C.
Przyklad VI. Do roztworu 10 g l-[4-(3-cy-
kloheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzed.
foutyloaminopropanu w 50 ml metanolu dodaje sie
il,55 mi 17,8 n kwasu siarkowego. Wytraca sie obo¬
jetny siarczan l-{4-(3-cyklohekisyloureido)fenokBy]-
-2-hydroksy-3-III-rzed.butyloaminoprQpanu, który
topnieje z rozkladem w temperatturze 245°C.
Przyklad VII. Roztwór 10 g l-[4-<3-cyklohek-
syloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzed.buty-
loaminopropanu w 50 ml metanolu zadaje sie 13,6
imimola 85°/o-owego kwasu fosforowego. Po krótkim
czasie wytraca sie ortofosforan wyzej wymienionej
zasady, który po przekrystalizowaniu z mieszani¬
ny etanol-woda 5:1 topnieje w temperaturze 210—
21B,5°C.
Claims (9)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ure- idofenoksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nierozgaleziony rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla,/ rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik alkenyló- wy o 3—6 atomach wegla lub rodnik cyklóalkilo- iwy o 3—7 atomach wegla, a R2 oznacza atom wo¬ doru, nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 ato¬ mach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik cykloaJkilowy o 3—7 ato- imach wegla lub rodnik alkenylowy o 3—6 ato¬ mach wegla, przy czym rodniki ureido- i alkano- loaminowe moga stac w stosunku do siebie w po¬ zycjach orto, meta lub para, w postaci racematów lub w [postaci optycznie czynnych izomerów i ich soli z tolerowanymi przez organizm kwasami nie¬ organicznymi i organicznymi, znamienny tym, ze nolwa pochodna ureidofenylu o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub optycznie czynnego izo¬ meru, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a reszty Alf A2, Bi i B2 kazda oznacza altom wo¬ doru, poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o wzorze ogólnym 3, w którym Rj posiada powyz¬ sze znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub reszte alkilo-siarczanowa lub reszte kiwasu sulifo- nolwego takiego, jak benzeno- lub toluenosulfono- wy, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla da-95744 11 « nej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze 0—200°C, korzystnie 15—150°C, po czym otrzymany racemat ewentualnie rozdziela na jego optycznie czynne formy i'lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami organicz¬ nymi lub nieorganicznymi.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkilowanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 3 przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu takiego, jak weglany metali alkalicznych.
3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ure- idofenoksyalkanoloaimin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nierozgaleziony rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony nizszy rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik alkanylowy o 3—6 Natomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, nierozagleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik alkilo¬ wy o 3—6 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, lub rodnik alkenylowy o 3^6 atomach wegla, przy czym rodniki ureido- i al- kanoloaminowe moga znajdowac sie w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub para, w po¬ staci racematów lub w.posltaci opltycznie czynnych izomerów i ich soli z tolerowanymi przez organiram kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamien¬ ny tym, ze nowa fenoksyaflkanoloamine o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub optycznie czyn¬ nego izomeru w którym R2 ma wyzej podane zna¬ czenie, a co najmniej jedna z reszit Ai, A2, Bi i B2 oznacza hydrolitycznie odszczepialna grupe ochronna, podczas gdy pozostale reszty oznacza¬ ja atom wodoru, przy czym Ai i A2 wzglednie Bi i B2 moga takze lacznie oznaczac grupe ochron¬ na odszczepialna hydrolitycznie taka, jak alifaty¬ czna lub aromatyczna grupa acylowa, alkoksykar- bonylowa, cykloalkoksykarbonylowa lulb aryloal- kiloksykarfoonylowa, albo A± i A2 lacznie jako od¬ szczepialna hydrolitycznie grupa ochronna ozna¬ czaja grupe karbonylowa, oksalilowa lub alkilide- nowa o wzorze ogólnym 4, w kltórym Rj i R4 kazdy oznacza atom wodoru, reszte alikiloiwa za¬ wierajaca 1—6 atomów wegla albo R3 i R4 lacz¬ nie oznaczaja grupe —(CH2)n, przy czym n jest cyfra 4—6 i przy czym Bi i/lub B2 jako hydroli¬ tycznie odszczepialna grupa ochronna oznacza ali¬ fatyczna lub aromatyczna grupe acylowa, lub Bi i B2 lacznie oznaczaja grupe oksalilowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ma powyzsze znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub reszte aOkilosiar- czanowa lub reszte kwasu sulfonowego jak ben- zeno- lub toluenosulfonowego, ewentualnie w obec¬ nosci dla danej reakcji obojetnego rozpuszczalni¬ ka lub rozcienczalnika w temperaturze 0-^200°C zwlaszcza miedzy temperatura pokojowa^ a 1S0°C, po czym grupy ochronne odszczepia sie hydrolity¬ cznie w srodowisku kwasnym lulb alkalicznym, po czym otrzymany racemat ewentualnie przeprowa¬ dza w forme optycznie czynna i/hib otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w so¬ le z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieor¬ ganicznymi lub organicznymi.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze alkilowanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, zwiaz^ 5 kiem o wzorze ogólnym 3 przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu takiego, jak weglany metali alkalicznych.
5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym A2, Bi 10 i B2 posiadaja znaczenie podane w zasltrz. 3 a Ai oznacza grupe acylowa w postaci soli z metalem alkalicznym.
6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ure- idofenoksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w 15 którym . Ri oznacza nierozgaleziony nizszy alkil o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony nizszy alkil o 3^8 atomach wegla, rodnik alkenylowy" o 3—6 atomach wegla, lub cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, nierozgaleziony 2° nizszy alkil o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony nizszy alkil o 3-8 atomach wegla, rodnik cykloal¬ kilowy o 3—7 atomach wegla lub rodnik alkenylo¬ wy o 3—6 atomach wegla, przy czym rodniki urei¬ do- i alkanoaminowe moga znajdowac sie w sto- 25 sunku do siebie w pozycjach orto-, meta i para, w postaci racematów lub w postaci optycznie (Czynnych izomerów i ich soli z to¬ lerowanymi przez organizm kwasami nieorganicz¬ nymi i organicznymi, znamienny tym, ze nowa po- *o chodna ureidofenylu o wzorze ogólnym 2, w posta¬ ci racematu lub optycznie czynnego izomeru, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, Bi i B2 oznacza atom wodoru, a co najmniej jedna z reszt Ai i/lub A2 oznacza grupe ochronna odszezepial- 35 na wodorolitycznie, przy czym grupami ochron¬ nymi wodorolitycznie odszczepiainymi sa grupa a- aryloalkilowa, alkoksykailbonylowa, cykloalkoksy¬ karbonylowa lub a-aryloalkiloksykaiibonylowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o 40 wzorze ogólnym 3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, X oznacza atom chlorowca lub reszte kwasu siarkowego lub sulfonowego jak ibenzeno- lub toluenosuflifonowego, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub 45 rozcienczalnika, w temperaturze 0—i200°C, zwla¬ szcza miedzy temperatura pokójojwa a 150°C, po czym grupy oóhronne Ai i A2 odszczepia sie za pomoca katalitycznego uwodornienia, w obecnosci metalu szlachetnego jak platyna, pallad lub w M obecnosci niklu Raney'a, po czym otrzymany ra¬ cemat ewentualnie przeprowadza sie w postac op¬ tycznie czynna i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub pr- 55 ganicznymi.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze alkilowanie zwiazku o wzorze ogólnym 2 zwiaz¬ kiem o Wzorze ogólnym 3 przeprpjwadza sie w obecnosci akceptora kwasu takiego, jak weglany metali alkalicznych.
8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ure- idofenoksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nierozgaleziona nizsza reszte W alkilowa o 1^6 atomach wegla, rozgaleziony niz*-ls dS?44 14 szy alkil o 3—8 atomach wegla, reszte alkeny- lowa o 3—6 atomach wegla 'lub reszte cykloalki- lowa o 3—7 atomach wegla, R2 oznacza atom wo¬ doru, nierozgaleziona nizsza reszte alkilowa o 1—6 atomach wegla, rozgaleziona nizsza reszte alkilowa o 3—fi atomach wegla, cykloalkiloiwa reszte o 3—7 atomach wegla, reszte alkenylowa o 3—6 atomach wegla, przy czym reszta ureidowa i alakanoloami- nowa moga sie znajdowac w pozycji o-, m- lub p-, w postaci raceimatu lub w postaci optycznie czynnych izomerów i ich soli z fizjologicznie do¬ puszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, znamienny tym, ze nowa pochodna ure- idofenylowa o wzorze ogólnym 2, w postalci ra- cemaltiu lub optycznie czynnych izomerów, w któ¬ rym R2 ma wyzej podane znaczenie i co najmniej jedna z reszt Ai i/lub A2 oznacza wodorolitycznie odszczepialna grupe ochronna taka jak grupa a- aryloalkilawa, alkoksykarbonylowa, cykloalkoksy- karbonylowa lub a-aryloalkiilokarbonylowa, druga reszta moze oznaczac takze atom wodoru lub gru¬ pe ochronna odszczelpialna hydrolitycznie taka, jak alifatyczna lub aromatyczna grupa acylowa, alko¬ ksykarbonylowa, cykloalkoksykarbonylowa lub aryloalkiloalkoksykarbonylowa i 00 najmniej jed¬ na z reszt Bj i/lub B2 oznacza hydrolitycznie od¬ szczepialna grupe ochronna, druga zas moze ozna¬ czac takze atom wodoru, przy czym Bi i/lub B2 oznacza hydrolitycznie odszczepialna grupe ochron- 10 15 20 25 na taka, jak alifatyczna lub aromatyczna reszta fccylowa, lub Bi i B2 razem oznaczaja grupe hy¬ drolitycznie odszczepialna taka, jak grupa oksali- iowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o wzorze ogólnym 3, w którym Ri ma powyzsze znaczenie, X oznacza atom chlorowca lub reszte Jrwasu alkilosiarkowego lub reszte kwasu sulfono¬ wego takiego, jak benzeno- lub toluenosulfonowy, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej re¬ akcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika w tem¬ peraturze 0—0OOOC, zwlaszcza miedzy temperatura ipokojowa a 150°C, a nastepnie grupy ochronne pdszczepia sie wodorolitycznie za pomoca katali¬ tycznego uwodornienia, zwlaszcza w obecnosci me- talu szlachetnego jako katalizatora, takiego jak pHatyna lub pallad lub w obecnosci niklu Raniey^, a grupy ochronne odszczepialne hydrolitycznie od- szczepia sie w srodowisku kwasnym lulb alkalicz¬ nym, przy czym kolejnosc hydrolizy i wodorolizy jesft dowolna, po czym otrzymany racemai ewen¬ tualnie przeprowadza w jego czynne postacie i/lub otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przepro¬ wadza w sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi.
9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze reakcje alkilowania zwiazku o wzorze ogólnym 2 zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu takiego, jak wegla¬ ny metali alkalicznych. Ar-NH-cO-NH ^- CHj-cHóH-cHj-NH-ft, WzóM R2-N-C0-N-/^ B, B, O-CHj-CH-C^-NH-A, 0 —A, Wzór2 ^ R,-X Wzór 3 V Wzór 4
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD15123670 | 1970-11-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL95744B1 true PL95744B1 (pl) | 1977-11-30 |
Family
ID=5483145
Family Applications (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL17847071A PL95744B1 (pl) | 1970-11-13 | 1971-11-11 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych ureidofenoksyalkanoloamin |
PL17846871A PL94076B1 (pl) | 1970-11-13 | 1971-11-11 | |
PL15149071A PL89374B1 (pl) | 1970-11-13 | 1971-11-11 | |
PL17846971A PL95743B1 (pl) | 1970-11-13 | 1971-11-11 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych ureidofenoksyalkanoloamin |
PL17846771A PL94027B1 (pl) | 1970-11-13 | 1971-11-11 | |
PL17846671A PL94028B1 (pl) | 1970-11-13 | 1971-11-11 | |
PL17846571A PL95648B1 (pl) | 1970-11-13 | 1971-11-11 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych ureidofe loamin |
Family Applications After (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL17846871A PL94076B1 (pl) | 1970-11-13 | 1971-11-11 | |
PL15149071A PL89374B1 (pl) | 1970-11-13 | 1971-11-11 | |
PL17846971A PL95743B1 (pl) | 1970-11-13 | 1971-11-11 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych ureidofenoksyalkanoloamin |
PL17846771A PL94027B1 (pl) | 1970-11-13 | 1971-11-11 | |
PL17846671A PL94028B1 (pl) | 1970-11-13 | 1971-11-11 | |
PL17846571A PL95648B1 (pl) | 1970-11-13 | 1971-11-11 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych ureidofe loamin |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
BG (7) | BG18955A1 (pl) |
CH (1) | CH565750A5 (pl) |
CS (7) | CS183020B1 (pl) |
DE (1) | DE2153024C3 (pl) |
DK (1) | DK136712C (pl) |
FI (1) | FI56374C (pl) |
FR (1) | FR2113982A1 (pl) |
HU (1) | HU172438B (pl) |
PL (7) | PL95744B1 (pl) |
RO (7) | RO62905A (pl) |
SE (1) | SE373838B (pl) |
SU (7) | SU580207A1 (pl) |
YU (4) | YU36491B (pl) |
-
1971
- 1971-10-25 DE DE19712153024 patent/DE2153024C3/de not_active Expired
- 1971-10-27 CH CH1564971A patent/CH565750A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-11-06 BG BG2093471A patent/BG18955A1/xx unknown
- 1971-11-06 BG BG2093771A patent/BG18956A1/xx unknown
- 1971-11-06 BG BG1894571A patent/BG20897A1/xx unknown
- 1971-11-06 BG BG2093571A patent/BG20898A1/xx unknown
- 1971-11-06 BG BG2093671A patent/BG19907A1/xx unknown
- 1971-11-06 BG BG2093871A patent/BG18957A1/xx unknown
- 1971-11-06 BG BG2093971A patent/BG18958A1/xx unknown
- 1971-11-09 RO RO7521871A patent/RO62905A/ro unknown
- 1971-11-09 RO RO7522071A patent/RO63448A/ro unknown
- 1971-11-09 RO RO7522171A patent/RO62907A/ro unknown
- 1971-11-09 RO RO7486571A patent/RO64022A/ro unknown
- 1971-11-09 RO RO6869271A patent/RO62250A/ro unknown
- 1971-11-09 RO RO7487271A patent/RO64200A/ro unknown
- 1971-11-09 RO RO7521971A patent/RO62906A/ro unknown
- 1971-11-10 CS CS801374A patent/CS183020B1/cs unknown
- 1971-11-10 CS CS801071A patent/CS177495B1/cs unknown
- 1971-11-10 CS CS801274A patent/CS177497B1/cs unknown
- 1971-11-10 CS CS801174A patent/CS177496B1/cs unknown
- 1971-11-10 CS CS801471A patent/CS177498B1/cs unknown
- 1971-11-10 CS CS801574A patent/CS177499B1/cs unknown
- 1971-11-10 CS CS787871A patent/CS177451B1/cs unknown
- 1971-11-11 PL PL17847071A patent/PL95744B1/pl unknown
- 1971-11-11 PL PL17846871A patent/PL94076B1/pl unknown
- 1971-11-11 YU YU283671A patent/YU36491B/xx unknown
- 1971-11-11 PL PL15149071A patent/PL89374B1/pl unknown
- 1971-11-11 PL PL17846971A patent/PL95743B1/pl unknown
- 1971-11-11 HU HU71AE00000345A patent/HU172438B/hu unknown
- 1971-11-11 PL PL17846771A patent/PL94027B1/pl unknown
- 1971-11-11 PL PL17846671A patent/PL94028B1/pl unknown
- 1971-11-11 PL PL17846571A patent/PL95648B1/pl unknown
- 1971-11-11 DK DK551371A patent/DK136712C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-11-12 SU SU7101908715A patent/SU580207A1/ru active
- 1971-11-12 SU SU1908717A patent/SU510470A1/ru active
- 1971-11-12 SU SU1714257A patent/SU521262A1/ru active
- 1971-11-12 SU SU1908721A patent/SU511316A1/ru active
- 1971-11-12 SE SE1455471A patent/SE373838B/xx unknown
- 1971-11-12 SU SU1908723A patent/SU496268A1/ru active
- 1971-11-15 FR FR7140829A patent/FR2113982A1/fr active Granted
- 1971-11-15 FI FI325671A patent/FI56374C/fi active
-
1973
- 1973-04-13 SU SU7301908722A patent/SU578304A1/ru active
- 1973-04-13 SU SU1908719A patent/SU504758A1/ru active
-
1979
- 1979-02-20 YU YU41079A patent/YU41079A/xx unknown
- 1979-03-08 YU YU56479A patent/YU56479A/xx unknown
- 1979-03-15 YU YU62579A patent/YU62579A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3962449A (en) | Cardioactive bispidones and bispidines | |
WO2001019355A2 (de) | Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen eigenschaften | |
PL128513B1 (en) | Method of obtaining new derivatives of 1-phenyl ethanol | |
US5089639A (en) | N-cycloalkylalkylamines, process for their preparation, their use as a medicament and their synthesis intermediates | |
PL90695B1 (pl) | ||
DE2229035A1 (de) | Cyclopentanderivate | |
US3205136A (en) | Antidepressant phenyloxyalkylamines | |
EP0155653B1 (en) | Substituted (azacycloalk-2-yl) iminophenols and esters thereof | |
PL95744B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych ureidofenoksyalkanoloamin | |
DE4220264A1 (de) | Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide | |
US4292305A (en) | Antiallergic imidodisulfamides | |
US3984459A (en) | Novel cyclopentane derivatives | |
CH659063A5 (de) | Verfahren zur herstellung von basischen oximaethern. | |
CH617676A5 (pl) | ||
US2584131A (en) | Pyrrolidyl thiolesters | |
US4083990A (en) | Cyclopentane derivatives | |
DE2524394A1 (de) | Alpha-aminomethyl-3-aethyl-4-hydroxybenzylalkoholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
PL134880B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of ketals of naphtalenodiones-2,6 | |
FI58326C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som beta-adrenergiskt stimulerande medel anvaendbara alfa-aminometyl-4-hydroksi-3-metylsulfonyl-metylbensylalkoholer | |
AT244932B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthanolaminen und ihren Salzen | |
CH622796A5 (en) | Process for the preparation of novel thieno[3,2-c]pyridine derivatives | |
AT345789B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 3-aminoalkylamino-2-hydroxy-1-phenoxypropanen und von deren saeureadditionssalzen | |
DE1056611B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
US4020096A (en) | 10,11,Dihydro-N-alkoxycarbonyl-10,10,11,11-tetrafluoro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene-5-methylamines | |
US3988454A (en) | Phenylalkylaralkylamines for pharmaceutical use |