FI59582B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma fenoxylpropylaminderivat och deras salter - Google Patents

Description

r l rftl KUULUTUSjULKAISU c Q C O O

3¾¾ M (11)uTLÄOCNINGSSKmFT by502 c (45) ra tentti myönnetty ID C9 1981 v ^ (51) Kv.lk.3/lnt.ci'3 C 07 C; 127/17 SUOM I — FI N LAN D (21) Pwunttlhtkumu» — p*t*nttn*eknlnj βθ/73 (22) HukumlipWvl — An*eknlnpd«| 10.01.73 (23) AlkupUvi —Glttlghutadag 10.01.73 (41) Tullut JulklMkil — Bllvlt offuntllg 29.08.73

Patentti- ja rakiaterihallltu· (44) Nlhtlvlkilpanen f· kuuL|ulkalaun pvm. —

Patent- och ragistarstyralaan ' ' Anaekan uttagd och utUkrtfUn publkand 29-05.81 (32)(33)(31) Pyydetty atuelkaua—Begird prlorltec 28.02.72

Itävalta-österrike(AT) A 1573/72 (71) AB Hassle, Fack, S-l+31 20 Molndal, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Gerhard Zölss, Linz/Donaii, Werner Obendorf, Linz/Donau,

Irmgard Lindner, Linz/Donau, Karl Anton Wismayr, Linz/Donau,

Itävalta-Österrike(AT) (7^) Berggren Oy Ab (5^) Menetelmä valmistaa uusia terapeuttisesti vaikuttavia fenoksipropyyli-amiinijohdannaisia ja niiden suoloja - Forfarande för framställning av nya terapeutiskt verksamma fenostjlpropylaminderivat och deras salter

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien fenoksipropyyliamiinijohdannaisten, joiden yleinen kaava on ^Rl X - NH - C - N f 0 R2 (rVn I i

V

0 - CH2 - CH - CH2 - NHR^

OH

jossa X on suora tai haarautunut alempialkyleenitähde, ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vetyatomi, alem-pialkyyli-, allyyli-, hydroksietyyli-, fenyyli-, metoksietyyli- tai bentsyyliryhmä, R^ on alempialkyyli-, allyyli-, alempialkoksi-, asetamido-, nitro-, aminoryhmä tai halogeeniatomi, R^ on haarautunut alempiälkyyliryhmä tai syklopropyyliryhmä, ja n on 0, 1 tai 2, sekä niiden farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on β-reseptorin toimin- 2 59582 taa estäviä ominaisuuksia ja sopivat siten sydäntautien, kuten angina pectoris, sydänarrytmiä, ja samantapaisten sairauksien hoitoon ja ehkäisyyn.

Yhdisteitä, joilla on ehkäisevä vaikutus β-reseptoreiden toimintaan, tunnetaan patentista DE-2 040 44l. Tällöin on kysymys fenyyliurea-johdannaisista, joissa on mielivaltaisessa, parhaiten 4-asemassa ureidoryhmän suhteen 2-hydroksi-propyyliamiinitähde, joka on tunnusomainen β-ehkäiseviä ominaisuuksia omaaville yhdisteille ja joilla yhdisteillä on yleinen kaava R ^

</ x)-XCH0CHCH0N

r X=J 2! 2 1 0R2 K4 jossa R on ureidoryhmä, R^ on vety, halogeeni tai alempi alkyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli, R^ on vety, alempi alkyyli tai aryyli-alempi-alkyyli, R^ on alempi alkyyli, OH-alempi-alkyyli, alempi-alkoksi-alempi-alkyyli, aryylioksi-alempi-alkyyli, sykloalkyyli, alempi alkenyyli tai aryyli-alempi-alkyyli, X on happi tai rikki, ja joita yhdisteitä alla merkitään G:llä taulukossa 1, kun näitä verrataan keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.

PI-hakemuksen 3256/71 mukaan tunnetaan samantapaisia 8-reseptoria salpaavia yhdisteitä, joilla yhdisteillä on yleinen kaava: R2-NH-C0-NH—{f 'ς) v=/^ 0-CH2-CH0H-CH2-NH-R1 jossa R^ on haarautunut tai haarautumaton alempi alkyyli, alkenyyli tai sykloalkyyli ja R2on vety, haarautunut tai haarautumaton alempi alkyyli, sykloalkyyli tai alkenyyli, jolloin karbamidi- ja alkanoli-amiiniryhmä voivat olla valinnaisessa asemassa toisiinsa nähden, ja joita yhdisteitä merkitään F:llä taulukossa 1.

Näissä kahdessä edellä mainituissa sydänaktiivisissa yhdisteryhmissä on ureidoryhmä sitoutunut suoraan fenyylirenkaaseen. Tällaisilla yhdisteillä on osoittautunut olevan se ominaisuus ihmisessä, että ne metabolisoituvat aniliineiksi, mikä voi johtaa vakavan sivuvaiku- 3 59582 tuksen nimittäin autoimmuniteetin syntymiseen. Esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdistessä, joissa alkyleeniryhmä X erottaa ureido-ryhmän fenyylirenkaasta, ei tätä riskiä ole.

Vielä tunnetaan β-reseptoria salpaavia yhdisteitä FI-hakemuksesta 443/70, joilla yhdisteillä on yleinen kaava: VA_<Q- οο„2_Λ jossa on isopropyyli tai tertiäärinen butyyli, R2 on karbamoyyli tai alkyylikarbamoyyli ja A on metyleeni, etyleeni tai vinyleeni.

Nämä yhdisteet eivät kuitenkaan sisällä ureidoryhmää vaan hetero-atomin (typpi) sivuketjussa, ja ovat rakenteellisesti aika kaukana esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä.

Yllättäen on nyttemmin havaittu, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuille yhdisteille on ominaista huomattavasti voimakkaampi β-reseptoreiden toimintaa ehkäisevä vaikutus. Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat tunnetuista fenyyliureajohdannaisista ennen kaikkea siinä, että niissä on aromaattisen ytimen ja ureido-ryhmän välillä haarautunut tai suora alempi alkyleeniryhmä. Siten on esim. osoittautunut, että N-4-/T3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi7-bentsyyliureayhdisteen β-reseptoreiden toimintaa ehkäisevä vaikutus, joka on osoitettu tutkimalla koirien sydänten lyön-tinopeuden kasvua isoprotenolin antamisen jälkeen, kun tutkittavaa yhdistettä on tai ei ole annettu tätä ennen, on yli 5 kertaa tehokkaampi kuin analogisen N-4-/T3,-tert.-butyyliamino-2'-hydrok-si)-propoksi7-fenyyliurean (patentin DE-2 040 44l esimerkki 4), jonka vaikutusta on erityisesti korostettu mainitussa julkaisussa. Hiirillä havaitut toksisuusarvot ovat kaavan I mukaisilla yhdisteillä suurin piirtein samat kuin tunnetuilla fenyyliureajohdannaisilla, joten kaavan I mukaisissa yhdisteissä tehokkaan annoksen ja toksisen annoksen välinen suhde on huomattavasti suotuisampi. Lisäksi kaavan I mukaisten yhdisteiden joukosta on myös löydetty sellaisia, joille on ominaista erityisen pitkään säilyvä vaikutus, kuten esim. N-3~nitro-4-/l3'-tert.-butyyliamino-21-hydroksi)-propoksi7-bentsyyli-urea.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat parhaimpia sellaiset, joissa kaavassa I X on haarautunut tai suora, korkeintaan 4 hiiliatomia si- 4 59582 sältävä alempi alkyleeniryhmä, R1 on vety tai alempi alkyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai alempi alkyyli-, hydroksietyyli-, metoksietyy-li tai bentsyyliryhmä, R^ on alempi alkyyli-, nitro- tai amino-ryhmä tai halogeeniatomi, ja R^ on haarautunut alempi alkyyliryhmä tai syklopropyyliryhmä, jossa on kulloinkin korkeintaan 6 hiiliatomia, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat.

Erityisen suotuisa vaikutus on niillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa Rj^ ja R2 ovat vetyjä, n on 0 sekä X on metyleeni- tai etyylideeniryhmä, ja R^ on haarautunut, 3-5 hiiliatominen alkyyliryhmä, tai yhdisteillä, joissa R^ ja R2 ovat vetyjä, R^, joka on m-asemassa X:n suhteen ja O-asemassa eetterisivuketjun suhteen, on alempi alkoksiryhmä, nitroryhmä, klooriatomi tai bromiatomi, alempi alkyyliryhmä tai aminoryhmä, n on 1 ja X on metyleeni- tai etyylideeniryhmä, sekä R^ on haarautunut 3-5 hiiliatominen alkyyliryhmä, tai lopuksi yhdisteinä, joissa R1 on vety tai alenpi alkyyli, R^ on vety, R2 on alempi alkyyliryhmä, hydroksietyyliryhmä, fenyyli- tai bentsyyliryhmä, n on 0 ja X on metyleeni- tai etyylideeniryhmä, ja R^ on 3“5 hiiliatominen haarautunut alkyyliryhmä. Esimerkkeinä tällaisista yhdisteistä voidaan mainita jo mainitun yhdisteen lisäksi mm. N-l-(4 ?-/3"-tert.-butyyliamino-2"-hydroksi)-propoksi7-fenyyli)-etyyli-(1)-urea, N-3-metoksi-4-/l3'-tert.-butyyliamino-2’-hydroksi)-propoksi7-bentsyylirea, N-3-nitro-1WT3’-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi7-bentsyyliurea, 'N-3-kloori-4-/T3'-tert.-butyyliamino-2 *-hydroksi)-propoksi7-bentsyyliurea, N-4-/T3'-tert.-butyyliamino-2 ’-hydroksi )-propoksi7-bentsyyli-N'-bentsyyliurea, Ν-^-/Τ3τ-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi7-bentsyyli-N'-fenyyliurea, N-4-/T 3'-isopropyyliamino-21-hydroksi)-propoksi7-bentsyyliurea, N— li—/T 3' - tert. -butyyliamino-2 * -hydroksi )-propoksi7-bent syy li-N ’ -dimetyyliurea, N-3-metyyli-M-/T31-tert.-butyyliamino-2’-hydroksi)-propoksi7-bentsyyli-urea, N-3-amino-i»-/T3*-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi7-bentsyyli-urea, N-3-etoksi-^-/T31-tert.-butyyli-amino-2’-hydroksi)-propoksi7-bentsyyliurea, N-3-bromi-4-/T3’-tert.-butyyliamino-2 *-hydroksi)-propoksi7-bentsyyliurea ja N-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi7-bentsyyli-N’-metyyli-N' - (β-hydroksi)-etyyli-urea.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että fenoksipropaanijohdannainen, jolla on yleiskaava II

5 59582

X - NH - C - N

V

OCK„ - CH - CH0 - Z 2 ! 2 X1 jossa R^, R^, R^, X ja n merkitsevät samaa kuin kaavassa I, ja jossa X^ on hydroksyyliryhmä ja Z on kloori, bromi tai jodi tai X-^ ja Z muodostavat yhdessä epoksiryhmän, saatetaan vaihtoreagoimaan huoneenlämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa amiinin kanssa, jolla on yleiskaava

H2N - R^ III

jossa R^ merkitsee samaa kuin kaavassa I ja reaktiotuotteena saostuvat emäkset eristetään sellaisenaan tai suoloina tai vapautetaan emäkset saostuvista suoloista ja muunnetaan haluttaessa farmaseuttisesti sopiviksi suoloiksi.

Reaktio voidaan suorittaa liuottimen mukana ollessa tai ilman. Liuottimina ovat edullisia polaariset liuottimet, kuten esim. alemmat alkoholit tai Ν,Ν-dimetyyliasetamidi. Liuottimena voidaan käyttää myös kaavan H2N-R1( mukaisen amiinin ylimäärää. Erityisen hyviä tuloksia saadaan, kun reaktioseokseen lisätään vettä. Tämän toimenpiteen avulla saadaan aikaan huomattava reaktionopeuden kasvu siten, että myös huoneenlämpötilassa saadaan täydellinen muuntuminen suhteellisen lyhyessä ajassa. Jos epoksiyhdisteen asemesta lähtöaineena käytetään kaavan II mukaista halogeenihydriiniä, jossa X^ tarkoittaa hydrok-syyliryhmää ja Z halogeenia, voidaan myös käyttää liuotinta tai olla käyttämättä. Pienen reaktionopeuden vuoksi suositellaan tässä tapauksessa toimimista korotetussa lämpötilassa, parhaiten lämpötilassa 50-120°C. Jos kaavan III mukainen aminoyhdiste on tässä lämpötilassa haihtuva, on työnskenneltävä suljetussa laitteessa. Liuottimena voidaan jälleen käyttää kaavan III mukaisen amiinin ylimäärää.

6 59582

Kaavan I mukaisten yhdisteiden eristäminen reaktioseoksessa tapahtuu tavalliseen tapaan. Erittäin hyvä kiteytymistaipumus on esim. kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloilla bikarbonihapoista, kuten esim. fumaraatti, oksalaatti tai sukkinaatti, joten eristämistä varten on erityisen suositeltavaa muuntaa yhdisteet tällaisiksi suoloiksi.

Näillä kaavan I mukaisilla yhdsteillä voi olla käyttöä joko emäksenä tai farmaseuttisesti sopivina suoloina preparaateissa. Tällaisina farmaseuttisesti sopivina suoloina on mainittava esim. hydroha-logenidit, erityisesti hydrokloridi ja hydrobromidi, edelleen sulfaatti, fosfaatti, asetaatti, fumaraatti, sukkinaatti, sykloheksyy-lisulfamaatti, tartraatti ja sitraatti. Tällaisten suolojen valmistus tapahtuu esim. saattamalla emäkset vaihtoreagoimaan ekvivalent-timäärän kanssa vastaavaa happoa.

Kaavan II mukaiset, lähtöaineena tarvittavat yhdisteet ovat useissa tapauksissa uusia. Siinä tapauksessa, että ne ovat halogeenihydri-nejä, tai epoksideja, ne voidaan saada vastaavista fenoleista epi-halogeenihydrideillä. Kaavan II mukaisiin epoksideihin päästään erityisesti silloin, kun fenolaatti saatetaan vaihtoreagoimaan joko vedettömässä väliaineesa, esim. käyttämällä liuottimena dimetyyli-formamidia tai heksametyylifosforihappotrisamidia, tai vedessä tai vesi-alkoholipitoisessa liuoksessa epihalogeenihydridin kanssa. Kaavan II mukaista halogeenihydriiniä syntyy ensisijassa sitä vastoin silloin, kun vaihtoreaktiossa lähdetään vastaavista vapaista fenoleista, toimitaan lämpötilassa noin 100°C, käytetään ylimäärä epi-halogeenihydridiiniä ja lisätään emäksistä katalyyttiä, esim. piperi-diiniä. Kuvatulla tavalla saadut kaavan II mukaiset epksidit voivat sisältää tietyn määrän kaavan II mukaista halogeenihydriiniä, mikä luonnollisesti ei häiritse myöhempää vaihtoreaktiota kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistukseen tarvittavia fenoleita, joissa on edellä kuvattu ureidoryhmän sisältävä sivuketju, voidaan valmistaa myös tunnetuilla menetelmillä. Hydroksisubstituoitujen fe-nyylialkyyliamiinisuolojen ja kaliumsyanaatin vaihtoreaktiosta saadaan 7 59582 siten esim. ureajohdannaisia, jotka jo voivat toimia lähtöaineina sellaisten kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistusta varten, joissa ja Rj ovat vetyjä. Jos halutaan valmistaa sellaisia kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R1 ja/tai Rg ovat jotakin muuta kuin vetyjä, niin vastaava ureidoalkyylisubstituoitu fenoli saadaan saattamalla vastaava isosyanaatti, jonka fenolinen hydroksyyliryhmä on suojattu asyylillä tai bentsyyIillä, vaihtoreagoimaan kaavan HNR^Rg mukaisten amiinien kanssa. Fenolista hydroksyyliryhmää suojaava ryhmä voidaan tällöin helposti lohkaista pois.

Ureidoalkyylisubstituoitujen fenolin muodostaminen karbamiinihappo-klorideista on myös mahdollista.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden antamista varten nämä voidaan sekoittaa minkä tahansa tavanomaisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kanto-aineen kanssa. Tämä valitaan tavalliseen tapaan sen muodon mukaisesti, jossa preparaatti aiotaan antaa. Voidaan valmistaa sekä seoksia, jotka voidaan työstää tableteiksi tai lääkerakeiksi, että pysyviä liuoksia, esim. kaavan I mukaisten yhdisteiden. Kaavan I mukaiset tehoaineet voidaan lopuksi täyttää myös kapseleihin.

Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksinnön mukaisia yhdisteitä ja niiden valmistusta.

Esimerkki 1 8,0 g N-H-/(2' ,3'-epoksi)-propoksi/-bentsyyliurean annetaan reagoida tuntia huoneen lämpötilassa seoksen kanssa, jossa on 60 ml tertiääristä butyyliamiinia ja 60 ml vettä. Reaktioseos haihdutetaan sen jälkeen tyhjössä ja jäännöstä jälkitislataan etanoli/bentseenin kanssa veden poistamiseksi täydelleen. Näin saadaan 8,5 g Ν-·*-/( 3'-tert .bu-tyyliamino-2,-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliureaa, mikä on 79,9 % teoreettisesta.

Oljymäinen emäs liuotetaan etanoliin, suodatetaan ja suodokseen lisätään fumarihapon ekvivalenttimäärän asetonipitoista liuosta. Fumaraat-ti kiteytyy ja erotetaan jonkin ajan kuluttua imulla. Sen jälkeen kun se on kiteytetty uudelleen etanolista, sulamispiste on 1-71 - 173°C.

Lähtöaineena tarvittu N-H-/(2',3'-epoksi)-propoksi/-bentsyyliurea saa- 8 59582 tiin antamalla N-(p-hydroksi)-bentsyyli-urean vaihtoreagoida vesiliuoksessa epikloorihydriinin kanssa lisäämällä laskettu määrä nat-riumhydroksidia. Sulamispiste on 150 - 157°C.

Esimerkki 2 13.0 g N-3-/(2',3'-epoksi)-propoksi/-bentsyyliurea ja seos, jossa on 40 ml tertiääristä butyyliamiinia ja 40 ml vettä, saatetaan vaih-toreagoimaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun jatkokäsittely on tapahtunut esimerkin 1 mukaisesti, saadaan 15,0 g raakaa N-3-/(3'-tert.-butyyliamino-2’-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-ureaa. Analogisesti esimerkin 1 kanssa emäksestä saatu fumaraatti sulaa lämpötilassa 157 - 161°C.

Lähtöaineena käytetty N-3-/(2',3'-epoksi)-propoksi/-bentsyyliurea saatiin suorittamalla N-(m-hydroksi)-bentsyyliurea-natriumsuolan vaihtoreaktio epikloorihydriinin kanssa lämpötilassa 50°C ja käyttämällä liuottimena heksametyylifosforitrisamidia. Tuote on öljymäinen.

Esimerkki 3 10.0 g N—2 — /(2',3,-epoksi)-propoksi/-bentsyyliureaa saatetaan reagoimaan tertiäärisen butyyliamiinin kanssa kuten on kuvattu esimerkissä 2. Tällöin saadaan öljymäisenä tuotteena 13,0 g N-2-/(3'-tert.butyyliamino-2 '-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliureaa.

Fumaraatin sulamispiste (etanolista) 125 - 128°C.

Esimerkki 4 10 g N-4-/(2',3'-epoksi)-propoksi/-bentsyyliureaa saatetaan vaihtorea-goimaan huoneen lämpötilassa 4 tunnin aikana 80 ml kanssa seosta, jossa on suhteessa 1:1 isopropyyliamiinia ja vettä. Näin saadaan 12,4 g N-4-/(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliureaa. Emäksen sulamispiste on 103 - 106°C.

Esimerkki 5 2.0 g N-3-metoksi-4-/(3'-kloori-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliureaa ja 20 ml tert.-butyyliamiinia lämmitetään suljetussa astiassa 2 tuntia lämpötilassa 100°C. Jäähdyttämisen jälkeen ylimääräinen tertiääri- 9 59582 nen butyyliamiini tislataan pois tyhjössä, jäännökseen lisätään pieni määrä asetonia ja ympätään. Tällöin kiteytyy ainetta, joka jonkin ajan kuluttua erotetaan imulla. Näin saadaan 1,7 g N-3-metoksi-4/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliureaa, mikä vastaa 75,5 % saantoa teoreettisesta. Sulamispiste on 134 - 137°C. Neutraalin fumaraatin sulamispiste on 198 - 200°C.

Lähtöaineena käytetty N-3-metoksi-/(3'-kloori-2'-hydroksi)-propokso/-bentsyyliurea saadaan 3-metoksi-4-hydroksi-bentsyyliureasta suorittamalla vaihtoreaktio epikloorihydriinin kanssa lämpötilassa 100°C reaktioajan ollessa 3 tuntia, kun samalla lisätään katalyyttinä pipe-ridiiniä.

Esimerkki 6 I, 0 g N-4-/(2',3'-epoksi)-propoksi/-bentsyyliureaa ja 1,64 g tertiääristä butyyliamiinia kuumennetaan kiehuttaen 2 tuntia 20 ml:ssa etanolia. Tällöin saatu kirkas liuos haihdutetaan tyhjössä ja jäännöksestä poistetaan liuotin kokonaan. Näin saadaan 0,95 g raakaa N-4-/3 '-tert.-butyyliamino-2 '-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, joka fu-maraatiksi muuntamisen jälkeen sulaa lämpötilassa 171 - 173°C.

Samalla tavoin kuin esimerkeissä 1-6 saadaan: 7. N-4-/(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-metyyliurea, neutraalin fumaraatin sulamispiste 170 - 172°C.

8. N-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-metyyliurea, fumaraatin sulamispiste 146 - 149°C.

9. N-4-/(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-isopropyyliurea, fumaraatin sulamispiste 149 - 153°C.

10. N-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-isopropyyliurea, emäksen sulamispiste 135 - 138°C.

II. N-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N’-allyyliurea, emäksen sulamispiste 73 - 76°C.

12. N-4-/(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-bentsyyliurea, hydrokloridin sulamispiste 119 - l?i°C.

10 59582 13. N-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 80 - 82°C.

14. N-4-/(3'-sec.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, neutraalin fumaraatin sulamispiste 170 - 173°C.

15. N-4-/(3'-syklopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, neutraalin fumaraatin sulamispiste 130 - 134°C.

16. N-4-/(3 '-isopropyyliamino-2 '-hydroksi>-propoksi/-bentsyyli-N'-(2"-metoksi)-etyyliurea, fumaraatin sulamispiste 132 - 133°C.

17. N-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-(2"-metoksi)-etyyliurea, emäksen sulamispiste 76 - 79°C.

18. N-4-/(3 '-isopropyyliamino-2 '-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-(2"-hydroksi)-etyyliurea, fumaraatin sulamispiste 138 - 140°C.

19. N-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-(2M-hydroksi)-etyyliurea, neutraalin fumaraatin sulamispiste 146 - 149°C.

20. N-4/(3 1 -isopropyyliamino-2 '-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N fenyyliurea, fumaraatin sulamispiste 105 - 107°C.

21. N-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-fenyyliurea, fumaraatin sulamispiste 134 - 138°C.

22. N-4-/(3’-isopropyyliamino-2’-hydroksi/-propoksi/-bentsyyli-N'-dimetyyliurea, fumaraatin sulamiispiste 150 - 153°C.

23. N-4-/(3’-tert.butyyliamino-2’-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N’-dimetyyliurea, emäksen sulamispiste 105 - 108°C.

24. N-4-/( 3 '-tert .-butyyliamino-2 ’-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-metyyli-N'-(2"-hydroksi)-etyyliurea, emäksen sulamispiste 111 - 113°C.

25. N-4-/(3’-tert.-butyyliamino-2’-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-di-isopropyyliurea, neutraalin fumaraatin sulamispiste 141 - 146°C.

59582 26. N-3-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-4-metoksi-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 64 - 67°C.

27. N-3-metoksi-5-/(3’-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi>-propoksi/-bentsyyliurea, fumaraatin sulamispiste 198 - 200°C.

28. N-3-metoksi-4-/(3’-tertrbutyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-etyyli-urea, emäksen sulamispiste 132 - 133°C.

29. N-2-{4 '-/(3"-tert.-butyyliamino-2"-hydroksi)-propoksi/-fenyyli>-etyyli-(l)-urea, neutraalin fumaraatin sulamispiste 105 - 108°C.

30. N-l-{4'-/(3"-isopropyyliamino-2"-hydroksi)-propoksi/-fenyyli)·-etyyli-(l)-urea, emäksen sulamispistie 100 - 102°C.

31. N-l-{4'-/(3"-tert.-butyyliamino-2"-hydroksi)-propoksi/-fenyyli}-etyyli-(l)-urea, emäksen sulamispiste 105 - 107°C.

32. N-l-{4’-/(3"-tert.-butyyliamino-2"-hydroksi)-propoks i/-fenyyli}-propyyli-(2)-urea, neutraalin fumaraatin sulamispiste 111 - 114°C.

33. N-3-metyyli-4-/(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 101 - 102°C.

34. N-3-metyyli-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 70 - 72°C.

35. N-3-metoksi-4-/(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 132 - 135°C.

36. N-3-kloori-4-/(3'-tert. -butyyliamino-2 ’-hydroksi)-propoJcsi/-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 127 - 129°C.

37. N-3-nitro-4-/(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, neutraalin fumaraatin sulamispiste 173 - 175°C.

38. N-3-nitro-4-/(3’-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, fumaraatin sulamispiste 180 - 185°C.

39. N-3-asetyyliamino-4-/(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, fumaraatin sulamispiste 142 - tuu°C.

59582 *10. N-3-asetyyliamino-*J-/ (3'-tert. -butyyliamino-2 ’-hydroksi)-propok-si/-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 191~19*10C.

*11. N-3,5-dikloori-*!-/(3’-tert. -butyyliamino-2 '-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 1*19 - 151°C.

*12. N-3-metoksi-*l-/(31 -tert. -butyyliamino-2' -hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-butyyliurea, emäksen sulamispiste 127 - 128°C.

*13· N - 3 -metoksi-*l-/(3,-tert.-butyyliamino-2,-hydroksi)-propoksi/-bentsyyli-N'-dibutyyliurea, hydrokloridin sulamispiste 7** - 77°C.

*1*1. N-3-etoksi-*l-/ (3 ’-tert. -butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, fumaraatin sulamispiste 1*13 - 1*!*10C.

*15· N-3 -bromi-*!-/(3’-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-bentsyyliurea, emäksen sulamispiste 130 - 132°C.

*16. N-3-amino-4-/ (31 -tert. -butyyliamino-2 * -hydroksi) -propoksi/-bentsyyliurea, dihydrokloridin sulamispiste l8*l-l87°C.

*17. N-3-allyyli-*l-/ (3T-tert. -butyyliamino-2'-hydroksD-propoksi/-bentsyyliurea-fumaraatti, amorfinen jauhe, sintrautumisalue 130-133°C.

Farmakologinen tutkimus

Edellä olevien esimerkkien mukaisesti valmistettuja yhdisteitä verrattiin niiden biologisten ominaisuuksien suhteen edellä mainittuihin tekniikan tasoa edustaviin yhdisteihin (F ja G) reserpinoitujen, nukutettujen vagotomisoitujen kissojen avulla. Kissoja esikäsiteltiin re-serpiinillä 16 tuntia ennen kokeen alkua. Nukutuksen, joka suoritettiin nembutalnatriumilla (30 mg/kg i.p.),jälkeen suoritettiin kissoille torakotomia ja vagotomia. Valtimonsisäinen keskiverenpaine ja sydämen lyöntitiheys rekisteröitiin. Se isoprenaliiniannos, joka aikaansai sydämen lyöntitiheyden kontrollivastauksen, joka oli 80 % maksimaalisesta vastauksesta määriteltiin. Testiainetta annettiin intrave- 13 59582 nööttisesti 30 minuutin väliajoin kasvavina annoksina. Jokaisen annoksen välissä annettiin kontrolliannoksen verren isoprenaliinia. Isoprenaliinivastauksen salpauksen ED^-arvot määritettiin annos-vastaus-käyristä lukemalla salpausprosentti testiaineen annoksen logaritmista.

Kokeen tulokset ilmenevät taulukosta 1, jossa yhdisteet A-E ovat keksinnön mukaisia yhdisteitä ja F ja G ovat FI-hakemuksesta 3256/71 ja vast. DE-patenttijulkaisusta 2 040 44l tunnettuja yhdisteitä.

Taulukko 1

Yhdiste, jonka kaava on r-// \\-_0-CH2-CH-CH2-NHCH(CH3)2,

've\ i 0H

R

jossa

Isoprenaliini- Ominaisvaikutus, vastauksen sydämen lyönti- salpaus tiheyden muutos ED(-q mg/kg i.v.

Sydämen Veren- lyönti/min.

R R lyönti- paine nl tiheys A NH2C0NHCH2- H 0.7 8.5 0 b ch3nhconhch2- H 0.5 l4.l 0 C (CH3)2CHNHC0NHCH2- h 1.8 21 +8 D ΝΗ20ΟΝΗΟ2Η^- h 0.6 8 0 E NH2CONHC2H4- Cl 0.4 3*0 o F NH2C0NH- h 1.3 68 +26 G CH^NHCONH- H 0.9 17 +43

Kuten taulukosta ilmenee on sekä aikaisemmin tunnetuilla että keksinnön mukaisilla yhdisteillä selektiivinen vaikutus sydämen lyönti-tiheyteen suhteessa verenpaineeseen. Useassa tapauksessa on kuitenkin sydämen lyöntitiheyden isoprenaliinivastauksen ED^-arvo alempi uusilla yhdisteillä, joka tarkoittaa sitä, että voidaan käyttää pienempiä terapeuttisia annoksia. Tunnetuilla yhdisteillä F:llä ja G:llä on voimakas ominaisvaikutus sydämen lyöntitiheyteen. Erityisesti silloin kun potilas on liikajännittyneessä tilassa, on ominaisvaikutuksen puuttuminen toivottavaa ja F ja G yhdisteet ovat korkean ominaisvaikutuksensa ansiosta käyttökelvottomia useampien sydän- ja verisuonitautien hoitoon. Rajoitettu ominaisvaikutus, kuten yhdisteellä C ilmenevä, on sitävastoin edullinen useammissa tapauksissa, erityisesti vanhempien potilaiden angina pectorista hoidettaessa.

14 59582 Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av nya, terapeutiskt verksamma fenoxipropylaminderivat med den all-männa formeIn /Rl X-NH-C-N^

II

yy /S 0 2 i

<R3>n--I

V

0 - CH2 - CH - CH2 - NHR4 OH

väri X betecknar en rak eller grenad lägre alkylenrest, och R2» som kan vara lika eller olika och betecknar en väteatom, en lägre alkyl-, allyl-, hydroxietyl-, fenyl-, metoxietyl- eller bensylgrupp, R3 betecknar en lägre alkyl-, allyl-, lägre alkoxi-, acetamido-, nitro-, aminogrupp eller en halogenatom, R betecknar 4 en grenad lägre alkylgrupp eller en cyklopropylgrupp och n är 0,1 eller 2, samt farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav. Föreningar framställda med förfarandet enligt uppfinningen har 3-receptorblockerande egenskaper och lämpar sig därför för behandling och förebyggande av hjärtsjukdomar, säsom angina pectoris, hjärtarytmier och liknande sjukdomar.

Föreningar med β-receptorblockerande verkan är kända frUn DE-patent-skriften 2 040 441. Härvid är det fräga om fenylkarbamidderivat, semi godtyeklig, företrädesvis i 4-ställning tili ureidogruppen bär den för föreningar med β-blockerande egenskaper karakteristiska 2-hydroxipropylamingruppen och vilka föreningar har den allmänna formeIn /r3

v )—XCH-CHCH-NC

* A-/ \ N

där R betecknar en ureidogrupp, R^ betecknar väte, halogen eller lägre alkyl, betecknar väte, eller lägre alkyl, R^ betecknar väte, lägre alkyl eller aryl-lägre-alkyl, R^ betecknar lägre alkyl, OH-lägre-alkyl, lägre alkoxi-lägre-alkyl, aryloxi-lägre alkyl, cykloalkyl, lägre alkenyl eller aryl-lägre-alkyl, X betecknar syre eller svavel, och vilka föreningar betecknas med G nedan i tabell 1, när dessa föreningar jämförs med föreningar enligt uppfinningen.

is 5 9582

Enligt FI-ansökningen 3256/71 känns dylika föreningar, med B~ receptorblockerande verkan, med den allmänna formeln r2-nh-co-nh —r \ \ — 7c^o-ch2-choh-ch2-nh-r1 där betecknar ogrenad eller grenad lägre alkyl, alkenyl eller cykloalkyl och R2 betecknar väte, grenad eller ogrenad lägre alkyl, cykloalkyl eller alkenyl, varvid karbamid- och alkanolamingruppen star i valfri ställning i förhAllande tili varandra, och vilka föreningar betecknas i tabell 1 med F.

Dessa tvä ovannämnda referenser avser bAda hjärtaktiva föreningar som har en ureidogrupp bunden direkt tili fenylringen. SAdana föreningar har visat sig ha egenskapen att i människokroppen meta-boliseras tili aniliner, varvid som en allvarlig biverkning auto-immunitet kan uppstA. I föreningar enligt föreliggande ansökan där ureidogruppen skiljs frAn fenylringen av alkylengruppen X upp-kommer denna risk ej.

Vidare känns 3-receptorblockerande föreningar frAn FI-ansökningen 443/70, som har den allmänna formeln •OCH2CHOHCH2NHR1 där R^ är isopropyl eller tertiärbutyl, R2 är karbamoyl eller alkyl-karbamoyl och A är metylen, etylen eller vinylen. Dessa föreningar innehAller ej nägon ureidogrupp utan endast en heteroatom (kväve) i sidokedjan och skiljer sig strukturellt sett relativt mycket frAn föreningarna enligt föreliggande ansökan.

överraskande har nu funnits, att föreningar som framställs enligt förfarandet enligt uppfinningen utmärker sig genom en betydligt starkare $-receptorblockerande verkan. Föreningarna enligt formeln I skiljer sig framför allt fr An de kända fenylkarbamidderivaten där-igenom, att de mellan den aromatiska kärnan och ureidogruppen upp-visar en grenad eller rak lägre alkylengrupp. Sä har exempelvis visat sig, att den Breceptorblockerande verkan hos föreningen N-4-/73 * -tert. -butylamino-2 ' -hydroxi) -propoxi7-bensylkarbamid, pAvisar vid frekvensökningen av hundhjärtat efter isoproterenoltillförsei med eller utan föregAende tillförsel av föreningen, som skall 16 59582 prövas, är over 5 ginger verksammare än den analoga föreningen N-4-/73'-tert.-butylamino-21-hydroxi)-propoxi7“fenylkarbamid (exempel 4 i DE-patentskriften 2 040 441) vars verkan speciellt framhävs i den angivna publlkationen. Toxicitetsvärdena, funna pi möss, är vid föreningarna med formeln I ungefär lika de för de kända fenylkarbamidderivaten, si att vid föreningarna med formeln I ett väsentligt gynnsammare förhillande mellan verksam dos och toxisk dos följer. Slutligen mi man bland föreningarna med formeln I även finna sidana, som utmärker sig genom speciellt ling ihillande verkan, sisom N-3-nitro-4-/T3'-tert.-butylamino-2'-hydroxi)-pro-poxi7bensylkarbamid.

Bland föreningarna med formeln I är sidana att föredraga, hos vilka i formeln I X betecknar en rak eller grenad lägre alkylengrupp med maximalt 4 kolatomer, R^ betecknar väte eller en lägre alkylgrupp, R2 betecknar väte, en lägre alkyl-, hydroxietyl-, metoxietyl- eller bensylgrupp, R^ betecknar en lägre alkyl-, nitro- eller aminogrupp eller en halogenatom, och R^ betecknar en grenad lägre alkylgrupp eller cyklopropylgrupp med vid varje tillfälle maximalt 6 kolatomer, samt farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter av dessa föreningar.

Speciellt gynnsam verkan visar föreningar med formeln I, hos vilka R^ och R2 betecknar väte, n betecknar O samt X betecknar en metylen-eller etylidengrupp och R^ är en grenad alkylgrupp med 3-5 kolatomer eller föreningar, hos vilka R^ och R2 betecknar väte, R^, som stir i m-ställning till X och i o-ställning tili etersidokedjan, betecknar en lägre alkoxigrupp, en nitrogrupp, en kloratom eller bromatom, en lägre alkylgrupp eller en aminogrupp, n betecknar 1 och X betecknar en metylen- eller etylidengrupp samt R^ är en grenad alkylgrupp med 3-5 kolatomer eller slutligen föreningar, hos vilka R^ betecknar väte eller lägre alkyl och R^ betecknar väte, R2 betecknar en lägre alkylgrupp, en hydroxietylgrupp, en fenyl- eller bensylgrupp, n betecknar O och X betecknar en metylen- eller etylidengrupp och R4 är en grenad alkylgrupp med 3-5 kolatomer. Sisom exempel pi sidana föreningar kan förutom den redan ovan angivna föreningen bl.a. dessutom angivas N-l-(4'-/(3"-tert.butylamino-2"-hydroxi)-propoxi7~fenyl)-etyl-(1)-karbamid, N-3-metoxi-4-/—(3'-tert.butylamino-2 '-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid, N-3-nitro-4-/73'-tert.-butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid, N-3-kloro-4-/T3'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7_bensylkarbamid, N-4-/73'- 17 59582 tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7-bensyl-N'-bensylkarbamid, N-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensyl-N'-fenyl-karbamid, N-4-/73'-isopropylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensyl-karbamid, N-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7-bensyl-N'-dimetylkarbamid, N-3-metyl-4-/T3'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid, N-3-amino-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7_bensylkarbamid, N-3-etoxi/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7_bensylkarbamid, N-3-bromo-4-/73'-tert.butylamino-2 '-hydroxi)-propoxi7“bensylkarbamid och N-4-/^(3'-tert.-butyl-amino-2 '-hydroxi)-propoxi7“bensyl-N'-metyl-N'- (β-hydroxi)-etyl-karbamid.

Förfarandet enligt föreliggande uppfinning för framställning av föreningar med formeln I karakteriseras därav, att man bringar ett fenoxipropanderivat med den allmänna formeln II

^R! X-NH-C-N^ U Xr2 h

(R3} n "4“ I

V

OCH, - CH - CH, - Z xi väri , R2, R^, X och n betecknar detsairana som i formeln I, och väri X^ betecknar en hydroxylgrupp och Z betecknar klor, brom eller jod eller X^ och Z tillsammans bildar en epoxigrupp, omsättes vid rumstemperatur eller höjd temperatur med en amin med den allmänna formeln

h2n - r4 III

väri R^ betecknar detsamma som i formeln I och de säsom reaktions-produkt utfällande baserna isoleras som sädana eller som salter eller baserna befrias frän utfällande salter och överförs, om sk önskas, tili farmaceutiskt tolererbara salter.

Reaktionen kan företas i när- eller fränvaro av ett lösningsmedel. Lämpliga lösningsmedel är polära lösningsmedel, säsom lägre alkoholer eller Ν,Ν-dimetylacetamid. Som lösningsmedel kan tjäna även ett ie 59582 överskott av aminen enligt formeln H2N-R4. Speciellt goda resultat erhälls, om man sätter vatten tili reaktionsblandningen. Genom denna Stgärd uppnäs en väsentlig höjning av reaktionshastigheten, sk att även vid rumstemperatur pk relativt kort tid en fullständig omsättning uppnäs. Om man i stället för epoxiföreningen använder halogenhydrin med formeln II säsom utgängsmaterial, väri beteck-nar en hydroxylgrupp och Z halogen, sä kan man likaledes arbeta med eller utan lösningsmedel. Pk grund av den mindre reaktionshastigheten är det i detta fall lämpligt att arbeta vid höjd tempe-ratur, företrädesvis vid 50-120°C. Om aminoföreningen med formeln III vid denna temperatur är flyktig, mäste man arbeta i ett slutet kärl. överskottet av amin med formeln III kan äterigen tjäna säsom lösningsmedel.

Isoleringen av föreningama med formeln I ur reaktionsblandningen sker pä vanligt sätt. Mycket god kristallisationstendens äger exem-pelvis salterna av föreningarna med formeln I fr&n dikarbonsyror, säsom fumarater, oxalater eller succinater, s& att en överföring av föreningarna tili sädana salter är speciellt lämplig för isoleringen.

Dessa föreningar med formeln I kan finna användning i preparat, antingen säsom baser eller säsom farmaceutiskt acceptabla salter. Säsom sädana farmaceutiskt acceptabla salter m& exempelvis angivas hydrohalogeniderna, speciellt hydrokloriderna och hydrobromiderna, vidare sulfater, fosfater, acetater, fumarater, succinater, cyklo-hexylsulfamater, tartrater och citrater. Framställningen av s&dana salter lyckas exempelvis genom reaktion av baserna med ekvivalent mängd av motsvarande syra.

De säsom utgängsprodukter erforderliga föreningarna med formel II är i mänga fall nya. De kan i de fall de är halogenhydriner eller epoxider, erhällas genom reaktion av motsvarande fenoler med epi-halogenhydriner. Företrädesvis kommer man till epoxider med formeln II, om fenolaterna bringas att reagera med epihalogenhydrin antingen i vattenfritt medium, exempelvis i dimetylformamid eller hexametyl-fosforsyratrisamid säsom lösningsmedel, eller ocksä i vatten eller vattenhaltig-alkoholisk lösning tillsammans med epihalogenhydrin. Däremot bildas i första hand halogenhydriner med formeln II, om man vid reaktionen utgär frän motsvarande fria fenoler, arbetar vid 19 59582 temperaturer frän ca 100°C, använder epihalogenhydrin i överskott och tillsätter en basisk katalysator, t.ex. piperidin. De pä det skildrade sättet erhällna epoxiderna med formeln II kan innehälla vissa andelar halogenhydrin med formeln II, vilket självfallet inte stör den vidare reaktionen tili föreningarna med formeln I.

De för framställning av föreningarna med formeln II erforderliga fenolerna med förut bildad sidokedja, som bär ureidogruppen, kan likaledes framställas enligt kända metoder. Sä erhäller man exem-pelvis genom reaktion av hydroxisubstituerade fenylalkylaminsalter med kaliumcyanat karbamidderivat, som redan kan tjäna säsom utgängs-material för framställningen av föreningar med formeln II, i vilka och R2 betecknar väte. Om man vill framställa föreningar med formeln II väri R^ och/eller R2 är skilda frän väte, sä erhäller man motsvarande ureidoalkylsubstituerade fenol genom reaktion av motsvarande isocyanat, vars fenoliskä hydroxylgrupp är skyddad av acyl- eller bensyl, med aminer med formeln HNR^R2. Gruppen, som skyddar den fenoliskä hydroxylgruppen, kan sedan lätt avspjälkas.

Även en uppbyggnad av ureidoalkylsubstituerade fenoler ur karba-minsyraklorider är möjlig.

För tillförseln av föreningarna med formeln I kan dessa blandas med varje yanlig farmaceutiskt acceptabel bärare. Denna väljes pä vanligt sätt allt efter formen , i vilken preparatet skall till-föras. Man kan tillverka säväl blandningen, som kan bearbetas tili tabletter eller dragäer, säsom även stabila lösningar, t.ex. av salter av föreningarna med formeln I. Slutligen kan de verksamma ämnena med formeln I även fyllas i kapslar.

I de efterföljande exemplen skall föreliggande föreningar och framställningen därav närmare beskrivas.

Exempel 1 8,0 g N-4-/T2',3'-epoxi)-propoxi7"bensylkarbamid fär reagera med en blandning av 60 ml tertiär butylamin och 60 ml vatten i 4 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen indunstas sedan i vakuum och äterstoden efterdestilleras för fullständigt avlägsnande av vatten med etanol/bensen. Man erhäller pä sä sätt 8,5 g N-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid, som är 79,9 % av det teoretiska.

59582 20

Den oljiga basen löses i etanol, filtreras och filtratet försätts med en acetonisk lösning av den ekvivalenta mängden fumarsyra. Fumaratet utkristalliserar och avsugs efter nägon tid. Efter om-kristallisation ur etanol visar det en smältpunkt frän 171-173°C.

Säsom utgängsmaterial erforderlig N-4-/(2',3’-epoxi)-propoxi/-bensylkarbamid erhölls genom reaktion av N-(p-hydroxi)-bensylkarbamid i vattenhaltig lösning med epiklorhydrin under tillsats av beräknad mängd NaOH. Den smälter vid 150-157°C.

Exemepl 2 13.0 g N-3-/T2',3'-epoxi)-propoxi7-bensylkarbamid bringas att rea-gera med en blandning av 40 ml tert.butylamin och 40 ml vatten i 2 timmar vid rumstemperatur. Efter upparbetning analogt med exem-pel 1 erhäller man 15,0 g rä N-3-7T3'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid. Ur basen analogt med exempel 1 erhället fumarat har en smältpunkt frän 157-161°C.

Säsom utgängsprodukt tjänande N-3-/72',3'-epoxi)^propoxi7-bensyl-karbamid erhölls genom reaktion av N-(m-hydroxi)-bensylkarbamid-natriumsalt med epiklorhydrin vid 50°C i hexametylfosforsyratris-amid säsom lösningsmedel. Det är en oljig produkt.

Exempel 3 10.0 g N-2-/72 ' , 3’-epoxi)-propoxi7"i>onsylkarbamid brinaas säsom beskrivs i exempel 2 att reagera med tert.butylamin. Man erhäller därvid 13,0 g N-2-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7“bensyl-karbamid säsom oljig produkt.

Fumaratet har en smältpunkt (ur etanol) av 125-1280^-Exempel 4 10 g N-4-/72',3'-epoxi)-propoxi7“bensylkarbamid bringas att reagera med 80 ml av en 1:1 blandning av isopropylamin och vatten i 4 timmar vid rumstemperatur. Man erhäller pä sä sätt 12,4 g N-4-/73'-isopropylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensylkarbamid med en smältpunkt för basen av 103-106°C.

Exempel 5 2.0 g N-3-metoxi-4-/73'-kloro-2’-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid och 20 ml tert.butylamin värms i ett slutet kärl i 2 timmar tili 59582 100°C. Efter avsvalnande avdestilleras överskottet tert.butylamin i vakuum, äterstoden försätts med ringa aceton och ympas. Det ut-kristalliserar en substans, som efter nägon tid avsugs. Man er-häller pä sä sätt 1,7 g N-3-metoxi-4/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid, som motsvarar ett utbyte av 75,5 % av det teoretiska. Smältpunkt 134-137°C. Det neutrala fumaratets smält-punkt är 198-200°C.

Säsom utgängsmaterial använd N-3-metoxi-4-/73'-kloro-2'-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid erhälls ur 3-metoxi-4-hydroxi-bensylkarbamid genom reaktion med epiklorhydrin vid 100°C, tre timmars reaktionstid och under tillsats av piperidin säsom katalysator.

Exempel 6 I, 0 g N-4-/72',3'-epoxi)-propoxi7“bensylkarbamid och 1,64 g tert.butylamin upphettas i 20 ml etanol i 2 timmar till kokning. Den därvid erhällna klara lösningen indunstas i vakuum och äterstoden befrias fullständigt frän lösningsmedel. Man erhäller pä sä sätt 0,95 g av ra N-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensyl-karbamid, som efter att ha överförts tili fumaratet visar en smältpunkt av 171-173°C.

Pä analogt sätt tili exemplen 1-6 erhälls: 7. N-4-/73 '-isopropylamino-2 '-hydroxi) -propoxi7**bensyl-N'-metyl-karbamid, det neutrala fumaratets smältpunkt är 170-172°C.

8. N-4-/73’-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7-bensyl-N'-metyl-karbamid, fumaratets smältpunkt är 146-149°C.

9. N-4-/73'-isopropylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensyl-N'-iso-propylkarbamid, fumaratets smältpunkt 149-153°C.

10. N-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7"bensyl-N-iso-propylkarbamid, basens smältpunkt 135-138°C.

II. N-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7"bensyl-N'-allyl-karbamid, basens smältpunkt 73-76°C.

12. N-4-/73'-isopropylamino-2'-hydroxi)-propoxi7“bensyl-N'-bensyl-karbamid, hydrokloridens smältpunkt 119-121°C.

22 5 9 5 8 2 13. N-4-/ (3 ' -tert. butylamino-2 1 -hydroxi) -propoxi_7~bensyl-N' -bensylkarbamid, basens smältpunkt 80-82°C.

14. N-4-/ (3 '-sek.butylamino-2 '-hydroxi) -propoxi/-bensylkarbamid, det neutrala fumaratets smältpunkt 170-173°C.

15. N-4-/(3'-cyklopropylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensylkarbamid, det neutrala fumaratets smältpunkt 130-134°C.

16. N-4-/(3 '-isopropylamino-2 '-hydroxi) -propoxi.7“bensyl-N'- (2"-metoxi)-etylkarbamid, fumaratets smältpunkt 132-133°C.

17. N-4-/(3'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensyl-N'-(2"-metoxi)-etylkarbamid, basens smältpunkt 76-79°C.

18. N-4-/73 '-isopropylamino-2 '-hydroxi) -propoxi7*-bensyl-N'- (2"-hydroxi)-etylkarbamid, fumaratets smältpunkt 138-140°C.

19. N-4-/(3 '-tert.butylamino-2 '-hydroxi) -propoxi7”bensyl-N'-(2"-hydroxi)-etylkarbamid, det neutrala fumaratets smältpunkt 146-149°C.

20. N-4-/(3'-isopropylamino-2'-hydroxi)-propoxi7_bensyl-N'-fenyl-karbamid, fumaratets smältpunkt 105-107°C.

21. N-4-/(3'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensyl-N'-fenyl-karbamid, fumaratets smältpunkt 134-138°C.

22. N-4-/(3'-isopropylamino-2'-hydroxi)-propoxi/-bensyl-N'-dimetyl-karbamid, fumaratets smältpunkt 150-153°C.

23. N-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7~bensyl-N'-dime tylkarbamid, basens smältpunkt 105-108°C.

24. N-4-/T3'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi/-bensyl-N'-metyl--N'-(2"-hydroxi)-etylkarbamid, basens smältpunkt 111-113°C.

25. N-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensyl-N'-diiso-propylkarbamid, det neutrala fumaratets smältpunkt 141-146°C.

26. N-3-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~4-metoxi-bensyl-karbamid, basens smältpunkt 64-67°C.

27. N-3-metoxi-5-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7“bensyl-karbamid, fumaratets smältpunkt 198-200°C.

23 59582 28. N-3-metoxi-4-/(3'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7“bensyl·· N'-etylkarbamid, basens smältpunkt 132-133°C.

29. N-2-{4 '-/73"-tert.butylamino-2"-hydroxi)-propoxi7“fenyl}-etyl-(1)-karbamid, det neutrala fumaratets smältpunkt 105-108°C.

30. N-l{4 '-/(3"-isopropylamino-2"-hydroxi)-propoxi7-fenyl}-etyl-(1)-karbamid, basens smältpunkt 100-102°C.

31. N-l-'ί 4 ' -/73 "-tert. butylamino-2 "-hydroxi) -propoxi7~feny1} -etyl- (1) -karbamid, basens smältpunkt 105-107°C.

32. N-l-{4'-/73”-tert.butylamino-2"-hydroxi)-propoxi7~fenyl}-propyl- (2) -karbamid, det neutrala fumaratets smältpunkt 111-114 C.

33. N-3-metyl-4-/73'-isopropylamino-2’-hydroxi)-propoxi7-bensyl-karbamid, basens smältpunkt 101-102°C.

34. N-3-metyl-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7~bensyl-karbamid, basens smältpunkt 70-72°C.

35. N-3-metoxi-4-/731-isopropylamino-2’-hydroxi)-propoxi7“bensyl-karbamid, basens smältpunkt 132-135°C.

36. N-3-kloro-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7~bensyl-karbamid, basens smältpunkt 127-129°C.

37. N-3-nitro-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7~bensyl-karbamid, det neutrala fumaratets smältpunkt 173-175°C.

38. N-3-nitro-4-/73'-isopropylamino-2’-hydroxi)-propoxi7“bensyl-karbamid, fumaratets smältpunkt 180-185°C.

39. N-3-acetylamino-4-/73’-isopropylamino-2’-hydroxi)-propoxi7~ bensylkarbamid, fumaratets smältpunkt 142-144°C.

40. N-3-acetylamino-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7“ bensylkarbamid, basens smältpunkt 191-194°C.

41. N-3,5-dikloro-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7-bensylkarbamid, basens smältpunkt 149-151°C.

42. N-3-metoxi-4-/(3'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7~bensyl-N’-butylkarbamid, basens smältpunkt 127-128°C.

24 5 9 5 8 2 43. N-3-metoxi-4-/73'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi7-bensyl-N'-dibutylkarbamid, hydrokloridens smältpunkt 74-77°C.

44. N-3-etoxi-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7-bensyl-karbamid, fumaratets smältpunkt 143-144°C.

45. N-3-bromo-4-/(3'-tert.butylamino-2'-hydroxi)-propoxi/-bensyl-karbamid, basens smältpunkt 130-132°C.

46. N-3-amino-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi/-bensyl-karbamid, dihydrokloridens smältpunkt 184-187°C.

47. N-3-allyl-4-/73'-tert.butylamino-2’-hydroxi)-propoxi7~bensyl-karbamid-fumarat, amorft pulver, sintringsomräde 130-133°C.

Farmakologisk undersökninq Föreningar framställda enligt ovannämnda exempel jämfördes med avseende pä deras biologiska egenskaper med de ovan angivna föreningarna (F och G), vilka representerar teknikens ständpunkt, med hjälp av reserpiniserade nedsövda och vagotorniserade katter. Katterna förbehandlades med reserpin 16 timmar före experimentet. Efter anestesi med nembutalnatrium (30 mg/kg i.p.) utfördes toraco-tomi och vagotomi pä kätten. Intraarteriella medelblodtrycket och hjärtfrekvensen registrerades. Den isoprenalindos fastställdes vilken gav ett kontrollsvar i hjärtfrekvensen som var 80 % av maximalt svar. Med 30 minuters intervall gavs testföreningen intra-venöst i ökande doser. Mellan varje dos gavs kontrolldosen av iso-prenalin. ED^q värden för blockad av isoprenalinsvaret uppskattades frän dos-responskurvor genom att avsätta procentblockering mot logaritmen för dosen av testsubstansen.

Resultaten av provet redovisas i tabell 1, väri föreningarna A-E är föreningar enligt uppfinningen och F och G är föreningar kända frän Fl-ansökningen 3256/71, respektive frän DE-patentskriften 2 040 441.

En förening med formeln R—F \-0-CH2-CH-CH2-NHCH(CHj)2,

OH

25

Tabell 1 ^R1 väri

Blockad av Egeneffekt isoprenalinsvar ändring av EDcq mg/kg i.v. hjärtfre-

Hjärt- Blod- kvens R R^ frekvens tryck slag/minut A NH2CONHCH2- H 0.7 8.5 0 B CH3NHCONHCH2- H 0.5 14.1 0 C (CH3)2CHNHCONHCH2- H 1.8 21 +8 D NH2CONHC2H4- H 0.6 8 0 E NH2CONHC2H4- Cl 0.4 3.0 0 F NH2CONH- H 1.3 68 +26 G CH3NHCONH- H 0.9 17 +43 Säsom framgär av tabellen har säväl de nya som de tidigare kända föreningarna en selektiv inverkan pä hjärtfrekvensen ställt i relation till päverkan pk blodtrycket. I flertalet fall ligger emellertid EDj.q för blockad av isoprenalinsvaret pä hjärtfrekvens lägre för de nya föreningarna, vilket ger en lägre terapeutisk dos. De kända föreningarna F och G har emellertid en kraftig egeneffekt pä hjärtfrekvensen. Speciellt vid hypertensiva tillständ är frän-varo av egeneffekt önskvärd och en hög egeneffekt säsom hos föreningarna E och F gör desamma oanvändbara för behandling av de fiesta sjukdomstillständ i hjärta- kärl- systemet. En begränsad egeneffekt säsom konstaterats hos föreningen C är däremot gynnsam i vissa fall, speciellt vid behandling av angina pectoris hos äldre patienter.

Claims (2)

1. 26 5 9 5 8 2 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa uusia terapeuttisesti vaikuttavia fenoksipro-pyyliamiinijohdannaisia, joilla on β-reseptoria salpaava vaikutus, sekä niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja, joiden johdannaisten yleiskaava on Ri X - NH - C - N li \ Γ 'll 0 ^R2 (R3,n~T II I V

   0. CH0- CH - CH9 - NHRa OH jossa X on suora tai haarautunut alempi alkyleenitähde, ja Rp, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vetyatomi, alempi alkyyli-, allyyli-, hydroksietyyli-, fenyyli-, metoksietyyli- tai bentsyyliryhmä, R^ on alenpi alkyyli-, allyyli-, alenpi alkoksi-, asetamido-, nitro-, aminoryhmä tai halogeeniatomi, R^ on haarautunut alempi alkyyliryhmä tai syklopropyyliryhmä, ja n on nolla, 1 tai 2, tunnettu siitä, että fenoksipropaanijohdannainen, jonka yleiskaava on . X - NH - C - N I! \ R R3 n 11 OCHp - CH - CHp - Z xi jossa R1, R2, Rj, X ja n merkitsevät samaa kuin kaavassa I, ja jossa Xq_ on hydroksyyliryhmä ja Z on kloori, bromi tai jodi tai X ja Z muodostavat yhdessä epoksiryhmän, saatetaan vaihtoreagoimaan huoneenlämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa amiinin kanssa, jolla on yleiskaava HpN - R^ III 59582 27 jossa Rjj merkitsee samaa kuin kaavassa I ja reaktiotuotteena saostuvat emäkset eristetään sellaisenaan tai suoloina tai vapautetaan emäkset saostuvista suoloista ja muunnetaan haluttaessa farmaseuttisesti sopiviksi suoloiksi. Förfarande för framställning av terapeutiskt verksamma nya fenoksi-propylaminderivat samt deras farmaceutiskt lämpliga syraadditions-salter, vilka derivat har den allmänna formeln *1 X - NH - C - N l ^R2 «Vn--I 1

   0. CH0 - CH - CH~ - NHR,. 2 | 2 M OH där X är en rak eller förgrenad lägre alkylenrest, R^ och R^, vilka kan vara samma eller olika betecknar väte, lägre alkyl, allyl, hydroxietyl, fenyl, metoxietyl eller bensyl, R^ är lägre alkyl, allyl, lägre alkoxi, acetamido, nitro, amino eller halogen, R^ är en förgrenad lägre alkyl eller cyklopropyl, och n är noil, 1 eller 2, kännetecknat därav, att en fenoksipropanderivat, vars allmänna formel är X - NH - C - N ^>5 II __ 0 R2 <R3 n OCH, - CH - CH, - Z
2. 2 I 2 xi där R^, Rp, R^, X och n betyder samma som i formeln I och där X^ betecknar en hydroxylgrupp och Z betecknar klor, brom eller jod eller X^ och Z tillsammans bildar en epoxigrupp, bringas i omlagringsre-aktion i rumstemperatur eller förhöjd temperatur med en amin, som har den allmänna formeln