PL95648B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych ureidofe loamin - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 15.05.1978 95648 MKP C07c 93/06 C07c 127/12 Int. Cl.2 C07C 93/06 C07C 127/00 .czytelnia! Un|*" Nfaatoweco 1 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Nie¬ miecka Republika Demokratyczna Sposób wytwarzania nowych pochodnych ureidofenoksyalkanoloamin Przedmiotem wyinalaizku jest sposób wyitwiarza- nia nowych pochodnych ureidofenokisyailkanoloa- min O' wzorze ogólnym 1, w któryim Ri oznacza nierozgaleziony rodnik aikilowy o 1—6 atomalch wegla, rozgaleziony rodnik ailkilowy o 3^8 ato¬ mach weglia, taki jiak izopropylowy, izoibutylowy, Illrzejd-tbutylowy, izoamylowy, Illrzed-aniylowy liiib izohektsylowy, rodnik ailkenylowy o 3—6 ato¬ niach wegla, taki jak allilowy, metyloallilowy lub krotyloWy lub rodnik cykloalkiilowy o 3—7 ato¬ mach wegla, taki jak cyklopropylowy, cyklobuity- lowy, cyklopentylowy, cyklotoeksyiiowy lub cyfclo- heptylowy, R2 oznacza atom wodioru, nierofzgale- ziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, roz¬ galeziony roidnlik alkilowy o 3—8 atomach wegla, taki jak izopropylowy, izobutyilowy, III-rzed-buty- lowy, izoamylowy, Ill-rzed-amylowy lub izohek- sylowy, rodnik cykloalkiilowy o 3^7 atiomacih we¬ gla, taki jak cyklopropyliowy, cykiobutylowy, cy- kilopenltylowy, cykloheksylowy lub cykloheptylowy lub rodnik alkenylowy o 3^6 atomach wegla, taki jak allilowy, metyloallilowy lub krotylowy, przy czym rodniki ureido- i alkanoloaiminowy mioga sitac w stosiunku do siebie w pozycjach orto, meta lub para, jak równiez soli powyzszych zwiazków z tolerowanymi przez organizm kwasaimi nieorga¬ nicznymi lub organlicznymi.

Przykladami tolerowanych przez organizm kwa¬ sów nieorganicznych i organicznych, tworzacych ze zwiazkami wedlug wynalazku sole *a: kw«U solny, bromiowodorowy, jodojwodorowy, siairkowy, azotowy, fosforowy, octowy, dwuchlorooctowy, pro- pionowy, benzylowy, salicyilowy, szczawiowy, ma- ionowy, adypinowy, maleinowy, fumarowy, wino¬ wy, cyitirynowy, askorbinowy.

W definicji zwiazków o wzorze Ogólnym 1 mie¬ szcza sie zarówno czyste sitereoizomiery,4* jak 'ich mieszaniny.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja specy¬ ficzne dzialanie blokujace uklad ^-adrenergiczny, znacznie sillniejsze niz opisane przez D. Duinlopa i R. G. Sohamkisa (Drit. J. Pharmac. Chlemother. 32, 201^210, 1968) dla l-(4-aceltami)noifienok(5y)-2- -hydroksy-3-izopropyloamlnopropanii.

Badanie zwiazków przeprowadzono na kocie w narkozie dhloraloziowo^uretanowej, Sile skurczu re¬ jestrowano jako maksymalna szybkosc wzrostu ci¬ snienia (dp/dt max) w lewej komorze serca, pmzy pomocy stalowego cewnika. Równoczesnie z cze- sitoiscia uderzen serca rejestrowamo skurczowe i roz¬ kurczowe cisnienie krwi. Badania na izolowanym, fiizljioloigiciznie pracujacym przedsionku serca swinki imarsMefl przeprowadzono sposobem W. Schauman- na, R. Bodena i W. Bartscha (Ardh. exp. Phairmak u. Pajth. 255 328, 1966). Pomiar blokowania o ty¬ pie izopirenallincwym na ukladzie oskrzelowym przeprowadzono na swince morskiej po wywola- 39 nliu skurczu histaminowego, a badainie dzialania 95 648$564$ s przeciw arytmid serca przeprowadzano w próbie akonitynowej na szczurze.

Uzyskane wyniki ilustruje tablica 1, gdzie w kolumnie 1 wymieniono zwiazek chemiczny o wzo¬ rze ogólnym 1, scharakteryzowany rodnikami Ri i R2 wzglednie nazwa zwiazku porównawczego, w kclurame 2 podano ED50 hannowamia dodatnio chrotiotrttpowego dzialania izoprenalinowego (l/*g/ /kg) w mg/kg, dozylnie, w kolumnie 3 podano ED50 hamowania dodaitnio izotropowego ri^iatoiifl izcjprenalintowego (1 /*g/kg), dozylnie, w kolumnie, 4 podatno ED50 hamowania dodatnio inotropowego dzialania i«>prenal!inowego (0,015 /ig/kg) w mg/ml na izolowanym przedsionku serca, w kolumnie 5 /pq4ap9 j^wfcfc *w„ "ig^g^g przy dawkowaniu doust- P^^r^jj^^ajaca /^-blokade ukladu oskrzelo- iwrego swinki morskiej, w kolumnie 6 okreslono takonitynoiwa arytaie serca na szczurze; dawka w kn^MglaMfuJWi'krytmie o 73%. iir^ljiytnyyzA fiii^^ija dzialania uboczne na uklad krazenia kota przy dozylnym dawkowaniu w ilos¬ ci 2,5 mg/kg, w procentach wartosci wyjsciowej.

Kolumna 7 okresla czestotliwosc Kolumna 8 okresla skurczowe cisnienie krwi Kolumna 9 okresla dp/dt max. na przyklad l-[4^3-cykloheksyiouxe!Mio)^enoksy]-2- Jhydrolksy-3Hizopiiopylopropanu mozna obnizyc o 50% spowodowany izoprenalina wiznost czesftotli- wosci bucia serca, a o 76% spowodowanie izopre¬ nalina dzialanie dodatndoinotropowe.

Z punktu widzenia sily dzialania zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 sa korzystniejsze od l-(4-aicetamino- fenoksy)-2-hydroksy-3-izopropyloamdno^ Na przyklad w próbie akoniitynlowej na szczurze 1-(4- ^cetaminofenolltey)-2^hydiro^ propan nie wykazuje przeciwdzialania arytmii ser¬ ca w dawkach do 40 mg/kg, natomiast niektóre ureidoalkanoloaminy o wzorze ogólnym 1 wyka¬ zuja czynnosc tego rodzaju.

Uboczne dzialanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 na uklad krazenia jest znikome. Zwiazki te nie (wywoluja bradykardii, obnizenia cisnienia krwi i zmniejszenia sily skurczu, podczas gdy, zjawiska te wystepuja wyraznie w przypadku dozylnego dawkowania kotu lHizopropyloam.ino-3-(l-na(ftylo- ksy)propanolu-1.

Niektóre zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wyrazne dodatnio-chronioitropowe i inoitropowe wla¬ snosci. Niektóre zwiazki o wzorze ogólnym 1 wy- kazuja dzialanie specyficzne, polegajace na bloka- 19 1 1 — <•¦¦ i-C*H7 inCsH7 t^C^H9 t^A tHC4Hfl 4hC$H7 M4Macetamino- tfenofcsy)-2-hy- droksy-3-izo- profpyloamino- propan R2 CH8 C2H5 OH3 C2H5 CyfcLo- heksyl H Ti . 2 1,3 1,8 0,92 0,72 0,60 2,6 4,8 ibllca 1 3 0,43 ,1,4 •W 0,29 0,18 3,1 1,8 4 1 1,19 1,57 1,55 1,70 0,24 ,3 M — — , 5,0 i20,0 — ,0 6 brak brak brak brak —20 brak brak 7 +5% +9% +8% —2% +2% +'8% —fl% 8 +15% +14% +«% +2% +;1% +4% ^% 9 - +fi% +53% +42% 1—0% -^10% +133% -2% Jak wynika z danych przedjstalwionych w tabli¬ cy 1, ureidofenoksyalkanoloaininy o wzorze ogól¬ nym 1 wykazuja dzialanie blokujace o typie p- -adrenergicznym, , hamujace wylacznie dodatnie inoltropowe i chronotropowe dzialanie izoprenallino- we. Dawki 20 krotnie przekraczajace ED50 nie wplywaja na obnizenie cisnienia krwi wywolane dzopirenalina, podczas gdy czynniki blokujace ^^re¬ ceptory typu l^izopropyloaimino-3-i(lHnalltyloksy)pr panolu-2 najsilniej blokuja dzialanie izoprenaliny na naczynia oibwlodotwe. Równiez wplyw na ^-sty¬ mulujace dzialanie izoprenaliny na uklad oskrze¬ lowy zaznacza sie dopiero przy bardzo wysoki/oh dawkach.

Równiez przy dawkowaniu doustnym (5 mg/kg) 55 60 05 dzie ^-receptorów, posiadajace duze znaczenie lecz¬ nicze. Isitmieje mozliwosc, przy pomocy zwiazków o wzorze ogólnym 1, przeprowadzania terapii, po¬ legajacej na blokowaniu ^-receptorów z równio- "czesnym utrzymaniem skunczu oskrzela lub wy¬ laczeniem ubocznych dzialan na serce przy tole- irtowaniu ^-stymulaitorami.

W stanach szokowych moze, wskutek mobiliza¬ cji endogennej katechloammy przy /^-blokadzie obwodowego ukladu naczyniowego, wystapic dys- regulacja ukladu krazenia. Zjawisku temu zaplolbie- gaja specytfliczne ^-receptory o wzorze ogólnym 1, przy uzyciu których nie moze wystapic przewaga dzialania a-sympafcykcftanicznego w obwodowym ukladzie naczyniowym.95648 Weldlug wynalazku, zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie w nastepujacy sposób: pochodna ureidofenylu o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ii R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 i R4 kazdy oznaczaja atom wodoru lub grupe odszcze- pialma wodarolitycznie, na przyklad rodnik a-ary- loalMllowy, taki jak benzylowy, grupe alkoksykao:- ibonylofwa, cykloalkoksykarbonyflowa lub a-arylo- alkiloksykarbonylowa, przy czym ao najimniejj je¬ den z rodników R3 i R4 jest wodoroflitycznie od- v szczepiialny, poddaje sie wodorolizje. _ Wodorolize zwiazków o wzorze ogólnym 2 moz¬ na przeprowadzac przy pomocy wodoru w obec¬ nosci katalizatora uwodornienia, takiego jak pla¬ tyna, pallad lub nikiel Raney'a w srodowisku obojetnego w stosunku do uzytego katalizatora rozcienczalnika lulb rozpuszczalnika, na przyklad aUdonolu, wodnego roztworu alkoholu, dioksanu luib kwasu octowego. W przypadku uzycia metalu szla¬ chetnego wodoroliBa ulega przyspieszeniu lub za¬ chodzi w wiekszym stopndu, jezeli dodatfcojwo uzy¬ je sie takich katalizatorów, jak kwas solny lub kwas szczawiowy.

Reakcje mozna przeprowadzac w nieobecnosci lub w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze pokojowej lub z doprowadzeniem ciepla. Jezeli to jest potrzebne, reaWoje mozna przeprowadzac w zamknietym na¬ czyniu, pod cisnieniem.

Zaleznie od podsftaiwnfików awiajzków uczestnicza¬ cyoh w reakcji optymalne warunki, w sensie tem¬ peratury i rozpuszczalnika, moga sie zmieniac w szerokim zakresie. Dobór optymalnych warunków nalezy do fachowców.

Produkty wyjsciowe sa zwiazkami nowymi i mozna je, jezeli sposób ich otrzymywania nie jest opisany, otrzymywac sposobami ogólnie znanymi Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1, mozna przeprpfwadzac w sole addycyjne z tolerowanymi . przez organizm kwasami nieorganicznymi lulb or¬ ganicznymi, takimi jak klwas solny, bromowodbro- wy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, odtojwy, propioniowy, dwuchlorooctowy, benzylowy, benzoesowy, bursztynowy, mrówkowy, salicylowy, szczawiowy, malonowy, adypinowy, maleinowy, fu¬ marowy, winowy, cytrynowy lulb askorbinowy.

Sole addycyjne zwiazków o wzorze ogólnym 1 imozna^ dzialajac nieorganicznynii zasadami, prze¬ prowadzic ,w wolne zwiazki.

Jezeli w wyniku syntezy otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 w postaci racemaitów, to zna¬ nymi sposobami mozna je rozdzielic na skladniki optycznie czynne. Zwiazki optycznie czynne mozna otrzymac przeprowadzajac reakcje z optycznie czyn¬ nymi substratamd.

Sposób wedlug wynalaizku ilustruja nizej po¬ dane przyklady.

Przyklad I. 5 g l-[4^3-cyMoheksyloureido)- fenoksy]-2-hydrK)ksy-3-(N^ amino) propanu, 100 ml lodowatego kwasu octowe¬ go i 0,5 g dwutlenku platyny w^ ciagu 6 godzin wstrzasa sie, w temperaturze pokojowej, w atmo- sifierae wodoru. Po odsaczeniu katalizatora, po(d próznia oddestylowaije sie kwas octowy, a pozo- stalosc rozpuszcza sie w 250 ml wody zakwaszo¬ nej kwasem solnym (pH 2). Roztwór przesacza sie i dodatkiem wodorotlenku sodu doprowadza pH do 12, wyibracajac l-[4-(3-cyldoheiksy(Loureddo-)feno- ksyl^-hydiroksy-S-III^rzed-butyloaminopropan, któ- xy po przekrystalizowaniu z izopropanolu topaide- je w 142—(144^C.

Odbenzylowanie l-[4-<3^cykloheksylouTeado>feno- ksy]-2nhydiroiksy-3-(N-ben^ amino)-propanu mozna równiez przeprowadzic w nastepujacy sposób: g produktu wyjsciowego wstrzasa sie w ciagu 8 godzin z 100 ml lodowatego kwasu celtowego i 1 g palladowanego wegla, w temperaturze 50°C,/w atmosferze wodoru, pod cisnieniem 50 atmosfer.

Dalsza przeróbke przeprowadza sie w wyzej opi¬ sany sposób.

Odbenzylowanie l-[4-(3-cyklo:heksyaouireido)feno- fcsy]H2-hydiroksy^-(N-benzylo-N-III-rzed-toutylo- aminb)propanu mozna takze prowadzic w naste¬ pujacy sposób: 5 g l-[4-((3-cyklohekteyl|ouireido)-lte- noIkBy]H2-hydroksy-3^N-benzylo-N-niraejd-tautylo- amino)-propanu, 100 ml etanolu i 1 g nldiu Rane- y*a wytrzasa sie w ciagu 8 godzin, w temperatu- irze 50°C i pod cisnieniem 50 at wodoru.

Nastepnie odsacza sie katalizator, oddestyOowufje etanol i zywicowaita pozostalosc rozpuszcza sie w 250 ml wody z dodatkiem kwasu solnego. Po od- destylowaniu, dodajac wodorotlenek sodowy, wy¬ traca sie l-[4-t(3-cykloheksylouieido)-fenioksy]^2-hy- dox)ksy-3-III-rzeJd-butylciaminop(ropan, który po .przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje w tem¬ peraturze 142—144°C.

Stanowiacy piodukt wyjsciowy l-(4-(3-cyki]K)hek- sylouredido>fenoksy]-2-hydroksy-3-i(N^benzylo-III- -rzed-butyloamino) propan otrzymuje sie w naste¬ pujacy sposób: 40 39,8 g Nncykloheksylo-N^^^^-epdlffiypanopok- sy-)fenylo]-mo(cznika, 24,5 g N-bemzylo-N-III-Tzejd.- butyloaminy i 150 ml etanolu w ciagu 17 godain ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna.

Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostaje zywi- tt cowaty l-[4-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-hy- dox3lksyH3-(iN-benzylo-N-III-irzejdjbutyloamMo)p^ pan, który bez oczyszczenia poddalje sie odlbenzylo- rwaniu. Fumaran powyzszego zwiazku po przekry- stalizowaniu z etanolu topniejje w 142—146°C. 50 Przyklad II. Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie nastepujace zwiazki: l-l(4-uireidofenc)ksy)H2^ydiic^ propan, temperatura topnienia 141,5M14i2,50C chlorowodorek l-<4-uieidoifienoksy)-2-hydiroksy-3- 55 -Ill^izejd-butyloaminopropanu, temperatura topnie¬ nia 207°C (rozklad) l-(4-{3Hme(tyloureido)-^noksy-2-hydroksy-3-izopro- pyloamiinopiropian, temperatura topnienia 154—H56°C l-[4-l(i3He^yloureado)-fenoksy]-2-hydroksy-3-III-!rze^ 60 nbutyloamiilnopropan, temperatura topnienia 122— —(124°C, l-[4-(3-icyMoheksyloureido)-fenoksy]-2-hydiiolkBy-.3- -flzopalopyloammopiopan, temperatura topnienia 1S7^160CC, « l-[4-(3Hme^tyloureddo)-fenoksy]-2-hydiroksy-3-III-7 95648 8 -rzed-butyloaminopropan, temperatura topnienia 140—143°C, 1^4-<3-cykloh€k:syloureido)-fenoik(sy]-2-hyidiro(ksy-3- -Ill^rzedntautyloaiminopriopah, temperaitura topnie¬ nia 143—145°C, H4-(3-n-heksyloaiTeido)-fenolkisy]-2^hydroksy-3- -izopropyloaminopropan, temperatuja topnienia il«54^156°C, l-[4K3HalMloureidofenoksy]-2-hydr^ loaminopropan, temperatura topnienia 145—147°C, l-[4-(3-IIrzed-butyloureido)-fenoksy]-2^hydToksy-3- -izopropyloaniinopropan, temperatura topnienia 141,5—143°C, H4^3-izoamyloureido)-fenoksy]-2-hydipksy-3-tizo- prapyloaminopropan, temperatura tapnienia 124— ^127°C, l-[4-(3Hki^yloureido)-fenoksy]-2-^^ propylK>aminoprqpan, temperatura topnienia; 140,5— —143,5°C, 1^4-(3^cyklopentyloureido)-fenoitó5y]-2^hydrolkisy-3- -izopropyloaminopropan, temperatura topnienia 157,5^160°C, l-[4n(3Hcyldoheptyloureido)-f'enoksy]-2-hyidiiofesy-3- -izopropyloaminoipropain, temperatura topnienia 1145—148°C, ll-[4^3-cyklQpropyloureido)-fenolfcsy]-2-hydroksy-3- -iGflopropyloaminópropain, temperaitura topnienia il41^143,5°C, l-[4-(3-heksylo)2(-ureido)-fenoikBy]-2-ihydroksy-3- -daapropyloaminoprapan, temperatura topnienia 157,5-h150,5°C, l-[2H(3-cykloheksyloureido)-fen'oksy]-2^hyfdrolkisy-3- -Ill-rzed.butyloaminoprapan, temperatura topnie¬ nia 188,5—*191,5°C, l_[3^(3_iCyklohekisyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3- -Ill-rzed-butyloaminopropan, temperatura topnie¬ nia 151^154°C, l-[4-(3-cyMoheksylolireidó)-f^ nn-heksyloaminopropan, temperatura topnienia 160-^163°C, l-{4-(3Hcykloheksyloureido)-fenoksy]-2-,hydroksy-3- ^etyloamiinopropan, temperatura topnienia 170— —172°C, 1^4^3ucyMoheksyloureido)-fen'okisy]-i2-liydrokisy-3- -n-butyloaiminiopropan, temperatura itopnlienda 160— —1I63°C, 1^4^3^ykloheksyloureliido -cykloheksyloaminopropan, temperattiura topnienia 156-4158°C, l-[4-(3HcyklohekBylouredido)-fenoksy]-2^hydroiksy-3- -Il-rzed-butyloaminopropain, temperatura topnienia lf27—«130°C, l-[4-(3-icyklobeltóyloureddo)-fenoikBy]-2^hydroksy-3- niizoamyloaminopropan, temperatura topnienia 157— -^li590C, H4-(3^cykloheksyloureido)^^ ^irotyloamtaopropan, temperaitura topnienia 155— ^157°C, 1^4-i(3-cyMohefesyloureddo)-fe^^ ^cyklopentyloaminopropain, temperatura topnienia 142,5—U45,5°C, l^4-<3HcyktoheksyloureMo)-fen^ -tcykloheptyloaminopropan, temperatura topnienia 131—1183,5^ il-[4-(3Hcyklohesyloureido)-fenokBy]-2-hydroksy-3- -(1,1,3,3-czferometylabutylo)-aminopro.pan, tempera¬ tura ^topnienia 131^133,5°C, 1-{4-<3-cykXoheksyloureido)-fenoksy]-2-lhydroksy-3- -hek^nylo-(2)-aminopropan, temperaitura topnienia 156-Hli59°C, l-[4-(3-icykloheksylouredido)-fenoksy]-2-hydroksy-3- -cyklopropyloanTinopropan, temperatura topnienia iH54—-156,5°C, l-[4-(3Hetyloureido)-fenoksy]^-hyidroklsy-3^aHilo- aminiopropan, tempera/tura topnienia 120-^123°C.

Przyklad III. Mieszanine 1 g l-[4n(3-cyk(Lo- heksyloureido-)fenoksy]-2-hydiróksy-3-IIlHrzed.-bu- tyloamintopropanu, 0,4 g kwasu benzoesowego i 5 iml metanolu ogrzewa sie do wrzenia, otrzymujac klarowny roztwór. Po ochlodzeniu wytraca sie ben¬ zoesan 1-[4-(3-€yklohekjsyloureido)fenoksy]-2-hydro- l^y-3-III-i^ed.butyloamiinopTopanu o temperaturze topnienia 194—19i8°C.

Zasttepujac 0,4 g kwasu benzoesowego 0,2 g kwa¬ su bursztynowego otrzymuje sie w analogiczny sposób bursztynian l-[4K3-cyMoheksyloureido)-fe- noksy]-2-hydToksy-3-III^raed-butyloanimoproipanu 0 temperaturze topnienia 202—204°C.

Zasttepujac 0,4 g kwasu benzoesowego 0,3 g kwa¬ su winowego otrzymuje sie w analogiczny sposób winian 1-[4-<3-cyklohelffiyloureidio)fenoksy]-2-hydro- iksy-3-III-rzed-butyloaminopropanu o temperaturze topnienia 213-^215°C.

Przyklad IV. Mieszanine l>g l-[4-(3Hcyklo- heiksyloureido-)fenctay]-2^ydiroksy-3-III^ned.\bu- tyloaminapropanu, 0,2 ml lodowatego kwasu octo¬ wego i 5 ml izopropanolu w ciagu krótkiego okre¬ su czasu ogrzewa sie do wrzenia. Po ochlodze¬ niu wytraca sie octan l-{4-(3-cyfclolheksyloureiido)fe- noksy]-2-hydroksy^3-III-rzed.4Dutyloaminopropanu, który po przekry^talizowaniu z izopropanolu top¬ nieje w 162—165,5°C.

Zaistepujac 0,2 ml lodowatego kwasu octowego 0,4 g kwasu salicylowego otrzymuje sie salicylan l-[4^(3HcykJoheksylc^reido)-fenoksy]-2-ihydroksy-3- -Illrzed^butyloaminopropanu, który po przekrysta- lizowaniu z izopro(panolu topnieje w 133—135°C.

W taki sam sposób z kwasem mrówkowym otrzy¬ muje sie odpowiedni mrówczan o temperaturze topnienia 171—174°C.

Przyklad V. 7,2 g l-[4-<3^cykloheksylourei- do-)fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzed.4mtylo;amiino- propanu, 36 ml wody i 10 ml 2n kwasu a podgrzewa sie do temperatury 80°C, roztwór prze¬ sacza i oziebia. Wytraca sie azotan l-[4n(3-cyklo- hieksylo^Lreido-)fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzed-bu- tyloamlinopropanu, który po przeferystaliaowaniu topnieje w 9#°/o izopropanolu 172—176°C.

Zastepujac 10 ml kwasu azotowego 2 ml stezo¬ nego ktwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek 1 -[4-(3-icykloheksyloureiildo-)fenoksy]-24iydroksy-3- -in-irzed-butyloaminopropanu, który po przekry- stalizowaniu z 98°/o izopropanolu topnieje w tem- peratuitze 208—212,5°C.

Przyklad VI. Do roatwomi 10 g l-(4-(3-cyklo- heksyloureddo)fen<)kisy]-2-hydroksy^^III-'r2ed4)u- Ityloaminiopropianu w 50 ml metanolu dodaje sie 1,55 ml 17,8 n fcwasu siarkowego, Wyftorajca sie ofco- a 56 55 699 tern jetny siarczan l-{4-(3^ykloheksylouT€tido)fenoksy]- -2-hydroitey-3-III-rzed.M który topnieje z rozkladem w temperaturze 245°C Przyklad VII. Roztwór 10 g l-[4^3^cyklohe- ksyloureido-)fenoksy]-2-hydiroksy-3-inHm^ loaminopropanu w 50 ml metanolu zadaje sie 13,8 mmola 85*/«-owego kwasu fosforowego. Po krótkim czasie wytraca sie artofosforan wyzej wymienio¬ nej zasady, który po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny metanolu i wody 5 :1 topnieje w tempera¬ turze 210-^212,5°C.

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych ure- idofenoksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w kltórym Rj oznacza nierozgaleziony rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik al¬ kilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik ailkenyloiwy o 3—6 atomach wegla lub rodnik cykloailkilowy o 3—7 atomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru, nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—8 ato¬ mach wegla, rodnik cyklpalktilowy o 3—7 atomach wegla lub rodnik ailkenylowy o 3—6 atomach we- 10 15 20 25 10 gla, przy czym rodniki ureido- i alkanoloairndnowy moga stac w stosunku do siebie w pozycjach or- to, meta lub para, jak równiez w postaci raoema- (tów lub izomerów optycznie czynnych i ich soli z tolerowanymi przez organizm kwasami ndeomga- nijaznymi i organicznymi, znamienny tym, ze no- w^r ureidofenyl o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych, w kltó¬ rym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a kaz¬ dy z-podstawników R3 i R4 oznacza atom wodoru lub grupe odszozepialna wodorolitycznde, panzyczyim co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 ozna¬ cza grupe odszczepialna wodorolitycznie, taka jak grupa a-aryloalkilowa, alkoksykairbonylowa, cyklo- alkoksykairfbonylowa lub a-aryloalknoksykacbtzny- lowa, poddaje sie wodorolizie, ewentualnie w obe¬ cnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalni¬ ka lub rozcienczalnika w tempercafourze 0^200°C, korzystnie miedzy temperatura pokojowa a 150°C, za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora uwo¬ dornienia takiego, jak platyna lub nikiel Raney'a, (po czym otrzymany racamat ewentualnie przepro¬ wadza w formy optycznie czynne i/lub otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1, przeprowadza w so¬ le z tolerowanymi przez organizm kwa Rj-NH-CO-NH^O^ O-CHrCHOH-CHg-NH-ft, Wzóri RrNH-CQ-NH-Q> R4 0-CHrCH-CHrN-Ri ^ór 2 0-R, \