PL95743B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych ureidofenoksyalkanoloamin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ureidofenoksyalkanoloaimin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznaicza nieroz- galeziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach we¬ gla, rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, lub rodnik eykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony rod¬ nik alkilowy o 3—18 atomach wegla, rodnik cy- kloalkillowy o 3—7 atomach wegla lub rodnik al- kenylOwy o 3^6 atomach wegila, przy czym rod¬ niki ureido- i alkanolo- aminowy moga stac w stosunku do siebie w pozycjach orto-, meta lub para, w postaci raicematów lub optycznie czyn¬ nych izomerów i soli powyzszych zwiazków z tolerowanymi przez organizm kwasami nieorgani¬ cznymi lub organicznymi.

Przykladami tolerowanych przez organizm kwa¬ sów nieorganicznych i organicznych, tworzacych ze zwiazkami wedlug wynalazku sole sa: kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, dwuóMorooctowy, propionowy, benzylowy, salicylowy, szczawiowy, "maionowy, adypinowy, maleinowy, fumarowy, wi¬ nowy, cytrynowy, askorbinowy.

W definicji zwiazków o wzorze ogólnym 1 mie¬ szcza sie zarówno czyste stereoizomery, jak i ich mieszaniny.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja specy¬ ficzne dzialanie blokujace uklad /?-adrenergiczny, znacznie silniejsze niz opisane przez D. Dunlopa i R. C. Schanksa (Brit. J. Pharmac. Chemother, 32, 201—!21i0, 1968) dla l-i(4-aceitoaimiinofenokBy)-2-hy- diroksy-3-izopropyloaminoipropanu.

Badanie zwiazków przeprowadzono na kocie w narkozie chloralozowo-uretanowej. Sile skurczu re¬ jestrowano jako maksymalna szyfbkosc wzrostu cisnienia (dp/dt max) w lewej komorze serca, przy pomocy stailowego cewnika. Równoczesnie z cze^ scia uderzen serca rejestrowano skurczowe i roz¬ kurczowe cisnienie krwi. Badania na izolowanym, fizjologicznie pracujacym przedsionku serca swin¬ ki morkiej przeprowadzono sposobem W. Schaiu- manna, R. Bodena i W. Bartscha (Arch. exp.

Pharmak u. Path 255, 328, 1966). Pomiar bloko¬ wania o typie izqprenalinowyim na ukladzie os¬ krzelowym przeprowadzono na swince morskiej po wywolaniu skurczu histaminowego, a badanie dzialania przeciw arytmii serca przeprowadzono w próbie akonitynowej na szczurze.

Uzyskane wyniki ilustruje tablica 1, gdzie w kolumnie 1 wymieniono zwiazek chemiczny o wzorze ogólnym 1, scharakteryzowany rodnikami Ri i R2 wzglednie nazwe zwiazku porównawczego, 'w kolumnie 2 podano ED50. hamowania dodatnio chronotropowego dzialania izoprenadinoiwego (1 /iig/kg) w mg/kg, dozylnie, w kolumnie 3 podano 95 743$5743 3 ED50 hamowania dodatnio izotropowego dzialania izoprenalinowego (1/jg/kg), dozylnie, w kolumnie 4 podano ED50 hamowania dodatnio izotropowego dzialania izoprenalinowego (0,01 //g/kg) w g/ml na izolowanym przedsionku serca, w kotan- mie 5 podano dawke w mg/kg przy dalwkowaniu douistnym, rozpoczynajaca ^blokade ukladu os¬ krzelowego swinki morkiej, w kolumnie 6 okresilo- no akonitynowa arytmie serca na szczurze; dawka w mg/kg hamujaca arytmie o 73% Kolumny7—9 ilustruja dzialania uboczne na uklad krazenia kota przy dozylnym dawkowaniu w ilosci 2,5,mg/kg, procent wartosci wyjsciowej.

^^JMum^^jgkrella czestotliwosc I iRoltiipJaE ft ó^fesfa skurczowe ciesnienie krwi l Kolumna 9 okresla dp/dt max. ¦i 'i które ureidoalkonoloaminy o wzorze ogólnym i ws¬ kazuja czynnosc tego rodzaju.

Uboczne dzialanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 na uklad krazenia jest znikome. Zwiazki te nie wywoluja bradykardii, obnizenia cisnienia krwi i zmniejszenia sily skurczu, podczas gdy zjawiska te wystepuja wyraznie w przypadku dozylnego dawkowania kotu l-izopropyloaimino-3- ksy)propanolu-l.

Niektóre zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wyrazne dodatnio chronotropowe i inotropowe wlasnosci. Niektóre zwiazki o wzorze ogólnym 1 wy¬ kazuja dzialanie specyficzne, polegajace na blokadzie ^-receptorów i posiadaja duze znaczenie lecznicze.

Istnieje mozliwosc, przy pomocy zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, przeprowadzenia terapii polegaja- Tablica 1. 1 Rl i-C3H7 1-C3H7 1-C3H7 R2 CH9 C2H6 H l-(4-acetamino- -fenoksy)-2-hy- -ldroksy-3-izopro- pyloaaninopropan 2 1,3 1,8 2,6 4,8 3 0,43 1,4 3,1 1,8 4 1,19 1,37 ,3 1,2 — ,0 6 brak Ibrak brak brak 7 + 5% +9% —6% 8 + 5% + 14% + 4% — 3% 9 + 8°/o +.53% +33% — 2% Jak wynika z danych przedstawionych w tablicy 1, ureidofenoksyalkanoloaminy o wzorze ogólnym 1 wykalzuja dzialanie blokujace o typie ^-adrenargi- cznym, hamujace wylacznie dodatnie izotropowe i chronotropowe dzialanie izoprenalinowe.

Dawki 20 krotnie przekraczaja'Ce ED50 nie wply¬ waja na obnizenie cisnienia krwi wywolane izo- prenalina, podczas gdy czynniki blokujace ^-recep¬ tory typu l-izopropyloamino-3H(l-naftyloksy)propa- nolu-2 najsilniej blokuja dzialanie izoprenalimy na naczynia obwodowe. Równiez wplyw na ^-stymu¬ lujace dzialanie izoprenaliny na uklad oskrzelowy zaznacza sie dopiero przy bardzo wysokich daw¬ kach.

Równiez przy dawkowaniu doustnym (5 mg/kg), na przyklad l-[4-(3-eykloheksyloureido)jfenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropylopropanu mozna obnizyc o 50% spowodowany izoprenalina wzrost czestotli¬ wosci bicia serca, a o 76% spowodowane izopre¬ nalina dzialanie dodatniointropowe.

Z punktu widzenia sily dzialania zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 sa korzystniejsze od l-i(4-acetaimi- nofenoksy)-2-hydroksy^3-izopropyloaiminqpropanu.

Na przyklad w próbie akonitynowej na szczurze 1-i(4-acetarninofenoksy)-2-hydroksy-3-izopropylo- -aminopropan nie wykazuje przeciwdzialania ,aryt- imii serca w dawkach do 40 mg/kg, natomiast nie- 40 45 cej na blokowaniu /9-receptorów z równoczesnym utrzymaniem skurczu oskrzela lub wylaczeniem ubocznych dzialan na serce przy traktowaniu /?- -stymulatorami.

W stanach szokowych moze, wskutek mobiliza- 10ji endogennej katecholoaiminy przy /?-blokadzie obwodowego ukladu naczyniowego, wystapic dy- sregullacja ukladu krazenia. Zjawisku temu za¬ pobiegaja specyficzne ^-receptory o wzorze ogól¬ nym 1, przy uzyciu których nie moze wystapic przewaga dzialania a-syimpatykotoriicznego w ob¬ wodowym (Ukladzie naczyniowym.

Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie w nastepujacy sposólb: nowa pochod¬ na ureidofenylu o wzorze ogólnym 2, w postaci racemaltu lub izomeru optycznie czynnego, w któ¬ rym R2 ma znaczenie wyzej podane, a kazda z grup Ai, A2, Bi i B2 oznacza atom wodoru, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem karbonylowym o wizorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 lacznie z wiazacym je atomem wegla stanowia rodnik, który 60 w wyniku wodorowania przechodzi w rodnik Ri a nastepnie ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczal¬ nika, w temperaturze miedzy 0—200°C, korzystnie w temperaturze pokojowej do 150°C w warunkach 65 redukujacych, po czym otrzymany racemat ewentu- 50 5595743 6 alnie przeprowadza "w formy optycznie czynne i/M) otrzyimane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowa¬ dza w sole z dopuszczalnymi fannakologdlczirie kwa¬ sami nieorganicznymi i organicznymi.

Odpowiednie warunki redukujace stwarza na przyklad obecnosc kwa&u mrówkowego, w spo¬ sobie Lauckart-Wallacha.

Jezeli Aj jest atomem wodoru, to odpowiednie warunki redukujace stwarza równiez obecnosc wodoru i katalizatora uwodorniania, takiego jak platyna, pallad lub nikiel Raney'a. Reakcje mozna w takim przypadku przeprowadzac w obojetnym rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, na przyklad w etanolu.

Jezeli R3 i R4 sa rodnikami alkilowymi lub lacznie z atomem wegla grupy karfoonyilowej sta¬ nowia rodnik cykloalkilowy, to jako rozpuszczal¬ nik mozna równiez stosowac nadmiar zwiazkru karfoonyloWego o wzorze R3COR4.

Jezeli Ai jest atomem wodoru, to odpowiednie warunki redujace stwarza równiez obecnosc wo¬ dorków* metali lekkich, takich jak na przyklad bromowodorek metalu alkalicznego w obojetnym rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, takim jak za¬ wierajacy wode metanol, przy czym stasowac moz¬ na nadmiar zwiazku karbonylowego o wzorze R3COR4.

Jezeli Ra jest rodnikiem alkenylolwym, który nie powinien zostac uwodorniony, to zaleca sie prze¬ prowadzenie reakcji przy pomocy wodorku, takie¬ go jak borowodorek metalu alkalicznego.

Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa zwiazkami nowymi. Zwiazki te moga byc, w przypadku gdy Ri i A2 sa atoma¬ mi wodoru, otrzymywane w srodowisku reakcji, na przyklad w drodze reakcji odpowiednich a- rdwuazoketonów, a-azydoketonów, a-izonitrozoketo- nów, a-niltroketonów, a-nitrozoketonów, a-nitroal- koholi, cyjanohydryn lub acylonitryli.

Wodorolitycznego odszczepienia grup oohromnyich mozna dokonac w drodze katalitycznego wodoro- wania, na przyklad wodorowania w obecnosci spelniajacego role katalizatora metalu szlachetnego, takiego jak platyna lub pallad lub w obecnosci niklu Raney'a, w srodowisku obojetnego w stosun¬ ku do uzytego katalizatora rozcienczalnika lub roz¬ puszczalnika, na przyklad alkoholu, wodnego roz¬ tworu alkoholu, dioksanu lub kwasu octowego. W przypadku uzycia metalu szlachetnego wodoroliza rullega przyispieszenilu lub zachodzi w wiekszym stopniu jezeli dodatkowo uzyje sie takich katali¬ zatorów jak kwas solny lub kwas szczawiowy.

Hydrolitycznego odszczepienia grup ochronnych mozna dokonac w zwykly sposób w srodowisku kwasnym lub zasadowym.

Reakcje mozna przeprowadzac w nieobecnosci lub w obecnosci obojetnego rozjpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze pokojowej lub z doprowadzeniem ciepla. Jezeli to jest potrzebne, reakcje mozna przeprowadzac w zamknietym na¬ czyniu pod cisnieniem.

Zaleznie od podstawników zwiazków uczestnicza¬ cych w reakoji optymalne warunki, w sensie tem¬ peratury i rozpuszczalnika, moga sie zmieniac w szerokim zakresie. Dobór optymalnych warunków nalezy do fachowców.

Zaleznie od charakteru produktu wyjsciowego, postepujac wedlug opisanych sposobów otrzymnuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z niewielka jedy¬ nie wydajnoscia. W takich przypadkach, przez do¬ bór odpowiednich grup ochronnych, mozna ogra¬ niczyc reakcje uboczne i w ten sposób zwiekszyc wydajnosc lub tez otrzymac pozadany produkt innym sposród opisanych sposobów.

Prodoikty wyjsciowe mozna, jezeli sposób ich otrzymywania nie jest opisany, otrzymywac spo¬ sobami ogólnie znanymi.

Otrzyimane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzac w sole addycyjne z tolerowanymi przez organizm kwasami nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodo- rowy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforo- wy, octowy, propionowy, dwuchloroodtowy, benzy¬ lowy, benzoesowy,' bursztynowy, mrówkowy, sali¬ cylowy, szczawiowy, malonowy, adypinowy, male¬ inowy, fumarowy, winowy, cytrynowy lub askor¬ binowy.

Sole addycyjne zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna, dzialajac nieorganicznymi zasadajmi, prze¬ prowadzic w wolne ^wiazki.

Jezeli w wyniku syntezy otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 w postaci racematów, to zna¬ nymi sposobami mozna je rozdzielic na skladniki optycznie czynne. Zwiazki optycznie czynne mozna otrzymac przeprowadzajac reakcje z optycznie czynnymi substratami.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tez zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze no¬ wa pochodna ureidofenylliu o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lufo izomeru optycznie czynnego, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane* Aj oz- 40 nacza atom wodoroi, a gdy co najmniej jedna z grup Agj, Bi i B2 oznacza grupe ochronna hydroli- tycznie odszczepialna, wówczas pozostale reszty oz¬ naczaja atom wodoru, przy czym A2 jako hydrolitycz- nie oszczepialna grupa ochronna oznacza alifatycz- 45 x na lub aromatyczna grupe acylowa, alkoksykarbo- nylowa, cykloalkoksykarbonylowa lub arylodkloksy- karbonylowa, podstawniki Bi i Bg lacznie moga oznaczac grupe ochronna odszcze¬ pialna hydrolitycznie, alifatyczna lab aroana- 50 tyczna grupe acylowa albo Bi i B2 raaeni ozna¬ czaja hydrolitycznie odszczepialna grupe ochronna taka, jak grupa oksaililowa, poddaje sie reakcji z pochodna karbonylowa o wzoize ogólnymi 3* w któ¬ rymi R3 i R4 razem * laczacymi je atomem wegla 55 stanowia jedna grupe, która przez uwodornienie mozna iJrzeprowadzdc w grupe Ri, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozipuszczalni- ka lub rozcienczalnika w temperaturze 0—^Q0°C, ko¬ rzystnie w temperaturze pokojowej do ISO0*?, w 60 warunkach redukujacych, po czym odszczepia sie grupy ochronne przez hydrolize w srodowisku kwasnym lub alkalicznym, po czym otrzymany ra- camat ewentualnie przeprowadza w izomery op¬ tycznie czynne i/lub otrzymane zwiazki o wzorze w 1 przeprowadza sie w sole z tolerowanymi przez7 95743 8 organizm kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tez zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze nowa .pochodna ureidofenylu o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub izomeru optycznie czynne¬ go, w którym E2 ma znaczenie wyzej podane, Ai oznacza atom wodoru tub ewentualnie podstawio¬ na reszte benzylowa; A2 oznacza atom wodoru lub grupe ochronila odszczepialna wodorolityoznie, taka jak grupa a-aryloalkilowa, alkoksykarbonylo- wa, cykloalkoksykanbonylowa lub a-aryioalkiloksy- kaibonylowa, przy czym co najwyzej jedna z reszt Ai i A2 oznacza atom wodoru i Bi i B2 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji w wa¬ runkach redukujacych z pochodna karbonylowa o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 razem z laczacym je atomem wegla stanowia grupe, która przez uwodornienie mozna przeprowadzic w grupe Ri, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczal¬ nika w temperaturze 0^200°C, korzystnie w tem¬ peraturze pokojowej do 150°C, po czym odszcze- pia sie grupy ochronne Ai i/lub A2 za pomoca kataliltyicznego uwodornienia, np. w obecnosci jako katalizatora metalu szlachetnego takiego, jak pla¬ tyna lub pallad albo nikiel Raney'a, a grupy och¬ ronne B^ i/lub B2 odszczepia sie hydrolitycznie w srodowisku kwasnym lub alkalicznym, przy czym kolejnosc hydrolizy i wodorolizy jest dowolna, po czym otrzymany racemat ewentualnie przeprowa¬ dza sie w izomery optycznie czynne i/lub otrzy¬ mane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sole z dopuszczalnymi farmakologicznie kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tez zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze nowa pochodna ureidófenylu o wzorze ogólnym 2, w .postaci racematu lub izomeru optycznie czynnego, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane, Ai oz¬ nacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona reszte benzylowa, A2 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna wodorolitycznie odszczepialna ta¬ ka, jak grupa a-aryloalkilowa, alkoksykarbonylowa, cykloalkoksykarbonylowa lub a-aryloalkiloksy- karbonylowa, przy czym co najmniej jedna z reszt Ai lub A2 oznacza atom wodoru, a Bi i/lub B2 jako grupe ochronna hydro- litycznie odszczepialna oznaczaja grupe taka, jak alifatyczna lub aromatyczna grupa acylowa i inna grupa moze takze oznaczac atom wodoru lub Bi i B2 lacznie oznaczaja grupe ochronna hydrolity¬ cznie odszczepialna taka jak grupa oksalilowa, poddaje sie reakcji z pochodna karbonylowa o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 razem z laczaczym je atomem wegla stanowia grupe, która przez uwodornienie mozna przeprowadzic w grupe Ri, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika jw temperaturze 0—200°€, korzystnie w temperatu¬ rze pokojowej do 150°C, po czym odszczepia sie grupy ochronne At i/lub A2 za pomoca katalitycz¬ nego uwodorniania, np. w obecnosci jako kataliza¬ tora metalu szlachetnego takiego, jak platyna, pallad lub nikiel Raney'a, a grapy ochronne Bi i/lub Ea odszczepia sie hydrolitycznie w srodowisku kwasnym lub alkalicznym, przy czym kolejnosc ' hydrolizy i wodorolizy jest dowolna, po czyim otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza sie w izomery optycznie czynne i/lub otrzymane zwia¬ zki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sole z dopuszczalnymi farmakologicznie kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tez , Zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze no¬ wa pochodna ureidófenylu o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub izomeru optycznie czyn¬ nego, w=Jdtóryim R2 ma znaczenie wyzej podane, Ai loznacza benzylowa, A2 grupe ochronna odszczepialna hydrolitycznie taka, jak alifatyczna lub aromatyczna grupa acylowa, alkoksykarbony¬ lowa, cyMoalkoksykarbonylcwa lub aryloalkiilo- ksykarbonylowa, Bi i B2 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe ochronna' odszczepialna hydrolitycznie taka jak alifatyczna lub aromatyczna grupa acylowa, lub Bi i Bia razem oznaczaja grupe ochronna odszcze¬ pialna hydrolitycznie taka, jak grupa oksalilowa, paddaje sie reakcji z pochodna karbonylowa o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 razem z laczacym je atomem wegla stanowia jedna gru¬ pe, która przez uwodornienie mozna przeprowa¬ dzic w grupe Ri, ewentualnie w obecnosci obojet¬ nego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub roz¬ cienczalnika w temperaturze 0—200°C, korzystnie w temperaturze pokojowej do 150°C, w warun¬ kach redukujacych, po czym odszczepia sie grupe ochronna Ai za pomoca katalitycznego uwodor¬ nienia, na przyklad w obecnosci jako katalizatora, metalu szlachetnego takiego jak platyna lub pal¬ lad, albo w obecnosci niklu Raney'a, grupy ochron¬ ne Aa, Bi i B2 odszczepia hydrclitycznie w srodo¬ wisku kwasnym lub alkalicznym, przy czym ko¬ lejnosc hydrolizy i wodorolizy jest dowolna, po czym otrzymany racemat ewentualnie przeprowa- dza w izomery optycznie czynne iAub zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sole z tolero¬ wanymi przez organizm kwasami nieorganicznymi i organicznymi. ' Sposób wedlug wynalazku ilustruja blizej podane przyklady.

Przyklad I. 1 g chlorowodorku l-[4-lC3-cyklo- heksyloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3-ajminopropa- nu miesza sie z 20 ml acetonu i 1,42 ml In me¬ tanolowego roztworu metylanu sodu i w ciagu go¬ dziny ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna.

Po oziebieniu lodem dodaje sie 2 g borowodorku sodu, miesza w ciagu 10 minut i odstawia na noc, po czym nadmiar borowodorku sodu rozklada sie 10 ml. rozcienczonego kwasu solnego. Ppzosta- losc po oddestylowaniu metanolu rozpuszcza sie w 50 ml wody, roztwór przesacza i dodatkiem wo¬ dorotlenkiem sodu doprowadza pH roztworu do 12, co powoduje wytracenie l-[4^(3-cykloheksylo- ureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopro- panu, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje w 157—10O°C.

Stanowiacy produkt wyjsciowy chlorowodorek 40 45 50 55 6095743 9 10 l-[4-(3HcyMoheksyaoureido)fenokBy]-2^hydroksy-3- -aminopropanu otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 29 g N-cyM^enzylo-N^^-fa^-epoksyipropoiksy)- feuyile)mocznika i 800 ml metanolowego roztworu amoniaku (18,5 g amoniaku w 100 mil roztworu) utrzymuje sie w ciagu 32 godzin w temperaturze 50°C. Pozostalosc po odpedzeniu metanolu i nad¬ miaru amoniaku wygotowuje sie w 400 ml meta¬ nolu. Roztwór przesacza sie i stezonym kwasem solnym zakwasza do pH 1, co powoduje wytracenie chlorowodorku 1-[4-(3-cyklohieksyloureido)-fenoksy]- -2-hydroksy-3-aminopropanu, który po przekrysta- lizowaniu z dwumetyloformamidu topnieje w 220—222°C.

Przyklad II. Analogicznie, jak w przykladzie I otrzymuje sie nastepujace zwiazki: l-(4-ureidofenoksy)-2-hydroksy-3-izopropyloami- nopropan, temperatura topnienia 141,6—142,5°C, l-[4-(3-metyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izo- ^propyloamino-propan, temperatura topnienia 154— —156°C, l-f4-(3^cyMoheksyloureMo)-fenoklsy]-2-aiyldroksy- -3-izopropyloaiminiopropan, temperatura topnienia .1157—I1©0°C, l-[4-(3-n-heksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-'3- -izopropyHoaminopropan, temperatura topnienia 146—149°C, l-{4^3-izopropyaoureido)-fenoklsy]-2-hydroksy-3- -izojpropyloaminopropan, temperatura topnienia L54—156°C, l-[4-l(3-alliiaoureido)-fenoksy]-2-hydroiksy-3-izQpro- pyloaiminopropan, temperatura topnienia 145— -nl47°C, l-[4n(3-II-rzedJbuityloureido)-fenoksy]-l24iydrok!sy- _ -3-izopropyloaminopropan, temperatura topnienia 141,5—1143°C, l-{4-<3-ilzoamyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izo- ipropyloaminopropan, temperatura topnienia 1E4— —.1270-C, l-[4-l(3^krotylourei]do)-fenoksy]-^2-hyidroksy-3-izo- propyloaminopropan, temperatura topnienia 140,5— —145,5^, lH4-(3-cyklopentyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3- -izopropyloaminopropan, temperatura topnienia 157,5—H0O°C, l-[4-((3Hcy!kIlol>eptyloureido)-fenolksy]-2-ihydr!oksy-3- -izopropyloaminopropan, temperatura topnienia 14f5M148°C, * 1-[4-(3ncykllopropylloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -a-izopropyloamijiopropan, temperatura topnienia 141-J143,5°C, lH;4^3-heklsenylo-l(2)-ureido)-fenc>ksy]n2^hydroksy- -3-daopropyloaminopropan temperatura topnienia 1157,5—U59,6°C, l-[4^(3^yfeloheksyloureido)-fenoiksy]-2whydroksy- -3-n-heksyloaminopropan, temperatura topnienia 160—il63°C, l-[4n(3-cy!tólohekByloureido)^ -meltyloaminiopropan, temperatura topnienia 170— ^h172°C, l-(4-(3-€ykllohekisyloureido)-fenoksy]-2^hydroksy-3- -n-butyloaimmopropan, temperatura topnienia 160— -ll63°C, !-[4K3-cyMohekisyloureido)-fenokBy]-2-hydroksy-3- -icykioheksyloaiminopropan, temperatura topnienia 'L56—ttS8°C, fl-[4-C3^ykaoheksyloureMo)-fenoksy]-'2-fhydroklsy-3- ^Ilrzed.-butyloaminoipropan, temperaitura topnienia 127—IH30°C, l-[4-(3-cyMoheklsylourddo)-fenoksyJ2^hydroksy-3- -izoamyloaiminapropan, temperatura topnienia 1I57-^159°C, ii -[4^(3Hcyfkaoheksyloureido)-fenoksy]-2^hydroksy- -3-krotyiloaminopropan, temperaitura topnienia 155— l-[4-(3-cykloihe!teyloureido)-fenoksy]-2^hydroksy- -3-cyklopemtyloaminopropan, temperaitura topnienia 142,5—145,5°C, 1 -I4^(3-;cyk)loheksyloureido)-fenofcsy>2-lhydroksy-3- cykloheptyloaminopropan, temperatura topnienia 13U-^133,50C, '' 1^4^(3-(cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3- -hekBenyflo-(2)-aminopropan, temperatura topnienia 156-J159°C, * ; l-[4-(3^yMoheksyloureido)-(feno(ksy]-,2-hydrofcsy-3- icyklopropyloaminopropan, temperatura topnienia li54—156,5°C, . * ; i-[4-(3^yloureido)HfenokBy]-2-hydroksy-3-aMilo- aminopropan, temperatura topnienia 120—1E3°C.

Przyklad III. Mieszanine 1 g 1-14^3-cyMor heksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzed.-bu- tyloaminopropanu, 0,4 g kwasu benzoesowego i 5 ml metanolu ogrzewa sie do wrzenia, otrzymujac klarowny roztwór. Po ochlodzeniu wytraca sie benzoesan 1-[4- -hydroksy-S-III-iied.butyloaminopropanu o. tempe¬ raturze topnienia 194—198°C.

Zastepujac 0,4 g kwasu benzoesowego 0,2 g kfwa- su bursztynowego otrzymuje sie w analogiczny sposób bursztynian l-[4-(3^cykloheksyiloureigo)feno- ksy]J2-hydroklsy-3-III-rzed.ibutylloaminopropanu o temperaturze topnienia 202—204°C. .._ ., Zastepujac 0,4 g kwasu benzoesowego 0,3 g kwa¬ su winowego otrzymuje sie w analogiczny sposób winian l-r4^(3-icykloheksyloureido)fenokisy]-2-hy- droksy-3-in-rzed. butyloaminopropanu o, tempera¬ turze topnienia 213—215°C.

Przyklad IV. Mieszanine 1 g l-J4-(3^cylda- heksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzed.bu- tyioaminopropanu, 0,2 ml lodowatego kwasu octo¬ wego i 5 ml izopropanolu w ciagu krótkiego okre- 50 su czasu ogrzewa sie do wrzenia. Po ochlodzeniu wytraca sie octan l-[4-(3-cykloheksyIoureido)-fe- notosy]-2-hydroksy-3-III-rzed. butyloaminopropanu, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu top¬ nieje w 162-^165,5°C. N .-¦;-.-.« 55 Zastepujac 0,2 ml lodowatego kwasu octowego 0,4 g kwasu salicylowego otrzymuje sie salicylan l-(4-i(3^cykaoheksylc^reido>-fenoksy]-2-hydrofcsy- -3-III-rzed. butyloaminopropanu, który po prze¬ krystalizowaniu z izopropanolu topnieje w 133— 60 —ii3i5^C. W taki sam sposób stosujajc kfwas mrów¬ kowy otrzymuje sie odpowiedni mrówczan o tem- peralturze topnienia 171—174°C.

PrzykladV. 7,2 g l-[4-(3-cyklohelkisyloureidoj- -fenokisy]-l2-hydrok]sy-3-III-rzed,butyloainiinopro- w panu, 36 ml wody i 10 ml 2n kwasu azotowego' 45u 95743 12 podgrzewa sie do temperatury G0°C, roztwór prze¬ sacza i oziebia Wytraca sie azotan l-[4n(3Hcykilo- helcsylQureido)fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzed.ibu-. tyloaiminopropanu, który po przekrystalizowaniu z 98% izopropanolu topnieje w 172^176°C 5 Zastepujac 10. ml kwasu azotowego 2 ml stezo¬ nego kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek 144-(3-cyikloheksyloiureido)-fenoksy]-2^hydroksy-3- -Ill-rzed.butyloanunopropanu, który po przekry¬ stalizowaniu z 98d/o izopropanolu topnieje w 208— 10 ^212,5^.

Przyklad VL Do roztworu 10 g l-[4H(3-cyklo- heksyloureldo)fenoklsy]n2-hydroiklsy-3-III-rzed.ibu- tyloaminopropanu w 50 ml metanolu dodaje sie 1,55 ml 17,8 n kwasu siarkowego. Wytraca sie obojetny siarczan l-[4-(3-cykloheksyloureido)feno- ksy]-2-hy'droksy-3-III-rzed.butyaoaminopropanu, który topnieje z rozkladem w temperaturze 245°C.

Claims (24)

Zastrzezenia patentowe 15 20

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ureido- fenoksyalkanóloamin o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Rj oznacza nierozgaleziony rodnik alkilowy o, 1—6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik alki¬ lowy o 3—8 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 3^6 atomach wegla, lub rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach /Wegla, a R2 oznalcza atom wodoru, 3Q nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—-8 ato¬ mach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3^7 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 3—6 atomach we¬ gla, .przy czyim rodniki ureido- i alkanoloaminowy 3g moga znajdowac sie w.stosunku do siebie w pozy¬ cjach prto, meta lub para, w postaci racematów lub optycznie czynnych izomerów i soli powyz¬ szych zwiazków z tolerowanymi przez organizm kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamien- 40 ny tym, ze nowa pochodna ureLdofenylu o wlzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub izomeru opty¬ cznie czynnego, w którym R,2 ma znaczenie wy¬ zej podane, a kazda z grup Ai, A2, Bj, B% ozna¬ cza atom wodoru, poddaje sie reakcji ze zwiaz- 45 klem karbonylowym o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R3 i R4 lacznie z wiazacym je atomem wegla stanowia rodnik, który w wyniku wodorowania przechodzi w rodnik Ri, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub 50 rozcienczalnika, w temperaturze miedzy 0^200°C, korzystnie w temperaturze pokojowej do 1'50°C, w warunkach redukujacych, po czym otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza w formy op¬ tycznie czynne iAub otrzymane zwiazki o wzorze 55 ogólnym 1 przeprowadza w sole z dopuszczalnymi farmakologicznie kwasami nieorganicznymi i orga- niieznymi. »

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przy reakcji zWiajzku o wzorze ogólnym 2 ze zwia- 60 zikiem o wzorze ogólnym 3, jako zwiazek reduku¬ jacy stosuje sie kwas mrówkowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przy reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwia¬ niem o wzorze ogólnym 3, redukcje-prowadzi sie 65 wodorem w obecnosci katalizatora uwodorniania, takiego jak platyna, pallad lub nikiel Raney'a.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przy reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, redukcje prowa¬ dzi sie wodorkiem metalu lekkiego, takim jak bo¬ rowodorek sodu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku ^dy R3 i R4 oznaczaja rodniki alki¬ lowe lub lacznie z weglem grupy karbonylowej tworza rodnik cykloalkilowy, zwiazki karbonylowe o wzorze ogólnym 3 stosuje sie w nadmiarze.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 2, wytwa¬ rzane w warunkach reakcji.

7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ure-

8. Mofenoksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nierozgaleziony rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik al¬ kilowy o 3^8 atomach wegla, rodnik alkenylo¬ wy o 3—6 atomach wegla lub rodnik cykloalkilo¬ wy o 3—7 atomach wegla, a R2 oznacza atom wo¬ doru, nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—£ ato¬ niach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—7 ato¬ mach wegla, lub rodnik alkenylowy o 3—6 ato¬ mach wegla, przy czym rodniki ureido- i alkano- loaiminowy moga znajdowac sie w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub para, jak rów¬ niez w postaci racematów lub izomerów optycznie czynnych i ich soli z tolerowanymi przez orga¬ nizm kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamienny tym, ze nowa pochodna ureidofenylu o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub izo¬ meru optycznie czynnego, w którym R2 ma zna- iczenie wyzej podane, Aj oznacza atom wodoru, a gdy co najmniej jedna z grup A2, Bi i B2 oznacza grupe ochronna hydrolitycznie odszczepialna, wów¬ czas pozostale reszty oznaczaja atom wodoru, przy czym A2 jako hydrolitycznie odszczepialna grupa ochronna oznacza alifatyczna lub aromatyczna gru¬ pe acylowa, alkoksykarbonylowa, cykloalkoksykar- ibonylowa lub aryloalkoksykarbonylowa, podstaw¬ niki Bj i B2 lacznie moga oznaczac grupe ochron¬ na odszczepialna hydrolitycznie, alifatyczna lub aromatyczna grupe acylowa albo Bi i B2 razem oznaczaja hydrolitycznie odszczepialna grupe ochronna taka, jak grupa oksalitowa, poddaje sie reakcji z pochodna karbony^owa o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R3 i R4 razem z laczacym je atomem wegla stanowia jedna grupe, która przez uwodornienie mozna przeprowadzic w grupe Rj, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej re¬ akcji rozpuszczalnika luib rozcienczalnika w tempe¬ raturze 0^200°C, korzystnie temperaturze pokojo¬ wej — 150°C, w warunkach redukujacych, po czym odszczepia sie grupy ochronne przez hydrolize w srodowisku kwasnym lub alkalicznym, po czym otrzymany racement ewentualnie przeprowadza w izomery optycznie czynne i/lub otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie w sole z tolerowany¬ mi przez organizm kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. * 8, Sposób wedlug zastrz, 7, znamienny tym* ze95743 13 14 przy reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, jako zwiazek re¬ dukujacy stosuje : sie kwas mrówkowy.

9.. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze przy reakcji zwiazfcu o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o-wzorze ogólnym 3, redukcje prowadzi sie wodorem w obecnosci katalizatora uwodornie¬ nia, takiego jak platyna* pallad lulb nikiel Ra- ney'a.

10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze przy reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3;; redukcje prowa¬ dzi sie wodorkiem metalu lekkiego, takim jak bo¬ rowodorek sodu. !

11. ¦Xii. Siposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze w przypadku gdy R3 i R4 oznaczaja rodniki alki¬ lowe lulb lacznie z weglem' grupy karbonylowej tworza rodnik cyklóalkilowy, zwiazki karbonylowe o wzorze ogólnym 3 stosuje sie w nadmiarze.

12. Sposób wedlug zastrz. 7, znamieny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 2, wytwa¬ rzane w warunkach reakcji.

13. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ure- idofenoksyalkanoioamin o wzorze ogólnym 1, w 'którym Ri oznacza nierozgaleziony rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik al¬ kilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik cyklóalkilowy o 3—7 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, przy czym rodniki ureido- i alkanoloaminy moga znajdowac sie w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub para, w po¬ staci ralcamatów lub optycznie czynnych izome¬ rów i soli powyzszych zwiazków z tolerowanymi przez organizm kwasami nieorganicznymi i orga¬ nicznymi, znamienny tym, ze nowa pochodna ure- idofenylu. o wzorze ogólnym 2, w postaci racema- tu lub izomeru optycznie czynnego, w którym R2 ima znaczenie wyzej podane, Ai oznacza atom wo¬ doru lub ewentualnie podstawiona reszte benzy¬ lowa, A2 oznacza atom wodoru lufo grupe ochron¬ na odszczepiailna wodorolitycznie taka, jak grupa a-aryloalkilowa, aflkoksykarbonylowa, cykloalko- ksykarbonylowa lub a-aryloalkiloksykarbonylowa, iprzy czym co najwyzej jedna z reszt Aj i A2 oz¬ nacza atom wodoru, a 81 i 82 oznacza atom wo¬ doru, poddaje sie reakoji w warunkach redukuja¬ cych z pochodna karbonylowa o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 razem z laczacym je atomem wegla stanowia grupe, która przez uwodornienie mozna przeprowadzic w grupe Ri, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpusz¬ czalnika Jiub rozcienczalnika, w temperaturze 0—200oC, korzystnie temperaturze pokojowej do 150°C, po czym odszczepia sie grupy ochronne Ai i/lub A2 za pomoca katalitycznego uwodarniania, zwlaszcza w obecnosci jako katalizatora metalu szlachetnego takiego, jak platyna lub pallad albo nikiel Raney'a, a grupy ochronne Bi i/lub B2 odszczepia sie hydrolitycznie w srodowisku kwa¬ snym lub alkalicznym, przy czym kolejnosc hy¬ drolizy i wodorolizy jest dowolna, po czym otrzy¬ many racemat ewentualnie przeprowadza sie w izomery optycznie czynne i/lub otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sole z do¬ puszczalnymi farmakologicznie kwasami nieorga¬ nicznymi lub organicznymi.

14. /14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze przy reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 I ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, Jako zwiazek re¬ dukujacy stosuje sie kwas mrówkowy.

15. Ili5. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze przy reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, redukcje prowa¬ dzi sie wodorem w obecnosci kaitaHizatora uwodor¬ niania, takiego jak platyna, pallad lub nikiel Ra- ney'a.

16. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze przy reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, redukcje prowa¬ dzi sie, wodorkiem metalu lekkiego, takim jak bo¬ rowodorek sodu. ;

17. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w. przypadku gdy R3 i R^ oznaczaja rodniki al¬ kilowe lulb lacznie z weglem grupy karbonylowej tworza rodnik cyklóalkilowy, zwiazki karbonylowe o wzorze ogólnym 3 stosuje sie w nadmiarze.

18. Sposób wytwarzania nowych .pochodnych ureidofenoksyalikanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym ,Ri oznacza nierozgaleziony rodnik alki¬ lowy o 1-^6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3^8, atomach wegla, rodnia alkenylo- (wy o 3—6 atomach wegla,lub rodnik cyklóalkilo¬ wy o 3^7 atomach wegla, a. R2 oznacza atom wo¬ doru, nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 ato¬ mach wegUa, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik cyklóalkilowy ó 3—7 ato¬ mach wegla lub rodnik alkenylowy o 3—6 ato¬ mach wegla, przy czym rodniki ureido- i alkano- loaminowy moga znajdowac sie w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lulb para, w postaci raicemaitów lulb optycznie czynnych izomerófw i so¬ li powyzszych zwiazków z tolerowanymi przez or¬ ganizm kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamienny tym, ze nowa pochodna ureidofenylu o wzorze ogólnym 2, w postaci racematiu lub izome¬ ru optycznie czynnego, w którym Ife ma znacze¬ nie wytzej podane, Ai oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona reszte benzylowa, A2 oznacza altom wodoru lub grupe ochronna wodo¬ rolitycznie odszczepialna taka, jak grupa a-arylo¬ alkilowa, alkoksykarbonylowa, cykloalkóksykanbo- nylowa lub «-aryloalkiloksykarbonylowa, przy czym co najwyzej jedna z reszt Ai lulb A^ oznacza atom wodoru, a Bi i/lub B2 jako grupe ochronna hydrolitycznie odszczepialna oznaczaja gru|pe taka, jak alifatyczna lub aromatyczna grupa acylowa, a pozostala grupa moze takze oznaczac atom wo¬ doru lub Bi i B2 lacznie oznczaja grupe ochronna hydrolitycznie odszczepialna, taka jak grupa ok- salitowa, poddaje sie reakcji z pochodna karbony¬ lowa o wzorze ogólnym 3, wktórym R31R4 razem z laczacym je atomem wegla stanowia grupe, któ¬ ra przez uwodornienie mozna przeprowadzic w grupe Ri, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla idanej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze 0-h200°C, korzystnie temperaturze pokojowej do 1S0°C, po czym odszczepia sie gru¬ py ochronne Ai i/lufo A2 za pomoca katalitycznego 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6095743 13 16 uwodornienia, zwlaszcza w obecnosci jako katali¬ zatora metalu szlachetnego takiego, jak platyna, pallad lub nikiel Raney'a, a grupy ochronne Bi i/lub B2 odszczepia sie hydrolitycznie w srodowi¬ sku kwasnym lub alkalicznym, przy czyim kolej¬ nosc hydrolizy i wodorolizy jest dowolna, po czyim otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza sie w izomery optycznie czynne i/lub otrzymane zwia¬ zki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w sole z dopuszczalnymi farmakologicznie kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi.

19. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze przy reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, jako zwiazek re¬ dukujacy stosuje sie kwas mrówkowy/

20. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze przy reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w przypadku gdy Aj oznacza atom wodoru, redukcje prowadzi sie * wodorem w obecnosci katalizatora uwodornienia takiego jak platyna* pallad lub nikiel Raney'a.

21. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze przy reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, redukcje prowadzi sie wodorkiem metalai lekkiego, takim jak boro¬ wodorek sodu.

22. Sposób wedlug zastrz. 16. znamienny tym, ze w przypadku gdy R$ i R4 oznaczaja rodniki alkilowe lub lacznie z weglem grupy karbonylo- wej tworza rodnik cykloalkilowy, zwiazki karbo- nylowe p wzorze ogólnym 3 stosuje sie w nad¬ miarze.

23. .23. Sposób wytwarzania nowydh pochodnych ^ureidofencteyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym-Ri oznacza nierozgaleziony rodnik al¬ kilowy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—& atomach wegla, rodnik alkenylo- wy o 3—6 atomach wegla lub rodnik cykloalkilo- wy o 3—7 atomach wegla, a R# oznacza atom wodoru, nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziany rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik cykloaiJkilowy o 3—7 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 3—6 ato¬ mach wegla, przy czym rodniki ureidó-i alkano- loaminowy moga znajdowac sie w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub para, w posta¬ ci racematów lub izomerów optycznie czynnych i ich soli z tolerowanymi przez organizm kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamienny tym, ze nowa pochodna ureidofenyiu o wzorze ogólnym 2, w postaci radematu lub izomeru optycznie czyn¬ nego, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane, Aj oznacza grupe benzylowa, A$ grupe ochronna odszczepialna hydrolitycznie taka, jak alifatyczna lub aromatyczna grupa acylowa, alkoksykarbonyIo¬ wa, cykloalkoksykarbonylowa lub aryloalkiloksy- karbonylowa, Bi i B2 moga byc takie satme lub ró¬ zne i oznaczaja atom wodoru lub grupe ochronna odszczepialna hydrolitycznie, taka jak alifatyczna iluib aromatyczna grupa acylowa lub Bi i BQ ra¬ zem oznaczaja grupe ochronna odszczepialna hy¬ drolitycznie,' taka jak grupa oksalilowa, poddaje sie reakcji z pochodna" karbonylojwa o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 razem z laczacym je atomem wegla stanowia jedna grupe, która przez uwodornienie mozna przeprowadzic w gru¬ pe Ri, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpiuszczalnika lub rozcienczalnika, pokojowej do 1'50°C, w warunkach redukujacych, po czym odszczepia sie grupe ochronna Ai za po¬ moca katalitycznego uwodornienia, zwlaszcza w obecnosci jako katalizatora, metalu szlachetnego takiego, jak platyna lub pallad, albo w obecnosci nMu Raney'a, a grupy ochronne A2, Bi i B2 od¬ szczepia sie hydrolitycznie w srodowisku kwasnym lub alkalicznym, przy czym kolejnosc hydrolizy i wodorolizy jest dowolna, po czym otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza w izomery op¬ tycznie czynne i/lub zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sole z tolerowanymi przez orga¬ nizm kwasami nieorganicznymi i organicznymi.

24. Sposób wedlug zastrz. 23, znamienny tym, ze w przypadku, gdy R3 i R4 oznaczaja rodniki alki¬ lowe lub lacznie z weglem grupy karbonylowej tworza rodnik * cykloalkilowy, zwiazki karbonyIo¬ we o wzorze ogólnym 3 stosuje sie w nadmiarze. 10 19 20 25 30 35§5743 R2-NH-GO-NH WzoM / ^ O-CHj-CHOH-CHj-NH-R, Rj-N -CO-N- Bi B, Wzór 2 jT\ O-CHj-CH — CH, — NH O — A2 Ai R2 C R^ Wzór 3