SU521262A1 - Способ получени производных уреидофеноксиалканоламина - Google Patents

Description

(шльиа  циклоалкоксикарбонильыа , eL -аралкилоксикарбонильна  защитные группы, или Л. и Л i совместно карбонильна , оксалиль-па , алкилиденова  или циклоалкилиденова  защитные группы, с последующим гидролизом или гидрогенолизом защитных групп и выделением целевого продукта в виде свободного основани  или соли с соответствующими кислотами, в форме рацемата или оптически активной форме известными приемами .

. 13 качестве соединений формулы TJI предложены сложные эфиры карбаминовой или тиок арбами новой кислот, карбамид, моноили симметрично двузамещенный карбамид, семикарбазид, галоидопроизводные карбаминовой кислоты или же изоцианаты.

Процесс осуществл ют обычным способом в среде индиферентного органического pacTворител  при 0-200 С, предпочтительно при 20-150°С.

.Цл  образовани  соли в процессе предпочтительно используют эквимолекул рное количество кислоты. Исходные соединени , которые содержат ассиметрический атом углерода , можно примен ть в процессе как в форме рацемата, так и в оптически активной форме.

Гидрогенолиз защитных групп осуществл ют посредством каталитического гидрировани , например гидрировани , в присутствии катализатора на основе платины или паллади  или же в присутствии скелетного никелевого катализатора по Ренею в среде подход щего дл  данного катализатора инертного разбавител  или растворител , например а;|когол , водного раствора алкогол , .диоксана или лед ной уксусной кислоты. Гидрогенолиз ускор етс  добавкой хлористоводородной или щавелевой кислот. Гидролиз защитной группы обычно провод т в кислой или в щелочной среде. Полученные соединени  общей формулы могут быть переведены в соли,  вл ющиес  продуктами присоединени  неде тельных в физиологическом отношении неорганических или органических кислот, таких как хлористоводородна , бромистоводородна , йодистоводородна , серна , азотна , фосфорна , уксусна , пропионова , дихлоруксусна ; бензилова , бензойна ;  нтарна , муравьина , салицилова , щавелева , малонова , адипинова , малеинова , фумарова , винна , лимонна  или аскорбинова . Полученные соли возможно перевести с помощью неорганических оснований в свободные соединени . В св зи с тем, что соединени  общей формуль I получаютс  в форме рацс мических соединений, их можно разложить на соответствующие оптически активные формы по известным методам. Кроме того, оптически активные соединени  общей формулы можно получать посредством использовани  дл  реакции оптически активных исходных веществ.

Пример 1, 0,5г 1-(4-аминофенокси ) - 2-окси-3-изопропилами нопроп alia раствор ют в смеси 2,2 мл 1 н. раствора

хлористоводородной кислоты и 5 мл ацетона и добавл ют 0,3 г циклогексилизоцианата . Через 16 ч отгон ют ацетон, добавл ют 5 мл воды, фильтрукэт и путем добавлени  par твора гидрата окиси натри  осаждают 1- 4-{3-циклогексилуреидо)-фенокс1 . -2-окси-3-изопропиламинопропан с т. пл. 156-158,5 С. (из изопропанола). .

Пример 2. Смесь 2,4 г 1-{4-аминофенокси )-2-окси-3-трёт.-бутиламинопропана , 24 мл ацетона и 1,25 г циклогексилизоцианата кип т т в течение 1 ч с обратным холодильником. Затем отгон ют растворитель , остаток раствор ют в воде при одновременном добавлении разбавленной хлористоводородной кислоты с таким расчетом, чтобы значение рН было равно 4, и фильтруют . Подщелачивают раствором гидрата окиси натри  до рН 12 и получают осадок 1- 4 (3-циклогексилуреид6) -фенокси - 2-окси-3-трет .-бутиламинопропана; после перекристаллизации

из изопропанола получают 142-143,5°С. продукт с т. пл.

Claims (5)

1. Такой же результат получают при проведении реакции в присутствии лед ной уксусной кислоты - 1-2 моль на 1-моль 1- (4-аминофенокси)-2-окси-3-трет.- тиламинопропана . Пример 3. 4,8г 1-(4-аминофенокси )-2-окси-3-трет-бутиламинопропана раствор ют при комнатной температуре и перемешивании в смеси 48 мл воды и 2Омл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. Затем добавл ют 2,5 г циклогексилизоцианата и смесь перемащивают в течение 15 ч при комнатной температуре, фильтруют, довод т рН среды; до 12 раствором гидрата окиси натри  и осаждают 1- 4-{3-циклогексилуреидо )-фенокси - 2-окси-3-трет.- тиламинопропан . с т. пл. 142-144 С (из изопропанола ). Пример 4, 5г 1-,4-(3-циклогексилуреидо )-фенокс1Г}-2-окси-3-( N -бензил- ,N -трет-бутиламино)-пропана, 1ОО мл лед ной уксусной кислоты и 0,5 г двуокиси платины перемещивают встр хиванием в атмосфере водорода в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем отдел ют катализатор , отгон ют в вакууме лед ную уксусную кислоту, остаток раствор ют в 25О мп воды и добавлением хлористоводородной кислоты довод т до рН раствора до 2. Раствор фильтруют, добавл ют раствор гидрата оки си натри  до рН 12 и выдел ют в виде ос адка 1 - 4- (3-цик логексилу реидо) -фенокс -2-окси-3-трет,-бутиламинопропан, 142144 ,. Дебензипирование 1- J4- (3-аиклогексил урендо)-фенокси - 2-окси-3-(М -бе зил-М -тре-т-бу типами но)-щюпана может быть та же осуществлено одним из следующих способов . 5 г исходного соединени  перемешивают встр хиванием со 10О мл лед ной уксусно кислоты и 1 г паллади , нанесенного на активированный уголь, при 5О С в течение 8 ч под давлением водорода 5О кг/см . Дальнейшую офаботку провод т, как указано выше. 5 г (3-цшслогет:сипуреидо)-фенокси -2-окси-3-{ N -бензвш- Я -трет- тиламино )- пропана, 1ОО мл этанола и 1 г скелетного никелевого катализатора по Ре- нею перемешивают встр хиванием в течение 8 ч при 50 С под давлением водорода 5О кг/см-. Kaтaлизaтqp отфильтровывают. отгон ют этанол и смолоофаэный остаток раствор ют в 25 О мл воды с добавлением хлористоводородной кислоты. После фильтро вашш добавлшот раствор гидрата окиси нат ри  н выдел ютв виде осадка (3-оиклогексилуреидо )-фенокси -2-окси-3-трет ...-€утиламинапропан, после перекристадлизащга из нзопропанеага получают продукт с т. пл. 142-144 С. Примен емый в качестве исходного материала 1- 4- ( 3-цюслогексилуреидо) -фенокси }-2-окси-3- (,Ы -бензил- Н -трет.-бутиламино )-пропан получают приведенным ниже офазом. Раствор 3,65 г 1-(4-аминофенокси)-2-окс11-3-{ N -бензил- Н-трет-бутиламино) ,-пропана в виде хлористоводородного производного в 9О мл воды смешивают с 1,25 г циклогексилизодианата и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре окружаюшеЁ среды. Фильтруют раствор , добавл ют к нему раствор гидр та окиси натри  и выдел ют в виде светлой смолоо азной массы 1-14-(3-циклогексилуреидо )-фенокси 2-окси-3-( .N -бензил- ,К -трет-бутиламино)-пропан, который примен ют дл  дебензилировани  без дополнительной очистки. Пример 5. Аналогично примерам 1-4 получены следующие соединени : 1- (4-уреидофенокси) - 2-вкси- 3-изопропиламинопропан , т. пл. 141,5-142,5 С; 1-{4-уреидофенокСи)-2-окси-3-трет-бутиламинопропан - хлористоводородна  ,срль, т. разлож. 2О7 С; 1-14-( 3-метилуреидо)-фенокси -2-окси-3-изопропиламинопропан , т. пл. 154-156°С; 1-114-(3-этилуреидо)-фенокси - 2-окси-З-трет .-бутиламинопропан, т. пл. 122124 С;1- 4- (3-циклогексилуреидо) -фенокси - 2-оксиизопропиламинопропан , т. пл. 157-160°С; (3-метилуреидо)-фенокси - 2-окси-3-трет -бутиламинопропан, т. пл.140-143°С; 1-(4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси -2-окси-З-трет-бутиламинопропан , т. пл. 143-145 С; 1 - J4- (3-н-гексилуреидо) -фенокси - 2-окси-3-изопропиламинопропан , т. пл. 146-149°Q 1- 4- (3-изопропилуреидо) -фенокси - 2- -окси-3-изопропиламинопропан, т, пл. 154156 С; 1(3-аллилоуреидо)-фенокси - 2-окси--3-изопропиламинопропан , т. пл. 145147 С; ( 3-втор-бутилуреидо)-фенокси 2-окси-З-изопропиламинопропан , т. пл. 141,5-143 С; 1- р1-( 3-нзоамилуреидо)-фенокси7-2кси-3-изопропиламинопропан , т. пл. 12427°С; l-C - 3-кpoтилypeидо)-фенокси -2-окси3-изопропиламинопропан , i т. пл, 140,5 43 ,5°С; 1-С4-( 3-циклопентилуреидо)-фенокси -2окси-3-изопропиламинопропан , т. пл. 157,560°С; 1- 4- (З-диклогептилуреидо) -фенокси .окси-3-изопропиламинопропан, т. пл. 3-148°С; 1- (З-пиклопропилуреидо) -фенокс 2-окси-З-кзопропиламинопропан , т. пл. 41-143,5°С; (3-гексант(2) ил-уреидо)-фенокси 2-окси-З-изопропиламинопропан , т. пл. 57,5-159,5°С; 1- 2-( 3-циклогексилуреидо)-феноксиЗ2-окси-З-трет -бутиламинопропан , т. пл. 88,5-191,5°С; 1- 3- (3-циклогексилуреидо) -феноксиД2-окси-З-трет .-бутиламинопропан, т. пл. 51-154°С; 1-1|4-(3-циклогексилуреидо)-феноксиЗ 2-Ч )кси-3-н-гексиламинопропан т. пл. 6О-163°С; 1- 4-{3-циклогексилуреидо)-фенокси 2-окси-3-метиламинопропан , т. пл. 17О72°С; 1-р1-( 3-циклогексилуреидо)-фенокси -2- окси-3-ц-бутиламинопропан, т. пл. 16О63 0; I- 4-{3-циклогексилуреидо)-фенокси -2-окси-3-циклогексиламинопропан т. пп. 156-158°С; 1- ф-(3-циклогексилуреидо)-фенокси -2-6кси-3-втор ,-бутиламинопропан, т. пл. 1Г.7-13О°С; 1- 4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси) -2-окси-З-изоамиламинопропан , т, пл. 157 159°С; (3-циклогексилуреидо)-феноксйЗ-2-вкси-3-кротиламинопропан , т. пл. 155157°С; 1- 4- (3-циклогексилуреидо)-феноксиД-2-окси-З-циклопентиламинопропан , т. пл. |142,5-144,5°С; 1- 1-( 3-1шклогексилуреидо)-фенокс -2-окси-З-циклогёптиламинопропан , т. пл. 131-133,5°С; 1-Г4-( 3-циклогексилуреидо )-фенокси1-2-окси-3- ( 1,1,3,3-тетраметил тил)-ами нопропан, т. пл. 131-133,5 С; ( 3-аиклогексилуреидо)-фенокс1Л -2-окси-3-гексен (2)-ш1аминопропан, т. пл 156-159°С; 1- М-( 3-aиклoгeкcилypeидo)-.фeнoкcиJ-2-oкcи-3- .циклoпpoпилaминoпpoпaн, т. пл. 154-156.5°С; (3-этилуреидо) -фенокс й - 2-оксиаллиламинопропан , т. пл. 12О-123 С. П р и 1 е р 6. Смесь 1 г (Зг -циклогексилуреидо)-фенокси1-2-окси-трет бутиламинопропан , О,4 г бензойной кисло и 5 мл метанола нагревают до кипени  с получением светлого раствора. При охлаждении выдел ют 1-|4-(3-циклогексилуреидо )-фенокси -2-окси-З-трет-бутиламинопроНанбензоат , т. пл. 194-198 С. При применении 0,2 г  нтарной кислоты аналогично получают нейтральный (3 -циклогексилуреидо)-фенокс1Л-2-окси-3-трет .-бутиламинопропан в виде производно го  нтарной кислоты, т. пл. 202-2О4 С. При прим енении 0,3 г винной кислоты аналогично получают нейтральный -циклогексилуреидо)-фенокси -2-окси-3-трет-бутиламинопропан в виде производно винной кислоты. Пример 7. Смесь 1 г (3-циклогексилуреидо )-фенокси -2-окси-3-трет -бутиламинопропана; 6,2 мл лед ной уксусной кислоты и 5 мл изопропанола кр ковременно нагревают до кипени . При охлаждении выдел етс  (3-циклогексш уреидо) -(фенркси-4-2-окси-3-трет .-бутилами нопропанацетат, который после перекриста лизации из изопропанола - имеет т. пл. 162-165,6°С. В случае применени  0,4 г салицилово кислоты получают аналогичным юбразом 1 4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси7-2-окси3-трет ,-бутиламинопропансалицилат, котоый после перекристаллизации из иаипропаола имеет т. пп. 133-135 С. Подобным же образом получают, приме   муравьиную кислоту, соответствующее роизводное муравьиной кислоты с т. пл. 71-174°С. Пример 8. 7,2г (3-циклогекилуреидо ) -фенокси - 2-окси- 3-трет -бутилминопропана , 36 мл воды и 1О мл 2 н. аствора азотной кислоты нагревают до 80 С, ильтруют и охлаждают. Выдел ют (3циклогексилуреидо ) -феноксй - 2-окси- 3-трет -бутиламинопропаннатрат; после перекристализации из смеси изопропанола с водой (98: :2) т. пл. 172-176°С. Если примен ют вместо азотной кислоты 2 МП концентрированной хлористоводородной кислоты, то получают (3-циклoгeкcилуреидо )-фенокси1-2-окси-3-трет. .-бутилами1юпропан в виде хлористоводородного производного; после перекристаллизации из смеси изопропанола с водой (98:2) продукт имеет т. пл. 208-212,5°С. Пример 9.1О г ( 3-циклогексилуреидо )-фенокснр - 2-окси-З-трет.-бутнламинопропана раствор ют в 50 мл метанола . К раствору добавл ют 1,55 мл 17,8 н. раствора серной кислоты. Выдел етс  нейтральный 1-С4-( 3-циклогексилуреидо )-феноксиJ- 2-окси- 3-трет.-бутил аминопропансульфат с т, пл. 245 С (с разложением). Пример 10. Раствор 10 г (3-циклогексилуреидо)-феноксиЗ-2-окси-З-трет .-бутиламинопропана в 5О мл метанола смешивают с 13,Вммоль 85%-«ой фрсфорной кислоты. Через некоторое врем  выпадает вторичный фосфат указанного выше основани , после перекристаллизации из смеси метанола с водой 5:1 имеющий т. пл. 21О-212,5°С. Формула изобретени  1. Способ получени  производных уреидофеноксиалканоламина общей формулы I ) Bg-NH- CO-NH О-СИг-СНОН-СНа- NH-RJ неразветвлекный С - С -алкил. разветвленный С -С -алкил, С - С/-алкенил или С, -Су-циклоалкил; - водород, неразветвленный С -С -алкил , разветвленный : С -С -алкил, С -С -циклоалкил или С -С -алкенил, причем мочевинный и алканоламинный радикалы могут находитьс  по отношениюдруг к другу в, орто- , мета- или пара-положении, и их сопей с неорганическими или органическими кислотами , отличающийс  тем, что производное феноксиалканоламина фор мулы II RJ- К - СНг СН- СНг- О -С 3 А,О-А/ - КНг ; подвергают взаимодействию при 0-2ОО С с соединением формулы П1 ; гГ9;0аш Ri и имеют указанные вьаие , где значени ; R - водород; 4 С -С -алкоксил, замещенный или незамещенный феноксил, С -С -алкилтиогруп па, замещенна  или незамещенна  фениптиогруппа , незамещенна  или замещенна  радикалом 1 аминогруппа, гидразиногруппа, галогев . или i и Rj совместно образуют дополнительную С- N св зь; Ах и А -каждый атом водороду или алкилацильна , арилацильна , алкоксикарбонильна , циклоалкоксикарбонильна , с4 -аралкипоксикарбонильна  защитные группы или ;А| и Лj совместно карбонильна , оксалильна  алкилиденова  или циклоалкилнденова  защитные группы, с последующим гидролизом 1Йли гидрогенолизом защитных групп и выделением целевого продукта в виде свобод ного основани  или соли с соответствующи;ми кислотами, в форме рацемата или оптически активной форме известными приемами.
2. 2. Способ по п. i, отличающийс   тем, что процесс провод т в инертном растворителе. :
3. 3. Способ по пп. 1, 2, о т л и ч а и и с   тем, что процесс провод т при 20-15 0°С.
4. 4. Способ по пп. 1-3, отличающийс  тем, что реакцию соединени  общей формулы 1П и соединени  общей П проводот в присутствии эквимолекул рного количества кислоты.
5. 5. Способ по пп. 1-3, отличаю:щ и и с   тем, что исходные соединени , которые содержат асимметрический атом углерода, примен ют в процессе в форме рацемата. в. Способ по пп. 1-3, о т л и ч. а ю щ и и с   тем, что исходные соединени , которые содержат асимметрический атом углерода, примен ют в процессе в оптичес- ки активной форме.