PL94027B1

PL94027B1 -

Info

Publication number: PL94027B1
Application number: PL17846771A
Authority: PL
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresdendl
Priority date: 1970-11-13
Filing date: 1971-11-11
Publication date: 1977-07-30
Also published as: RO62906A; SU496268A1; YU62579A; YU56479A; DE2153024B2; CS183020B1; PL94076B1; BG20898A1; PL95743B1; DE2153024A1; CS177495B1; RO62250A; PL94028B1; CS177497B1; HU172438B; SU580207A1; SE373838B; CS177496B1; PL89374B1; BG18955A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych ureMofe^oksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgalezio¬ ny rodnik alkilowy o 3—8 atoniach wegla, rjodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, rodnik cyklo- alkilowy o 3—7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, nierozgalezijany rodnik alkilowy o 1—6 ato¬ mach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—7 ato^ mach wegla lub rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, przy czym rodniki ureido- i alkanoloamino- wy nioga stac w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub para, w postaci racematów lub w po¬ staci optycznie czynnych izjomerów i ich soli z tole¬ rowanymi przez organizm kwasami nieorganiczny¬ mi lub organicznymi.

Przykladami tolerowanych przez organizm kwa¬ sów nieorganicznych i organicznych, tworzacych ze zwiazkami wedlug wynalazku sole sa: kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, azoto¬ wy, fosforowy, octowy, dwuchlorooctowy, propiono- wy, benzylowy, salicylowy, szczawiowy, malonowy, adypinowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytry¬ nowy, askorbinowy.

W definicji zwiazków o wzorze ogólnym 1 miesz¬ cza sie zarówno czyste stereoizpmery, jak i ich mieszaniny.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja specyficz¬ ne dzialanie blokujace uklad |3-adrenergiczny, zna- czinie silniejsze niz opisane przez D. Dunlopa i R. G.

Schanksa (Brit. J. Pharmae. Chemother. 32, 201— 210, 1968) dla l-(4-acetaminofenioiksy)-2-hydroksy-3- -izopropyloaminopropanu.

Badanie zwiazków przeprowadzono na kocie w narkozie chloiralozowo-uretanowej. Sile skurczu re¬ jestrowano jako maksymalna szybkosc wzrostu cis¬ nienia {djp/dt max) w lewej komorze serca, przy pomocy stalowego cewnika. Równoczesnie z czesto¬ scia uderzen serca rejestrowano skurczowe i roz¬ kurczowe cisnienie krwi. Badania na izolowanym, fizjologicznie pracujacym przedsionku serca swinki morskiej przeprowadzona sposobem W. Schauman- na, R. Bodena i W. Bartscha (Arch. exp. Pharmak. u. Path. 255, 328, 1966).

Pomiar blokowania o typie izoprenalinowym na ukladzie oskrzelowym przeprowadzono na swince morskiej, po wywolaniu skurczu histaminowego, a badanie dzialania przeciw arytmii serca przeprowa¬ dzono w próbie akonitynowej na szczurze.

Uzyskane wyniki ilustruje tablica 1, gdzie: w kolumnie 1 wymieniono zwiazek chemiczny o wzorze ogólnym 1, scharakteryzowany rodnikami Rx i R2 wzglednie nazwe zwiazku porównawczego, w kolumnie 2 podano ED50 hamowania dodatnio chronotropowego dzialania izoprenalinowego (1 [igl /kg) w mg/kg, dozylnie, w kolumnie 3 podano ED50 hamowania dodatnio inotropowego dzialania izoprenalinowego (1 ^ug/kg), dozylnie,' 94 02794 027 w kolumnie 4 podano ED50 hamowania dodatnio inotropowego dzialania izoprenalinowego (0,015 [igl /kg) w ^g/ml na izolowanym przedsionku serca, w kolumnie 5 podano dawke w mg/kg przy dawr kowaniu doustnym rozpoczynajaca P-blokade ukla¬ du oskrzelowego swinki morskiej, w kolumnie" 6 okreslono akjonitynowa arytmie serca ma szczurze; dawka w mg/kg hamujaca aryt¬ mie o 73%.

Kolumny 7—9 ilustruja dzialania uboczne na uklad krazenia kota przy dozylnym dawkowaniu w ilosci 2,5 mg/kg (procent wartosci wyjsciowej): kolumna 7 okresla czestotliwosc, kolumna 8 okre¬ sla skurczowi cisnienie krwi, kolumna 9 okresla Uij £ p kowania kotu l-izopropylpamino-3-(l^naftyloksy)- propanolu-1. Niektóre zwiazki o wzorze ogólnym "l posiadaja wyrazne dodatnio-cbrOTotropowe 'i ino- tropowe wlasnosci. Niektóre zwi4zki o wzorze ogól¬ nym 1 wykazuja dzialanie specyficzne, polegajace na blokadzie p-receptorów, posiadajace duze zna¬ czenie lecznicze.

Istnieje mozliwosc, przy pomoce*zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, przeprowadzania terapii polegajacej na blokowaniu (3-receptorów z równoczesnym utrzy¬ maniem skurczu oskrzela lub wylaczeniem ubocz¬ nych dzialan na serce przy traktowaniu p-stymula- torami. W stanach szokowych, wskutek mobilizacji endogennej katecholoaminy przy p-blokadzie obwp- dowego ukladu naczyniowego, moze wystapic dys- l^o iZOT"**"** **ii *• i i j."—> » • ? i i Ri i-C3H7 1-C3H7 t-C4H9 t-C4H9 t-C4H9 i-C3H7 R2 CH3 C2H5 CH3 C2H5 Cykloheksyl H l-(4-acetaminofenoksy)-2- -hydroksy-3-izopropyloami- nopropan 2 1,3 1,8 0,92 0,72 0,66 2,6 4,8 Ta 3 0,43 1,4 1,0 0,29 0,18 3,1 1,8 blica I 4 1,19 1,57 1,55 1,70 0,24 ,3 1,2 — — — ,0 ,0 ,0 6 brak brak brak brak —20 brak brak 7 +5% +9% +8% -2% +2% +8% -6% 8 + 5% -14% + 9% + 2% + 1% + 4% - 3% 9 + 8% +53% +42% - 6% -10% +33% | - 2% Jak wynika z danych przedstawionych w tabli¬ cy I, ureidofenjoksyalkanoloaminy o wzorze ogól¬ nym 1 wykazuja dzialanie blokujace o typie 0-adre- nergicznym, hamujace wylacznie dodatnie inotropo- we i chronotropowe dzialanie izoprenalinowe. Daw¬ ki 20-krotnie przekraczajace ED50 nie wplywaja na obnizenie cisnienia krwi wywolane izoprenalina, podczas gdy czynniki blokujace preceptory typu l-izopropyloamino-3-(l-naftyloksy)propanolu-2 naj- silniej blokuja dzialanie izoprenaliny na naczynia obwodowe. Równiez wplyw na P-stymulujace dzia¬ lanie izoprenaliny na uklad oskrzelowy zaznacza sie dopiero przy bardzio wysokich dawkach.

Równiez przy dawkowaniu doustnym (5 mg/kg) na przyklad l-[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]-2- -hydroksy-3- izopropylopropanu mozna obnizyc o 50% spowodowany izoprenalina wzrost czestotliwo¬ sci bicia serca, a o 76% spowodowane izoprenalina dzialanie dodatnioinotropowe.

Z punktu widzenia sily dzialania zwiazki o wzo^ rze ogólnym 1 sa korzystniejsze od l-[4-acetamino- femoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloamioopropanu. Na przyklad w próbie akonitynowej na szczurze l-[4- -acetaminofenoksy]-2-hyd!roksy-3-izopropyloamino- propan nie wykazuje przeciwdzialania arytmii ser¬ ca w dawkach do 40 mg/kg, natomiast niektóre ureidoalkanoloaminy o wzorze jogólnym 1 wykazuja czynnosc tego rodzaju.

Uboczne dzialanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 na uklad krazenia jest znikome. Zwiazki te nie wywoluja bradykardii, obnizenia cisnienia krwi i -zmniejszenia sily skurczu, podczas gdy zjawiska te wystepuja wyraznie w przypadku dozylnego daw- 45 55 60 regulacja ukladu krazenia. Zjawisku temu zapobie¬ gaja specyficzne (3-receptory o wzorze ogólnym 1, przy uzyciu których nie moze wystapic przewaga dzialania a-sympatykotionicznego w obwodowym ukladzie naczyniowym.

Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie w nastepujacy sposób.

Ureidofenyl o wzorze ogólnym 2, w postaci race- matu lub optycznie czynnego izomeru, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane, R3 oznacza grupy o wzorze 3a lub 3b, R4 oznacza atom chlorowca takiego, jak chlor lub brom lub reszte aromatycz¬ nego kwasu sulfonowego, na przyklad kwasu ben- zeno- lub toluenosulfonowego, ewentualnie miesza¬ nine zwiazków o wzorze 2, w których R3 ma oby¬ dwa wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 4, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Ax i A2, Bx i B2 kazda oznacza atom wodoru. Reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze 0—200°C, korzystnie w temperaturze od pokojowej do 150°C, przy czym amine ewentualnie dodaje sie w nadmiarze, a otrzymany racemat ewentualnie rozdziela na jego optycznie czynne for¬ my i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Reak¬ cje zwiazku o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe o wzorze 3b z amina o wzorze 4 przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu takiego, jak weglany metali alkalicznych.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tez zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze fenoksyalkanoloamine o wzorze ogólnym 2 w po-5 94027 6 staci racematu lub optycznie czynnego izomeru, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a R3 ozna¬ cza grupe 3a lub 3b, których R4 oznacza atom chlorowca takiego, jak chlor lub brom lub reszte aromatycznego kwasu sulfonowego takiego, jak kwas benzeno- lub toluenosulfonowy, lub miesza¬ nine zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R3 posiada obydwa znaczenia wymienione, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 4, w którym Rx posiada wyzej podane znaczenie, a co najmniej je¬ dna z reszt Alt A2, BL i B2 oznacza hydrolitycznie odszczepialna grupe ochronna, podczas gdy pozo¬ stale reszty oznaczaja atom wodoru, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpusz¬ czalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze 0— 200°C, zwlaszcza miedzy temperatura pokojowa a 150°C, przy czym amine o wzorze 4 ewentualnie dodaje sie w nadmiarze, gnipy ochronne odszczepia hydrolitycznie w srodowisku kwasnym lub alkalicz¬ nym, po czym otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza w forme optycznie czynna i/lub otrzymany zwiazek o wzorzc ogólnym 1 przepro¬ wadza w sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi. Reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe o wzorze 3b z amina o wzorze ogólnym 4 przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu ta¬ kiego, jak weglany metali alkalicznych.

Stosuje sie amine o wzorze 4, w którym Rj po¬ siada powyzsze znaczenie, a Ax oznacza grupe acy- lowa, w postaci soli z metalem alkalicznym. Hydro¬ litycznie odszczepialnymi grupami ochronnymi sa: alifatyczne lub aromatyczne grupy acylowe, grupa alkoksykarbonylowa, grupa cykloalkoksykarbonylo¬ wa lub aryloalkoksykarbonylowa. Stosuje sie rów¬ niez zwiazek o wzorze 2, w którym grupy Bx i B2 tworza razem grupe hydrolitycznie odszczepialna. ' Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tez zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze po¬ chodna ureidofenylu o wzorze ogólnym 2, w po¬ staci racematu lub optycznie czynnego izomeru, ewentualnie soli metalu alkalicznego, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, R3 oznacza grupe o wzorze 3a lub 3b, w którym R4 oznacza atom chlo¬ rowca takiego, jak chlor lub brom lub reszte aro¬ matycznego kwasu sulfonowego, takiego jak kwas benzenó- lub toluenosulfonowy, lub mieszanine zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R3 po¬ siada oba wyzej podane znaczenia, poddaje sie re¬ akcji z amina o wzorze ogólnym 4, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, reszty B1 i B2 ozna¬ czaja atom wodoru, a co najmniej jedna z reszt Ax i A2 oznacza wodorolitycznie odszczepialna gru¬ pe ochronna, podczas gdy pozostala oznacza atom wodoru, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze 0—200°C, zwlaszcza miedzy tempe¬ ratura pokojowa a 150°C, przy czym amina o wzo¬ rze ogólnym 4 ewentualnie moze byc dodana w nadmiarze, grupy ochronne Ax i A2 odszczepia za pomoca katalitycznego uwodorniania, w obecnosci metalu szlachetnego jak platyna, pallad lub w obec¬ nosci niklu Raney'a, po czym otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza sie w postac optycznie czynna i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1 przeprowadza w sól z fizjologicznie dopusz¬ czalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi.

Stosuje sie zwiazek o wzorze 3 lub 4, w którym wodorolitycznie odszczepialne grupy Ax i/lub A2 oznaczaja grupe a-aryloalkilowa, alkoksykarbonyr Iowa, cykloalkoksykarbonylowa lub a-aryloalkoksy- karbonylowa. Reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe o wzorze ogólnym 3b z amina o wzorze ogólnym 4 przeprowadza -sie w obecnosci akceptora kwasu takiego, jak weglany metali alkalicznych.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tez zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze po¬ chodna ureidofenylowa o wzorze ogólnym 2, w po¬ staci racematu lub optycznie czynnych izomerów, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, R3 ozna¬ cza grupe o wzorze 3a lub 3b, R4 oznacza atom chlorowca taki, jak chlor lub brom lub reszte aro¬ matyczna kwasu sulfonowego takiego* jak. benze¬ no- lub toluenosulfonowy, lub mieszanine zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R3 posiada oba po¬ wyzsze znaczenia, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 4, w którym Rr ma powyzsze zna¬ czenie i co najmniej jedna z reszt AL i/Lub A2 oznacza wodorolitycznie odszczepialna grupa ochron¬ na, druga reszta moze oznaczac takze atom wodoru lub grupe ochronna odszczepialna hydrolitycznie i co najmniejr jedna z reszt Bi i/lub B2 oznacza hydroli¬ tycznie odszczepialna grupe ochronna* druga zas mo¬ ze oznaczac takze atom wodoru, lub Bx: i B2 razem oznaczaja grupe hydrolitycznie odszczepialna, ewen¬ tualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperatu¬ rze 0—200°C; zwlaszcza miedzy-temperatura poko¬ jowa a 150°C, przy czym amine o wzorze ogólnym 4 ewentualnie dodaje sie w nadmiarze, nastepnie grupy ochronne odszczepia wodorolitycznie > za po¬ moca katalitycznego uwodornienia, na przyklad w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizatora, ta¬ kiego jak platyna lub pallad lub w obecnosci niklu Raneya, grupy ochronne odszczepia hydrolitycznie w srodowisku kwasnym lub alkalicznym przy czym kolejnosc hydrolizy i wodorotizy jest dowolna, po czym otrzymany racemat ewentualnie przeprowa¬ dza w jego optycznie czynne postacie i/lub otrzy¬ mane zwiazki o Wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.

Reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe; o wzorze 3b z amina o wzorze ogólnym 4 przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu takiego, jak weglany metali alkalicznych.

Stosuje sie zwiazek o wzorze 3 lub 4, w którym wodorolitycznie odszczepialne grupy Ar i/lub A2 oznaczaja grupy a-aryloalkilowa, alkoksykarbonylo¬ wa, cykloalkoksykarbonylowa lub a-aryloalkoksy- karbonylowa. Stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym hydrolitycznie odszczepialne grupy ochron¬ ne Bx i/lub B2 oznaczaja alifatyczne lub aromatycz¬ ne grupy acylowe, alkoksykarbonylowe, cykloalko- ksykarbonylowe lub aryloalkoksykarbonylowe. Sto¬ suje sie zwiazek o wzorze 3 lub 4, w którym hy¬ drolitycznie odszczepialne grupy Ax i/lub A2 ozna¬ czaja alifatyczna lub aromatyczna grupe acylowa, 40 45 50 55 607 84 027 8 alkoksykarbonylowa, cykloalkoksykarbonylowa lub aryloalkiloksykarbonylowa.

Wodorolitycznego odszczepienia grup ochronnych mozna dokonac w drodze katalitycznego wodorowa- nia, na przyklad wodorowania w obecnosci spelnia¬ jacego role katalizatora metalu szlachetnego, takie¬ go jak platyna lub pallad lub w obecnosci nikli iftaneya, w srodowisku obojetnego w stosunku do lUZytego katalizatora rozcienczalnika lub rozpusz¬ czalnika, na przyklad alkoholu, wodnego roztworu alkoholu, dioksanu lub kwasu octowego. W przy¬ padku uzycia metalu szlachetnego wodoroliza ulega przyspieszeniu lub zachodzi w wiekszym stopniu, jezeli dodatkowo uzyje sie takich katalizatorów, jak kwas solny lub kwas szczawiowy.

Hydrolitycznego odszczepienia grup ochronnych mozna dokonac w zwykly sposób w srodowisku kwasnym lub zasadowym.

Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic o -szerokim zakresie warunków reakcji.

Przykladowo podstawien mozna dokonywac w nieobecnosci lub w obecnosci obojetnego rozpusz¬ czalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze poko¬ jowej lub z doprowadzeniem ciepla. Jezeli to jest potrzebne, reakcje mozna przeprowadzac w za¬ mknietym naczyniu, pod cisnieniem.

Zaleznie od podstawników zwiazków uczestnicza¬ cych w reakcji optymalne -warunki peratury i rozpuszczalnika, moga sie zmieniac w szerokim zakresie. Dobór 'Optymalny^ wacunków nalezy do fachowców.

Produkty wyjsciowe mozna, jezeli sposób ich otrzymywania nie jest opisany, otrzymywac sposo¬ bami ogólnie znanymi.

Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzac w sole addycyjne z tolerowanymi przez organizm kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, takimi jak kwas solny, brornowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, octo¬ wy, propionowy, dwuchlorooctowy, benzylowy, ben¬ zoesowy, bursztynowy, mrówkowy, salicylowy, szczawiowy, malonowy, adypinowy, maleinowy, fu¬ marowy, winowy, cytrynowy lub askorbinowy.

Sole addycyjne zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna, dzialajac nieorganicznymi zasadami, prze¬ prowadzic w wolne zwiazki.

Jezeli w wyniku syntezy otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 w postaci racematów, to zna¬ nymi sposobami mozna je rozdzielic na skladniki optycznie czynne. Zwiazki optycznie czynne mozna otrzymac przeprowadzajac reakcje z optycznie czyn¬ nymi substratami.

Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej podane przyklady.

Przyklad I. 33,5 g l-(4-ureidofenoksy)-2,3- -epoksypropanu miesza sie w ciagu 40 godzin, w temperaturze pokojowej, z 142 ml izopropyloaminy.

Nadmiar izopropyloaminy oddestylowuje sie, pozo¬ stalosc rozpuszcza w rozcienczonym kwasie solnym, roztwór przesacza, a nastepnie stalym weglanem potasu wytraca wolna zasade — l-(4-ureidofeno- ksy)-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan. Po prze- krystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 141,5—142,5°C.

Przyklad II, 10 g l-(4-ureidofenoksy)-2>3- -epoksypropanu ogrzewa sie w ciagu 8 godzin, pod chlodnica zwrotna, z 100 ml III-rzed.butyloaminy.

Nadmiar III-rzed.butyloaminy oddestylowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w rozcienczonym kwasie sol- nym, roztwór przesacza, a nastepnie stalym wegla¬ nem potasu wytraca zasade. Osad odsacza sie, su¬ szy, rozpuszcza w metanolu i dodatkiem eterowego roztworu chlorowodoru wytraca chlorowodorek 1- (4-ureidofenoksy)-?- hydroksy-3-III-rzed. butylo- aminopropanu. Po przekrystalizowaniu z wodnego metanolu otrzymuje sie produkt topniejacy z roz¬ kladem w 307°C.

Przyklad III. 26 g N-metylo-N'-[4-(2,3-epoksy- propoksy)fenylo] -mocznika ogrzewa sie w ciagu 5 godzin, do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, z 50 ml izopropyloaminy i 100 ml izopropanolu. Osad po odparowaniu rozpuszczalnika i nadmiaru izo¬ propyloaminy rozpuszcza sie w rozcienczonym kwa¬ sie solnym, roztwór przesacza i stalym weglanem potasu wytraca z niego l-[4-(3-metyloureido)feno- ksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan, który po przekrystalizowaniu z rozcienczonego alkoholu top¬ nieje w temperaturze 154—156°C.

Stanowiacy produkt wyjsciowy N-metylo-N'-[4- -(2,3-epoksypropoksy)fenylo]mocznik otrzymuje sie w nastepujacy sposób. 49*8 g N-metylo-N'-(p-hydroksyfenylo)mocznika miesza sie w ciagu 6 godzin, w temperaturze poko¬ jowej, z 150 ml 5n KOH i 166 g epichlorohydryny. 80 Wytracony N-metylo-N%[4-(2,3-epoksypropoksy)fe- nylojmocznik odsacza sie, przemywa woda i suszy.

Surowy produkt o temperaturze topnienia 139— 143°C przerabia sie bez oczyszczania.

Przyklad IV- 10 g N-etyIo-N'-[4-(2,3-epoksy- propoksy)fenylo]mocznika w ciagu 8 godzin ogrze¬ wa sie do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, z 50 ml III-rzed.butyloaminy. Pozostalosc po odparowaniu nadmiaru III-rzed.butyloaminy rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym, odsacza czesci nie- 40 rozpuszczone i weglanem potasu wytraca zasade -l-{4^(3-etyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzed. butyloaminopropan. Po odsaczeniu, wysuszeniu i przekrystalizowaniu z octanu butylu produkt top¬ nieje w temperaturze 122—124°C. 45 Stanowiacy produkt wyjsciowy N-etylo-N'-4-(2,3- -epoksypropoksy)fenylo mocznik, który po przekry¬ stalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 154—156,59C, otrzymuje sie analogicznie, jak N-me- tylo-N'-{4-(2,3-epoksypropoksy)fenylo]mocznik. 5o Przyklad V. 50 g N-cykloheksylo-N'-{4-(2,3- -epoksypropoksy)fenylo]mocznika w ciagu 11 godzin ogrzewa sie do wrzenia, pod chlodnica zwrotna^ z 250 ml III-rzed.butyloaminy i 500 ml izopropa¬ nolu. Pozostalosc po oddestylowaniu rozpuszczal- 55 nika rozpuszcza sie w 3 litrach wody i 86 ml In kwasu solnego, roztwór przesacza i wodorotlen¬ kiem sodu wytraca sie z niego ln[4-(3-cykloheksy- loureido)fenoksy] -2-hydroksy-3-III-rzed.butyloami- nopropan, który po przekrystalizowaniu z izopro- 60 panolu topnieje w temperaturze 143—145°C.

Stanowiacy produkt wyjsciowy N-cykloheksylo- -N'-[4-(2,3-epoksypropoksy)fenylo]mocznik mozna otrzymac w nastepujacy sposób: do roztworu 40 g N-cykloheksylo-N'-i[p-hydroksy- £5 fenylo]mocznika w 50 ml 5 n wodorotlenku potasu94 027 9 10 dodaje sie 92,5 g epichlorohydryny i calosc miesza w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie wytracony N-cykloheksylo-N'-[4-(2,3-epo- ksypropoksy)fenylo]mocznik odsacza sie, przemywa woda i suszy. Surowy produkt o temperaturze 170— 174°C przerabia sie bez oczyszczenia.

Przyklad VI. 25 g N-cykloheksylo-N'-[2-(2,3- -epoksypropoksy)fenylo]imocznika, 25 ml III-rzed.- -butyloaminy i 125 ml metanolu w ciagu 16 godzin ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po¬ zostalosc po oddestylowaniu metanolu i nadmiaru III-rzed.butyloaminy rozpuszcza sie w 800 ml wo¬ dy, kwasem solnym doprowadza pH roztworu do 4, roztwór przesacza i przez zalkalizowanie do pH 12, dodatkiem wodorotlenku sodu, wytraca zasade. Su¬ rowy produkt rozpuszcza sie w pieciokrotnej ilosci eteru i dodatkiem kwasu dwuchlorooctowego wy¬ traca dwuchlorooctan l^[2-(3-cykloheksyloureido)fe- noksy] -2- hydroksy-3-III- rzed.butyloaminopropan, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 188,5—191,5°G.

N-cykloheksylo-N%[2-(2,3-epoksypropoksy)fenylo]- mocznik otrzymuje sie analogicznie, jak N-cyklo- he^sylo-N"-^ - (2^3 - epoksyproix>ksy)fenylo] mocznik (przyklad V). Surowy produkt o temperaturze top¬ nienia 147—151°C przerabia sie bez oczyszczania.

Produkt przekrystalizowany z izopropanolu ma temperature topnienia 162—164,5°C.

Przyklad VII. 5 g N-cykloheksylo-N'-[3-(2,3- -epoksypropoksy)fenylo]mocznika, 5 ml III-rzed. butyloaminy i 25 ml metanolu w ciagu 16 godzin ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna.

Pozostalosc, po oddestylowaniu metanolu i nadmia¬ ru III-rzed.butyloaminy, rozpuszcza sie w 300 ml wody, dodatkiem kwasu solnego doprowadzajac pH roztworu do 4, a nastepnie roztwór przesacza. Do¬ prowadzajac wodorotlenkiem sodu pH roztworu do 12 wytraca sie l-[3-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]- -2-hydroksy-3-III-rzed.butyloaminppropan, który po przekrystalizowaniu z acetonu topnieje w tempera¬ turze 151—154°C.

N-cykloheksylo-N'- [3-(2- epoksypropoksy)fenylo]- mocznik otrzymuje sie analogicznie, jak N-cyklohe- ksylo-N'-[4-(2,3-epoksypropoksy)fenylo]mocznik (przyklad V). Surowy produkt o temperaturze top¬ nienia 139—149,5°C przerabia sie bez oczyszczenia.

Produkt przekrystalizowany z mieszaniny 3:1 me¬ tanolu z woda ma temperature topnienia 150— 152°C.

Przyklad VIII. 10 g N-cykloheksylo-N^[4-(2,3- -epoksypropoksy)fenylo]mocznika w ciagu 25 godzin ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 10 ml n-heksyloaminy i 50 ml metanolu. Pozosta¬ losc, po oddestylowaniu rozpuszczalnika i nadmiaru aminy, rozpuszcza sie w 800 ml wody, dodatkiem kwasu solnego doprowadzajac pH roztworu do 3—5, po czym roztwór przesacza sie. Dodatkiem wodoro¬ tlenku sodu doprowadza sie pH roztworu do 12, wytracajac 1h[4- (3-cykloheksyloureido)fenoksy] -2- -hydroksy-3-n-heksyloaminopropan, który po prze¬ krystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 160—163°C.

W analogiczny sposób, z N-cykloheksylo-N'-[4- -(2,3-epoksypropoksy)fenylo]mocznika i odpowied¬ niej aminy otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 1: 1H[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3- metyloaminopropan o temperaturze topnienia 170— 172°C, l-[4-(3-cykloheksylcuxeido)fenoksy]-2-hydroksy-3- -n-butyloaminopropan o temperaturze topnienia 160—163°C, l-[4-(3-cykk)heksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3- cykloheksyloaminopropan o temperaturze topnienia 156—158°C, 1-{4-(3-cykioheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3- izopropyloaminopropan o temperaturze topnienia 157—160°C, l^[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3- III-rzed.butyloaminopropan o temperaturze topnie¬ nia 127—130°C, l^[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3- izoamyloaminopropan o temperaturze topnienia 157—159°C, l-[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3- krotyloarninopropan o temperaturze topnienia 155— 157°C, — l-i[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3- cyklopentyloaminopropan o temperaturze topnienia 142,5—145,5°C, l-[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3- cykloheptyloaminopropan o temperaturze topnienia 131—133,5°C, l^[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3- 1,1,3,3-czterometylobutylo/arninopropan o tempera¬ turze topnienia 131—133,5QC, l-[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3- heksenylo-(2)-aminopropan o temperaturze topnie¬ nia 156—159°C, l-{4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3- cyklopropyloaminopropan o temperaturze topnienia 154—156,5°C.

Przyklad IX. 5 g l-[4-(3-cykloheksyloureido)- fenoksy] -2-hydroksy-3-(N-benzylo-III-rzed.butylo- amino)propanu 100 ml lodowatego kwasu octowego i 0,5 g dwutlenku platyny w ciagu 6 godzin wstrza¬ sa sie, w temperaturze pokojowej, w atmosferze wodoru. Po odsaczeniu katalizatora, pod próznia oddestylowuje sie kwas octowy, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w 250 ml wody zakwaszonej kwasem solnym (pH 2). Roztwór przesacza sie i dodatkiem wodorotlenku sodu doprowadza pH do 12, wytraca¬ jac l-[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]-2- hydro- ksy-3-III-rzed.butyloaminopropan, który po prze¬ krystalizowaniu z izopropanolu topnieje w tempe¬ raturze 142—144,5°C: Odbenzylowanie l^[4-(3-cykloheksyloureido)feno- ksy] -2-hydroksy -3-(N-benzylo-N- III-rzed.butyloa- mino)propanu mozna równiez przeprowadzic w na¬ stepujacy sposób: g produktu wyjsciowego wstrzasa sie w ciagu 8 godzin z 100 ml lodowatego kwasu octowego i 1 g palladowanego wegla, w temperaturze 50°C, w at¬ mosferze wodoru, pod cisnieniem 50 atmosfer. Dal¬ sza przeróbke przeprowadza sie w wyzej opisany sposób.

Odbenzylowanie l^[4-(3-cykloheksyloureido)-fe- noksy] -2-hydroksy -3-(N-benzylo-N-III-rzed.butylo- 40 45 50 55 6011 94 027 12 aniino)-propanu mozna takze prowadzic w naste¬ pujacy sposób: g l-[4-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-hydro- ksy-3-(N-benzylo-N-III-rzed.butyloamino)propanu, 100 ml etanolu i 1 g niklu Raneya wytrzasa sie w ciagu 8 godzin w 50°C pod cisnieniem 50 at wo¬ doru. Nastepnie katalizator odsacza sie i zywiczna pozostalosc rozpuszcza sie w 250 ml wody z do¬ datkiem kwasu solnego. Po przesaczeniu wytraca sie l-[4-(3-cyklohekS'yloureido(-fenoksy]-2-hydroksy- -3-III-rzed.butyloaminopropan, dodajac wodorotle¬ nek sodowy. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu produkt topnieje w temperaturze 142—144°C.

Stanowiacy produkt wyjsciowy l-[4-(3-cyklohek- syloureido)fenoksy] -2-hydroksy -3-(N -benzylo -III- -rzed.butyloamino)propan otrzymuje sie w nastepu¬ jacy sposób: 39,8 g N-cykloheksylo-N'-[4-(2,3-epoksypropoksy)- fenylo]mocznika, 24*5 g N-benzylo-N-III^rzed.buty- loaminy i 150 ml etanolu w ciagu 17 godzin ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po od¬ destylowaniu rozpuszczalnika pozostaje zywicowa- ty l-[4- (3-cykloheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy- -3-(N-benzylo-N-III-rzed.butyloamino)propan, który bez- oczyszczenia poddaje sie odberizylowaniu. Fu- maran powyzszego zwiazku po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w 142—145°C.

Przyklad X. 3,3g l^[4-(3-cykloheksyloureidó>- fenoksy]-2-hydroksy-3-chloropropanu, 5,9 g izopro¬ pylearnihy1 i 50 ml metanolu w ciagu 12,5 godzin utrzymuje sie w autoklawie w temperaturze 100°C.

Pozostalosc po oddestylowaniu rozpuszczalnika i nadmiaru izoprb^yloaminy rozpuszcza sie w 200 ml wody doprowadzaj^fc kwasem solnym pH roztworu do 4, roztwór przesacza i dodatkiem wodorotlenku sodir doprowadza ^ó° pH 12. Wytracony l-[4-(3-cy- kloheksylóureldo)fehóksy] -2-hydroksy -3-izopropy- loaminopropan po przekrystalizowaniu z izopropa¬ nolu topnieje w .temperaturze 157-^160°C.

Stanowiacy produkt wyjsciowy lr.[4-(3-cyklohe- < ksyloureido)fenoksy] -2- hydroksy -3- chloropropan otrzymuje sie w nastepujacy sposób: \ g N-cykloheksylo-N'-[4-(2,3-epoksyproppksy)- fenylo]mocznika miesza sie z 60 ml metanolu i ml stezonego kwasu solnego i w ciagu 24 go¬ dzin utrzymuje w temperaturze pokojowej.. Dodat¬ kiem 70 ml wody wytraca sie l^[4-(3- cykloheksy- loureido)fenoksy]-2-hydroksy-3rChloropropan, który po przekrystalizowaniu z lodowatego kwasu octo¬ wego topnieje w temperaturze 136—139°C.

Przyklad XI. Mieszanine 10 g N-etylo-N'-[4- -(2,3-epoksypropoksy)fenylo]mocznika i 100 ml alli- loaminy pozostawia sie na przeciag 48 godzin w temperaturze pokojowej. Pozostalosc, po oddestylo¬ waniu nadmiaru alliloaminy, rozpuszcza sie w 500 ml wody, kwasem solnym doprowadza pH roz¬ tworu do 4 i roztwór przesacza. Wodorotlenkiem sodu doprowadza sie pH roztworu do 12, co powo¬ duje wytracenie l^[4-(3-etyloureido)fenoksy]-2-hy- droksy-3-alliloaminopropanu, który po przekrysta¬ lizowaniu z mieszaniny 1:1 etanolu z woda topnieje w temperaturze 120—123°C.

Przyklad XII. 1,3 g estru kwasu glicydo-p- -toluenosulfonowego, 135 g N-cykloheksylo-N'-(p- -hydroksyfenylo)mocznika, 5,7 ml In roztworu me¬ tanolu sodowego w metanolu i 60 ml metanolu ogrzewa sie w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Nastepnie metanol oddestylowuje sie pod próz¬ nia, uzyskiwana za pomoca pompki wodnej, a otrzy¬ mana pozostalosc przemywa sie 50 ml wody, suszy i ogrzewa z 1,53 ml III-rzed.butyloaminy i 14 ml metanolu pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 go¬ dzin. Nastepnie roztwór saczy sie, oddestylowuje rozpuszczalnik i otrzymana pozostalosc ekstrahuje sie na zimno mieszanina 30 ml wody i 5 ml In kwasu solnego. Roztwór przesacza sie i rozcienczo¬ nym wodorotlenkiem sodowym wytraca sie l-[4- -(3-cykloheksyloureido)fenoksy] -2^hydroksy -3-IIL- rzed.butyloaminopropan, który po przekrystalizo¬ waniu z izopropanolu topnieje w temperaturze 142—144°C.

Przyklad XIII. Analogicznie jak w przy¬ kladach od I do XII otrzymuje sie nastepujace nn zwiazki: l-(4-ureidofenoksy)-2-hydroksy-3-izopropyloamino_ propan; temperatura topnienia 141,5^142,5°C, chlorowodorek l-(4-ureidofenoksy)-2-hydroksy-3- -Ill.rzed.butyloaminopropariir, temperatura topnie- nia 207°C (rozklad), 1-[4- (3-metyloureido)fenoksy] -2-hydroksy -3- izo- propyloaminopropan; temperatura topnienia 154— 156°C, 1-[4-(3-etyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzed. butyloaminopropan, temperatura topnienia 122— 124°C, l-[4- (3-cyklQ.heksylpureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-izopropyloaminopropan; temperatura topnienia 157—160°C, t / 7 ../.'. 1-14-<3-cykJoheksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-III-rzed.butyloaminopi:opan; temperatura topnie¬ nia 140—143°C, , l-{4- (3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- 40 -3-in-rzed.butyloaminopropan; temperatura topnie¬ nia 143—145°C, 1^[4- (3-n- heksylóureido)-fenoksy] -2- hydroksy-3- izoprópylóaminopropan; temperatura topnienia 146—149°C, 45 l-[4- (3-izópropyloureido)fenoksy] -2- hydroksy -3- izopropyloaminopropan; temperatura topnienia 154—156*C, lH[4-(3-alliloureido)fenoksy] -2-hydroksy-3-izopro- r0 pyloaminopropan; temperatura topnienia 145— 147°C, l-[4-(3-II-rzed.butyloureido)fenoksy]-2-hydroksy- -3-izopropyloamincpropan; temperatura topnienia 141,5—143°C, 55 l- [4-(3- izoamyloureido)-fenoksy] -2- hydroksy-3- izopropyloaminopropan; temperatura topnienia 124—127°C, 1^[4- (3-krotyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy -3-izo- propyloaminopropan; temperatura topnienia 157,5— 60 160°C, l-[4- (3-cykloheptyloureido)-fenoksy] -2- hydroksy- -3-izopropyloaminopropan; temperatura topnienia 145—148°C, 65 1^[4- (3-cyklopropyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- 40 45 50 55 6013 94 027 H ^3-izopropyloaminopropan; temperatura topnienia 141—143,5°C, . l-[4-(3-heksenylo-)2(-ureido)-fenoksy]-2-hydroksy-r -3-izopropyloaminopropan; temperatura topnienia 157,5—159,50C, 1^[2- (3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-IIIrzed.butyloaminopropan; temperatura topnie¬ nia 188,5—191,5°C, . l-[3-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-IIIrzed.butyloaminopropan; temperatura topnie¬ nia 151—154°^ l-[4- C3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-n-heksyloaminoprQpan; temperatura topnienia 160—163°C, l-[4- (3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-metyloaminopropan; temperatura topnienia 170— 172°C, l-[4- (3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-n-butyloaminopropan; temperatura topnienia 160—163°C, . l-[4- (3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-cykloheksyloaminopropan; temperatura topnie¬ nia 156—158°C. l-[4- (3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-II.rzed.-butyloaminoprapan; temperatura topnie¬ nia 127—130°C, l-[4- (3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-izoamyloaminopropan; temperatura topnienia 157—159°C, l-[4- (3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-krotyloaminopropan; temperatura topnienia 155— 157°C, l-[4- (3-cykloheksyloureido)-fenpksy] -2-hydroksy- -3-cyklopentyloaminopropan; temperatura topnienia 142,5—145,5°C, l-[4- (3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-cykloheptyloaminopropan; temperatura topnienia 131—133,5°C, l-[4- (3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-(l,1,3,3-czterometylobutylo)-aminopropan; tempe¬ ratura topnienia 131—133,5°C, l-[4- (3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-heksenylo-2-aminopropan; temperatura topnie¬ nia 156—159°C, l-[4- (3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-cyklopropyloaminopropan; temperatura topnie¬ nia 154—156,5°C, l-[4- (3-etyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy-3-allilo- aminopropan; temperatura topnienia 120—123°C.

Przyklad XIV. Mieszanine 1 g l-[4-(3-cyklo- heksyloureido)fenpksy] -2-hydroksy-3-III-rzed.buty- loaminopropanu, 0,4 g kwasu benzoesowego i 5 ml metanolu ogrzewa sie do wrzenia, otrzymujac kla¬ rowny roztwór. Po ochlodzeniu wytraca sie benzoe¬ san l-[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy- -3-III-rzed.butyloaminopropanu o temperaturze top¬ nienia 194^198°C.

Zastepujac 0,4 g kwasu benzoesowego 0,2 g kwa¬ su bursztynowego otrzymuje sie w analogiczny sposób bursztynian l-[4-(3-cykloheksyloureido)feno- ksy] -2-hydroksy-3- III-rzed.butyloaminopropanu o temperaturze topnienia 202—204°C.

Zastepujac 0,4 g kwasu benzoesowego 0,3 g kwa¬ su winowego otrzymuje sie w analogiczny sposób winian l-[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]-2-hydro- ksy-3-III-rzed.butyloaminopropanu o temperaturze topnienia. 213^215°C.

Przyklad XV.. Mieszanine 1: g ln[4-(3-cykkH heksylourcido)fen^ksyl-2rhydroksy-3rIII-rzed; buty- loaminoprppanu, 0;? ml lodowatego kwasu octowe¬ go i 5 nil izopropanolu w ciagu krótkiego okresu czasu ogrzewa sie do wrzenia* -JPp. ochlodzeniu wy¬ traca, sie octan l-[4-(3-cykloheksylourciclo)fenoksyi- -2-hydroksy^3-IU-r^ed*butyloai3Qjinppropanu, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu; topnieje w temperaturze, 162—165,5°C.

Zastepujac 0,2 ml lodowatego kwasu octowego 0,4 g kwasu salicylowego otrzymuje sie salicy¬ lan l-[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy^ 73-III-rzed.butyloaminopropanu, który po przekry¬ stalizowaniu z izopropanolu topnieje w temperatu¬ rze 133—135°C.

W ten sam sposób, stosujac kwas mrówkowy otrzymuje sie odpowiedni mrówczan o tempera¬ turze topnienia 171—174°C.

. Przyklad XVI. 7,2 g l-{4-(3-cykloheksyloure- ido)fenoksy]-2-hydroksy -3-III-rzed.butyloaminoprOr panu, 36 ml wody i 10 ml 2n kwasu azotowego podgrzewa sie do temperatury 80°C, roztwór prze¬ sacza i oziebia. Wytraca sie azotan l-[4-(3-cyklo- heksylouraido)fenoksy] -2-hydroksy-3-III-rzeóLbuty- loaminopropanu, który po przekrystalizowaniu z 98% izopropanolu topnieje w temperaturze 172— 176°C.

Zastepujac 10 ml kwasu azotowego 2 ml stezo¬ nego kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek l-[4- (3-cykloheksyloureido)fenoksy] -2-hydroksy -3- -Ill-rzed.butyloaminopropanu, który po przekrysta¬ lizowaniu z 98% izopropanolu topnieje w tempera¬ turze 208—212,5°C.

Przyklad XVII. Do roztworu 10 g l-[4-(3-cy- kloheksyloureido)fenoksy] -2- hydroksy -3- III-rzed.¬ butyloaminopropanu w 50 ml metanolu dodaje sie 1,55 ml 17,8 n kwasu siarkowego. Wytraca sie obo¬ jetny siarczan l^[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]- -2-hydroksy-3-IILrzed.butyloaminopropan, który topnieje z rozkladem w temperaturze 245°C.

Przyklad XVIII. Roztwór 10 g H4-(3-cyklo- heksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy -3- III-rzed.bu¬ tyloaminopropanu w 50 ml metanolu zadaje sie 13,8 mmola 85% kwasu fosforowego. Wkrótce wy¬ traca sie orto fosforan powyzszej zasady, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanol — woda :1 topnieje w temperaturze 212,5°C.

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych ureidofeno¬ ksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1^6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3--7 atomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru, nierozgalezio¬ ny rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozga¬ leziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla lub rod¬ nik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, przy czym rodniki ureido- i alkanoloaminowe moga stac w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub94 027 15 16 para, w postaci racematów lub w postaci optycznie czynnych izomerów i ich soli z tolerowanymi przez organizm kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamienny tym, ze pochodna ureidofenylu o wzo¬ rze ogólnym 2, w postaci racematu lub optycznie czynnego izomeru, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, R3 oznacza grupe 3a lub 3b, R4 oznacza atom chlorowca takiego, jak chlor albo brom, lub reszte kwasu sulfonowego, zwlaszcza aromatyczne¬ go kwasu sulfonowego takiego, jak benzeno- lub toluenosulfonowy lub mieszanine zwiazków o wzo¬ rze 2, w których R3 posiada obydwa wymienione powyzej znaczenia, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 4, w którym Ri posiada po¬ wyzsze znaczenie, a reszty Alf A2, Bx i B2 kazda oznacza atom wodoru, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze 0—200°C, korzyst¬ nie 15—150°C, przy czym amine o wzorze ogól¬ nym 4 ewentualnie mozna dodac w nadmiarze, po czym otrzymany racemat ewentualnie rozdziela na jego optycznie czynne formy i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami organicz¬ nymi lub nieorganicznymi.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ze reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym R3 ozna¬ cza grupe o wzorze 3b, a R2, Bl9 B2 R4 i A2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, z amina o wzorze 4, w którym Rj i A± maja znaczenie, podane w zastrz. 1, przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu, takiego, jak weglany metali alkalicznych.

3. Sposób wytwarzania pochodnych ureidofeno- ksyalkamoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony nizszy rodnik alkilo¬ wy ó 3—8 atomach wegla, rodnik alkenyIowy o 3—6 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3— 7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, nie¬ rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach we¬ gla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, lub rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, przy czym rodniki ureido- i alkanoloaminowe moga znajdowac sie w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub para, w postaci racematów lub w postaci optycznie czynnych izomerów i ich soli z tolerowanymi przez organizm kwasami nieorga¬ nicznymi i organicznymi, znamienny tym, ze feno- ksyalkanoloamine o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub optycznie czynnego izomeru, w któ¬ rym R2 ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe 3a lub 3b, w którym R4 oznacza atom chlo¬ rowca takiego, jak chlor lub brom lub reszte aro¬ matycznego kwasu sulfonowego takiego, jak kwas benzeno- lub toluenosulfonowy lub mieszanine zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R3 po¬ siada obydwa znaczenia wymienione powyzej, pod¬ daje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 4, w którym Rx posiada wyzej podane znaczenie, a co najmniej jedna z reszt A1? A2, Bx i B2 oznacza hydrolitycznie odszczepialna grupe ochronna, pod¬ czas gdy pozostale reszty oznaczaja atom wodoru, ewentualnie w obecnosci dla danej reakcji obo¬ jetnego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w tem¬ peraturze 0—200°C, zwlaszcza miedzy temperatura pokojowa a 150°C, przy czym amine o wzorze 4 ewentualnie dodaje sie w nadmiarze, po czym gru¬ py ochronne odszczepia sie hydrolitycznie w srodo- 5 wisku kwasnym lub alkalicznym, a otrzymany ra¬ cemat ewentualnie przeprowadza w forme optycz¬ nie czynna i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1 przeprowadza w sole z fizjologicznie do¬ puszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe, o wzorze 3b, a R2, Blt B2, R4 i A2 maja znaczenie, podane w zastrz. 3, z amina o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym Rx i A maja znacze¬ nie, podane w zastrz. 3 przeprowadza sie w obec¬ nosci akceptora kwasu takiego, jak weglany metali alkalicznych.

5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie amine o wzorze 4, w którym Rx posiada znaczenie, podane w zastrz. 3 a Ax oznacza grupe acylowa, w postaci soli z metalem alkalicznym.

6. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze hydrolitycznie odszczepialnymi grupami ochronny¬ mi sa alifatyczne lub aromatyczne grupy acylowe, grupa alkoksykarbonylowa, grupa cykloalkoksykar- bonylowa lub aryloalkoksykarbonylowa.

7. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym grupy Bx i B2 tworza razem grupe hydrolitycznie od¬ szczepialna.

8. Sposób wytwarzania pochodnych ureidofeno- ksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nierozgaleziony nizszy alkil o 1—6 ato¬ mach wegla, rozgaleziony nizszy alkil o 3—8 ato¬ mach wegla, rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, lub cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, nierozgaleziony nizszy alkil o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony nizszy al¬ kil o 3—8 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, przy czym rodniki ureido- i alkanoloaminowe moga znajdowac sie w stosunku do siebie w pozycjach orto-, meta i para, w po¬ staci racematów lub w postaci optycznie czynnych izomerów i ich soli z, tolerowanymi przez organizm kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamien¬ ny tym, ze pochodna ureidofenylu o wzorze ogól¬ nym 2, w postaci racematu lub optycznie czynnego izomeru, ewentualnie soli metalu alkalicznego, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, R3 oznacza grupe o wzorze 3a lub 3b, w którym R4 oznacza atom chlorowca takiego, jak chlor lub brom lub reszte aromatycznego kwasu sulfonowego, takiego jak kwas benzeno- lub toluenosulfonowy lub mie¬ szanine zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R3 posiada oba wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 4, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, reszty B! i B2 ozna¬ czaja atomy wodoru, a co najmniej jedna z reszt A1 i A? oznacza wodorolitycznie odszczepialna gru¬ pe ochronna, podczas gdy pozostala oznacza atom wodoru, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze 0—200°C, zwlaszcza miedzy tempe¬ ratura pokojowa a 150°C, przy czym amina o wzo- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6017 94 027 18 rze ogólnym 4 ewentualnie moze byc dodana w nadmiarze, po czym grupy ochronne A1 i A2 od- szczepia za pomoca katalitycznego uwodorniania, w obecnosci metalu szlachetnego, jak platyna, pal¬ lad, lub w obecnosci niklu Raneya, a otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza sie w postac optycznie czynna i/lub otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R3 ozna¬ cza grupe o wzorze 3b lub zwiazek o wzorze 4, w którym wodorolitycznie odszczepialne grupy Aj i/lub A2 oznaczaja grupe a-aryloalkilowa, alkoksy- karbonylowa, cykloalkoksykarbonylowa lub a-ary- loalkoksykarbonylowa.

10. Sposób wedlug zasrbrz. 8, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe o wzorze ogólnym 3b, a R2, Bu B2 maja znaczenie, podane w zastrz. 8, z amina o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym Ri i A1 maja znaczenia, podane w zastrz. 8, przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu takiego, jak weglany metali alka¬ licznych.

11. Sposób wytwarzania pochodnych ureidofeno- ksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza nierozgaleziona nizsza reszte alkilowa o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony nizszy alkil o 3—8 atomach wegla, reszte alkenylowa o 3—6 atomach wegla lub reszte cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, nieroz¬ galeziona nizsza reszte alkilowa o 1—6 atomach wegla, rozgaleziona nizsza reszte alkilowa o 3—8 atomach wegla, cylkoalkilowa reszte o 3—7 ato¬ mach wegla, reszte alkenylowa o 3—6 atomach wegla, przy czym reszta ureidowa i alkanoloami- nowa moga sie znajdowac w pozycji orto, meta lub para, w postaci racematu lub w postaci optycznie czynnych izomerów i ich soli z fizjologicznie do¬ puszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, znamienny tym, ze pochodna ureidofeny- lowa o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub optycznie czynnych izomerów, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, R3 oznacza grupe o wzorze 3a lub 3b, R4 oznacza atom chlorowca taki, jak chlor lub brom lub reszte aromatyczna kwasu sul¬ fonowego takiego, jak benzeno- lub toluenosulfo- nowylub mieszanine zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R3 posiada oba powyzsze znaczenia, pod¬ daje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 4, w którym Rx ma powyzsze znaczenie i co najmniej jedna z reszt Ax i/lub A2 oznacza wodorolitycznie odszczepialna grupe ochronna, druga reszta moze oznaczac takze atom wodoru lub grupe ochronna odszczepialna hydrolitycznie i co najmniej jedna z reszt Bi i/lub B2 oznacza hydrolitycznie od- 5 szczepialna grupe ochronna, druga zas moze ozna¬ czac takze atom wodoru, lub Bx i B2 razem ozna¬ czaja grupe hydrolitycznie odszczepialna, ewentu¬ alnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperatu¬ rze 0—200°C, zwlaszcza miedzy temperatura poko¬ jowa a 150°C, przy czym amine o wzorze ogólnym 4 ewentualnie dodaje sie w nadmiarze, a nastepnie grupy ochronne odszczepia wodorolitycznie za po¬ moca katalitycznego uwodornienia, zwlaszcza w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizatora, takiego jak platyna lub pallad, lub w obecnosci niklu Raneya, zas grupy ochronne odszczepia hy¬ drolitycznie w srodowisku kwasnym lub alkalicz¬ nym, przy czym kolejnosc hydrolizy i wodorolizy jest dowolna, po czym otrzymany racemat ewen¬ tualnie przeprowadza w jego optycznie czynne po¬ stacie i/lub otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sole z fizjologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.

12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe o wzorze 3b a R2, Blf B2 i R4 maja znaczenie, podane w zastrz. 11 z amina, o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym Ki i Ax maja zna¬ czenie, podane w zastrz. 1 przeprowadza sie w obe¬ cnosci akceptora kwasu takiego, jak weglany me¬ tali alkalicznych.

13. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R3 ozna¬ cza grupe o wzorze 3b lub zwiazek o wzorze 4, w którym wodorolitycznie odszczepialne grupy Ax i/lub A2 oznaczaja grupe a-aryloalkilowa, alkoksy- karbonylowa, cykloalkoksykarbonylowa lub a-ary- loalkoksykarbonylowa.

14. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym hydro¬ litycznie odszczepialne grupy ochronne Bx i/lub B2 oznaczaja alifatyczne lub aromatyczne grupy acy- lowe, alkoksykarbonylowe, cykloalkoksykarbonylo- we lub aryloalkoksykarbonylowe, a R2 i R3 maja znaczenie, podane w zastrz. 11.

15. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R3 ozna¬ cza grupe o wzorze 3b lub zwiazek o wzorze 4, w którym hydrolitycznie odszczepialne grupy Ax i/lub A2 oznaczaja alifatyczna lub aromatyczna grupe acylowa, alkoksykarbonyIowa, cykloalkoksy¬ karbonylowa lub aryloalkiloksykarbonylowa. 15 20 25 30 35 40 4594 027 R2-NH-C0-NH^f~^ 2 NJ^0-CHt-CHOH-CH2-NH-Rl wzór 1 VY-C°-N B, B2 °" CH2" RJ wzór 2 -CH-CH2 -CH-CH2-R< R,-NH-A< 0 0-A2 wzór 3a wzór 36 W2Ór 4 OZGraf. Zam. 1699 (110+25 egz.) Cena 10 zl