PL95744B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych ureidofenoksyalkanoloamin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych ureidofenoksyalkanolo- amin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—8 ato¬ mach wegla, rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3—H atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgale¬ ziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rod¬ nik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla lub rod¬ nik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, przy czym rodniki ureido- i alkanoloaminowy unoga stac w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub pa¬ ra, w postaci raoematów lub w postaci optycznie czynnych izomerów i ich soli z tolerowanymi przez organizm kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi.

Przykladami tolerowanych przez organizm kwa¬ sów nieorganicznych i organicznych, tworzacych ze zwiazkami wedlug wynalazku sole sa: kwas solny, bromoiwodorowy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforawy, octowy, dwuchloroactowy, pro- pionoWy, benzylowy, salicylowy, szczawiowy, ma- lonowy, adypinowy, maleinowy, fumarowy, wino¬ wy, cytrynowy, askorbinowy.

W definicji zwiazków o wzorze ogólnym 1 miesz¬ cza sie zarówno czyste stereoizomery, jak i ich mieszaniny.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja specyfi¬ czne dzialanie blokujace uklad /?-adrenergiczny, znacznie silniejsze niz opisane przez D. Dunlopa i R. G. Schanksa (Brit. J. Pharim. Chazother, 32 ao1—210, 1968) dla l-(4-aoetaminofenoksy)-,2nhydro- klsy-3-izopropyloaminopropanu.

Badanie zwiazków przeprowadzono na kocie w narkozie chloralozowo-uretanowej. Sile skurczu re¬ jestrowano jako maksymalna szybkosc wzrostu cisnienia (dp/dt max) w lewej komorze serca przy pomocy stalowego cewnika. Równoczesnie z cze¬ stotliwoscia uderzen serca rejestrowano skurczowe i rozkurczowe cisnienie krwi. Badania na izolo¬ wanym, fizjologicznie pracujacym przedsionku serca swinki [morskiej przeprowadzono sposobem W. Schaumanna, R, Bodena i W. Bartsdha (Arch. exp. Bharmak. u. Path. 255, 328, 11966). Pomiar blo¬ kowania o typie izoprenailinowym na ukladzie oskrzelowym przeprowadzono na swince morskiej po wy|wolaniu skurczu histaminowego, a badanie dzialania przeciw arytimii serca przeprowadzono w próbie akonitynowej na szczurze.

Uzyskane wyniki ilustruje tablica 1, gdzie w ko¬ lumnie 1 wymieniono zwiazek chemiczny o wzo-* rze ogólnym 1 scharakteryzowany rodnikami Ri i R2 wzglednie nazwe zwiazku porównawczego, w kolumnie 2 podano ED50 hamowania dodatnio idhronotropowego dzialania izoprenalinowego (1 HJg/kg) w mg/kg dozylnie, w kolumnie 3 podano 95 74495744 feD5o hamowania dodatnio inotropowego dzialania izoprenalinowego (1 |wg/kg), dozylnie, w kolumnie 4 podano ED50 hamowania dodatnio inotropoiwego dzialania izoprenalinowego (0,015 \igfkg w mg/inl) ha izolowanym przedsionku serca, w kolumnie 5 podano dawke w mg/kg przy dawkowaniu doust¬ nym rozpoczynajaca ^-blokade ukladu oskrzelowe¬ go swinki morskiej, w kolumnie 6 okreslono ako- nitynowa arytmie serca na szczurze, dawka w mg/kg hamujaca arytmie o 73%. Kolumny 7—9 ilustruja dzialania uboczne na uklad krazenia ko¬ ta przy dozylnym dawkowaniu w ilosci 2,5 mg/kg (procent wartosci wyjsciowej), kolumna 7 okresla czestotliwosc kolumna: 8 okresla skurczowe cisnienie krwi kolumna 9-okresla dp/dt max nofenoksy)-2-hydroksy-3-izopropyloamino|pranu. Na przyklad w próbie akonitynowej na szczurze l-(4- -acetaminofenoksy)-2-hydroksy-3-izoprópyloami- nopropan nie wykazuje przeciwdzialania arytmii serca w dawkach do 40 mg/kg, natomiast niektóre ureidoalkanoloaminy o wzorze ogólnym 1 wyka¬ zuja czynnosc tego rodzaju.

Uboczne dzialanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 na uklad krazenia jest znikome. Zwiazki te nie wywoluja bradykardii, obnizenia cisnienia krwi i zmniejszenia sily skurczu, podczas gdy zjawiska te wystepuja wyraznie w przypadku dozylnego dawkowania kotu 1 -izopropyloamino-3-(l-naftylo- ksy^propanokHl. Niektóre zwiazki*o wzorze ogól¬ nym 1 posiadaja wyraznie dodatnio-fChronoltropo- we i inotropowe wlasnosci. Niektóre zwiazki o Tablica 1 1 Ri i—C3H7 i—C*H7 t—C4H9 ft^C4H9 t-HC4H9 i-^CsH7 R2 CH8 C2H5 CH3 C2H5 cyklo- heksyl H l-(4aoetaminofe- noksy)-2-(hydro- ksy-3-izopropy- lo-aminopropan fi 1,3 1,8 0,92 0,72 0,66 2,6 4,8 3 0,43 1,4 1,0 0,29 0,18 3,1 1,8 4 1,19 1,37 1,55 1,70 0,24 ,3 1,2 — — ,0 ,0 ,0 - 6 brak brak brak brak ^20 brak brak 7 +f5% + 9% +3% ^2% +2% + 8% f^6% 8 + 5% +14% + 0% + 2% + 1% + 4% -3% , 9 + 8% + 53% +42% • — i6%^ —10% 1 + 33% -2% Jak wynika z danych przedstawionych w tablicy Jl, ureidofenoksyalkanoloaminy o wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialanie blokujace o typie ^-adrener- gicznym, hamujace wylacznie dodatnio inoltropo¬ we i chronotropowe dzialanie izoprenalinowe. Da- /wki 20-krotnie przekraczajace ED50 nie wplywaja na obnizenie cisnienia krwi wywolane izoprena- lina, podiczas gdy czynniki blokujace ^-receptory typu l-izopropyloamino-3-(l-na[ftyloiksy)propanolu- -2 najsilniej blokuja dzialanie izoprenaliny na na¬ czynia obwodowe. Równiez wplyw na ^-stymu¬ lujace dzialanie izoprenaliny na uklad oskrzelowy zaznacza sie dopiero przy bardzo wysokich daw¬ kach.

Równiez przy dawkowaniu doustnym (5 mg/kg) na przyklad l-{4-(3-icykloheksyloureido)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropylopropanu mozna obnizyc o 50% spowodowany izoprenalina wzrost czestotli¬ wosci bicia serca, a o 76% spowodowane izoprena¬ lina dzialanie dodatnioinotropowe.

Z punktu widzenia sily dzialania zwiazki o wzo- j^e ogólnym 1 sa korzystniejsze od l-(4-acetami- 45 50 55 60 wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialanie specyficzne, polegajace na blokadzie ^-receptorów i posiadaja duze znaczenie lecznicze. Istnieje mozliwosc, przy pomocy zwiazków o wzorze ogólnym 1, przepro¬ wadzenia terapii polegajacej na blokowaniu ^-re¬ ceptorów z równoczesnym utrzymaniem skurczu oskrzela lub wylaczeniem ubocznych dzialan na serce przy trakltowaniu ^-stymulatorami. W sta¬ nach szokowych moze, wskutek mobilizacji endo¬ gennej katedholaminy przy ^-blokadzie obwodo¬ wego ukladu naczyniowego, wystapic dysregulacja ukladu krazenia. Zjawisku temu zapobiegaja spe¬ cyficzne ^-receptory o wzorze ogólnym 1, przy uzyciu których nie moze wystapic przewaga dzia¬ lania ansympatykotonicznego w obwodowym ukla¬ dzie naczyniowym.

Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie w nastepujacy sposólb: na nowy ureidofenyl o wzorze ogólnym 2, w postaci ra- icematu lub optycznie czynnego izomeru, w któ¬ rym R2 ma znaczenie wyzej podane, a kazdy z symboli Ai, A2, Bi i Ba oznacza atom wodoru,5 95744 6 dziala sie srodkiem alkilujacym o wzorze ogólnym 3, w którym Ri ma znaczenie wyzej podane, kazda z reszt Ai, Ag, Bi i B2 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chlorowca, rodnik alkiiosiarcza- noiwy lub rodnik kwasu sulfonowego, taki jak benzenosulfonowy lulb toluenosullfonowy i ewentu¬ alnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika w temperatu¬ rze 0-h200°C, korzystnie 15—150°C, po czym otrzy¬ many racema/t ewentualnie rozdziela sie na jego formy optycznie czynne i/lufo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w" sól-z fizjolo¬ gicznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi luib nieortganicznyimi.

Jezeli Ai oznacza grupe acylowa, to zwiazki o wzorze ogólnym 3 mozna stosowac równiez w po¬ staci ich soli z metalami alkalicznymi.

Korzystne jest stosowanie w reakcji substancji zobojetniajacych kwasy, takich jak weglan metalu alkalicznego. Celowe jest przeprowadzenie reaklcji w obecnosci obojetnego rozcienczalnika lub roz¬ puszczalnika, takiego jak etanol, przyspieszenie lub zakonczenie jej doprowadzeniem ciepla.

Wodorolitycznego odszczepiania grup ochronnych mozna dokonac w drodze katalitycznego wodoro- wania, na przyklad wodorowania w obecnosci spel¬ niajacego role katalizatora metalu szlachetnego, ta¬ kiego, jak platyna lub pallad lub w obecnosci ni¬ klu Raney'a, w srodowisku obojetnego w stosun¬ ku do uzytego katalizatora, rozcienczalnika luib rozpuszczalnika, na przyklad alkoholu, wodnego roztworu alkoholu, dioksanu lub kwasu octowego.

W przypadku uzycia metalu szlachetnego wodo- roliza ulega przyspieszeniu lub zachodzi w wiek¬ szym stopniu, jezeli dodatkowo uzyje sie takich katalizatorów, jak kwas solny lub kwas szczawio¬ wy.

Hydrolitycznego odszczepienia grup ochronnych mozna dokonac w zwykly_ sposób w srodowisku kwasnym lub zasadowym.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tez zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze fe- noksyalkanoloamine o wzorze ogólnym 2 w posta¬ ci racematu lub optycznie czynnego izomeru, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a co naj¬ mniej jedna z resat Ai, A& Bi i B2 oznacza hy¬ drolitycznie odszczepialna grupe ochronna, pod¬ czas gdy pozostale reszty oznaczaja atom wodoru, przy czym Ai i A2 wzglednie Bi i 32 moga takze lacznie oznaczac grupe ochronna odszczepialna hy¬ drolitycznie taka, jak alifatyczna lufo aromatyczna grupa acylowa, alkoksykarbonylowa, cykloalkoksy- karbonylowa lub aryloalkiloksykarbonylowa, albo Ai i Aj2 lacznie jako odszczepialna hydroliltycznie igrupa ochronna oznaczaja grupe karfoonylowa, oksalilowa lub aOkilidenowa o wzorze ogólnym 4, w którym R3 i R4 kazdy oznacza atom wodoru, reszte alkilowa zawierajaca 1'—6 atomów wegla albo R3 i R4 lacznie oznaczaja grupe -^0CH2)n, ipnzy czym n jest cyfra 4—6 i przy czym Bi i/lub B2 jako hydroliltycznie odszczepialna grupa ochron¬ na oznacza alifatyczna lub aromatyczna grupe acylowa, lub Bi i B2 lacznie oznaczaja grupe oksalilowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem alki¬ lujacym o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ina powyzsze znaczenie, a X oznacza atom chlorow¬ ca lub reszte alkilosiarczanowa lub reszte kwasu sulfonowego jak benzeno- lub toluenosulfonowego, ewentualnie w obecnosci dla danej reakcji obojet¬ nego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika w tem¬ peraturze 0^200°C, zwlaszcza miedzy temperatura pokojowa a 1I50°C, po czym grupy ochronne od- szczepia hydrolitycznie w srodowisku kwasnym lub alkalicznym, po czym otrzymany racemat ewentu¬ alnie przeprowadza w forme optycznie czynna i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sole z fizjologicznie dopuszczalny¬ mi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.

Sposobem wedlug wynalazku wyftwarza sie tez zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze no¬ wa pochodna ureidofenyHu o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub optycznie czynnego izomeru, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, Bi i B2 oznacza atom wodoru, a 00 najmniej jedna z reszt Ai i/lufo A2 oznacza grupe ochronna odszcze¬ pialna wodorolitycznie, przy czyim grupami ochron¬ nymi wodorolitycznie odszczepialnymi sa grupa a-aryloalkilowa, alkoksykarbonylowa, cykloalko- ksykarbonylowa lub «-aryloalkiloksykairtx)nylowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o wzorze ogólnym 3, w którym Ri ma wyzej po¬ dane znaczenie, X oznacza atom chlorowca lub .reszte kwasu siarkowego lub sulfonowego, jak' benzeno- lub toluenosulfonowego ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpusz- iczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze O—i200°C, zwlaszcza miedzy temperatura pokojo- !wa a li50°C, po czym grupy ochronne Ai i A2 odJszczepia za pomoca katalitycznego uwodornienia w obecnosci metalu szlachetnego, jak platyna, pal- dad lub w obecnosci niklu Raney'a, po czym otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza sie w postac optycznie czynna i/lub otrzymany zwia¬ zek o (wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorgani¬ cznymi lub organicznymi.

Sposobem wedlug wynalazku wytfewarza sie tez zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze no¬ wa pochodna ureidofenylowa o wzorze ogólnym 12, w postaci racematu lub optycznie czynnych izo¬ merów, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i co najmniej jedna z reszt Ai i/ltib A2 oznacza wodorolitycznie odszczepialna grupe ochronna^ ta¬ ka jak grupa a-aryloalkilowa, a'lkofcsykarbonylo- wa, cyMoalkoksykarbonylowa lub a-aryloaOkilo- klsykarbonylowa, druga reszta moze oznaczac takze atom wodoru lub grupe ochronna odszczepialna hydrolitylcznie taka, jak alifatyczna lub aromaty¬ czna grupa acylowa, alkoksykarbonylowa, cyWo- aOkoksykaribonylowa luib aryloalkiloksykaiilbanylowa i co najmniej jedna z reszt Bi i/lub B2 oznacza hydroliltycznie odszczepialna grupe ochronna, dru¬ ga zas moze oznaczac takze atom wodoru, przy czym Bi i/lub B2 oznacza hydroliltycznie odszcze¬ pialna grupe ochronna taka, jak alifatyczna lub aromatyczna reszta alcylowa, lub Bi i Bg razem oznaczaja grupe hydrolitycznie odszczepialna taka jak grupa oksalilowa, poddaje sie reakcji ze sród- 40 45 90 55 607 95744 * kiem alkilujacym o wzorze ogólnymi 3, w którymi Rl ma powyzsze znaczenie, oznacza atom chlorow¬ ca lub reszte kwasu alkuosfarkowego lub reszte kwasu sulfonowego takiego jak benzeno- lub to- lueno- sulfonowy, ewentualnie w obecnosci obo¬ jetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub roz¬ cienczalnika w temperaturze 0^200°C, zwlaszcza miedzy temperatura pokojowa a 150°C, nastepnie grupy ochronne odszczepia sie wodorolitycznie za pomoca katalitycznego uwodornienia, na przyklad w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizato¬ ra, takiego jak platyna lub pallad lub w obecnos¬ ci niklu Raney'a, a grupy ochronne odszczepialne hydrolitycznie odszczepia sie w srodowisku kwas¬ nym lub alkalicznym, przy czym kolejnosc hydro¬ lizy i wodorolizy jest dowolna, po czyim otrzyma¬ ny racemat ewentualnie przeprowadza w jego op¬ tycznie czynne postacie i/lub otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sole z fizjo¬ logicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganiczny¬ mi lub organicznymi.

Reakcje mozna przeprowadzac w nieobecnosci lub w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze pokojowej lub z doprowadzeniem ciepla. Jezeli to jest potrzebne, reakcje mozna przeprowadizac w zamknietym na¬ czyniu, pod cisnieniem. naleznie od podstawników zwiazków uczestni¬ czacych w reakcji optymalne warunki, w sensie temperatury i rozpuszczalnika, moga sie zmieniac w szerokim zakresie. Dobór optymalnych warun¬ ków nalezy do fachowców.

Zwiazki wyjsciowe sa zwiazkami nowymi i moz¬ na je, jezeli sposób ich otrzymywania nie jest opisany, otrzymywac sposobami ogólnie znanymi.

Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzac w sole addycyjne z tolerowanymi przez organizm kwasami nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi takimi, jak kwas solny, bromowodoro- wy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, propionowy, dwuchlorooctowy, benzylowy, benzoesowy, bursztynowy, mrówkowy, salicylowy, szczawiowy, malonowy adypinowy, maleinowy, fu¬ marowy, winowy, cytrynowy lub askorbinowy.

Sole addycyjne zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna, dzialajac nieorganicznymi zasadami, prze¬ prowadzic iw wolne zwiazki.

Jezeli w wyniku syntezy otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 w postaci racematóiw, to zna¬ nymi sposobami mozna je rozdzielic na skladniki optycznie czynne. Zwiazki optycznie czynne mozna otrzymac przeprowadzajac reakcje z optycznie czynnymi substratami.

Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej poda¬ ne przyklady.

Przyklad I. 1,8 g chlorowodorku l[4n(3-cyklo- heksyloureido)-fenoksy]- 2nhydroksy-3-aminopro- panu, 72 ml izopropanolu, 5,4 g bromku izopropy¬ lu, 3,6 g weglanu potasu i 0,4 g jodku potasu miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze 70°C Nastepnie dodaje sie 70 ml wody i 5- mil In wo¬ dorotlenku sodu, oddestylowuje alkohol i^ nad¬ miar bromku izopropylu i odsacza wytracony 1- -{4-((3-cy!ldoheksylloureido)fenoksy]-2-ihydroksy-3- -izopropyloaminopropan, który po przekrystalizo- iwaniu z izopropanolu topnieje w 156—!l59°C.

Przykladu. Analogicznie, jak w przykladzie I otrzymuje sie nastepujace zwiazki: l-(4-ureidofenoksy)-2-hydroksy-3-izopropyloami- nopropan temperatura topnienia 141,5—142,5°C chlorowodorek l-<4-ureidofenoksy)-i2-hydroksy-3- -illl-rzed. butyloaminopropanu, temperatura top¬ nienia j207°C (rozklad) l-t4H(3Hmetyloureido)fenoklsy]-2-|hydroksy-i3-izo- propyloaminopropan, temperatura topnienia 154— —lt58°C, l-{4-!(3-etyloureido)-fenoksy]-i2-hydrokisy-3-III- -rzed. ibutyloaminopropan, temperatura topnienia >lfl2^124°C, il-![4-i(3Hcykloheksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-izoipropyloaiminopropan, temperatura topnienia lli57^1G0°C, l-[4(3-imetyloureiJdo)-fenoksy]-2-hydroksy-3-III- rzed. butyloaminopropan, temperatura topnienia 140^143°C, l^[4-(3-cykloheksyiloureido)-fenoklsy-!2^hydroksy-3- -illl-rzed.butyloaminopropan, temperatura topnie- nia 143^145°C, il-[4-<3-n-heksyloureido)-fenoksy]-,2-hydroksy-3- -izopropyloaminapropan, temperatura topnienia 146—I149°C, l-{4H(3-izopropyloureido)-fenoksy]n2-hydroksy-3- -izopropyloaminopropan, temperatura topnienia IW—156°C, 1 -[4-i(3-alliloureido)-4enoksy]-2-hydroksy-3-izopro- pyloaminopropan, temperatura topnienia 145— ^147°C, l-[4-(3-IIIrzed.-butyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-izopropyloaiminopropan, temperatura topnienia tl41,5-^143°C, l-[4-(3-izoamyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropan, temperatura topnienia 124— 40 —I127°C, l-(4H(3^krotyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropan, temperatura topnienia 140,5— ^143,5°C, 1 -{4 -<3-icykloperityloureido)-fenoksy]-2Hhydroksy- 45 ^3-izopropyttoaminopropari, temperatura topnienia '167,5—I160°C, l-t4-(3-cykloheptyloureido)-fenoksy]-,2-hy!droksy- -3-izopropyloaminopropan, temperatura topnienia 146-^148°C, 50 i-(4H(3-cyk(lopropyioureido)-fenoksy] - 2-hydroksy- -.3-izopropyloaminopropan, temperatura topnienia 141^143,5°C, l-(4-i(3-lhelksenyilo^(2)-ureiido)-fenoksy]-'2-hydrokBy- -3-izopropyloaminoprcpan, temperatura topnienia 55 157,5—fl59,50C, 1-{2^(3-cykloheklsylouTeido)-fenoksy]-2-hydroksy- ^ -3-III-rzed.ibutyloaiminopropan, temperatura topnie¬ nia 18fy5-^191,5°C, 1 -[3-(,3Hcykloheksyloureiido)-fenoksy]-i2Hhydroksy- 60 -3-III-rzed.butyloaminoprapan, temperatura topnie¬ nia 15»1^154°C, 1-[4^(3^cyklohefcsyloureido)-fenokisy]-2-hydroksy- -i3-n^heksylloaminopropan, temperatura topnienia H60^163°C, w il-[4-(3-cyklohcksyloureido)-fenoksy]-2-hydroiksy-J ! 9 -3-metyloamiinopropan, temperatura topnienia 170— —I1'72°C, ~~ lH;4-(3HC3^ohekisyloureido)-feno,k!sy]-2^hyidroksy- -3-nHbutyloaminopropan, teimiperatura topnienia 1'60^163°C, 5 l-{4-(3-cyklohefcsyiloureijdo)-^fenoksy]^^hydroksy- -3-eyfldoheksyloaminopropan, temperatura topnienia H56^1t58°C, 1 -[4-(3Hcyfldoheksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-II-rzedJbutyloaiminopropan, temperatura topnie- 10 nia ia7^130°C, ii -{4-(3Hcykloheksyloureiido)-fenoksy]-i2^hydroksy- -3-izoamyloaminopropan, temperatura topnienia L57^1i59°C, l-^-i^-cykilóhekByloureidoJ-fenoksyl-^-ihydrolkBy- 15 -3-krotyloaminopropan, temperatura topnienia 155-^157°C, , l-[4-(3-cykloheiteyloureido)-feno!k!sy]-2^hyidrokisy- -3-cykloperityloaminoproipan, temperatura topnie¬ nia 142,5-^145,5°C, " l-[4n(3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-cykloheptyloaminopropan, temperatura topnie¬ nia 131-^133,5°C, l-[4^3^ykloheksyloureido)-fenoksy]-24iydroksy- -3-(l,l,3,3-czterometylobutylo)aminopropan, teimpe- ffl ratura topnienia 131—H33,5°C. 1-[4-{3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-heksanylo-(2-aminopropan, temperatura topnie¬ nia 1S6—1S9°C, l-(4-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2^hydroksy- 30 -3-eyklopropyloaminopTopan, temperatura topnienia 154-^156,5°C, l-[4-(3-etyloureido)-fenoksy]-2-hydrolklsy-3-allilo- aminopropan, temperatura topnienia 120—(1I23°C, Przyklad III. Mieszanine 1 g l-[4-{3-cyklo- heksyioureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzejd. butyloaminopropanu, 0,4 g kwasu benzoesowego i ml "metanolu ogrzewa sie do wrzenia, otrzymu¬ jac klarowny roztwór. Po ochlodzeniu wytraca sie benzoesan l-[4-(3-cykloheksyloureido)-ifenoksy]-2- -hydroksy-3-III-rzed.butyloaminopropanu o tempe¬ raturze topnienia 194—198°C.

Zastepujac 0,4 g kwasu benzoesowego 0,2 g kwa¬ su bursztynowego otrzymuje sie w analogiczny sposób bursztynian 1-f4^3-cykloheksyloureido)-fe- noksy]-2-hydroksy-3-III-rzed.butyloaminopropa- nu o temperaturze topnienia 202—204°C.

Zastepujac 0,4 g kwasu benzoesowego 0,3 g ktwa- su winowego otrzymuje sie w analogiczny sposób M winian 1-[4-f(3-cykloheksyloureido)feno(ksy]-2-ihy- droksy-3-(III-rzejd.butyloaminopropanu o tampera- turze topnienia 213—215°C.

Przyklad IV. Mieszanine 1 g l-[4-(3-cyklo- heksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzejd.bu- 55 tydoaminopropanu, 0,2 ml lodowatego kwasu octo¬ wego i 5 ml izopropanolu w ciagu krótkiego okre¬ su czasu ogrzewa sie do wrzenia. Po ochlodzeniu wytraca sie octan l-^H^-cykloheksyloureidoJfeno- ksy]-2-hydroksy-3-III-rzed.butyloaminopropanu, 60 który po przekrystalizowaniu z izopropanolu top¬ nieje w 162—165,5°C.

Zastepujac 0,2 ml lodowatego kwasu octowego 0,4 g kwasu salicylowego otrzymuje sie salicylan l-[4n(3Hcyklloheiksyloureido)fenoksy]-,2Jhy(droksy- « 1 -3-III-rzed. butyloaminopropanu, który po przekry¬ stalizowaniu z izopropanolu topnieje w.1133—135°€l W taki %sam sposób stosujac kwas mrówkowy otrzymuje sie odpowiedni mrówczan o temperatu¬ rze topnienia 17/1—174°C.

Przyklad V. 7,2 g l-[4-(3-cykloheksyloure- ido)-fenoksy]-2-hydróksy-3-III-rzed.butyloamino- propanu, 36 ml wody i 10 ml 2n kwasu azotowego podgrzewa sie do temperatury 80°^ roztwór prze¬ sacza sie i oziebia. Wytraca sie azotan l-[4-(3Hcy- kloheksyloureido)fenoksy]-2^hydroksy-3-III-rzed. butyloaminopropanu, który po przekrystalizowaniu z 98% izopropanolu topnieje w 172—176°C.

Zastepujac 10 ml kwasu azotowego 2 ml stezo¬ nego kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek l-[4-(3-icykloheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3- -Ill-rzed.butyloaminopropanu, który po przekrysta¬ lizowaniu z 98°/o izopropanolu topnieje w 208— -h212,5°C.

Przyklad VI. Do roztworu 10 g l-[4-(3-cy- kloheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzed. foutyloaminopropanu w 50 ml metanolu dodaje sie il,55 mi 17,8 n kwasu siarkowego. Wytraca sie obo¬ jetny siarczan l-{4-(3-cyklohekisyloureido)fenokBy]- -2-hydroksy-3-III-rzed.butyloaminoprQpanu, który topnieje z rozkladem w temperatturze 245°C.

Przyklad VII. Roztwór 10 g l-[4-<3-cyklohek- syloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzed.buty- loaminopropanu w 50 ml metanolu zadaje sie 13,6 imimola 85°/o-owego kwasu fosforowego. Po krótkim czasie wytraca sie ortofosforan wyzej wymienionej zasady, który po przekrystalizowaniu z mieszani¬ ny etanol-woda 5:1 topnieje w temperaturze 210— 21B,5°C.

Claims (9)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ure- idofenoksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nierozgaleziony rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla,/ rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik alkenyló- wy o 3—6 atomach wegla lub rodnik cyklóalkilo- iwy o 3—7 atomach wegla, a R2 oznacza atom wo¬ doru, nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 ato¬ mach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik cykloaJkilowy o 3—7 ato- imach wegla lub rodnik alkenylowy o 3—6 ato¬ mach wegla, przy czym rodniki ureido- i alkano- loaminowe moga stac w stosunku do siebie w po¬ zycjach orto, meta lub para, w postaci racematów lub w [postaci optycznie czynnych izomerów i ich soli z tolerowanymi przez organizm kwasami nie¬ organicznymi i organicznymi, znamienny tym, ze nolwa pochodna ureidofenylu o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub optycznie czynnego izo¬ meru, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a reszty Alf A2, Bi i B2 kazda oznacza altom wo¬ doru, poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o wzorze ogólnym 3, w którym Rj posiada powyz¬ sze znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub reszte alkilo-siarczanowa lub reszte kiwasu sulifo- nolwego takiego, jak benzeno- lub toluenosulfono- wy, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla da-95744 11 « nej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze 0—200°C, korzystnie 15—150°C, po czym otrzymany racemat ewentualnie rozdziela na jego optycznie czynne formy i'lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami organicz¬ nymi lub nieorganicznymi.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkilowanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 3 przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu takiego, jak weglany metali alkalicznych.

3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ure- idofenoksyalkanoloaimin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nierozgaleziony rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony nizszy rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik alkanylowy o 3—6 Natomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, nierozagleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik alkilo¬ wy o 3—6 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, lub rodnik alkenylowy o 3^6 atomach wegla, przy czym rodniki ureido- i al- kanoloaminowe moga znajdowac sie w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub para, w po¬ staci racematów lub w.posltaci opltycznie czynnych izomerów i ich soli z tolerowanymi przez organiram kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamien¬ ny tym, ze nowa fenoksyaflkanoloamine o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub optycznie czyn¬ nego izomeru w którym R2 ma wyzej podane zna¬ czenie, a co najmniej jedna z reszit Ai, A2, Bi i B2 oznacza hydrolitycznie odszczepialna grupe ochronna, podczas gdy pozostale reszty oznacza¬ ja atom wodoru, przy czym Ai i A2 wzglednie Bi i B2 moga takze lacznie oznaczac grupe ochron¬ na odszczepialna hydrolitycznie taka, jak alifaty¬ czna lub aromatyczna grupa acylowa, alkoksykar- bonylowa, cykloalkoksykarbonylowa lulb aryloal- kiloksykarfoonylowa, albo A± i A2 lacznie jako od¬ szczepialna hydrolitycznie grupa ochronna ozna¬ czaja grupe karbonylowa, oksalilowa lub alkilide- nowa o wzorze ogólnym 4, w kltórym Rj i R4 kazdy oznacza atom wodoru, reszte alikiloiwa za¬ wierajaca 1—6 atomów wegla albo R3 i R4 lacz¬ nie oznaczaja grupe —(CH2)n, przy czym n jest cyfra 4—6 i przy czym Bi i/lub B2 jako hydroli¬ tycznie odszczepialna grupa ochronna oznacza ali¬ fatyczna lub aromatyczna grupe acylowa, lub Bi i B2 lacznie oznaczaja grupe oksalilowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ma powyzsze znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub reszte aOkilosiar- czanowa lub reszte kwasu sulfonowego jak ben- zeno- lub toluenosulfonowego, ewentualnie w obec¬ nosci dla danej reakcji obojetnego rozpuszczalni¬ ka lub rozcienczalnika w temperaturze 0-^200°C zwlaszcza miedzy temperatura pokojowa^ a 1S0°C, po czym grupy ochronne odszczepia sie hydrolity¬ cznie w srodowisku kwasnym lulb alkalicznym, po czym otrzymany racemat ewentualnie przeprowa¬ dza w forme optycznie czynna i/hib otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w so¬ le z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieor¬ ganicznymi lub organicznymi.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze alkilowanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, zwiaz^ 5 kiem o wzorze ogólnym 3 przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu takiego, jak weglany metali alkalicznych.

5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym A2, Bi 10 i B2 posiadaja znaczenie podane w zasltrz. 3 a Ai oznacza grupe acylowa w postaci soli z metalem alkalicznym.

6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ure- idofenoksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w 15 którym . Ri oznacza nierozgaleziony nizszy alkil o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony nizszy alkil o 3^8 atomach wegla, rodnik alkenylowy" o 3—6 atomach wegla, lub cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, nierozgaleziony 2° nizszy alkil o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony nizszy alkil o 3-8 atomach wegla, rodnik cykloal¬ kilowy o 3—7 atomach wegla lub rodnik alkenylo¬ wy o 3—6 atomach wegla, przy czym rodniki urei¬ do- i alkanoaminowe moga znajdowac sie w sto- 25 sunku do siebie w pozycjach orto-, meta i para, w postaci racematów lub w postaci optycznie (Czynnych izomerów i ich soli z to¬ lerowanymi przez organizm kwasami nieorganicz¬ nymi i organicznymi, znamienny tym, ze nowa po- *o chodna ureidofenylu o wzorze ogólnym 2, w posta¬ ci racematu lub optycznie czynnego izomeru, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, Bi i B2 oznacza atom wodoru, a co najmniej jedna z reszt Ai i/lub A2 oznacza grupe ochronna odszezepial- 35 na wodorolitycznie, przy czym grupami ochron¬ nymi wodorolitycznie odszczepiainymi sa grupa a- aryloalkilowa, alkoksykailbonylowa, cykloalkoksy¬ karbonylowa lub a-aryloalkiloksykaiibonylowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o 40 wzorze ogólnym 3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, X oznacza atom chlorowca lub reszte kwasu siarkowego lub sulfonowego jak ibenzeno- lub toluenosuflifonowego, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub 45 rozcienczalnika, w temperaturze 0—i200°C, zwla¬ szcza miedzy temperatura pokójojwa a 150°C, po czym grupy oóhronne Ai i A2 odszczepia sie za pomoca katalitycznego uwodornienia, w obecnosci metalu szlachetnego jak platyna, pallad lub w M obecnosci niklu Raney'a, po czym otrzymany ra¬ cemat ewentualnie przeprowadza sie w postac op¬ tycznie czynna i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub pr- 55 ganicznymi.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze alkilowanie zwiazku o wzorze ogólnym 2 zwiaz¬ kiem o Wzorze ogólnym 3 przeprpjwadza sie w obecnosci akceptora kwasu takiego, jak weglany metali alkalicznych.

8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ure- idofenoksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nierozgaleziona nizsza reszte W alkilowa o 1^6 atomach wegla, rozgaleziony niz*-ls dS?44 14 szy alkil o 3—8 atomach wegla, reszte alkeny- lowa o 3—6 atomach wegla 'lub reszte cykloalki- lowa o 3—7 atomach wegla, R2 oznacza atom wo¬ doru, nierozgaleziona nizsza reszte alkilowa o 1—6 atomach wegla, rozgaleziona nizsza reszte alkilowa o 3—fi atomach wegla, cykloalkiloiwa reszte o 3—7 atomach wegla, reszte alkenylowa o 3—6 atomach wegla, przy czym reszta ureidowa i alakanoloami- nowa moga sie znajdowac w pozycji o-, m- lub p-, w postaci raceimatu lub w postaci optycznie czynnych izomerów i ich soli z fizjologicznie do¬ puszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, znamienny tym, ze nowa pochodna ure- idofenylowa o wzorze ogólnym 2, w postalci ra- cemaltiu lub optycznie czynnych izomerów, w któ¬ rym R2 ma wyzej podane znaczenie i co najmniej jedna z reszt Ai i/lub A2 oznacza wodorolitycznie odszczepialna grupe ochronna taka jak grupa a- aryloalkilawa, alkoksykarbonylowa, cykloalkoksy- karbonylowa lub a-aryloalkiilokarbonylowa, druga reszta moze oznaczac takze atom wodoru lub gru¬ pe ochronna odszczelpialna hydrolitycznie taka, jak alifatyczna lub aromatyczna grupa acylowa, alko¬ ksykarbonylowa, cykloalkoksykarbonylowa lub aryloalkiloalkoksykarbonylowa i 00 najmniej jed¬ na z reszt Bj i/lub B2 oznacza hydrolitycznie od¬ szczepialna grupe ochronna, druga zas moze ozna¬ czac takze atom wodoru, przy czym Bi i/lub B2 oznacza hydrolitycznie odszczepialna grupe ochron- 10 15 20 25 na taka, jak alifatyczna lub aromatyczna reszta fccylowa, lub Bi i B2 razem oznaczaja grupe hy¬ drolitycznie odszczepialna taka, jak grupa oksali- iowa, poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o wzorze ogólnym 3, w którym Ri ma powyzsze znaczenie, X oznacza atom chlorowca lub reszte Jrwasu alkilosiarkowego lub reszte kwasu sulfono¬ wego takiego, jak benzeno- lub toluenosulfonowy, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej re¬ akcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika w tem¬ peraturze 0—0OOOC, zwlaszcza miedzy temperatura ipokojowa a 150°C, a nastepnie grupy ochronne pdszczepia sie wodorolitycznie za pomoca katali¬ tycznego uwodornienia, zwlaszcza w obecnosci me- talu szlachetnego jako katalizatora, takiego jak pHatyna lub pallad lub w obecnosci niklu Raniey^, a grupy ochronne odszczepialne hydrolitycznie od- szczepia sie w srodowisku kwasnym lulb alkalicz¬ nym, przy czym kolejnosc hydrolizy i wodorolizy jesft dowolna, po czym otrzymany racemai ewen¬ tualnie przeprowadza w jego czynne postacie i/lub otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przepro¬ wadza w sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze reakcje alkilowania zwiazku o wzorze ogólnym 2 zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu takiego, jak wegla¬ ny metali alkalicznych. Ar-NH-cO-NH ^- CHj-cHóH-cHj-NH-ft, WzóM R2-N-C0-N-/^ B, B, O-CHj-CH-C^-NH-A, 0 —A, Wzór2 ^ R,-X Wzór 3 V Wzór 4