FI56374C - Foerfarande foer framstaellning av beta-receptorblockerande ureidofenoxi-alkanolaminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av beta-receptorblockerande ureidofenoxi-alkanolaminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI56374C FI56374C FI325671A FI325671A FI56374C FI 56374 C FI56374 C FI 56374C FI 325671 A FI325671 A FI 325671A FI 325671 A FI325671 A FI 325671A FI 56374 C FI56374 C FI 56374C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- formula
- hydroxy
- phenoxy
- Prior art date
Links
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 title claims description 5
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 title description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 title description 2
- -1 ureidophenyl Chemical class 0.000 claims description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 claims 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N talinolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 8
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- BLOZPOZETDEMRB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenoxy)-3-(tert-butylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=C(N)C=C1 BLOZPOZETDEMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OWUOHIMJYZRAGE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]urea Chemical compound C=1C=C(OCC2OC2)C=CC=1NC(=O)NC1CCCCC1 OWUOHIMJYZRAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WWCSRBJGECHTEY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 WWCSRBJGECHTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OJANSDIGRNTINO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)N(CC(COC(C=C1)=CC=C1NC(NC1CCCCC1)=O)O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C)(C)N(CC(COC(C=C1)=CC=C1NC(NC1CCCCC1)=O)O)CC1=CC=CC=C1 OJANSDIGRNTINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- GTMZDRXSOBSLHE-UHFFFAOYSA-N phenyl N-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]carbamate hydrochloride Chemical compound Cl.O(C1=CC=CC=C1)C(=O)NC1=CC=C(OCC(CNC(C)C)O)C=C1 GTMZDRXSOBSLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-en-1-amine Chemical compound C\C=C\CN QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- PBXOIGMNAGFCHA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)phenyl]-3-cyclohexylurea hydrochloride Chemical compound Cl.C1(CCCCC1)NC(NC1=CC=C(OCC(CN)O)C=C1)=O PBXOIGMNAGFCHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APBDSTSXZFGYOL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)phenyl]-3-cyclohexylurea Chemical compound C1(CCCCC1)NC(NC1=CC=C(OCC(CCl)O)C=C1)=O APBDSTSXZFGYOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVSQSTCYZTZEIE-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NCC)=CC=C1OCC1OC1 MVSQSTCYZTZEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFXXPMIPRAMQCB-UHFFFAOYSA-N Cl.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(OCC(CNC(C)(C)C)O)C=C1 Chemical compound Cl.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(OCC(CNC(C)(C)C)O)C=C1 GFXXPMIPRAMQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGMUQNDVAWYYSW-UHFFFAOYSA-N [4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]urea Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 FGMUQNDVAWYYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYBJDVFUKCGOFM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[3-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]urea Chemical compound C1(CCCCC1)NC(=O)NC1=CC(=CC=C1)OCC1CO1 JYBJDVFUKCGOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMUPYGCITCUYQP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]urea Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C=C1)OCC1CO1 XMUPYGCITCUYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNFHCSQMXQQNSL-UHFFFAOYSA-N [4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)N)=CC=C1OCC1OC1 VNFHCSQMXQQNSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 2
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 2
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007968 uric acids Chemical class 0.000 description 2
- MBHQWSSJIBMVIA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(N)C=C1 MBHQWSSJIBMVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGXWLOOOWHMBLA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenoxy)-3-(tert-butylamino)propan-2-ol hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(OCC(CNC(C)(C)C)O)C=C1 DGXWLOOOWHMBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIXHLBMAUVRJOS-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(4-nitrophenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DIXHLBMAUVRJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWXUJPJVNKCDKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-chloropropan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)CCl QWXUJPJVNKCDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVYHWDPLEHCZOY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-amino-2-hydroxy-4,4,6,6-tetramethylheptoxy)phenyl]-3-cyclohexylurea Chemical compound C1(CCCCC1)NC(NC1=CC=C(OC(C(CC(CC(C)(C)C)(C)C)O)N)C=C1)=O RVYHWDPLEHCZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWMOWFJMDHZCNJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 ZWMOWFJMDHZCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJCBLXZVBTABV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-3-propan-2-ylurea Chemical compound C(C)(C)NC(NC1=CC=C(OCC(CNC(C)C)O)C=C1)=O VHJCBLXZVBTABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPKEIHOXHDNNN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(but-2-enylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-3-cyclohexylurea Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNCC=CC)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 RUPKEIHOXHDNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHBPFBLTODNEK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(cycloheptylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-3-cyclohexylurea Chemical compound C1(CCCCC1)NC(NC1=CC=C(OCC(CNC2CCCCCC2)O)C=C1)=O OGHBPFBLTODNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXICSJLSQAPYGB-UHFFFAOYSA-N 1-but-2-enyl-3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]urea Chemical compound C(C=CC)NC(NC1=CC=C(OCC(CNC(C)C)O)C=C1)=O ZXICSJLSQAPYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVWSNXCTWJBKPV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]urea Chemical compound C1(CCCCC1)NC(=O)NC1=C(C=CC=C1)OCC1CO1 ZVWSNXCTWJBKPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGJCCJAWMRVCOV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-hydroxy-3-(3-methylbutylamino)propoxy]phenyl]urea Chemical compound C1(CCCCC1)NC(NC1=CC=C(OCC(CNCCC(C)C)O)C=C1)=O UGJCCJAWMRVCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQVJCDXQDDHXED-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-hydroxy-3-(methylamino)propoxy]phenyl]urea Chemical compound C1(CCCCC1)NC(NC1=CC=C(OCC(CNC)O)C=C1)=O MQVJCDXQDDHXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSQZLKFCBZMSKA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[3-(cyclohexylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]urea Chemical compound C=1C=C(NC(=O)NC2CCCCC2)C=CC=1OCC(O)CNC1CCCCC1 KSQZLKFCBZMSKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYSFOJJGVOLRP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[3-(cyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]urea Chemical compound C=1C=C(NC(=O)NC2CCCCC2)C=CC=1OCC(O)CNC1CCCC1 NYYSFOJJGVOLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSOJHWBJMSAAEJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[3-(hexylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]urea Chemical compound C1(CCCCC1)NC(NC1=CC=C(OCC(CNCCCCCC)O)C=C1)=O OSOJHWBJMSAAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAIBRPHXTNASAD-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]urea Chemical compound C1(CC1)NC(NC1=CC=C(OCC(CNC(C)C)O)C=C1)=O IAIBRPHXTNASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJMHEIWIQRQOI-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]urea Chemical compound CCCCCCNC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 CFJMHEIWIQRQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- LJQGARKSJMMQBX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-propylpropan-2-amine Chemical compound CCCNC(C)(C)C LJQGARKSJMMQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAONSUXLFOSFKN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-propylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCNC(C)(C)C PAONSUXLFOSFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 241000173529 Aconitum napellus Species 0.000 description 1
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKEVFGZOTDXVMT-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C1(CCCCC1)NC(NC1=CC=C(OCC(CNC(C)(C)C)O)C=C1)=O Chemical compound C(C)(=O)O.C1(CCCCC1)NC(NC1=CC=C(OCC(CNC(C)(C)C)O)C=C1)=O BKEVFGZOTDXVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTDKRUSFXYSMN-UHFFFAOYSA-N C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)O.C1(CCCCC1)NC(NC1=CC=C(OCC(CNC(C)(C)C)O)C=C1)=O Chemical compound C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)O.C1(CCCCC1)NC(NC1=CC=C(OCC(CNC(C)(C)C)O)C=C1)=O FPTDKRUSFXYSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMOSRUOHNDLAU-UHFFFAOYSA-N C(CCC(=O)O)(=O)O.C1(CCCCC1)NC(NC1=CC=C(OCC(CNC(C)(C)C)O)C=C1)=O Chemical compound C(CCC(=O)O)(=O)O.C1(CCCCC1)NC(NC1=CC=C(OCC(CNC(C)(C)C)O)C=C1)=O DXMOSRUOHNDLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBJGSKRIEFGMPU-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)N(C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)OCC1CO1 Chemical compound C1(CCCCC1)N(C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)OCC1CO1 CBJGSKRIEFGMPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFVONSZOHZDACD-UHFFFAOYSA-N Cl.N(C(=O)N)C1=CC=C(OCC(CNC(C)(C)C)O)C=C1 Chemical compound Cl.N(C(=O)N)C1=CC=C(OCC(CNC(C)(C)C)O)C=C1 NFVONSZOHZDACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000990 Ni alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087675 benzilic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- KNPZPCOJIIEWQB-DTPOWOMPSA-N dibenzoyl (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate propan-1-amine Chemical compound CCCN.O=C([C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KNPZPCOJIIEWQB-DTPOWOMPSA-N 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- AXIFAUVPXCABHW-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AXIFAUVPXCABHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- XKDUZXVNQOZCFC-UHFFFAOYSA-N hexan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCCCCCN XKDUZXVNQOZCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC=CC=C1 DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSTXUUYLIALPB-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC(C)C VLSTXUUYLIALPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYZDPHNAGSFQB-UHFFFAOYSA-N n-propylbutan-1-amine Chemical compound CCCCNCCC CWYZDPHNAGSFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZAYXNLNMYCAK-UHFFFAOYSA-N n-propylbutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNCCC JPZAYXNLNMYCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJWLWIRHZOHPIY-UHFFFAOYSA-N potassium;hydroiodide Chemical compound [K].I FJWLWIRHZOHPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003349 semicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
.... KU ULUTUSJULKAISU cc.«.
j££T& W (11> UTLÄGGNI NGSSKRIFT 56374 + ¾¾¾ C (45) Patentti myönnetty 10 01 1930 J%A0TJ Patent meddelat V ' ^ (51) Kv.lk.Vlnt.CI.1 O 07 C 127/^9 SUOMI —FINLAND (21) P»Mnttlhak«mu* — Ptt*nt*n*eknlnf 3256/71 (22) HakMnlapllvl —Aiweknlngudig 15.11.71 (23) AJkupUvI —Glltlghettdif 15.11.71 (41) Tullut |ulklMk*l — Bllvlt offantllg 1^.05.72
Patentti· Ja rekirterihallltus ( Nihtivilcip^on j. kuuL)ulk.tn.n pvm—
Patent· oeh regleteretyreleen ' ' Anafikan utlagd och utl.tkrtftan publktrad 28.09.79 (32)(33)(31) Pyydetty atuelkeu»-Begird prlorltet 13.H.70
Saksan Demokraattinen Tasavalta-Demokratiska Republiken Tyskland(DD) WP 151236 Toteennäytetty-Styrkt "" (71) VEB Arzneimittelwerk Dresden, Postfach 89/90, 8122 Radebeul, Saksan
Demokraattinen . Tasavalta-Demokratiska Republiken Tyskland(DD) (72) Rudolf Eckardt, Radebeul, Ernst Carstens, Radebeul, Klaus Femmer,
Radebeul, Saksan Demokraattinen Tasavalta-Demokratiska Republiken Tyskland(DD) (71*) Oy Borenius & Co Ab (5^) Menetelmä /S-reseptorisalpaavien ureidofenoksi-alkanoliaminijohdannaisten valmistamiseksi - Pörfarande för framställning av /S-receptorblockerande virei do f enoxi-alkanolaminderi vat
Keksintö koskee menetelmää, jolla valmistetaan yleisen kaavan R2 - NH - CO - NH - \ (I) 0 - CH2 - CHOH - CH2 - NH - R.j -- mukaisia ureidofenoksi-alkanoliaminijohdannaisia, missä merkitsee pienempää alkyyliryhmää, jossa on 1...6 C-atomia, haarautunutta pienempää alkyyliryhmää, jossa on 3...8 C-atomia, alkenyyliryhmää, jossa on 3...6 C-atomia, tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 3...7 C-atomia ja R2 tarkoittaa vetyatomia, haarautumatonta pienempää alkyyliryhmää, jossa on 1...6 C-atomia, haarautunutta pienempää alkyyliryhmää, jossa on 3...8 C-atomia, sykloalkyyliryhmää, jossa on 3...7 C-atomia tai alkenyyliryhmää, jossa on 3...6 C-atomia, ja missä virtsa-aineryhmä ja alkanoliamiiniryhmä voivat olla o-, rn-tai p-asemassa toisiinsa nähden, sekä niiden suoloja fysiologisesti sopivien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
2 56374
Esimerkkeinä fysiologisesti sopivista epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista, jotka ovat soveliaita suolanmuodostukseen, mainittakoon kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, fosforihappo, etikkahappo, dikloorietikkahappo, propionihappo, bentsiilihappo, bentsoehappo, meripihkahappo, muurahaishappo, salisyylihappo, oksaalihappo, malonihappo, adipiinihappo, maleiinihappo, fumaari-happo, viinihappo, sitruunahappo tai askorbiinihappo.
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on oleellisesti voimakkaampi β-adrenaliinia salpaava erikoisvaikutus kuin se, jonka D. Dunlop ja R.G. Shanks (Brit. J. Pharmac. Chemother. 32_, 201 ...210 (1968) ) esittivät ominaiseksi 1-(4-asetaminofenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyli-aminopropaanille.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden määritelmä käsittää niin puhtaat stereoisomeeriset muodot kuin niiden seoksetkin.
Yhdisteiden kokeilu suoritettiin kloraloosi-uretaanilla huumatulla kissalla. Supistusvoiman rekisteröinti suoritettiin maksimaalisena paineennousunopeutena (dp/dt max) vasemmassa kammiossa teräskateetterin avulla. Systolinen ja diastolinen verenpaine ja sydämen lyöntitiheys rekisteröitiin samanaikaisesti. Marsun spontaanisti sykkivän eteis-preparaatin tutkimus suoritettiin W. Schaumannin, R. Bodem'in ja W. Bartshin menetelmän mukaan (Arch. exp. Pharmak. u. Path. 255, 328 (1966) ). Isoprenaalivaikutuksen salpauksen määritys keuhkoputki-systeemissä tapahtui marsun histamiinikouristuksen avulla ja sykinnän epäsäännöllisyyttä vastustavan vaikutuksen kokeilu tapahtui rotan akonitiinikokeessa.
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
3
563'M
^ ^ T&. o'
00 in *+ VO H co CM
cn + + +11+ 1 \K.
- ^ + ^ ^ OO in Η ΟΊ CM H -+ co
+ + + + + + I
^ ^ ^ ^ ^ in cn co c\j cm oo vo c— + + +1 + + 1 0 cm
VO ·Η ·Η Ή *H Ο Ή *H
<D 0) Φ 0) H Q) ®
H O O O
Λ) m I I 1 in ο 1 in ^ cvi 3 'd cn t~- in o -+ co h m in r~ cm co cm ·> « M «k f» «k
-+ rHi—ΙιΗγΗΟΟ iH
I—I
CO cn CO
+ -+ O CM H H CO
ΓΟ ·»·*·*·*·* e* ·»
OHHOOCOH CM CM iO
co oo o> c— vo vo oo •k ·* «k «k Ok Ä «k CM r-1 I—I O O O CM -+ k >> CQ ] 1 m m M -π o
CM CO w co {Tj <D COR
«WCMJljTMi! X-H
οοοοοίΐί o a r-ι 1 in 3 Μ ο ό 1
>>-h a f>»*H
r-1 WH τΙΛγΙ a I >>
3 CM >S
-PIP,
O -H
m-H u a f- n- <n cn cn f- a) o fta) H W««WWW ΙΛΟ sfl M co co M· M1 M1 cO^oillPi
O O O O O O P -H O
I i I ! 1 1 •H -H -P -P -P -H H CO P, 4 56374
Taulukossa 1 merkitsevät:
Palsta 1: Yleisen kaavan I mukainen yhdiste luonnehdittuna ryhmien da R2 avulla tai vertailuaineen nimi*
Palsta 2: Isoprenaliinin (l ^ug/kg) positiivisesti sykintää säätävän likronotrooppisen vaikutuksen eston ED^q ilmoitettuna mgina/ kg i.v. (intraven).
Palsta 3: Isoprenaliinin ( ^ug/kg) (inotrooppisen l) lihassupistus- vaikutuksen eston EDJ0 llmoltettuna mg!lna/kg 1>T.
Palsta 4: Isoprenaliinin (0,015 yUg/kg) lihassupistusvaikutuksen es ton EDfjQ ^ug:ina/ml eristetyssä eteispreparaatissa.
Palsta 5: Annos mg:ina/kg, joka aiheuttaa alkavan -salpauksen mar sun keuhkoputkijärdestelmässä annettuna i.p.
Palsta 6: Akonitiinin rotalle aiheuttama sykinnän säännöttömyys, annos mg:ina/kg, Joka estää säännöttömyyden 73 #:isesti.
Palstat 7^9 Suonen sisäisen injektion 2,5 mg/kg sivuvaikutukset verenkiertoon kissalla prosentteina lähtöarvosta.
Palsta 7: Lyöntitiheys
Palsta 8: Systolinen verenpaine
Palsta 9: dp/dt max
Kuten taulukon 1 tulokset osoittavat, on yleisen kaavan I mukaisilla ureldofenoksi-alkanollamlnl-johdannaisilla adrenaliininvaikutusta sal-paava vaikutus, joka estää yksinomaan isoprenaliinin positiivista lihassupistusta ja sykintää säätävää vaikutusta. Isoprenaliinilla aikaansaatavaa verenpaineenlaskua ei synny vielä annoksella, joka vastaa 20-kertaista ED^q määrää, kun taas l-isopropyyliamino-3-(l-naftyylioksi)-propan-2-oli:n tyyppiset/^ -reseptorisalpaajat estävät voimakkaimmin isoprenaliinin vaikutusta ulompiin verisuoniin. Samoin muuttuu isopre— _ naliinin^-stimuloiva vaikutus keuhkoputkijärjestelmään vasta hyvin suurilla annoksilla.
Kissalle myös suolen kautta annettuna ( 5 mg/kg) voitiin esimerkiksi l-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-is opropyyliamino-propaanllla hillitä isoprenaliinilla aikaansaatavaa lyöntltlheyden kasvua 50 $ ja isoprenaliinin aiheuttamaa positiivista inotrooppista vaikutusta 76 9&.
Vaikutuksen voimakkuuden suhteen ovat yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet parempia kuin l-(4-asetaminofenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyli-amino-propaani. Kun jälkimmäinen yhdiste ei esim. rotan akonitUnites- 56374 5 tissä 40 mg/kg saakka osoita mitään rytmihäiriöitä estävää vaikutusta, ovat jotkin yleisen kaavan I mukaisten ureidofenoksi-alkanoliamiini-yhdisteiden johdannaiset tehokkaita.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden sivuvaikutukset verenkiertoon ovat hyvin vähäiset. Kun 1-isopropyyliamino-3-(1-naftyylioksi)-propan-2-oli jo annoksena 0,5 mg/kg i.v. kissalle annettuna aiheuttaa selvän hidaslyöntisyyden, verenpaineen alenemisen ja supistusvoiman vähenemisen, puuttuu yleisen kaavan I mukaisilta yhdisteiltä nämä " haitalliset sivuvaikutukset.
Joillakin yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on jopa selvä ^ positiivisesti kronotrooppinen ja inotrooppinen ominaisvaikutus.
Näiden tulosten perusteella on oikeutettua puhua yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ominaisvaikutuksesta. Tällä näille aineille ominaisella (3-reseptorisalpauksella on suuri merkitys terapeuttisessa käytössä. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet tekevät mahdolliseksi viedä läpi (¾-reseptorisalpaajilla hoidon samanaikaisista keuhkoputken supistumista huolimatta tai toisaalta β-stimulaattoreilla hoidettaessa sulkea pois sivuvaikutukset sydämeen. Shokkitiloissa voi sisäsyntyisen katekoliaminin liikkeellelähtö ääreissuonijärjestelmän fo-salpauksessa aiheuttaa verenkiertohäiriöitä, jotka voidaan välttää käyttämällä yleisen kaavan I mukaisia jä-reseptorisalpaajia, koska ei voi ilmetä (X-sympaattikus jännitteisyyden vallitsevuutta ^ ääreissuonijärjestelmässä.
Keksinnön mukaan voidaan yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa eri menetelmillä.
Siten voidaan a) yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa siten, että annetaan yleisen kaavan R1 - NH - CH2 - CH - CH2 - 0 - # \ (II) OH \=/ 2 mukaisen fenoksialkanoliaminijohdannaisen reagoida yleisen kaavan , 56374 6
R2 - N * C = O
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^llä ja Rgjlla on yllä ilmoitetut merkitykset ja sen jälkeen mahdolliset suojaryhmät lohkaistaan.
Reaktion yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden ja yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden välillä annetaan tapahtua näille reaktioille sinänsä tunnetulla tavalla, sopivasti tehottomassa orgasmisessa liuotti-messa tarpeen tullen lämmittämällä.
Voi olla edullista antaa yleisen kaavan II ja yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden välisen reaktion tapahtua ekvimolaarisen happo-määrän läsnäollessa.
Suojaryhmien hydrogenolyysi voi tapahtua katalyyttisen hydrauksen avulla, esim, hydraamalla jalometallikatälysaattorin, kuten platinan tai palladiumin läsnäollessa tai Raney-nikkelin läsnäollessa kullekin katalysaattorille sopivassa tehottomassa laimennus- tai liuotinaineessa esim. alkoholissa, alkoholin vesiliuoksessa, dioksaanissa tai jääeti-kassa. Hydrogenolyysia voidaan nopeuttaa tai tehdä täydelliseksi katalysaattorin, kuten suolahapon tai oksaalihapon läsnäollessa, jos hydrauksessa on käytetty jalometallikatalysaattoria.
Suojaryhmien hydrolyysi voi tapahtua tavanmukaisesti happamassa tai alkaalisessa väliaineessa.
Mutta myös voidaan b) antaa yleisen kaavan R. - NH - CH9 - CH - CH0 - 0 - V \ (IV) 1 2,2 C » 0 OH - · R6 mukaisen fenoksialkanoliamiini-johdannaisen reagoida yleisen kaavan r2 - nh2 (V) 7 563/4 mukaisen amiinin kanssa, jolloin R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja Rg on alkoksirvhmä, jossa on 1...4 C-atomia, fenoksiryhmää, tai milloin R2 on jotakin muuta kuin vetyatomi, myös aminoryhmää, ja sen jälkeen mahdolliset suojaryhmät lohkaistaan.
Ryhmän Rg määritelmän mukaan ovat yleisen kaavan IV mukaiset yhdisteet karbamidihappoestereitä tai, jos R2 merkitsee muuta kuin vetyä, myös virtsa-aine johdannaisia.
^ Reaktion yleisen kaavan IV,ja V mukaisten yhdisteiden välillä annetaan tapahtua näille reaktioille sinänsä tunnetulla tavalla, sopivasti tehottomassa orgaanisessa liuottimessa tarpeen tullen lämmittämällä.
^ Liuottimien sijasta voidaan myös käyttää ylimäärin yleisen kaavan V mukaista amiinia.
lähtöaineiksi lisättyjen yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistus voi tapahtua karbamidihappoestereiden, tiokarbamidihappoestereiden, semikarbatsidien, karbamidihappohapogenidien ja isosyanaattien tavallisilla valmistusmenetelmillä esimerkiksi yleisen kaavan II mukaisista yhdisteistä lähtemällä.
Mutta myös voidaan c) antaa yleisen kaavan R2 - NH - CO - NH - (VI) Y==^ 0 - ch2 - r7 mukaisen ureidofenyylijohdannaisen reagoida yleisen kaavan R-, - nh2 (VIII) mukaisen amiinin kanssa, jolloin R-j ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ esittää ryhmää - CH - CH2 tai - CH - CH2 - Rq
'(/ °H
Vila VIIb jolloin Rs esittää halogeeniatomia tai sulfonihappojäännöstä, esim. bentseenisulfonihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa, tai vaihtoehtoisesti 8 56374 ureidofenyylijohdannainen voi olla seos tällaisten yhdisteiden VI mukaisista yhdisteistä, joissa Reillä on mainitut kaksi merkitystä ja lohkaista mahdolliset suojaryhmät.
Silloin, kun esittää ryhmää Vllb, voidaan reaktio sopivasti suorittaa happoakseptorin, kuten kaliumkarbonaatin tai natriumkarbonaatin läsnäollessa.
Reaktio voidaan suorittaa huoneenlämmössä tai sitä voidaan kiiruhtaa tai päättää lämpöä lisäämällä. Reaktio voi tapahtua ilmakehän paineessa tai korotetussa paineessa, esim. suljetussa astiassa, ja tehottomassa laimennus- tai liuotinaineessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Laimennus- tai liuotinaineena voidaan mahdollisesti käyttää myös yleisen kaavan VIII mukaista amiinia ylimäärin.
Lähtöaineina käytettyjen yleisen kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistus voi tapahtua vastaavien fenolien reaktiolla epihalogeeni-hydriinin, esim. epikloorihydriinin kanssa. Yleisen kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan erottaa. Mutta niitä voidaan myös jatkokäsiteliä tämän keksinnön mukaisesti heti valmistusväliaineessaan.
Mutta myös voidaan d) antaa yleisen kaavan R2 - NH - CO - NH - /~\ (IX)
OH
mukaisen ureidofenyylijohdannaisen reagoida yleisen kaavan
Rg - CH2 - CH - CH2 - NH - R1 (X)
OH
ja/tai CH2 - CH - CH2 - NH - R1 (XI) 0 mukaisen yhdisteen kanssa tai niiden kanssa, jolloin R2 samoin kuin R.j, Rg merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen mahdolliset suojaryhmät lohkaistaan.
Reaktio voi sopivasti tapahtua happoakseptorin, kuten kaliumkarbonaatin 9 56374 tai natriumkarbonaatin läsnäollessa. Toisaalta voidaan lähtöaineeksi lisätä myös kyseessä olevan fenolin alkalisuolaa, esim. natrium- tai kaliumsuolaa. Reaktio voi tapahtua tehottomassa liuottimessa tai laimennusaineessa, kuten esim. etanolissa ja sitä voidaan kiiruhtaa tai saattaa päätökseen lämpöä tuomalla.
Mutta myös voidaan e) antaa yleisen kaavan ^ R2 - NH - CO - NH - (/\ (XII) V=7^0 - ch2 - OH - ch2 - nh2
OH
•m* mukaisen ureidofenyylijohdannaisen reagoida yleisen kaavan 0
Rg - 0 - R10 (XIII) mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa pelkistävissä olosuhteissa ja lohkaista sen jälkeen mahdolliset suojaryhmät, jolloin R2 merkitsee samaa kuin edellä ja jolloin Rg ja R^Q yhdessä niitä yhdistävän C-atomin kanssa esittävät hydrauksessa ryhmäksi R1 muutettavissa olevaa jäännöstä.
Sopivat olosuhteet saa aikaan esim. muurahaishapon läsnäolo, mikä vastaa Leuckart-Wallach’in menetelmää.
Sopivat pelkistävät olosuhteet aikaansaadaan myös silloin, kun läsnä on vetyä ja hydrauskatalysaattori, kuten platina, palladium tai Raney-nikkeli, jolloin voidaan käyttää tehotonta liuotinta, kuten esim. etanolia.
Silloin kun Rg ja R1Q merkitsevät alkyyliryhmiä tai yhdessä karbonyyli-ryhmän C-atomin kanssa sykloalkyyliryhmää, voidaan liuottimena käyttää myös ylimäärää yleisen kaavan XIII mukaista karbonyyliyhdistettä.
Sopivat pelkistävät olosuhteet saadaan myös dikevytmetallihydridien, kuten alkaliboorihydridin läsnäollessa inertissä liuotin- tai laimennusaineessa, kuten vesipitoisessa metanolissa, jolloin voidaan käyttää ylimäärää yleisen kaavan XIII mukaista karbonyyliyhdistettä.
10 56374
Silloin, kun R2 esittää alkenyyliryhmää, joka ei saa hydrautua pelkistyksessä, on sopivaa käyttää pelkistykseen di-kevytmetallihydridejä, kuten alkalifeoorihydridiä.
lähtöaineena käytettyjä yleisen kaavan XII mukaisia yhdisteitä voidaan tietenkin valmistaa myös in situ, esim. pelkistämällä vastaavia CX-diatsoketoneja, $ -atsidoketoneja, #-oksiminoketoneja, oi-nitroketo-neja, ex -nitrosoketone ja, a,-nitroalkohole ja, syaanihydridejä tai asyylisyanide j a.
Mutta myös voidaan f) antaa yleisen kaavan R2 - NH - CO - NH - (XIV) O - CH2 - CH - CH2 - NH2
OH
mukaisen ureidofenyylijohdannaisen, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, reagoida yleisen kaavan R1 - X (XV) mukaisen alkyloimisaineen kanssa, jossa R^ merkitsee samaa kuin yllä ja X merkitsee halogeeniatomia, ja sen jälkeen lohkaistaan mahdollisesti suojaryhmä pois.
Reaktiossa voidaan edullisesti käyttää myös happoäkseptoria, kuten alkalikarbonaattia. Reaktio voi sopivasti tapahtua tehottoman liuottimen tai laimennusaineen, kuten etanolin, läsnäollessa ja sitä voidaan nopeuttaa tai saattaa päätökseen lämmittämällä.
Mutta myös voidaan g) saattaa hydrogenolyysiin yleisen kaavan R? - NH - CO - NH - CH2 (XVI) * O - CH2 - CH - CH2 - N - R1
OH
mukainen ureidofenyylijohdannainen, jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä. Yleisen kaavan XVI mukaisten yhdisteiden hydrogenolyysi „ 56374 11 voi tapahtua vedyn avulla hydrauskatalysaattorin, kuten platinan, palladiumin tai Raney-nikkelin läsnäollessa.
Mutta myös voidaan h) pelkistää yleisen kaavan R2 - NH - CO - NH - Rg (XVII) 0 - CH9 - CH - CH~ - N » ^ Λ10
OH IU
mukainen ureidofenyylijohdannainen, jossa R2 sekä Rg ja R1Q merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen lohkaista mahdolliset suojaryhmät.
Pelkistykseen soveltuu esim. muurahaishappo. Mutta pelkistys voi tapahtua myös vedyn avulla sopivan hydrauskatalysaattorin, kuten platinan, palladiumin tai Raney-nikkelin läsnäollessa tai di-kevyt-metallihydridien, kuten alkaliboorihydridien tai litiumaluminium-hydridin avulla inertissä liuotin- tai laimennusaineessa.
Keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuotoja voidaan yleisesti vaihdella laajasti reaktio-olosuhteisiin nähden ja soveltaa kulloistenkin olosuhteiden mukaan.
Esimerkiksi voidaan reaktiot suorittaa inerttien liuotin- tai laimennus-_ aineiden läsnäollessa tai ilman niitä, huoneenlämmössä tai lämmittämällä. Tarvittaessa voidaan käyttää paineenalaista suljettua astiaa.
12 56374
Reaktiokomponenteissa olevien substituenttien mukaan voidaan laajasti vaihdella optimiolosuhteita lämpötilan ja liuottinien suhteen, jolloin kulloinkin sopivimpien olosuhteiden löytäminen kuuluu ammattitaitoon. Lähtöaineiden luonteesta johtuen voi jokin kuvatuista menetelmistä yksityistapauksissa tuottaa yleisen kaavan I mukaista yhdistettä vain pienellä saaliilla. Sellaisissa tapauksissa ei ammattimiehelle tuota vaikeuksia joko estää sivureaktiot sopivia suojaryhmiä valitsemalla ja siten kohottaa saaliita tai väknistaa tuotetta jollakin toisella kuvatuista menettelytavoista.
Yksityisissä menetelmissä lähtöaineina käytettyjen yhdisteiden valmistus, jollei sitä erikseen ole esitetty, voi tapahtua käyttämällä tunnettuja menetelmiä ja kuuluu ammattitaitoon.
Saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditio-suoloikseen fysiologisesti sopivilla epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla, kuten kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla, jodivetyhapolla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla, etikkahapolla, propioni-hapolla, dikloorietikkahapolla, bentsiilihapolla, bentsoehapo11a, meripihkahapolla, muurahaishapolla, salisyylihapolla, oksaalihapolla, malonihapolla, adipiinihapolla, maleiinihapolla, fumaarihapolla, viini-hapolla, sitruunahapolla tai askorbiinihapolla.
Samoin voidaan yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditio-suolat muuttaa epäorgaanisten emästen avulla vapaiksi yhdisteiksi.
Jos yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan raseemisen seoksen muodossa, voidaan ne jakaa tunnetuilla menetelmillä optisesti aktiivisiin muotoihinsa. Optisesti aktiivisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan kuitenkin saada myös reagoittamalla optisesti aktiivisia lähtöaineita.
Esimerkki 1 35,5 g 1-(4-ureidofenoksi)-2,3-epoksipropaania ja 142 ml isopropyyll-amiinia sekoitettiin huoneenlämmössä 40 tuntia. Sitten tislattiin ylimääräinen isopropyyliamiini pois, jäännös liuotettiin laimeaan suolahappoon, liuos suodatettiin kirkkaaksi ja liuennut emäs säästettiin lisäämällä kiinteätä kaliumkarbonaattia. Sakan, jonka muodosti 1-(4- ureidofenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropääni, sulamispiste etanolista uudelleenkiteytettynä oli 141,5...142,5 ÖC.
13 563/4
Esimerkki 2 10 g 1-(4-ureidofenoksi )-2,3-epoksipropaania ja 100 ml tert.butyyli-amiinia kuumennettiin 8 tuntia palautus jäähdy ttimen alla, ylimääräinen tert.butyyliamiini tislattiin pois ja jäännös uutettiin laimealla suolahapolla. Liuos kirkastettiin imusuotimella ja sen jälkeen emäs saos-tettiin lisäämällä kiinteää kaliumkarbonaattia. Sakka suodatettiin, kuivattiin, liuotettiin metanoliin ja 1-(4-ureidofenoksi)-2-hydroksi- 3-tert.butyyliaminopropaani-hydrokloridi saostettiin lisäämällä eetteri-suolahappoa. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanolin vesiliuoksesta ~ suli suola 207 °C:ssa hajoten.
Esimerkki 3 26 g N-metyyli-N(4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli)-virtsa-ainetta, 50 ml isopropyyliamiinia ja 100 ml isopropanolia keitettiin 5 tuntia palautusjäähdyttimen alla. Liuottimen ja ylimääräisen isopropyyli-amiinin poistislaamisen jälkeen saatu jäännös liuotettiin laimeaan suolahappoon, liuos suodatettiin ja liuonnut aine saostettiin lisäämällä kiinteätä kaliumkarbonaattia. Laimeasta alkoholista kiteyttämi-sen jälkeen suli siten saatu 1-(4-(3-metyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi- 3-isopropyyliaminopropääni 154...156 °C:ssa.
Lähtöaineena käytetty N-metyyli-N·-(4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli)-virtsa-aine valmistettiin seuraavasti: Seosta, jossa oli 49,8 g N- metyyli-N'-(p-oksifenyyli)-virtsa-ainetta, 150 ml KOH ja 166 g epi-v kloorihydriiniä hämmennettiin 6 tuntia huoneenlämmössä. Sitten imu-suodatettiin saostunut N-metyyli-N’ -(4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli)-virtsa-aine, pestiin vedellä ja kuivattiin. Raakatuote, joka suli välillä 139...143 °C, johdettiin ilman enempää puhdistamista jatkokäsittelyyn.
Esimerkki 4 10 g N-etyyli-N'-(4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli)-virtsa-ainetta ja 50 ml tert.butyyliamiinia keitettiin 8 tuntia palautusjäähdyttimen alla. Ylimääräisen tert.butyyliamiinin poistislaamisen jälkeen saatu jäännös liuotettiin laimeaan suolahappoon, liukenematon suodatettiin pois, emäs saostettiin kaliumkarbonaatilla, imusuodatettiin, kuivattiin ja puhdistettiin uudelleen kiteyttämällä butyyliasetaatista. Täten valmistettu 1-(4-(3-etyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-2-tert.butyyliamino-propaani suli välillä 122...124 °C.
η 56374 Lähtöaineena käytetty N-etyyll-N' - (4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli)-virtsa-aine, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen suli välillä 154...
156,5 °G, valmistettiin analogisesti N-metyyli-N'-(4-(2,3-epoksipropoksi )-fenyyli)-virtsa-aineen kanssa.
Esimerkki 5 1 g 1-(4-etoksikarbonyyliaminofenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyli-aminopropaania ja 5 ml sykloheksyyliamiinia kuumennettiin 2 tuntia palautusjäähdyttimen alla. Sitten tislattiin ylimääräinen syklo-heksyyliamiini pois, jäännös liuotettiin laimeaan suolahappoon ja - liuos suodatettiin. Natronlipeän lisäämisen avulla saostettiin 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propaani, joka uudelleenkiteytyksen jälkeen suli välillä 157...160 °C.
Esimerkki 6
Seosta, joka sisälsi 3 g N-metyyli-N'-Cp-bydroksifenyylD-virtsa-ainetta 3 ml tert.butyyli-(2,3-epoksipropyyli)-amiinia, 20 ml vettä ja 0,2 ml väkevää natronlipeätä, hämmennettiin 6 tuntia huoneenlämmössä ja annettiin sitten seistä 18 tuntia. Oli muodostunut tahmea saostuma, jota uutettiin vedellä ja liuotettiin sitten asetoniin. Asetoniliuoksesta kiteytyi 1-(4-(3-metyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliemin opropaani, joka suli isopropanolista uudelleenkiteytettynä välillä 140...143 °C. Natronlipeän sijasta voidaan samalla tuloksella käyttää myös alkalikarbonaatteja happoakseptoreina.
Esimerkki 7 0,5 g 1-(4-aminofenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropaania liuotettiin seokseen, jossa oli 2,2 ml 1 n suolahappoa ja 5 ml asetonia ja siihen lisättiin 0,3 g sykloheksyyli-isosyanaattia. 16 tunnin kuluttua tislattiin asetoni pois, lisättiin 5 ml vettä ja suodatettiin liuos. Natronlipeän lisäämisen jälkeen saostui 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropaani, joka isopropanolista uudelleenkiteytettynä suli 156...158,5 °C:ssa.
Esimerkki 8 50 g N-sykloheksyyli-N1-(4-(2,3-epoksipropoks i)-fenyyli)-virtsa-ainet-ta, 250 ml tert.butyyliamiinia ja 500 ml isopropanolia keitettiin 11 puntia palautusjäähdyttimen alla. Sitten tislattiin liuotin pois, 56374 15 jäännös liuotettiin 3 l:aan vettä ja 86 ml:asm. 1 n suolahappoa ja liuos suodatettiin. Natronlipeää lisäämällä saostettiin 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropääni, joka suli isopropanolista uudelleenkiteytettynä 143...145 °C:ssa.
lähtöaineena käytettyä N-sykloheksyyli-N'-(4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli)-virtsa-ainetta voidaan valmistaa seuraavalla tavalla;
Liuokseen, jossa oli 40 g N-sykloheksyyli-N'-(p-oksifenyyli)-virtsa-^ ainetta 50 ml:ssa 5 n kalilipeätä, lisättiin 92,5 g epikloorihydriiniä ja seosta hämmennettiin 16 tuntia huoneenlämmössä. Sen jälkeen erotettiin saostunut N-sykloheksyyli-N'-(4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli)-" virtsa-aine imusuodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Raaka- tuote, jonka sulamispiste oli välillä 170...174 °C, johdettiin puhdistamatta jatkokäsittelyyn.
Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 10 g 1-(4-ureidofenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyli-aminopropaania ja 10 g n-heksyyliamiinihydrokloridia, kuumennettiin 3 tuntia 150 °C:ssa. Reaktiotuote liuotettiin 150 ml:aan vettä lisäämällä suolahappoa ja liuos suodatettiin. Natronlipeän lisäämisen jälkeen saostui 1-(4-(3-n-heksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropaani, joka suli etanoli-vedestä uudelleenkiteytettynä 146...149 °C:ssa.
Esimerkki 10 _ 1,175 g 1-(4-fenoksikarbonyyliaminofenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyli- aminopropaani-hydrokloridia, 8 ml metanolia, 2,93 ml Na-metylaatin metanoliliuosta (1 normaalista) ja 2,67 ml sykloheksyyliamiinin metanoli· liuosta (1 norm.) yhdistettiin ja hämmennettiin 8 tuntia huoneenlämmössä. Yön yli seisomisen jälkeen keitettiin yksi tunti palautusjäähdyt-timen alla, liuotin tislattiin pois ja jäännös liuotettiin 20 ml:11a vettä ja 3,8 ml;lla 1 n suolahappoa. Sen jälkeen saostettiin 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaani lisäämällä natronlipeätä kunnes pH oli 12, kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin sulamispisteeksi 143...144 °C.
Lähtöaineena käytetty 1-(4-fenoksikarbonyyliaminofenoksi)-2-hydroksi- 16 3-tert.butyyliaminopropaani-hydrokloridi valmistettiin seuraavasti: 10 g 1-(4-aminofenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaani-hydro-kloridia liuotettiin 80 ml:aan vettä huoneenlämmössä hämmentämällä.
Sitten siihen tiputettiin 5,7 g kloorimuurahaishappofenyyliesteriä, hämmennettiin vielä tunti ja samalla tiputettiin siihen niin paljon 1 n natronlipeää, että pH-arvoksi tuli 6...7. Silloin saostui 1-(4- fenoks ikarbonyyliaminofenoks i)-2-hydroks i-3-tert.butyyliaminopropaani-hydrokloridi, joka kuivaamisen jälkeen suli 127...130 °C:ssa.
Esimerkki 11: 2 g 1-(fenoks ikarbonyyliaminofenoks i)-2-hydroks i-3-is opropyy1iamino- propaani-hydrokloridia, 2 ml isopropyyliaminia ja 10 ml metanolia jätettiin seisomaan kahdeksi päiväksi huoneenlämmössä. Sitten tislattiin _ metanoli ja ylimääräinen amiini pois, jäännös liuotettiin veteen lisäämällä suolahappoa pH 4:ssä, liuos suodatettiin ja emäs saostettiin lisäämällä natronlipeää pH-arvoon 12 saakka. Sakka, jonka muodosti 1-(4-(3-isopropyyli-ureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropaani, uudelleenkiteytettiin isopropanolista ja suli tällöin 154...156 °C:ssa.
Samalla menetelmällä valmistettiin seuraavia yhdisteitä vastaavia amiineja käyttämällä: 1-(4-(3-allyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropaania,
Sp: 145...147 °C.
1-(4-(3-sek.butyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propaani. Sp: 141,5...143 °C.
1 -(4-(3-i-amyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropaani,
Sp: 124...127 °C.
Lähtöaineena käytetty 1-(4-fenoksikarbonyyli-aminofenoksi)-2-hydroksi- 3-isopropyyliaminopropaani-hydrokloridi valmistettiin seuraavallatavalla: 20 g M(4-aminofenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropaania liuotettiin 100 ml:aan asetonia lisäämällä 7 ml jääetikkaa ja 40 minuutin aikana tiputettiin 13,9 g kloorimuurahaishappofenyyliesteriä liuotettuna 50 ml: aan asetonia. Lämpötila pidettiin tällöin 30 °C:ssa. Sitten sekoitettiin vielä 1 tunti ja sen jälkeen suodatettiin erottunut 1-(4-fenoksikarbo-nyyliaminofenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropaani-hydrokloridi, joka suli metanolista uudelleenkiteytettynä 199...202 °C:ssa.
Esimerkki 12: 2 g 1-(4-fenoks ikarbonyyliamino fenoks i)-2-hydroks i-3-is opropyyliamino-propaani-hydrokloridia, 10 ml metanolia ja 2,5 ml krotyyliamiinia keitettiin 50 min. palautusjäähdyttimen alla. Sitten tislattiin metanoli 17 56 37 4
Ja ylimääräinen krotyyliamilni pois, Jäännös liuotettiin 100 ml Jaan vettä lisäämällä laimeaa suolahappoa (pH 4) Ja liuos suodatettiin· Sen Jälkeen kun natronlipeää oli lisätty kunnes pH oli 12, saostui l-(4-(3-krotyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropaani, Joka isopropanolista uudelleenkiteytettynä suli 140,5 - 143,5°C:ssa. Jos käytettiin syklopentyyliamiinia krotyyliamiinin sijasta saatiin ylläolevan ohjeen avulla l-(4-(3-syklopentyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi# 3-isopropyyliaminopropaania, Jonka sulamispiste oli välillä 157,5 -160°C.
Esimerkki 13:
Seos, Jossa oli 342 mg sykloheptyyliamiinia, 1 g l-(-(4-fenoksikarbonyy-liaminofenoksi)-2-h.ydroksi-3-isopropyyliaminopropaani-hydrokloridia, 2,6 ml natriummetylaatin metanoliliuosta (l normaalista) Ja 10 ml metanolia, sai seistä 16 tuntia huoneenlämmössä Ja keitettiin sitten 30 minuuttia palautusJäähdyttimen alla· Sen Jälkeen tislattiin liuotin pois, jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä lisäämällä laimeata suolahappoa (pH 4) ja liuos suodatettiin· Lisäämällä natronlipeää kunnes pH oli 12, saatiin saostumaan l-(4-(3“Sykloheptyyliureido)-£eaoksi)-2-hydroksi-3-isopropyy-liaminopropaania, joka isopropanolista uudelleenkiteytettynä suli 145 -148°C:ssa.
Samalla menetelmällä mutta käyttämällä vastaavia amiineja valmistettiin seuraavia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä: l_(4_.(3_syklopropyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyli-amino-propaania, Sp. 141 - 143,5°C.
1-(4-(3-hekseeni-(2)-yyli-ureido)-fenoksl)-2-hydroksi-3-is opropyyli-aminopropaania, Sp. 157,5 - 159,5°C.
Esimerkki 14: 25 g N-sykloheksyyli-N'-(2-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli)-virtsa-ainetta, 25 ml tert.-butyyliamiinia ja 125 ml metanolia keitettiin 16 tuntia palautus jäähdytt im en alla· Sitten tislattiin metanoll ja ylimääräinen tert.-butyylismiini pois, jäännös liuotettiin 800 ml:aan vettä lisäämällä suolahappoa (pH 4), liuos suodatettiin ja emäs saostettiin lisäämällä natronlipeää kunnes pH oli 12. Raakatuote liuotettiin viisinkertaiseen määrään eetteriä Ja lisäämällä dikloorietikkahappoa saostettiin 1-(2-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.-butyyliamlnopropääni- 18 563/4 diklooriasetaatti, joka etanolista uudelleenkiteytettynä suli välillä 188,5 - 191,5°C.
Ylläolevan reaktion lähtöaine N-sykloheksyyli-N'-(2-(2,3-epoksipropoksi) fenyyli)-virtsa-alne valmistettiin analogisesti N-sykloheksyyll-N'-(4-(2,3-epoksipropoksi)fenyyli)-virtsa-aineen kanssa (esimerkki 8)· Välillä 147 - 151°C sulavaa raakatuotetta käytettiin sellaisenaan puhdistamatta jatkokäsittelyssä. Aineen sulamispiste isopropanoliata ki-teyttämisen jälkeen on 162 - 164,5°C.
Esimerkki 15: _ 5 g N-sykloheksyyli-N'-(3-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli)-virtsa-ainetta, 5 ml tert.-hutyyliamiinia ja 25 ml metanolia keitettiin 16 tuntia palautus jäähdyttimen alla. Sen jälkeen tislattiin metanoli ja ylimääräinen tert.-hutyyliamiini pois, jäännös liuotettiin 300 ml:aan vettä lisäämällä suolahappoa (pH 4$ ja liuos suodatettiin. Kun oli lisätty natronllpeätä pH 12 saakka, saostui l-(3-(3-sykloheksyyliureido)-£enoksi)-2-hydroksi- 3-tert.-butyyliaminopropääni, joka asetonista kiteyttämisen jälkeen suli 151 - 154°C:ssa.
Reaktion lähtöaine N-sykloheksyyli-N'-(3-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli)-virtsa-aine valmistettiin analogisesti N-sykloheksyyli-n*-(4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli)-virtsay-äineen kanssa (esimerkki 8). Välillä 139 - 149,5°C sulava raakatuote joutui ilman puhdistusta jatkokäsittelyyn. Metanoli-vesiliuoksesta 3:1 uudelleenkiteyttämisen jälkeen oli sulamispiste 150 - 152°C·
Esimerkki 16; . ' 10 g M-sykloheksyyli-N*-(4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli)-virtsa-ainetta 10 ml n-hek3yyliamiinia ja 50 ml metanolia keitettiin 25 tuntia palautus-jäähdyttimen alla. Sitten tislattiin liuotin ja ylimääräinen amiini pois,'' jäännös liuotettiin 800 ml:aan vettä lisäämällä suolahappoa (pH 3-5) ja liuos suodatettiin. Lisäämällä natronllpeätä pH 12 saakka saostettiln 1-(4-(3-sykloheks yyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-n-heksyyliaminopropaani, Joka etanolista uudelleenkiteytettynä suli välillä 160 - 163°C.
Käyttämällä N-sykloheksyyli-N'-(4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli)-virtsa-ainetta Ja sopivaa amiinia valmistettiin analogisella tavalla seuraavia yleisen kaavan 1 mukaisia yhdisteitä: 19 56374 l_(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-metyyliaminopropaa-nia, Sp: 170 - 172°C.
3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksl-3-n-butyyliamini-propaania, Sp: 160 - 163°C* l-(4-(3_sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-sykloheksyyliamino-propaania, Sp: 156 - 158°C.
l-(4-(3_Sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydro ksi-3-is opropyyliamino-propaania, Sp: 157 - 160°C· l_(4-(3_Sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-sek.-butyyliamino- propaania, Sp: 127 - 130°C.
l-(4-(3-sykloheksyyllureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-isoamyyllamlnopropaania, Sp: 157 - 159°C, l-(4_(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-krotyyliaminopro-paania, Sp: 155 - 157°C.
l_(4-(3_Sykioheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-syklopentyyliamino-propaania, Sp: 142,5 - 145,5°C· l_(4_(3_sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-sykloheptyyliamino- propaania, Sp: 131 - 133,5°C·
l_(4_(3_sykloheksyyliureido)-fenoksi-2-hydroksi-3-(l,l,3,3-tetrametyy-lihutyyli)-aminopropaania, Sp:131 - 133,5°C
l-(4_(3-sykloheksyyllureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-heksen-(2)-yli-aminopropaania, Sp: 156 - 159°C· l-(4-.(3-sykloheksyyliureido)-£enoksi)-2-hydroksi-3-syklopropyyliamino-propaania, Sp: 154 - 156,5°C.
Esimerkki 17: 5 g l-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-(N-bentsyyli-N-tert.-butyyliamino)-propaania, 100 ml Jääetikkaa Ja 0,5 g platinadioksidia ravisteltiin 6 tuntia huoneenlämmössä vetyilmakehässä. Sitten imu-suodatettiin katalysaattori erilleen, Jääetikka tislattiin pois tyhjässä Ja Jäännös liuotettiin 250 ml:aan vettä lisäämällä suolahappoa (pH 2). Liuos suodatettiin, Ja lisäämällä natronlipeätä pH 12 saakka saostettiln l-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.-hutyyliamino-propaani, Joka isopröpanolista uudelleenkiteytettynä suli 142 - 144,5° C:ssa, 20' S 6 3 7 4 1-(4- (3-sykloheksyyliureido )-f enoksi )-2-hydroksi-3- (N-bentsyyli-N-tert.butyyliamino)-propaanin debentsylointi voi tapahtua myös seuraavasti : 5 g lähtöainetta ravistetaan 100 ml:n kanssa jääetikkaa ja 1 g:n kanssa palladiumhiiltä 8 tuntia 50 °C:ssa ja 50 ilmakehän vetypaineessa. Sen jälkeen jatketaan kuten edellä.
1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-N-(bentsyyli-N-tert.butyyliamino)-propaanin debentsylointi voi tapahtua myös seuraavasti : 5 g 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-N-(bentsyyli-N-tert.butyyliamino)-propaania, 100 ml etanolia ja 1 g Raney-nikkeli-katalysaattoria ravistettiin 8 tuntia 50 °C:ssa ja 50 ilmakehän vety-paineessa. Sen jälkeen suodatettiin katalysaattori pois, etanoli tislattiin pois ja hartsimainen jäännös liuotettiin 250 ml:aan vettä lisäämällä suolahappoa. Suodatuksen jälkeen saostettiin 1-(4-(3-sykloheksyyliureido )-f enoksi )-2-hydroksi- 3- tert.butyyliaminopropaani, joka isopropanolista uudelleenkoteytettynä suli 142...144 °C:ssa.
Lähtöaineena käytetty 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi- 3-(N-bentsyyli-N-tert.butyyliamino)-propaani valmistettiin seuraavasti: 3,65 g 1-(4-aminofenoksi)-2-hydroksi-3-(N-bentsyy li-N-tert.butyyliamino)-propaani-hydrokloridia, 90 ml vettä ja 1,25 g sykloheksyyli-isosyanaat-tia sekoitettiin 16 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuos suodatettiin ja 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-N-(bentsyyli-N-tert. -butyyhamino)-propaani saostettiin lisäämällä natronlipeää. Näin saatu vaalea hartsimainen tuote käytettiin puhdistamattomana debentsy-lointia varten.
Lähtöaineena käytettyä 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi-2-hydroksi- 3-(N-bentsyyli-N-tert.butyyliamino)-propaania voidaan myös valmistaa seuraavasti: 39,8 g N-sykloheksyyli-N'-(4-(2,3-epoksipropoksi)-£enyyli)-virtsa-ainetta, 24,5 g N-bentsyyli-N-tert.butyyliamiinia ja 150 ml etanolia keitettiin 17 tuntia palautusjäähdyttimen alla. Sitten tislattiin liuotin pois, jolloin 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi- 3-(N-bentsyyli-N-tert.butyyliamino)-propaani jäi jäljelle hartsina, A ·« l ’·' 21 56374 joka puhdistamatta johdettiin debentsylointiin. Yhdiste tunnistettiin fumaraattinaan, joka etanolista uudelleenkiteytettynä suli 142...145 °C: ssa.
Esimerkki 18 1 g 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-amino-propaani-hydrokloridia, 20 ml asetonia ja 1,42 ml metanolista natriummetylaatti-liuosta (1 normaalista) yhdistettiin ja keitettiin 1 tunti palautus-jäähdyttimen alla. Sitten lisättiin samalla jäillä jäähdyttäen 2 g natriumboorihydridiä, sekoitettiin 10 minuuttia ja yön yli seisomisen jälkeen hajoitettiin ylimääräinen natriumboorihydridi 10 ml :11a laimeata suolahappoa. Sitten tislattiin metanoli pois, jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä, liuos suodatettiin ja 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropaani saostettiin lisäämällä natronlipeätä pH 12 saakka. Uudelleenkiteytyksen jälkeen isopropanolista suli aine 157...160 °C:ssa.
Lähtöaineena käytettyä 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi- 3-aminopropaani-hydrokloridia valmistettiin seuraavasti: 29 g N-sykloheksyyli-N'-(4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli^virtsa-ainetta ja 800 ml ammoniakin metanoliliuosta (18,5 g ammoniakkia/100 ml liuosta) lämmitettiin 32 tuntia 50 °C:ssa. Sitten tislattiin metanoli ja ylimääräinen ammoniakki pois ja jäännös keitettiin 400 ml:n kanssa metanolia. Liuos suodatettiin ja siihen lisättiin sitten väkevää suolahappoa pH 1 saakka, jolloin saostui 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-aminopropaani-hydrokloridia, j oka dimetyyliforma-midista uudelleenkiteyttämisen jälkeen suli 220...222 °C:ssa.
Esimerkki 19 3,3 g 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-kloori-propaania, 5,9 g isopropyyliamiinia ja 50 ml metanolia kuumennettiin 12,5 tuntia autoklaavissa 100 °C:ssa. Sitten tislattiin liuotin ja ylimääräinen isopropyyliamiini pois, jäännös liuotettiin 200 ml:aan vettä lisäämällä suolahappoa (pH 4), liuos suodatettiin ja siihen lisättiin natronlipeää kunnes pH oli 12. Saostui 1-(4-(3-syklo-heksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-isopropyyli-aminopropaania, 22 56374 joka isopropanolista uudelleenkiteytettynä suli 157...160 °C:ssa.
Lähtöaineena käytettyä 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-klooripropaania valmistettiin seuraavasti: 30 g N-sykloheksyyli-N'-(4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli)-virtsa-ainetta, 60 ml metanolia ja 20 ml väkevää suolahappoa yhdistettiin ja annettiin seistä 24 tuntia huoneenlämmössä. Sitten saostettiin lisäämällä 70 ml vettä 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi- 3-klooripropaani, joka etikkaesteristä uudelleenkiteytettynä suli 136... 139 °C:ssa.
Esimerkki 20 1,8 g 1-(-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-aminopropaani-hydrokloridia, 72 ml isopropanolia, 5,4 g isopropyylibromidia, 3,6 g kaliumkarbonaattia ja 0,4 g kaliumjodia sekoitettiin 16 tuntia 70 °C: ssa. Sitten lisättiin 50 ml vettä ja 5 ml 1 n natronlipeätä, alkoholi ja ylimääräinen isopropyylibromidi tislattiin pois ja sen jälkeen suodatettiin erottunut 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropaani, joka isopropanolista uudelleenkiteytettynä suli 156...159 °C:ssa.
Esimerkki 21 10 g N-etyyli-N'-(4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli)-virtsa-ainetta ja 100 ml allyyliamiinia sai seistä 48 tuntia huoneenlämmössä. Ylimääräisen allyyliamiinin poistislaamisen jälkeen jäänyt jäännös liuotettiin 500 ml:aan vettä lisäämällä suolahappoa (pH 4) ja liuos suodatettiin. Sitten saostettiin lisäämällä natronlipeätä pH 12 saakka 1-(4-(3-etyyli-ureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-allyyliaminopropaani, joka etanoli-vedestä 1:1 uudelleenkiteytettynä suli 120...123 °C:ssa.
Esimerkki 22
Seosta, jossa oli 1 g 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi- 3-tert.butyyliaminopropaania, 0,4 g bentsoehappoa ja 5 ml metanolia, 23 δ 6 3 / 4 kuumennettiin kiehuvaksi, jolloin syntyi kirkas liuos. Jäähtyessä erosi 1-(4-(3-sykloheksyy1iureido)-fenoks i)-2-hydroks i-3-1ert.butyy1i-aminopropaani-bentsoaattia, jonka sulamispiste oli 194...198 °C.
Kun käytettiin 0,2 g meripihkahappoa 0,4 g:n bentsoehappoa sijasta, saatiin analogisella tavalla neutraalia 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaani-sukkinaattia, jonka sulamispiste oli 202...204 °C.
Kun käytettiin 0,3 g viinihappoa 0,4 g:n bentsoehappoa sijasta, saatiin analogisella tavalla neutraalia 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaani-1artraattia, jonka sulamispiste oli 213...215 °C.
Esimerkki 23
Seos, jossa oli 1 g 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi- 3-tert.butyyliaminopropaania, 0,2 ml jääetikkaa ja 5 ml isopropanolia, kuumennettiin hetkeksi kiehuvaksi. Jäähtyessä erottui 1-(4-(3-syklo-heksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaani-asetaatti, joka isopropanolista uudelleenkiteytettynä suli 162...165,5 °C:ssa.
Kun käytettiin 0,4 g salisyylihappoa 0,2 ml:n jääetikkaa sijasta, saatiin analogisella tavalla 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi- 2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaani-salisylaattia, joka isopropanolista uudelleenkiteytettynä suli 133...135 °C:ssa.
Esimerkki 24 7,2 g 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyli-aminopropaania, 36 ml vettä ja 10 ml 2 n typpihappoa kuumennettiin : 24 56374 80 °C:een, liuos suodatettiin ja jäähdytettiin. Erottui 1-(4-(2-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaani-nitraattia, joka isopropanolivedestä 98:2 uudelleenkiteytettynä suli välillä 172...176 °C.
Jos käytettiin 10 ml:n 2 n typpihappoa sijasta 2 ml väkevää suolahappoa, saatiin 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaani-hydrokloridia, joka isopropanoli-vedestä 98:2 uudelleenkiteytettynä suli välillä 208...212,5 °C.
Esimerkki 25 10 g 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi-2-hydroksi-2-tert.butyyli-aminopropaania liuotettiin 50 ml:aan metanolia. Liuokseen lisättiin 1,55 ml 17,8 n rikkihappoa. Erottui neutraalia 1-(4-(3-sykloheksyyli-ureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaani-sulfaattia, joka suli hajoten 245 °C:ssa.
Esimerkki 26
Liuokseen, joka sisälsi 10 g 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)- 2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaania ja 50 ml metanolia, lisättiin 13,8 mmoolia 85%:ista fosforihappoa. Lyhyen ajan kuluttua saostui yllämainitun emäksen sekundäärinen fosfaatti, joka metanoli-vesiseok-sesta 5:1 uudelleenkiteytettynä suli 210...212,5 °C:ssa.
Esimerkki 27 7,2 g allyyliamiinia, 15,7 g 1-(4-fenoksikarbonyyliaminofenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaanihydrokloridia ja 75 ml metanolia keitettiin tunnin palautusjäähdyttäen. Seos sai seistä yli yön, jonka jälkeen metanoli ja ylimääräinen amiini tislattiin pois, jäännös liuotettiin 800 ml:aan vettä lisäämällä suolahappoa, kunnes pH oli 4, liuos suodatettiin ja 1-(4-(3-allyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaani saostettiin lisäämällä kaliumkarbonaattia. Öljymäinen emäs kerättiin kloroformiin, kloroformikerros erotettiin, kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja kloroformi tislattiin pois. Jäännös liuotettiin 130 ml:aan etanolia, liuokseen lisättiin 2 g fumaarihappoa ja 1-,(4- (3-allyyliureido )-fenoksi )-2-hydroksi-3-tert.butyyliamino-propaani^-fumaraatti saostettiin lisäämällä eetteriä. Etanolista uudelleen kiteytettynä yhdiste suli 196...198 °C:ssa.
25 , 563 74
Esimerkki 28
Seos, joka sisälsi 2,4 g 1-(4-aminofenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyli-aminopropaania, 24- ml asetonia ja 1,25 g sykloheksyyli-isosyanaattia keitettiin tunnin palautusjäähdyttäen. Liuotin tislattiin pois, jäännös liuotettiin veteen lisäämällä laimennettua suolahappoa kiinne s pH oli 4 ja liuos suodatettiin. Lisäämällä natronlipeää kunnes pH oli 12 saos-tettiin 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyli-aminopropaani, joka isopropanolista uudelleenkiteytettynä suli 142...
143,5 °C:ssa.
Sama tulos saatiin kun reaktio suoritettiin jääetikan läsnäollessa.
1 moolia kohti 1-(4-aminofenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaa-nia lisättiin 1,,.2 moolia jääetikkaa.
Esimerkki 29 4,8 g 1-(4-aminofenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaania liuotettiin sekoittamalla huoneenlämpötilassa seokseen, joka sisälsi 48 ml vettä ja 20 ml 1 n suolahappoa. Sitten lisättiin 2,5 g sykloheksyyli-isosyanaattia ja sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen liuos imettiin kirkkaaksi ja lisäämällä natronlipeää kunnes pH oli 12 saostettiin 1-(4-*(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi- 3-tert.butyyliaminopropaani, joka isopropanolista uudelleenkiteytettynä suli 142...144 °C:ssa.
Esimerkki 30 2 g 1-(4-fenoksikarbonyyliaminofenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propaani-hydrokloridi liuotettiin 20 ml:aan metanolia ympäristön lämpötilassa ja liuokseen lisättiin 5 ml vedessä kyllästettyä ammoniakkia. Reaktio sai jatkua 16 tuntia ympäristön lämpötilassa, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois tyhjössä, jäännös liuotettiin 40 ml:aan vettä lisäämällä suolahappoa kunnes pH oli 4, liuos suodatettiin ja pH säädettiin arvoon 12 natronlipeällä. Lisäämällä kiinteätä kaliumkarbonaattia saostettiin 1-(4-ureidofenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropaani, joka isopropanolista uudelleen kiteytettynä suli 141...142 °C:ssa.
Esimerkki 31 1,3 g glysidi-p-toluolisulfonihappoesteriä, 1,35 g N-sykloheksyyli-N'- 26 563/4 (p-hydroksifenyyli )-vi r t s a- aine 11 a, 5,7 ml 1 n natriummetylaattiliuosta metanolissa ja 60 ml metanolia keitettiin 8 tuntia palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen metanoli tislattiin pois vesisuihku-tyhjöpumpun avulla, saatu jäännös pestiin 50 ml;11a vettä, kuivattiin ja keitettiin sitten 24 tuntia palautusjäähdyttäen seoksessa, joka sisälsi 1,53 ml tert. butyyliamiinia ja 14 ml metanolia. Liuos imettiin kirkkaaksi, liuotin tislattiin pois ja uutettiin kylmänä seoksella, joka sisälsi 30 ml vettä ja 5 ml 1 n suolahappoa. Liuos imettiin kirkkaaksi ja lisäämällä laimennettua natronlipeää saostettiin 1-(4-(3-syklohek3yyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaani, joka isopropanolista uudelleenkiteytettynä suli 142...144 °G;ssa.
Esimerkki 32 4,68 g N-sykloheksyyli-N’-Cp-hydroksifenyyliJ-vlrtsa-ainetta liuotettiin 60 ml;aan 1 n natronlipeään huoneenlämpötilassa sekoittaen, jonka jälkeen lisättiin 4,04 g N-tert.butyyli-N-(2-hydroksi-3-klooripropyyli)-amiini-hydrokloridia ja seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Erottunut 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)- 2-hydroksi-3-tert.butyyli-aminoproDaani imettiin pois ja pestiin vedellä. Uudelleenkiteytettynä isopropanolista yhdiste suli 142...144 °C;ssa.
Lähtöaineena käytetty N-tert.butyyli-N-(2-hydroksi-3-klooripropyyli)-amiini-hydrokloridi valmistettiin seuraavasti;
Seokseen, joka sisälsi 78 ml tert.butyyliamiinia, 100 ml metanolia ja 1 ml vettä, tiputettiin huoneenlämpötilassa sekoittaen 20 minuutissa 39,2 ml epikloorihydriiniä. Reaktio sai jatkua 16 tuntia huoneenlämpö-tilassa, jonka jälkeen suolahapon eetteriliuosta lisättiin tiputtaen + 10 °C;ssa kunnes saatiin hapon reaktio. Saostuikohta kiteytyvä öljy, joka isopropanolista uudelleen kiteytettynä suli 163...166 °C;ssa.
Esimerkki 33 (+)-1-(4-nitrofenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaani-dibent-syyli-L(+)-tartraatti; 172 g dibentsyyli-L(+)-viinihappo-monohydraattia ja 257 g (+)-1-(4-nitrofenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaania liuotettiin lämmittämällä seokseen, joka sisälsi 700 ml asetonia ja 300 ml vettä. "Suodatuksen jälkeen liuokseen lisättiin 1 1 vettä ja jäähdytettiin, jolloin erottui 183 g (+)-1-(4-nitrofenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyli- 27 56374 aminopropaani-dibentsoyyli-L(+)-tartraattia, joka suli 105...111 °C: ssa.
IptJji* - “4-9,2° (c=8, metanoli-dimetyyliformamidi 9:1).
(-)-1-(4-nitrofenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliamino-propaani-dibentso- yyli-L(+)-tartraatti:
Liuosta, josta yllä selitetty yhdiste oli erotettu väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä, jonka jälkeen lisättiin vettä. Tällöin saostui öljy, joka liuotettiin 1 l:aan isopropanolia. Liuoksen seisoessa erottui raakaa (-)-1-(4-nitrofenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliamino-propaani-dibentsoyyli-L(+)-tartraattia, joka useamman kerran isopropa-nolista uudelleen kiteytyksen jälkeen suli 156...160 °C:ssa.
= -66,5° (c=8, metanoli-dimetyyliformamidi 9:1).
(+)-1-( 4-nitrof enoksi) - 2-hydr oksi- 3- tert. butyyliaminopropaani- hydrokloridi;
Seos, joka sisälsi 93 g (+)-1-(4-nitrofenoksi)-2-hydroksi-3-tert. butyyliamino-propaani-dibentsoyyli-L(+)-tartraattia, 224 ml tislattua vettä ja 224 ml kloroformia jäähdytettiin sekoittaen + 5 °C:een.
Tämän jälkeen lisättiin sekoittaen 47,5 ml 5 n natronlipeää kahtena yhtä suurena annoksena. Ensimmäisen lisäyksen jälkeen sekoitettiin 10 minuuttia, toisen jälkeen 30 minuuttia. Tämän jälkeen erotettiin kloroformifaasi erotussuppilossa, pestiin vedellä, kuivattiin kalium-karbonaatilla jonka jälkeen kloroformi tislattiin pois. Jäännöksenä saatiin 49,2 g keltaista hartsia, joka liuotettiin 398 mliaan isopropanolia. Tähän liuokseen lisättiin suolähappokaasun isopropanoliliuosta, kunnes pH oli alle 7, jolloin saostui (+)-1-(4-nitrofenoksi)-2-hydroksi- 3-tert.butyyliaminopropaani-hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 184...188 °C.
- +13,9° (c=8, metanoli).
(-)-1 - (4-nitrof enoksi )-2-hydroksi-3-tert. butyyliaminopropaani-hydro-kloridi:
Vastaavalla tavalla kuin yllä saatiin (-)-1-(4-nitrofenoksi)-2-hydroksi- 3-tert.butyyliamino-propaani-dibentsyyli-l(+)-tartraatista (-)-1-(4-nitrofenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaani-hydrokloridia.
2 8 $63/4
Sulamispiste 165...167 °C, vast. 184...186 °C.
/ö= -H,1° (c=8, metanoli).
(-)-1-(4-aminofenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaani:
Suspensioon, joka koostui 122 g:sta (+)-1-(4-nitrofenoksi)-2-hydroksi- 3-tert.butyyliamino-propaani-hydrokloridia, 610 ml:sta metanolia, 10 ml:sta ammoniakin vesiliuosta ja Raney-nikkeli-ikatalysaattorista, joka oli valmistettu 27 g:sta 37 paino-% nikkeliä sisältävästä Al/Ni-lejeeringistä,lisättiin sekoittaen 50...60 °C:ssa 30 minuutin aikana 150 ml hydratsiinin vesiliuosta (213 g hydratsiinia/1). Voimakkaan kaasunmuodostuksen loputtua kuumennettiin vielä 5 minuuttia palautus-jäähdyttäen, jonka jälkeen liuos suodatettiin kuumana katalysaattorin erottamiseksi. Metanoli tislattiin pois, jäännös liuotettiin 10-kertai-seen määrään vettä lisäämällä suolahappoa, liuos suodatettiin ja lisäämällä 5 n natronlipeää saostettiin (-)-1-(4-aminofenoksi)-2-hydroksi- 3-tert.butyyliaminopropaani tummana öljynä. Yhdiste liuotettiin kloroformiin, kloroformikerros erotettiin, kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja kloroformi tislattiin pois. Tumma öljymäinen jäännös tislattiin sitten tyhjössä, jolloin se muuttui kellertäväksi jähmettyväksi öljyksi, jonka kiehumapiste oli 145...146 °C ja sulamispiste 82...83 °C.
-0,56° Tämän yhdisteen dihydrokloridilla on kiertoluku: fö-Jj)* = +11,6° (c=4, vesi-dimetyyliformamidi 2:3).
(+)-1- (4- (3-sykloheksyyliureido )-f enoksi )-2-hydroksi-3-tert.butyyli-aminopropaani-hydrokloridi: (-)-1-(4-aminofenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaanin reaktio sykloheksyyli-isosyanaatin kanssa tapahtuu samalla tavalla kuin esimerkissä 28 selitettiin raseemisen 1-(4-aminofenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaanin reaktio sykloheksyyli-isosyanaatin kanssa. Optisesti aktiivinen 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi- 3-tert.butyyliaminopropaani suli isopropanolista uudelleenkiteytettynä 167...169 °C:ssa.
Hydrokloridin valmistamiseksi puhdistettiin emäs ja liuotettiin lämmit-: tämällä isopropanoliin ja liuokseen lisättiin suolahappokaasun iso- 2 9 56374 propanoliliuosta kunnes pH oli alle 7. Tällöin saostui (+)-1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaani-hydrokloridi, jonka sulamispiste oli 132...136 °C (vast. 205...208 °C).
- +13,3° (c=8, metanoli) (_)-1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyli-aminopropaani-hydrokloridi: (-)-1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyli-aminopropaani-hydrokloridin synteesi tapahtui vastaavalla tavalla. Tällöin saatettiin (-)-1-(4-nitrofenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyli-aminopropaani-hydrokloridista saatu optisesti aktiivinen 1-(4-amino-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaani puhdistamattomana reagoimaan sykloheksyyli-isosyanaatin kanssa optisesti aktiiviseksi 1-(4-(3-sykloheksyyliureido)-fenoksi)-2-hydroksi-3-tert.butyyliaminopropaa-niksi, joka isopropanolista uudelleenkiteytettynä suli 169·-·171 °C:ssa. Emäs muutettiin hydrokloridiksi vastaavalla tavalla kuin edellä. Sulamispiste 136...140 °C (vast. 205...208 °C).
Z*x_7])0 * -13,7° (c=8, metanoli).
Claims (2)
- 56374 30 Patenttivaatimus Menetelmä |3-reseptorisalpaavien ureidofenoksi-alkanoliamiini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on - NH - CO - NH - J~\ (I) O - CH2 - CHOH - GH2 - NH - R1 jossa R-j merkitsee haarautumatonta pienempää alkyyliryhmää, jossa on 1...6 C-atomia, haarautunutta pienempää alkyyliryhmää, jossa on 3...8 C-atomia, alkenyyliryhmää, jossa on 3...6 C-atomia^tai sykloalkyyli-ryhmää, jossa on 3...7 C-atomia, ja R2 vetyatomia, haarautumatonta pienempää alkyyliryhmää, jossa on 1...6 C-atomia, haarautunutta pienempää alkyyliryhmää, jossa on 3...8 C-atomia, sykloalkyyliryhmää, jossa on 3...7 C-atomia tai alkenyyliryhmää, jossa on 3...6 C-atomia, virtsa-aineryhmän ja alkanoliamiiniryhmän voidessa olla o-, m- tai p-asemassa toisiinsa nähden, sekä niiden suoloja fysiologisesti sopivien epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että joko a) annetaan yleisen kaavan R. - NH - CH„ - CH - CH0 - 0 - (II) ά ά nh9 OH ά mukaisen £enoksialkanoli-johdannaisen reagoida yleisen kaavan R2 - N = C - O (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä , minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät lohkaistaan, tai että h) annetaan yleisen kaavan R. - NH - CH0 - CH - CH9 - O - jT\ (IV) 1 * 1 * V=^ NH - C - 0 OH ' r6 mukaisen fenoksialkanoliamiini-johdannaisen reagoida yleisen kaavan R2 - nh2 (V) 31 56374 mukaisen amiinin kanssa, jolloin ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ alkoksiryhmää, jossa on 1...4 C-atomia, fenoksiryhmää, tai jos R2 merkitsee muuta kuin vetyatomia, myös aminoryhmää, minkä jälkeen mahdolliset suojaryhmät lohkaistaan, tai että c) annetaan yleisen kaavan R2 - NH - CO - NH - (VI)0. CH2 - Rrj mukaisen ureidofenyyli-johdannaisen reagoida yleisen kaavan R1 - NH2 (VIII) mukaisen amiinin kanssa, jolloin R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja ryhmää - CH - CH9 tai - OH - CH0 - Ro \ / 2 ’ 2 °0 OH (Vila) (VIIb) jossa Rg on halogeeniatomi tai sulfonihappojäännös tai vaihtoehtoisesti ureidofenyylijohdannainen on seos kaavan VI mukaisista yhdisteistä, joissa R^sllä on mainitut kaksi merkitystä, minkä jälkeen lohkaistaan mahdolliset suojaryhmät, tai että d) annetaan yleisen kaavan Ro - NH - CO - NH - (IX) \^Λ OH mukaisen ureidofenyyli-johdannaisen, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, reagoida yleisen kaavan Rg - CH2 - CH - CH2 - NH - R1 (X) OH ja/tai yleisen kaavan CH2 - CH - CH2 - NH - R1 (XI) \ / mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin R^ ja Rq merkitsevät saunaa kuin 56374 32 edellä, minkä jälkeen lohkaistaan mahdolliset suojaryhmät, tai että e) saatetaan yleisen kaavan R2 - NH - CO - NH - (XII)0. CH2 - CH - CH2 - NH2 OH mukainen ureidofenyylijohdannainen reagoimaan pelkistävissä olosuhteissa yleisen kaavan 0 R9 - C - R10 (XIII) mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa, jolloin R2 merkitsee samaa kuin edellä sekä Rg ja R^Q yhdessä niitä sitovan C-atomin kanssa muodostavat pelkistyksessä ryhmäksi R^ muutettavissa olevan ryhmän, minkä jälkeen lohkaistaan mahdolliset suojaryhmät, tai että f) annetaan yleisen kaavan R2 - NH - CO - NH - (XIV)0. CH2 - CH - CH2 - NH2 OH mukaisen ureidofenyyli-johdannaisen, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, reagoida yleisen kaavan R1 - X (XV) mukaisen alkyloimisaineen kanssa, jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, minkä jälkeen lohkaistaan mahdolliset suoja-ryhmät, tai että g) saatetaan hydrogenolyysiin yleisen kaavan fr'l R9 - NH - CO - NH - -/~\ ,2 (XVI) c \_Ja O - ch2 - CH - ch2 - N - R1 OH mukainen ureidofenyylijohdannainen, jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä tai että h) pelkistetään yleisen kaavan 33 56374 R2 - NH - CO - NH - Rg Y=/^0 - CH9 - CH - CHQ - N = C ^ I c. π Λ10 OH Ίϋ mukainen ureidofenyyli-johdannainen, jossa R2 sekä Rg ja R1Q merkitsevät samaa kuin edellä ja lohkaistaan mahdolliset suojaryhmät ja muutetaan saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet fysiologisesti sopivien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla happoadditiosuoloik-seen tai saadut yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditio-suolat epäorgaanisten emästen avulla vapaiksi yhdisteiksi. Förfarande för framställning av β -receptorblockerande ureudo-fenoxi-alkanolaminderivat med den allmänna formeln R2 - NH - CO - NH - /\ (I) \=λ> - CH2 - CHOH - CH2 - NH - R1 i vilken R1 hetecknar en ogrenad lägre alkylgrupp med 1...6 C-atomer, en grenad lägre alkylgrupp med 3...8 C-atomer, en alkenylgrupp med 3.. .6 C-atomer eller en cykloalkylgrupp med 3...7 C-atomer ooh R2 hetecknar en väteatom, en ogrenad lägre alkylgrupp med 1...6 C-atomer, en grenad lägre alkylgrupp med 3...8 C-atomer, en cykloalkylgrupp med 3.. .7 C-atomer eller en alkenylgrupp med 3...6 C-atomer, varvid karba-midgruppen och alkanolamingruppen kan vara i o-, m- eller p-ställning i förhällande tili varandra, samt deras salter med fysiologiskt drägli-ga oorganiska och organiska salter, kännetecknat därav, att antingen a) ett fenoxialkanolaminderivat med den allmänna formeln R1 - NH - CH0 - CH - CH« - 0 - //~\ (II) ' \=/^nh9 OH ά bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln R2 - N = C * O (III) 34 5 6 374 varvid och R2 betecknar sannna som ovan,; efter vilket de eventuella skyddsgrupperna spaltas, eller att b) ett fenoxialkanolaminderivat med den allmänna formeln Ri - NH -CH9 - CH - CH9 - 0 - //¾ (IV) 1 ά % c \_7— N - G - 0 OH ' *6 bringas att reagera med en amin med den allmänna formeIn r2 - nh2 (V) varvid R1 ooh R2 betecknar sanana som ovan, Rg betecknar en alkoxigrupp med 1.,.4 G-atomer, fenoxigrupp, eller om betecknar annat än en väteatom, även en aminogrupp efter vilket de eventuella skyddsgrupperna spaltas, eller att c) ett ureidofenylderivat med den allmänna formeln R2 - NH - CO - NH - \=/ O - CH2 - R7 (VI) i vilken R2 betecknar samma som ovan och R^ gruppen - CH - CH9 eller - CH - CH9 - Rp \ /2 ,2¾0 OH (Vila) (VIIb) i vilken Rq betecknar en halogenatom eller en sulfonsyrarest, eller alternativt bestär ureidofenylderivatet av en blandning av föreningar med den allmänna formeln VI, varvid Rη har bäda de betydelser som angivits ovan, bringas att reagera med en amin med den allmänna formeln R-l - NH2 (VIII) i vilken R1 betecknar samma som ovan, samt eventuella skyddsgrupper spaltas därefter, eller att d) ett ureidofenylderivat med den allmänna formeln 35 56374 R2 - NH - CO - NH - (IX) W/" OH i vilken R2 betecknar samma som ovan, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeIn Rg - CH2 - CH - CH2 - NH - R1 (X) OH och/eller CH -^CH - CH2 - NH - R1 (XI) 0 i vilken R^ och Rg betecknar samma som ovan, och eventuella skydds-grupper spaltas, eller att e) ett ureidofenylderivat med den allmänna formeln R9-N-00-N- (XII) * o - CH2 - CH - CH2 - NH2 OH i vilken R2 betecknar samma som ovan bringas att reagera med en karbonylforening med den allmänna formeln 0 Rg - 8 - R10 (XIII) i vilken Rg och R10 tillsammans med förbindelee-C-atomen betecknar en genom hydrering till grupp R1 föränderlig rest, under reducerande omständigheter samt eventuella skyddsgrupper spaltas, eller att f) ett ureidofenylderivat med den allmänna formeln R, - NH - CO - NH - (XIV)
- 2 W*- 0 - oh2 - OH - ch2 - ML, i vilken R2 betecknar samma som ovan, bringas att reagera med ett alkyleringsmedel med den allmänna formeln R-j - X (XV)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD15123670 | 1970-11-13 | ||
| DD15123670 | 1970-11-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56374B FI56374B (fi) | 1979-09-28 |
| FI56374C true FI56374C (fi) | 1980-01-10 |
Family
ID=5483145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI325671A FI56374C (fi) | 1970-11-13 | 1971-11-15 | Foerfarande foer framstaellning av beta-receptorblockerande ureidofenoxi-alkanolaminderivat |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (7) | BG18958A1 (fi) |
| CH (1) | CH565750A5 (fi) |
| CS (7) | CS177496B1 (fi) |
| DE (1) | DE2153024C3 (fi) |
| DK (1) | DK136712C (fi) |
| FI (1) | FI56374C (fi) |
| FR (1) | FR2113982A1 (fi) |
| HU (1) | HU172438B (fi) |
| PL (7) | PL95648B1 (fi) |
| RO (7) | RO64022A (fi) |
| SE (1) | SE373838B (fi) |
| SU (7) | SU511316A1 (fi) |
| YU (4) | YU36491B (fi) |
-
1971
- 1971-10-25 DE DE19712153024 patent/DE2153024C3/de not_active Expired
- 1971-10-27 CH CH1564971A patent/CH565750A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-11-06 BG BG2093971A patent/BG18958A1/xx unknown
- 1971-11-06 BG BG2093871A patent/BG18957A1/xx unknown
- 1971-11-06 BG BG2093471A patent/BG18955A1/xx unknown
- 1971-11-06 BG BG2093571A patent/BG20898A1/xx unknown
- 1971-11-06 BG BG2093771A patent/BG18956A1/xx unknown
- 1971-11-06 BG BG2093671A patent/BG19907A1/xx unknown
- 1971-11-06 BG BG1894571A patent/BG20897A1/xx unknown
- 1971-11-09 RO RO7486571A patent/RO64022A/ro unknown
- 1971-11-09 RO RO7521871A patent/RO62905A/ro unknown
- 1971-11-09 RO RO6869271A patent/RO62250A/ro unknown
- 1971-11-09 RO RO7521971A patent/RO62906A/ro unknown
- 1971-11-09 RO RO7487271A patent/RO64200A/ro unknown
- 1971-11-09 RO RO7522171A patent/RO62907A/ro unknown
- 1971-11-09 RO RO7522071A patent/RO63448A/ro unknown
- 1971-11-10 CS CS801174A patent/CS177496B1/cs unknown
- 1971-11-10 CS CS801071A patent/CS177495B1/cs unknown
- 1971-11-10 CS CS801374A patent/CS183020B1/cs unknown
- 1971-11-10 CS CS801471A patent/CS177498B1/cs unknown
- 1971-11-10 CS CS801574A patent/CS177499B1/cs unknown
- 1971-11-10 CS CS801274A patent/CS177497B1/cs unknown
- 1971-11-10 CS CS787871A patent/CS177451B1/cs unknown
- 1971-11-11 PL PL17846571A patent/PL95648B1/pl unknown
- 1971-11-11 HU HU71AE00000345A patent/HU172438B/hu unknown
- 1971-11-11 YU YU283671A patent/YU36491B/xx unknown
- 1971-11-11 PL PL17846671A patent/PL94028B1/pl unknown
- 1971-11-11 PL PL17846971A patent/PL95743B1/pl unknown
- 1971-11-11 PL PL17846771A patent/PL94027B1/pl unknown
- 1971-11-11 DK DK551371A patent/DK136712C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-11-11 PL PL17846871A patent/PL94076B1/pl unknown
- 1971-11-11 PL PL17847071A patent/PL95744B1/pl unknown
- 1971-11-11 PL PL15149071A patent/PL89374B1/pl unknown
- 1971-11-12 SE SE1455471A patent/SE373838B/xx unknown
- 1971-11-12 SU SU1908721A patent/SU511316A1/ru active
- 1971-11-12 SU SU1908717A patent/SU510470A1/ru active
- 1971-11-12 SU SU7101908715A patent/SU580207A1/ru active
- 1971-11-12 SU SU1908723A patent/SU496268A1/ru active
- 1971-11-12 SU SU1714257A patent/SU521262A1/ru active
- 1971-11-15 FI FI325671A patent/FI56374C/fi active
- 1971-11-15 FR FR7140829A patent/FR2113982A1/fr active Granted
-
1973
- 1973-04-13 SU SU7301908722A patent/SU578304A1/ru active
- 1973-04-13 SU SU1908719A patent/SU504758A1/ru active
-
1979
- 1979-02-20 YU YU41079A patent/YU41079A/xx unknown
- 1979-03-08 YU YU56479A patent/YU56479A/xx unknown
- 1979-03-15 YU YU62579A patent/YU62579A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4034009A (en) | 4-Ureido-2-acyl phenoxypropanolamine | |
| NO161543B (no) | Sprengladning for bruk ved skjoeting av roer ved eksplosjonssveising. | |
| DE3512627A1 (de) | Amino-propanol-derivate, verfahren zu deren herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
| CA1149819A (en) | Process for the manufacture of new amines | |
| US4363808A (en) | N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| FI56374C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av beta-receptorblockerande ureidofenoxi-alkanolaminderivat | |
| FI62060C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av beta-blockerande substituerad 2-hydroxi-3-(2-acyl-4-ureido-fenoxi)-propylaminderivat | |
| EP0085286B1 (en) | Para-substituted 3-phenoxy-1-carbonylaminoalkylamino-propan-2-ols having beta receptor blocking properties | |
| US3383415A (en) | 2-tertiary-aminomethyl-nu-(loweralkyl) anilines | |
| US3334115A (en) | Basically substituted ureas and salts thereof | |
| US2974142A (en) | Morphinan derivatives | |
| NO115028B (fi) | ||
| US3983169A (en) | Phenoxypropylamine derivatives | |
| US3524851A (en) | 1-phenoxy-3-morpholino alkylamino-2-propanols | |
| CA1197847A (en) | N-substituted polyglycidyl urazole compounds, processes for their production and pharmaceutical preparations | |
| CA1061341A (en) | Process for the preparation of phenoxypropylamine derivatives and salts thereof | |
| US2843585A (en) | 3-aralkyl-2-oxazolidones and 3-aralkyl-2-pentoxazolidones and their synthesis | |
| US3228976A (en) | 1, 4-bis-(aminomethyl)-1-cyclohexene compounds | |
| US3360562A (en) | 2-tertiaryaminomethyl-n-acylanilines | |
| CS203057B2 (en) | Method of producing novel derivatives of n-/3,3-diphenyl propyl/-propylendiamine | |
| US3864398A (en) | Process for the preparation of acylamino alkanol derivatives | |
| Tatsuno et al. | Synthesis and adrenergic. beta.-blocking activity of some 1, 3-benzodioxole derivatives | |
| FI59582B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma fenoxylpropylaminderivat och deras salter | |
| US3821301A (en) | Substituted aminoalkyl guanidines | |
| US4172150A (en) | Cardiac stimulants |