SU580207A1 - Способ получени производных уреидофеноксиалканоламина - Google Patents

Description

где Z7 . -СНг

в котором Z имеет указанные значени  и X - галоид, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

NH2-Rs,

где Rs имеет указанные выше значени , или соединение формулы

Z-СН(ОН) СН2-NH2,

где значени  Z указаны выше, алкилируют путем взаимодействи  с ацетоном ири одновременном восстановлении водородом или гидролизуют соединение обш,ей формулы

Z-СН (ОН) -СН2-NH-Rs или

z- СН-бНг Оч, О

до получени  конечного соединени .

Однако в соответствии с насто щим способом получают новые ранее не описанные соединени , обладающие более высокой биологической активностью.

Предложенный способ заключаетс  в том, что превращают производное уреидофенила общей формулы II

(И)

RrN- CO-N

- 0-СКгВз Bt

в которой R2 имеет названные значени ;

BI и В2 каждый представл ет собой атом водорода или гидролитически отщепл емую защитную группу, например алифатическую или ароматическую ацилгруппу, или BI и Вг вместе представл ют собой гидролитическим отщепл емую защитную группу, такую как оксалилова ;

Rs означает группы Ilia или Ills

-to - СНг

V

ij. O-Aj

в которых R4 галоид или остаток сульфокислоты , например бензолсульфокислоты или «-толуолсульфокислоты, или смесь таких соединений формулы II, у которых RS имеет назваНные выше значени , с амином общ.ей формулы IV

R,(IV),

в которой RI имеет названные выше значени ;

AI и А2 - каждый означает водородный

атом, гидролитически отщепл емую защитную

группу, например алифатическую ацилгруппу.

например грсг-бутоксикарбонилгруппу, этоксикарбонилгруппу; или циклоалкоксикарбонилгруппу , например диклопентилоксикарбонплгруппу и диклогексилоксикарбонилгруппу, ллп аралкилоксикарбонилгруппу, например бензилоксикарбонилгруппу, или гидролитически отщепл емые защитные группы, такие как а-арнлалкилгруппы, например бензилгруппу, пли алкоксикарбонилгруппу, например трет.бутоксикарбонилгруппу , или циклоалкилоксикарбопилгруппу , например диклопентилоксикарбонилгруппу , или а-аралкилоксикарбонилгруппу , например бензилоксикарбонилгруппу, и в случае необходимости, отщепл ют имеющиес  защитные группы.

Если R4 представл ет собой группу Ille, реакцию целесообразно проводить в присутствии веществ, нейтрализующих кислоту, например карбонатов кали  или натри .

Реакцию можно проводить при комнатной температуре или ускор ть или завершать посредством нагревани . Реакцию можно проводить при атмосферном или при повышенном давлении, например, в автоклаве. Целесообразно проводить реакцию в инертном разбавителе или растворителе, например метаноле или этаноле. В качестве разбавител  или растворител  в данном случае можно примен ть избыток амина общей формулы IV.

Если AI амина общей формулы IV представл ет -собой адилгруппу, целесообразно использовать амин в виде соли щелочного металла. Примен емые в качестве исходных веществ

соединени  общей формулы II можно получать путем взаимодействи  соответствующего фенола с эпигалогенгидрином, например с эпихлоргидрином. Соединени  общей формулы II можно выдел ть из реакционной смеси

или использовать непосредственно в реакционной массе.

Гидрогенолиз защитных групп можно осуществл ть путем каталитического гидрировани , например, в присутствии катализаторов,

таких как платина, палладий, или никель Рене , в подход щем дл  выбранного катализатора инертном разбавителе или раствори теле, например спирте, водном растворе спирта , диоксане или уксусной кислоте. Гидрогенолиз можно ускор ть или осуществл ть полностью в присутствии катализатора, например сол ной кислоты или щавелевой кислоты, если дл  гидрировани  примен ют указанные выше катализаторы.

Гидролиз защитных групп осуществл ют обычным способом в кислой или щелочной среде.

Реакцию можно проводить в присутствии или отсутствии инертных растворителей или

разбавителей, при комнатной температуре или при нагревании. В случае необходимости можно использовать автоклав.

В зависимости от имеющихс  у реакционных компонентов заместителей, широко варьируют оптимальные услови  проведени  процесса , например растворитель и температуру, причем нахождение оптимальных условий осуществл ют э.ксперИментально в каждом отдельном случае.

Получаемые соединени  общей формулы I могут быть переведены в их соли путем взаимодействи  с указанными выше кислотами.

Соли соединений общей формулы I можно переводить в свободные соединени  при помощи неорганических оснований.

Получаемые в виде рацематов соединени  общей формулы I могут быть разделены известным способом на их оптические антиподы. Оптически активные изомеры соединени  общей формулы I можно получать также путем использовани  оптически активных исходных соединений.

Пример 1. 35,5 г 1-(4 - уреидофенокси)2 ,3 - эпоксипропаиа и 142 мл изопропиламина перемещивают при комнатной темпеоатуре в течение 40 ч. Затем отгон ют избыточный изопропиламин . остаток раствор ют в разбавленной сол ной кислоте, раствор фильтруют и высаживают растворенное основание путем добавлени  твердого карбоната кали . Осадок, который состоит из 1-(4 - уреидофенокси) - 2гидроксиизопропиламинопропана , после перекристаллизации из этанола имеет т. пл. 141,5-142,5Т.

Пример 2. lOrN- этил - (2,3-эпоксипропокси ) - фенил - мочевины и 50 мл грег-бутиламина кип т т в течение 8 ч дефлегматором . Остаток, полученный после отгонки избыточного трет-бутиламина, раствор ют в разбавленной сол ной кислоте, нерастворимые компоненты отфильтровывают, при помощи карбоната кали  высаживают основание , отсасывают, сущат и дл  очистки перекристаллизовывают из бутилацетата. Полученный таким образом 1-Г4-(3 - этилуреидо)фенокси - 2 - гидрокси - 3 - трет - бутиламинопропан плавитс  ПРИ 122-124°С.

Пример 3. 25rN- циклогексил - N - 2 (2,3 - эпоксипропокси) - фенил - мочевины, 25 мл трег-бутиламина и 125 мл метанола кип т т с дефлегматором в течение 16 ч. Затем отгон ют избыточные метанол и трег-бутилами , остаток раствор ют в 800 мл воды с добавкой сол ной кислоты (рН 4), раствор фильтруют и высаживают основание путем добавлени  натриевой щелочи до рН 12. Сырой продукт раствор ют в п тикратном количестве эфира и путем добавлени  дихлоруксусной кислоты осаждают (3 - циклогексилуреидо ) - фенокси - 2 - гидрокси - 3трет - бутиламинопропандихлоранетат, который после перекристаллизации из этанола плавитс  при 188,5-191,5°С.

Пример 4. lOrN- циклогексил -N - 4 (2,3 - эпоксипропокси) - фенил - мочевины, 10 мл н-гексиламина и 50 мл метанола кип т т с дефлегматором в течение 25 ч. Затем отгон ют растворитель и избыточный амин, остаток раствор ют в 800 мл воды с добавлением сол ной кислоты (рН 3-5) и раствор

фильтруют. После добавлени  натриевой щелочи до рН 12 высаживают 1 - Г4-(3 - циклогексилуреидо ) - фенокси - 2 - гидрокси-3-«гексиламинопропан , который после перекристаллизации из этанола плавитс  при 160- 163°С. При применении N - циклогексил - (2,3 - эпоксипропокси) - фенил - мочевины и пригодных аминов аналогичным образом получают следующие соединени  общей формулы I:

1-Г4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - метиламинопропан, т. пл. 170- 172°С; (3 - циклогексилуреидо) - фенокси - 2гидрокси-3-н-бутиламинопропан , т. пл. 160- 163°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - циклогексиламинопропан, т. пл. 156-158°С;

1-Г4-(3 - циклогексилуреидо) - феноксн -2гидрокси - 3 - изопропиламИНопропан, т. пл. 157-160°С:

1-Г4-СЗ - никлогексилупеидо - фенокси -2гидрокси - 3 - втор - бутиламинопропан, т. пл.

127-130°С;

1-14-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гнпрокси - 3 - изоамиламинопропан, т. пл. 157-159°С;

1-Г4-(3 - ццклогексилуреидо) - фенокси -2ГИДРОКСИ - 3-кротиламинопропан, т. пл. 155- 157°С;

1-Г4-(3 - циклогексилупеило) - фенокси -2гитрокси - 3 - циклопентиламинонропан. т. пл, 142.5-145,5°С;

(3 - цпклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - циклогентцламинопропан, т. пл. 131-:133,5°С:

-Г4-(3 - ииклогексилупеидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - f 1.1.3.3-тетг) мет 1лбутил)-аминопропан , т. пл. 131 - 133,5°С:

1-Г4-П - никлогет силупеило) - фенокси1-2гилрокси - 3 - гексен - (2) - цламинопропан, т. пл. 156-159°С;

1-Г4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2ГИДРОКСИ - 3 - циклопропиламинопропан, т. пл. 154-156.5°С;

Пример 5. 5 г 1-Г4-(3-циклогексилуреидо ) - фенокси - 2 - гцдрокси - 3-(N-бeнзилN - грет - бутиламино)-пропана, 100 мл лед ной уксусной кислоты и 0,5 г ДВУОКИСИ платины встр хивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 6 ч. Затем отсасывают катализатор, в вакууме отгон ют лед ную УКСУСНУЮ кислоту и остаток раствор ют в 250 мл БОНЫ при добавлении сол ной кислоты (рН 2). Раствор фильтруют, и путем добавлени  натриевой щелочи до рН 12 осаждают - (3-никлогексилуреидо)-фенокси 2 - гцдрокси - 3 - гррт-бутиламинопропан, который после перекристаллизации из изопропанола плавитс  при 142-144,5С.

Лебрн .11пов ние 1-Г4-(3 - циклогексил-уреидо - фенокси - 2 - гидрокси - 3 - (N-бенЯ1 л - N - грет - бутцламцно) - пронана можно

осуществл ть также следующим образом.

5 г исходного соединени  встр хивают при 50°С и 50 атм давлени  водорода в течение 3ч 100 мл лед ной уксусной кислоты и 1 г катализатора-иаллади  на угле. Затем поступают , как описано выше.

Дебензилирование 1 - Г4-(3 - циклогексилуреидо ) - фенокси - 2 - гидрокси 3 - (N-бензил-N - грег-бутиламино)-пропана можно также осуществл ть следующим образом.

В течение 8 ч при 50°С и 50 атм давлени  водорода взбалтывают 5 г (3 - циклогексилуреидо ) - фенокси - 2 -гидрокси - 3 - (Nбензил - N-rper-бутиламино)-пропана, 100 мл этанола и 1 г катализатора никел  Рене . Затем катализатор отфильтровывали, отгон ли этанол и смолистый остаток раствор ют в 250 мл воды с добавкой сол ной кислоты. После фильтрации путем добавлени  натриевой щелочи осаждают (3 - пиклогексилуреидо ) - фенокси -2 -гидрокси - 3 - трет-бутиламинопропан , который после перекристаллизапии из изопропанола плавитс  при 142- 144°С.

Примен емый в качестве исходного продукта (3 - пиклогексилурепдо) - фенокси -2гидрокси - 3 - (N-бензил - N - грет-бутиламино )-поопан получают следующим образом.

39,8 г N-циклогексил - N - Г4-(2,3 - эпоксиппопоксп ) - фенил.мочевины, 24,5 г N - бензилN-трег - бутила мина и 150 мл этанола кип т т с дефлегматором в течение 17 ч. Затем отгон ют растворитель, при этом в виде смолы получают 1 - 4-(3 - пиклогексилуреидо) - феиокси -2 - гидрокси - 3 - (Ы-бензил-М-грег-бутиламино )-пропан, который без очистки используют дл  дебензилировани . Соединение характеризуют как фумарат, который после перекристаллизации из этанола плавитс  при 142 145°С.

Пример 6. Аналогично примерам I-5 получают следующие соединени :

1-(4 - уреидофеноксп) - 2 - гидрокси - 3-изопропиламинопропан , т. пл. 141,5-142,5°С;

1-(4 - уреидофенокси) - 2 - гидрокси-3-гретбутиламинопропан - гидрохлорид, т. пл. 207°С (с разложением);

(3 - метилуреидо) - фенокси -2 - гидрокси - 3 - изопропиламинопропап, т. пл. 154- 156°С;

(3 - этилуреидо) - фепоксп -2-гидроксп3-трет - бутиламинопропан, т. пл. 122-124°С:

(3 - пиклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - пзопроппламинопропан, т. пл. 157-160°С;

(3 - метилуреидо) - фенокси - 2-гидрокси - 3 - трет - бутиламинопропан, т пл. 140- 143°С;

(3 - пиклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - трет - бутиламинопропан, т. пл. 143-145°С;

(3-н - гексилуреидо) - фенокси -2 - гидроксп - 3-пзопропиламинопропан, т. пл. 146- 149 Г.:

3 - изоп :о; илуреидо) - фснокси -2-гидрокси - 3-изопропиламинопропан, т. пл. 154- 156°С;

(3 - аллилуреидо) - фенокси - 2 - гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т. пл. 145- 147°С;

(агор - бутилуреидо)-фенокси - 2-гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т. пл. 141,5---143°С;

(3 - изоамилуреидо) - фенокси - 2-гидрокси - 3-пзопропиламинопропан, т. пл. 124- 127°С;

(3 - кротилуреидо) - фенокси - 2-гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т. пл. 140,5-143,5°С;

.-(3 - пиклопентилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - пзопропиламипопропан, т. пл. 157,5-160°С;

(3 - пиклогептилурендо) - фенокси -2гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т. пл. 145-148°С;

(3 - пиклопропилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т. пл. 141 -143,5°С;

(3 - гексен - (2) - пл-уреидо)-феиокси 2 - гидрокси - 3-изопропиламинопропан, т. пл. 157,5-159,5°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - трет - бутиламинопропан, т. пл. 188,5-191,5°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фепокси -2гпдрокси - 3 - трет - бутилампнопропан, т. пл. 151 -154°С;

(3 - цпклогексилурепдо) - фенокси -2гпдрокси - 3 - «- гексиламинопропан, т. пл. 160-163°С;

(3 - циклогексплуреидо) - фенокси -2гпдрокси - 3 - метиламинопропан, т. пл. 170- 172°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гпдроксп - 3 - н - бутиламипопропан, т. пл. 160-163°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси - 2гидрокси - 3 - циклогексиламинопропап, т. пл. 156-158°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - втор - бутиламинопропан, т. пл. 127-130°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - изоамиламинопропан, т. пл. 157-159°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидроксп 3 - кротиламинопропан, т. пл. 155-157°С;

1-Г4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - циклопентиламипопропан, т. пл. 142.5-145,5°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидроксп - З-циклогептиламинопропан, т. пл. 131 -133,5°С;

(3 - цпклогексилуреидо) - фенокси -2гидроксп - 3 - (1.1.3,3 - терраметилбутил)-аминопоопан . т. пл. 131 -133,5°С;

1-Г4-(3 - пиклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - гексен - (2)-иламинопропан, т. пл. 156-159°С;

9

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3-циклопропиламинопропан, т. пл. 154-156,5°С;

(3 - этилуреидо) - фенокси - 2 - гидрокси - 3 - аллиламинопропан, т. пл. 120-123°С.

Пример 7. Смесь 1 г (3 - циклогексилуреидо ) - фенокси - 2 - гидрокси - 3-гретбутиламинопропана , 0,4 г бензойной кислоты и 5 мл метанола нагревают до кинени  и получени  прозрачного раствора. При охлаждении осаждают (3 - циклогексилуреидо)фенокси - 2 - гидрокси - 3 - трет - бутиламинопропанбензоат с т. пл. 194-198°С.

При применении 0,2 г  нтарной кислоты вместо 0,4 г бензойной кислоты аналогичным образом получают нейтральный (3 - циклогексилуреидо ) - фенокси - 2 - гидрокси-3грет-бутиламинопропанэфир  нтарной кислоты с т. пл. 202-204°С.

Примен   0,3 г винной кислоты вместо 0,4 г бензойной кислоты аналогичным образом получают нейтральный (3 - циклогексилуреидо ) - фенокси - 2 - гидрокси - 3-грег-бутиламинопропантартрат с т. пл. 213-215°С.

Claims (3)

1. Способ получени  производных уреидофеноксиалканоламина общей формулы I

он I

RJ-NH-CO-NH

O-CHfCH-CHrNH-Ri (I)

в которой RI - неразветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, разветвленный алкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 3-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода;

R2 -атом водорода, неразветвленный Ci- Сб алкил, разветвленный алкил с 3-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода или алкенил с 3-6 атомами углерода, причем мочевинный остаток и остаток алканоламина могут находитьс  в орто-, мета или пара-положении по отношению друг к другу;

10

а также их солеи, отличающийс  тем, что провод т взаимодействие уреидофенилпроизводного общей формулы И

RrN-CO- y

fll В,

Bj О-СНгй

в которой: R2 имеет указанные значени ;

BI и каждый означают атом водорода или гидролитически отщепл емую защитную группу, или BI и В2 вместе образуют гидролитически отщепл емую защитную группу;

Ra означает группы Ilia ил« Шв

-СН(1Нг-Е4

-(iH-СНг

или О-А,

где R4 галоид или остаток-сульфокислоты, или смесь соединений общей формулы II, в которой Rs обоих групп имеет указанные значени , с амином общей формулы IV

RI-NH-AI(IV),

в которой RI имеет указанные значени ; AI и АЗ каждый означает атом водорода

ил гидролитически или гидрогенолитически отщепл емую защитную грзппу, или AI и АЗ вместе составл ют гидролитически отщепл емую защитную группу; и в случае необходимости отщепл ют имеющиес  защитные группы , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода .

2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что гидрогенолиз защитных групп провод т

путем каталитического гидрировани  в присутствии платины, паллади  или никел  Рене .

3.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что гидролиз защитных групп провод т в кислой или щелочной среде.