SU510470A1 - Способ получени производных уреидофеноксиалканоламина - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРЕИДОФЕНОКСИАЛКАНОЛАМИНА

I

Изобретение относитс  к способу получени  неопнсанных в литературе производных уреидофеноксиалканоламина общей формулы I

Ra-NH-CO-NH/ 3

O-CHfCHlOHbtHrNH-R

где R неразветвленный алкил с 1-6 углеродными атомами,разветвленный алкил с 3-8 углеродными атомами, например изопрОпил,изобутиЛ:; трет бутил, изоамин, грег - амил или изогексил, алкенил с 3-6 углеродными атомами, например аллил, металлкл или кротил, или ютклоалкил с 3-7 углеродными атомами, например диклопропил,никлобутил , циклопентил, циклогексил или циклогептил; R2 - атом водорода, неразветвленный алкил с 1-6 углеродными атомами, разветвленный а.пкил с 3-8 углеродными атомами, например изопропил , изобутил, трет- бутил, изоамил, трет амил или изогексил или даклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, например циклопропил, Щ1клобутил , ииклопентил, иикпогексил или циклогептил, - или алкенил с 3-6 углеродными атомами, например аллил, металлил или кротил, причем мочеви1шый и алканоламинный радикалы могут находитс  по отнощению друг к другу в орто- или пара - положеНИИ , а также их солей с физиологически совмесгимыми кислотами, например хлористоводородной, бромистоводородаой, йодистоводородной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, дихлоруксусной, пропионовой, бензиловой, салициловой, щавелевой, малеиновой, адипкновой, малоновой, фумаровой, винной, /шмонной или аскорбиновой кислотами;

общей формуле J соответствуют как отдельные стереоизомеры, так и их смесиОписанные выше соединени  обладают биологической активностью и могут найти применение в фармакологии и медицине.

Известен способ получени  производных феноксналкаколамина общей формулы Ш

0-(lHrCHlOH)-CHrNt1-R,

где Z - алкоксирадикал, например (алкил -О (СН2)п -0-) или (алкил -О- (CHi)n -О- (СН:,)гп 0-), причем пит принимают значени  2-3; Rj алкил линейного или разветвленного строени , содержащий 1-5 углеродных атомов, заключающийс  в том, что, например, соединени  общей формулы Z-x, где Z-2.-O OCH,jme Z имеет вынгеука- занные значени ; Х- галоид, подвергают взаимодейсгвию с амином общей формулы NHj-В5,где RS имеет вышеуказанные зрачени ; или соединени  формулы Z-СН(СН) CHj-NHz, где Z имеет вышеуказанные значени , алкилируют путем взаимодействи  с ацетоном пр одновременном восстановлении водородом; или гидролизуюг соединение общей формулы 2-СН-СНг CH(OH)-CHj-NH-Rs или до получени  соединени  общеЛ формулы 1М. Однако в соответствии с изобретением получают новые, ранее не отшсанные в литературе соединени , обладающие более высокой биологической активностью, Предлага;емый способ заключаетс  в том, что соед1шени  общей формулы 11 НгН-СНзгСН СНг.-0 N-,0 г Кз R подвергают взаимодействию с аминами общей формулы Ш Rj-NHj, причем RI :И Rj имеют указанные выше значени ; RJ - атом водорода; R4 - алкоксмльньга радикал, содержащий 1-4 атома углерода, незамещенный или замещенный феноксильный радикал; тиоалкильный радикал, содержащий 1-4 атома зтлерЬда, незамещенный или замещенньш тиофенильный радикал, или гвдразиновый остаток, или атом галогена; или, когде Rj не обозначает атом водорода, R4 представл ет собой аминогруппу; идаг RS и R4 совместно образуют дополнительную С-W-св зь; AI и А - атомы водорода, или отщепл емые гидролитически или -идрогенотически защитные группировки, такие как алифатический ацил, например ацетил, или ароматический ацил, в частности бензоил, или алкоксикарбонил, например jjper бутоксикарбонил , или зтоксикарбонил, или циклоалкилоксикарбонил , например щклопрошшоксикарбонил и даклогексилоксикарбонил, или арилалкил - оксикарбонил, например бензилоксикарбонил , или такие отщепл емые гидролитически защитные группы, как а - арилалкил, например бензил или алкоксикарбонил, например грет/ бутоксикарбонил , или циклоалкилоксикарбонил, например циклопентилоксикарбонил, или циклогексилоксик рПонил , или а - арилалкилоксикарбоНИЛ , например бензилоксикарбонильные; или Ai и АЗ совместно образуют такую отщепл емую гидролитически защитную группу, как карбонильную, оксалильную, а килиденовую или циклоалкилиденовую , причем желаемые соединени  полумю с  после отще.плени  имею1цейс  в некоторых случа х защитной группы. Гидрогенолиз защитной группы осуществл ют при помощи каталитического гидрировани , например в присутствии катализаторов, таких как платина , палладий или никель Рене , в подход щем инертном дл  выбранного катализатора разбавителе или растворителе, например в спирте, водном спирте , диоксане или в лед ной уксусной кислоте. Гидрогенолиз может быть ускорен шш проведен более полно благодар  присутствию сокатализатора , например сол ной или щавелевой кислот, если дл  гидрировани  используют, катализаторы на основе редких металлов. Гидролиз защитнш группы может быть осуществден известным способом в кислой или щелочнсй среде. Взаимодействие исходных продуктов может быть проведено в отсутствии или в присутствии инертного растворител  или разбавител  при комнатной температуре или при нагревании. В необходимых случа х реакци  может быть проведена в автоклаве. В зависимости от заместителей, имеющихс  в структуре исходных продуктов, оптимальные услови  могут широко колебатьс  в отношении температуры и растворител . Полученные соединени , соответствующие общей формуле I, .могут быть переведены в их соли путем взаимоДействи  с указанными выше кислотами . Аналогичным образом полученные соли соединений , соответствутшдих общей формуле I, могут быть переведены путем обработки неорганическими основани ми в свободные соединени . Если в результате реакции получают рацемические соединени , соответствующие общей формуле I, то они известным способом могут быть разделены на оптически активные изомеры. Аналогичным образом оптически активные соединени , соответствующие общей формуле I, могут бьгть получены цутеМ введени  в реакции оптически активных исходиых соединений. П р и м а р 1. 1 г 1 - (4 - этоксикарбониламинофенокси ) - 2 - гидрокси - 3 - изопропиламинопропана и 5 мл циклогексиламина нагревают с обратным холодильником при температуре кипени  в течение 2 ч. Затем производ т отгонку избыточного кошгчества цкзашгексилагиина, образовавшийс  после отгонки остаток раствор ют в разбавленной сол ной кислоте и раствор отфильтровывают. Посредством прибавлени  раствора гидроокиси натри  выдел ют в остаток 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо ) - фенокси - 2 - гидрокси - 3 - изопропиламниопропан , который после перекристаллизации цз изопропилового спирта имеет т-пл. 157 - 160°С. Пример 2. 2г сол нокислой coim 1 - (4 феноксикарбониламинофенокси ) - 2 - гидрокси - 3 изопропилалданопропана, 2 мл изопропиламина и 10 мл метилового спирта выдерживают в течение ( дней при комнатной температуре. Неносредственно после этого от реакционной смеси отгон ют метиловый спирт и избыточное количество амина, полученный после отгонки остаток раствор ют в воде при добавленни сол ной кислоты до значени  , зат-м раствор фильтруют и основание выдел ют в остаток посредством прибавлени  раствора гидроокиси натри  до . Осадок, который представл ет собой 1 /4 - (3 - изопропилуреидс) фенокси- 2 - гндрокси- 3 - изопропиламинопропан, перекристаллизовьтают из изопропилового спирта. Полученный после перекристаллизации продукт имеет 1.Ш1. 154-156° С.

Указанным способом при использованин соответствующих аминов Получают следующие соединени : . ,:. -.

1 - /4 - (3 аллнлуреидо) - фенокси/ - 2 тщрокси - 3 - изопропиламинопропан, т.пл. 145-147° С;

1 - /4 - {3 л в гор -бутилуреидо) - фенокси/ - 2 «гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т.пл. 141,5-143°С;

1 - /4 - (3 - изоамилуреидо) - фенокси/ - 2 тгидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т.пл. 124-1274.

Примен емую в качестве исходного продукта сол нокислую соль 1 - (4 - феноксикарбонил аминофенокси) - 2 - гидрокси - 3 - изопропиламинопропана получают следующим образом.

20 г 1 - (4 - аминофенокси) - 2 - гидрокси - 3 изопропиламинопропана раствор ют в 100 мл ацетона при Добавлении 7 мл лед ной уксусной кисло .ты и к приготовленному раствору прибавл юТ по капл м в течение 40 мин раствор 13,9 г фенилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл ацетона. При зтом температуру поддерживают на уровне 30°С. После зтого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1ч и непосредственно после этого отфильтровывают выделивщуюс  в осадок сол нокислую соль J -. (4 - феноксикарбониламинофенокси ) - 2 - гидрокси - 3 - изопрошшаминопропана , котора  после перекристаллизации из .метилового спирта имеет т.пл. 199-202° С;

П р н м е р 3. Смесь, состо щую из 342 г аиклрпентиламина, I г сол нокислой соли 1 - (4 ..феноксикарбониламинофенокси) - 2 - гидрокси - 3-изопропиламинопропана , 2,6 мл 1 н. метанольного раствора метилата натри  и 10 мл метилового спирта , выдерживают при комнатной температуре в течение 16ч и затем нагревают с обратным холодильником при температуре кипени  в течение 30 мин. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгон ют растворитель, полученный ос ГОК раствор ют в 50 мл воды при добавлени разбавленного раствора сол ной кислоты () и раствор фильтруют. Посредством прибавлени  раствора гидроокиси натри  до выдел ют в осадок 1 -/4 - (,3 - циклогептилуреидо) - фенокси

-2 - гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, который после перекрнсталлиззгши из изопропиловог спирта имеет л.пл. 145-148° С.

По указанному выще способу при использовании соответствуюпщх аминов получают следуюидие соединени , соответствующие общей формуле I: 1 - /4 - (3 - циклопропилурендо) - фенокси/ - 2

-гидрокси 3 - изопропиламинопропан, т.пл. 141-|143,5°С ;

1 - /4 - (3 - гексен - (2) - ил - урендо) - фенокси/ -2 гидрокси - 3 изопропиламинопропан, т.пл. 157,5159 ,5° е..

П р и м е р 4. 5 г 1 /4 (3 - циклогексилуреидо ) фенокси/ - 2 - гидрокси - 3 - (N - бензил -N -| трет- бутиламино) - пропана, 100 мл лед ной / уксусной кислоты н 0,5 г двуокиси платины встр хивают в течение 6ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем от реакционной смеси отфнльтровьгоают катализатор, отгон ют лед ную уксусную кислоту в вакууме и полученный остаток раствор ют в 250 мл воды при добавлении сол ной кислоты (рН 2). Раствор фильтруют и посредством добавлени  раствора гидроокиси натри  до рН 12 выде.п юТ в осадок 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо ) - фенокси/ - 2 - гидрокси - 3 - трет4бутнламинопропан , который после перекристаллизации из изопропилового спирта имеет т.пл. 142-,144,5°С. -

Дебензилирование 1 - /(4 - 3 - цнклогексилуреидо ) - фенокси/ - 2 - гидрокси - 3 - (N бензил -N - трет- бутиламино) - пропана могут, кроме того, осуществл ть следующим образом.

5 г исходаого соединени  встр хивают со 100 мл лед ной уксусной кислоты и 1 г паллади  на угле в течение 8 ч прн 50° С в атмосфере водорода под давлением 50 атм. Непосредственно после этого обработку реакционной смеси провод т аналогично тому, как описано выше.

Дебензилнрование Г ; /4 - (3 - циклогексилуреидо ) - фенокси/ - 2 - гидрокси - 3 - (N - бензил N - трет- бугиламино) - пропана также можно осуществл ть следующим образом:

5 г 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/-2 - гидрокси - 3 - (N - бензил - N - трет-бутиламино ) - пропана, 100 мл этилового спирта и

1 г катащзатора никел  Рене  встр хивают в течение 8ч при 50° С в атмосфере водорода при давлении 50 атм. Затем от реакционной смеси отфильтровывают катализатор, от фильтра отгон ют этиловый спирт и полученный смолообразнЫй остаток раствор ют в 250 мл воды с добавкой сол ной кислоты.

После фильтрации путем прибавлени  раствора гидроокиси натри  осаждают 1 - /4- (3 - циклогексилуреидо ) - фенокси/ - 2 - гидроксн - 3 - трет бутиламинопропан, который после перекристаллизации из изопропилового спирта имеет т.пл.

142-144° С.

П р и м е р 5. Согласно предлагаемому способу, например аналогично примерам 1-4, получают следующие соединени :

Claims (2)

1 . (4 - урендофенокси) - 2 - гидроксн - 3 413011ропиламииопропан , т.пл. 141,5-142,5°С; 1- (4 - уревдофенокси) - 2 - пцфокси - 3 - трет бутиламинопропан, хлоргидрат, т.пл. 207° С (с разложением); 1 . /4 - (3 - метилуревдр) - фенокси/ - 2 -гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т.пл: 154-156° 1 - /4 - (3 - этилуреидо) фенокси/ - 2 - пздрокси 3 - трет бутилам1шопропан, т. пл. 122-124 С; 1 - /4 - (3 - даклогексилуревдо) фенокси/ - 2 гидрокси 3 изшропиламннопропан, т.пл. IST-ieOC; , 1 - /4 (3 - метилуревдо) фенокси/ 2 -гадрокси - 3 .трет-- бутиламинопропан, т.пл, 140-143° С;V 1. /4. (3 - цнклогекоилуреидо) - фенокси/ - 2 гидроксм - 3 - трет бупииминопропан, т.пл. НЗ-ИЗ С; 1 ./4 (3 -к- гексилуреидо) - фенокси/ - 2 г лроксл 3 изсшрош1ла шнопропан, т.пл. 146-149С; 1 - /4 (3 изшропилурещо) фенокси/ 2 гидроксн 3 изопррпиламинопропан, т.пл. 154.156С; 1 /4 (3 аллидурендо) - фенокси/ - 2 гидрокси - 3 иэ(шропиламкнопропан, т.пл. 145-147С; 1 /4 (3 вгрр - бутилуреидо) - фенокси/ - 2 гндрокси -3 изопропиламинопропан, т лл. 141,5-143° С; 1 - /4 (3 изоамилуреидо) - фенокси/ - 2 п1дрок(Я1 - 3 - изопропиламинопропан, Т.ПЛ. 124-127°С; 1 - /4 - (3 кротилуреидо) - фенокси/ - 2 чтщрокси - 3 изопропиламинопропан, т.пл. 140.5-143,5С; 1 - /4 - (3 - циклопентилуреидо) - фенокси/ - 2 -гидрокси - 3 изопропиламинопропан, т.пл. 1 - /4 - (3-циклогептилуреидо) . фенокси/ - 2гидрокси - 3 - изопропнламинопропан, т-пл; 145-148°С..V 1 - /4 - (3 - циклопропилуреидо) фенокси/ -2 гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т.пл. 141- 143,5°С; 1 - /4 - (3 - гексен - (2) илуреидо) - фенокси/ 2 - гидрокси - 3 изопропиламинопропан, т.пл. 157.5-159.5°С; 1 - /4 (3 - циклогексиЛуреидо) - фенокси/ - 2 i-гидр (жси -3 трет - бутиламинопропан, т.пл. 188,5-191.5С; 1 - /4 - (3 - циклогексилурендо.) - фенокси/ - 2 -пшроксн - 3 - трет- бутиламинопропан, т.пл. 151 1544; 1 - /4 - (3 - циклугексилуреидо) - фенокси/ 2 -гидрокси - 3 -н- гексиламинопропан, т.пл. 160-163° С; 1 - /4 - (3 - цкклогексилуреило) - фенокси/ - 2 -гидрокси - 3 - метиламинопропан, т.пл. 170-172°С; 1 - /4 - (3 - диклогексилуреидо) - фенокси/ -гидрокси - 3 --К- бутиламинопропш, т.пл. 160-163° С; 1 - /4 -.(3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2гидрокси - 3 - циклогексиламинопропан, т.пл. 156158°С; 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/- 2 гадрокст 3 -.втор бутиламинопропан, т.пл. 127 130°С; 1 - /4 - (3 - 1щклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 гидрокси - 3 изоамиламинопропан, т.пл. 157-159° С; 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси 2 - гидрокси - 3 кротиламинпропан,т.пл. 155 57°С; 1 - /4 - (3 - циклогексилурвидо) - фенокси/ - 2 гидpoкcи - 3 - циклопентиламинопропан, т.пл. 142,5-145,5°С; 1 - /4- (3 - даклогексилуреидо) - фенокси/ 2 гидрокси - 3 - диклогептиламинопропан, т.пл. 131-133,5°С; 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 гидрокси - 3 - (1,1-,3,3 - тетраметилбутил) - аминоуропан , т.пл. 131-133,5° С; 1 - /4 - (3.- циклогексилуреидо) -фенокси/ - 2 гидрокси - 3 - гексен - 2 - ил - аминопропан, т.пл. 156-159°С; 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 гидрокси - 3 - вдклопропиламинопропан, т.пл. 154-156,5° С; 1 - /4 - (3 - этилуреидо) - фенокси/ - 2 v сидрокси - 3 - аллиламинопропан, т.пл. 120-123°С. П р и м е р 6. Смесь, состо щую из 1 г 1 - /4 - (3 -циклогексилуреидо)-фенокси/ - 2 - гвдрокси - 3 трет- бутиламинопропана, 0,4 г бензойной кислоты и 5 мл мегилового спирта, нагревают до темпера/уры кипени , в результате чего происходит.образование . прозрачного раствора. При охлаждении из раствора осаждают соль 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо ) - фенокси/ - 2 - гидрокси - 3 - трет -бутиламиноцропана и бензойной кислоты, т.пл. 19Ф198°С. При использова1ши 0,2 г  нтарной кислоты , вместо 0,4 г бензойной кислоты аналоптчным образом получают нейтральную соль 1 - /4 - (3 -циклогексилуреидо ) - фенокси/ - 2г.гидроокси - 3 трет бутиламинопропана и  нтарной кислоты с т.пл. 202-204° С. При использовании 0,3 г винной кислоты вместо Oj4 г 6ti гйной кислоты аналогичным образом полушю нсн.1 альньш тартрат 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидр ) - с| еиокси/ - 2 - гадрокси - 3 - трет бутиламинопро аца с т.пл. 213-215°С. Смесь, состо щую из 1 г 1 - /4 - (3 - илклогексилуреидо ) - фенокси/ - 2 гидрокси - 3 - трет бутш1ам1{нопропана, 0,2 мл леддной уксусной кисдоты и 5 мл изопропилового спирта, нагреваю-т в течениекороткого времени при температуре кипени . При охлажцении происходит выделение в осадок уксуснокислой соли 1 - /4 - (3 - илклогексилуреидо ) - фенокси/ - 2 - гидрокси - Ъ-i-per . бутиламинрпропапа, котора  после перск исталлизации из изопропилового отирта имеет т. пл. 162-165,5 С. При нспользовашш 0,4 г салициловой кислоты вместо- 0,2 mi лед ной уксусной кислоты аналогич, даш обрге ч получают са ициловокислую соль 1 /4 (3 - цикпогексилуреидо) - фенокси/ - 2 гидрокси - 3 трет бутиламинопропана, котора после перекристаллизации из изопропилового спирта имеет т.пл. 133-135°С. Аналогичным способом при использовании муравьиной кислоты получают соответствующую муравьинокислую соль, т.ш1. которой составл ет 171.174°С. Формула изобретени  1, Способ получени  производных уреидофенокшалканолалпшаобвдей формуль 1 RrNH-CO-NH O-CHf CHtOH)-CHr NHгде Rj линейньщалкил с Ьб. атомами углерода, или разветвленный алкил с 3-8 атома да углерода, или алкенил с 3-6 атомами углерода.; или црклоалкил , содержащий 3 - 7 атомов углерода; Вз - атом водорода, липейный алкил с 1-6 атомами углерода, разветвленный алкил с 3-8 атомами углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, или алкенил с 3-6 атомами углерода, причем остатки мочевины и алканоламина могут находитс  в орто-, мета- или пара - положении по отношению друг к другу, или их солей, о т л и ч аю щ и и с   тем, что производное феноксиалканоламина общей формулы П Яг -СНгСН-СНг-О ввод т в реакцию с амином общей формулы ГО R2-NH2, лричем в приведенных формулах Rj и R2 имеют указанные выше значени ; RS - атом водорода; R4 - алкоксил, содержащий 1-4 атомов углерода , незамещенньш.или замещенный феноксил; т оалкил, содержащий 1-4 атомов углерода, незамещенный или замещенный тиофенил; гидразиновый остаток или галоид; или, когда R2. не обознача,ет атом водорода, R4 представл ет собой аминогруппу; или Из и R4 совместно образуют дополнительную С-N-св зь; AI . и Aj - aioivai водорода, гидролитически или гидрогенолитически отщепл емые защитные группы , или AI и А2 совместно образуют гидролитически отщепл емую защг1тную группу, и отщепл ют имеющуюс  в некоторых случа х защитную группу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

2. Способ по п. 1, о т ли ч а ю щ и и с   тем, что гидрогенолиз защитной группы производ т с помощью катализатора гидрировани , например платины , паллади  или никел  Рене .