Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenoksypropyloaminy Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych fenoksypropyloaminy o ogól¬ nym wzorze 1, w którym X oznacza grupe alkile- nowa ewentualnie rozgaleziona, Rx i Rg stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja ato¬ my wodoru, grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylo- we, hydroksyalkilowe, alkoksyalkilowe, chlorowco- alkilowe lub aminoalkilowe, mono- lub dwualkilo- aminoalkilowe, acyloaminoalkilowe lub cyjanoalki- lowe, lub tez ewentualnie podstawione rodniki ary- lowe lub aralkilowe, R3 oznacza grupe alkilowa, alkenylowa, alkenyloksylowa, alkoksylowa, acylowa, cyjanowa, nitrowa, aminowa lub acyloaminowa, lub tez atom chlorowca, R4 oznacza rodnik alkilowy, korzystnie rozgaleziony, rodnik hydroksyalkilowy lub cykloalkilowy, a n oznacza 0 lub liczbe calko¬ wita 1—3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie blokujace P-receptory i w zwiazku z tym nadaja sie do sto¬ sowania w leczeniu i profilaktyce chorób serca, takich jak Angina pectoris, arytmia serca i po¬ dobnych.Jako substancje o dzialaniu blokujacym 0-re- ceptory znane sa, z ujawnionego przez wylozenie opisu patentowego Republiki Federalnej Niemiec DOS 2 040 441, ze wzgledu na ich korzystne wlasci¬ wosci, pochodne mocznika. Sa to pochodne fenylo- mocznika zawierajace w dowolnym polozeniu, ko¬ rzystnie w polozeniu-4 w stosunku do grupy ure- 10 15 idowej, grupe 2-hydroksy-propyloaminy, charakte¬ rystyczna dla zwiazków o wlasciwosciach p-bloku- jacych.Stwierdzono, ze wyraznie silniejsze dzialanie blo¬ kujace P-receptory wykazuja zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, które od znanych po¬ chodnych mocznika róznia sie przede wszystkim tym, ze pomiedzy pierscieniem aromatycznym, a grupa ureidowa posiadaja ewentualnie rozgaleziona grupe alkilenowa. I tak na przyklad stwierdzono, ze blokujace 0-receptory dzialanie N-4[(3r-III-rzed. butyloamino-2r-hydroksy)-propoksy] -benzylomocz- nika, wykazane przez zwiekszenie czestotliwosci uderzen serca u psa po podaniu izoproterenolu po lub bez uprzedniego podania badanego zwiazku, jest ponad 5-krotnie wyzsze, niz w przypadku ana¬ logicznego zwiazku, a mianowicie N-4-[(3r-III-rzed. butyloamino-2,-hydroksy)-propoksy] -fenylomoczni- ka (przyklad IV wedlug DOS 2 040 441), którego czynnosc w wyzej cytowanym opisie jest szczegól¬ nie podkreslona. Toksycznosc zwiazków o wzorze 1 zbadana na myszy jest w przyblizeniu taka sama, jak znanych pochodnych fenylomocznika, tak ze w przypadku zwiazków o wzorze 1 wystepuje znacznie bardziej korzystny stosunek dawki czyn¬ nej do dawki toksycznej. Ponadto wsród zwiazków o wzorze 1 sa tez takie, które odznaczaja sie dzia¬ laniem szczególnie dlugo sie utrzymujacym, na przyklad N-3-nitro-4-[(3r-III-rzed. butyloamino-2'- -hydroksy)-propoksy] -benzylomocznik. 82 61382 613 3 4 Szczególnie korzystne wlasciwosci maja te zwiaz¬ ki o wzorze ,1, w którym X oznacza ewentualnie rozgaleziona grupe alkilenowa o najwyzej 4 ato¬ mach wegla, Rx oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, B^ oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy, przy czym rodniki te zawieraja do 10 atomów wegla, grupe hydroksyalkilowa, alkoksyalkilowa, aminoalkilowa, alifatyczna grupe acyloaminoalkilowa lub cyjano- alkilowa, w których to grupach rodniki alkilowe zawieraja do 6 atomów wegla, nizsza grupe mono- -alkiloamino- lub dwualkiloamino-alkilowa, w któ¬ rej rodniki alkilowe zawieraja do 6 atomów wegla, lub tez grupe arylowa lub aralkilowa, R3 oznacza grupe alkilowa, alkenylowa, alkoksylowa lub alke- nyloksylowa do 6 ajtomów wegla, atom chlorowca, nizsza alifatyczna grupe acylowa, grupe benzoilo- wa, cyjanowa, nitrowa, aminowa lub alifatyczna grupe acyloaminowaj, a R4 oznacza rodnik alkilowy ewentualnie rozgaleziony, grupe hydroksyalkilowa lub cykloalkilowa do 6 atomów wegla, oraz farma¬ ceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiaz¬ ków z kwasami.Korzystne dzialanie wykazuja zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym Rx i R2 oznacza atom wo¬ doru, n oznacza 0, X oznacza grupe metylenowa lub etylidenowa, a R4 oznacza rozgaleziony rodnik al¬ kilowy o 3—5 atomach wegla, lub tez zwiazki o wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczaja atomy wo¬ doru, R3 znajdujacy sie w polozeniu meta w sto¬ sunku do X i w polozeniu orto w stosunku do ete¬ rowego lancucha bocznego i oznacza nizsza grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, atom chloru lub bro¬ mu, nizsza grupe alkilowa, grupe aminowa lub niz¬ sza grupe acyloaminowa, n oznacza 1, X oznacza grupe metylenowa lub etylidenowa, a R4 oznacza rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, a takze zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru, Rj oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe hydroksyalkilowa, rodnik fenylowy lub ben¬ zylowy, n oznacza 0, X oznacza grupe metylenowa lub etylidenowa, a R4 oznacza rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla.Jako przyklady takich zwiazków, obok wyzej wymienionego zwiazku, podaje sie miedzy innymi N-l-{4'-I{3"-III-rzed. butyloarnino-2''-hydroksy)- -propoksy]-fenylo} -etylo-(l)-mocznik, N-3-metoksy- -4-I(3r-III-rzed. butyloamino-2'-hydroksy)-propo- k;sy]-benzylomocznik, N-3-nitro-4-[(3r-IIIrrzed. bu- tyloamino-2'-hydroksy)-propoksy] -benzylomocznik, N-3-chloro-4- [(3'-III-rzed. butyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy] -benzylomocznik, N-4- [(3r-III-rzed. butyloamino-2'-hydroksy)-propoksy] -benzylo-N'- -benzylomocznik, N-4-[{3'-III rzed. butyloamino-2'- -hydroksy)-propoksy] -benzylo-N'-fenylomocznik, N-4- [(3'-izopropyloamino-2'-hydroksy) -propoksy]- -benzylomocznik, N-4-[(3'-III-rzed. butyloamino-2'- *hydroksy)-propoksy] -benzylo-N'-dwumetylomocz- nik, N-3-metylo-4-[(3'-III-rzed. butyloamino-2r-hy- droksy)-propoksy]-benzylomocznik, N-3-amino-4- - [(3'-III-rzed. butyloamino-2r-hydroksy)-propoksy]- -benzylomocznik, N-3-acetyloamino-4-[(3r-III-rzed. butyloamino-2'-hydroksy)-propoksy] -benzylomocz¬ nik, N-3-etoksy-4-[(3r-III-rzed. butyloamino-2'-hy- droksy)-propoksy]-benzylomocznik, N-3-bromo-4- -[(3'-III-rzed. butyloamino-2'-hydroksy)-propoksy]- -benzylomocznik i N-4-[(3'-III rzed. butyloamino-2'- -hydroksy)-propoksy] -benzylo-N'-metylo-Nr-(|3-hy- 5 droksy)-etylomocznik.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 pole¬ ga wedlug wynalazku roa tym, ze pochodna feno- ksypropanu o ogólnym wzorze 2, w którym Y ozna¬ cza grupe o wzorze 5, 6 lub 7, przy czym Hal ozna¬ cza atom chloru, bromu lub jodu, a Rt, R2, R3, X i n maja znaczenie wyzej podane, albo mieszanine takich zwiazków, w których Y ma wiecej niz jedno z wyzej [podanych znaczen, poddaje sie w tempe¬ raturze pokojowej lub podwyzszonej reakcji z amo¬ niakiem lub aminami o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R5 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane dla R4, ewentualnie obecne grupy R5 ozna¬ czajace atom wodoru przeprowadza sie w grupy R* na drodze reakcji otrzymarnego produktu ze zwiaz¬ kiem karbonylowym o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R6 'Oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a R? oznacza rodnik alkilowy ewentualnie podsta¬ wiony grupa hydroksylowa, albo R6 i R7 razem tworza grupe alMlenowa, oraz na drodze równo¬ czesnej lub nastepujacej pózniej redukcji i ewen¬ tualnie grupy ketonowe obecne w propoksylowym lancuchu bocznym równoczesnie lub nastepnie re¬ dukuje sie do grup hydroksylowych. Jezeli pro¬ dukt reakcji otrzymuje sie w postaci soli, to moz¬ na z nich otrzymac wolne zasady i zwiazki o wzo¬ rze 1 mozna wyodrebniac w postaci zasad lub tez przeprowadzac znów w sole.Wedlug wynalazku mozna wiec pochodne epo¬ ksydowe o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe o wzorze 5, w prosty sposób poddawac reakcji z aminami o wzorze H2N—R4, w których R4 ma wy¬ zej podane znaczenie. Reakcje mozna prowadzic w obecnosci lub w nieobecnosci rozpuszczalnika.Jako korzystne rozpuszczalniki stosuje sie rozpuszczalniki polarne, takie jak nizsze alkohole lub N,N-dwumetyloacetamid. Jako rozpuszczalnik mozna równiez stosowac nadmiar aminy o wzorze H2H—R4. Korzystnie do mieszaniny reakcyjnej do¬ daje isie wode, dzieki czemu osiaga sie znaczne zwiekszenie szybkosci reakcji, tak ze nawet w tem¬ peraturze pokojowej w stosunkowo krótkim czasie reakcja przebiega w pelni.W przypadku, gdy jako substancje wyjsciowa za¬ miast zwiazku epoksydowego stosuje sie chlorow- cohydryne o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe o wzorze 6, to reakcje równiez mozna prowadzic w obecnosci lub w nieobecnosci rozpuszczalnika.Ze wzgledu na mala szybkosc reakcji zaleca sie w tym przypadku prowadzenie procesu w podwyz¬ szonej temperaturze, korzystnie w temperaturze 50 — 120°C. Jezeli amina o wzorze 3 jest lotna w tej temperaturze, to nalezy prowadzic reakcje w aparaturze zamknietej. Nadmiar aminy o wzo¬ rze 3 mozna stosowac jako rozpuszczalnik.Jezeli jako amine o wzorze 3 stosuje sie amo¬ niak, to korzystnie nastepnie wymienia sie atom wodoru w utworzonej pierwszorzedowej grupie aminowej na grupe R4. Proces ten prowadzi sie ko¬ rzystnie droga redukujacego alkilowania przy uzy¬ ciu zwiazku ketonowego o wzorze 4. Korzystnie 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 82613 a postepuje sie tak, ze najpierw pierwszorzedowa amine poddaje sie reakcji z ketozwiazkiem, a na¬ stepnie redukuje, albo po prostu prowadzi reduk¬ cje w obecnosci zwiazku ketonowego o wzorze 4.Redukcje prowadzi sie droga katalitycznego uwo¬ dorniania, stosujac na przyklad pallad osadzony na weglu jako katalizator, albo droga redukcji za pomoca borowodorku sodowego.Jako zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 mozna rów¬ niez stosowac w-chlorowcoketon. W tym przypad¬ ku po reakcji ze zwiazkiem aminowym o wzorze 3 trzeba zredukowac grupe ketonowa w lancuchu bocznym. Reakcje te prowadzi sie na przyklad dro¬ ga katalitycznego uwodorniania przy uzyciu palla¬ du osadzonego na weglu jako katalizatora lub z-i pomoca nadmiaru borowodorku sodowego.Jezeli jako zwiazek o wzorze 3 stosuje sie amo¬ niak i przewidziane jest nastepnie redukujace alki¬ lowanie przy uzyciu zwiazku ketonowego o wzo¬ rze 4, wówczas redukujace alkilowanie i redukcja grupy ketonowej w propoksylowym lancuchu bocz¬ nym moze nastepowac w jednym etapie.Zwiazki o wzorze 1 wyodrebnia sie z mieszani¬ ny reakcyjnej w znany sposób. Bardzo dobra zdol¬ nosc do krystalizacji wykazuja na przyklad sole zwiazków o wzorze 1 i kwasów dwukarboksylo- wych, takich jak fumarany, szczawiany lub bur- sztyniany, tak ze zwiazki o wzorze 1 w celu wy¬ odrebniania przeprowadza sie korzystnie w te wlasnie sole.Zwiazki o wzorze 1 w preparatach moga wyste¬ powac albo jako zasady albo jako farmaceutycznie dopuszczalne sole. Jako takie wymienia sie na przyklad chlorowcowodorki, takie jak chlorowodor¬ ki i bromowodorki, siarczany, fosforany, octany, fumarany, bursztyniany, cykloheksylosulfaminany, winiany i cytryniany. Sole takie wytwarza sie na przyklad przez reakcje zasad z równowazna iloscia odpowiednich kwasów.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 sa w wielu przypadkach nowe. W przy¬ padku, gdy stanowia one chlorowcohydryny lub zwiazki epoksydowe, mozna je otrzymac przez re¬ akcje odpowiednich fenoli z epichlorowcohydrynami.Zwlaszcza zwiazki epoksydowe o wzorze 2 otrzy¬ muje sie przez reakcje fenolanów z epichlorowco- hydryna w srodowisku bezwodnym, na przyklad w dwumetyloformamidzie lub szesciometylotirója- midzie kwasu fosforowego, albo tez w wodzie lub w iroztworze wodno-alkoholowym. Natomiast w pierwszym rzedzie otrzymuje sie chlorowcohy¬ dryny o wzorze 2, jezeli do reakcji stosuje sie od¬ powiednie wolne fenole, reakcje prowadzi w tem¬ peraturze okolo 100°C, epichlorowcohydryne stosuje w nadmiarze i wprowadza zasadowy katalizator, na przyklad piperydyne. Otrzymane w wyzej opi¬ sany sposób zwiazki epoksydowe o wzorze 2 moga zawierac pewne ilosci chlorowoohydryn o wzorze 2, oo naturalnie nie przeszkadza w dalszej reakcji do zwiazków o wzorze 1.Stosowane jaiko zwiazki wyjsciowe do otrzymy¬ wania zwiazków o wzorze 2 fenole o lancuchu bo¬ cznym zawierajacym grupe ureidowa mozna rów¬ niez wytwarzac w znany sposób. Tak na przyklad przez reakcje soli fenyloalkiloaminowych podsta¬ wionych grupa hydroksylowa z cyjanianem potasu otrzymuje sie pochodne mocznika, które mozna sto¬ sowac jako material wyjsciowy do wytwarzania zwiazków o wzcarze 2, w których Ri i R2 oznaczaja 5 atomy wodoru. W przypadku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 2, w którym Rx i/lub R2 maja zna¬ czenie inne niz atom wodoru, otrzymuje sie odpo¬ wiedni podstawiony grupa ureidoalkilowa fenol przez reakcje odpowiedniego izocyjanianu, w któ¬ rym fenolowa grupa hydroksylowa chroniona jest grupa acylowa lub benzylowa, z aminami o wzorze HNRiRa. Girupe ochronna, chroniaca fenolowa gru¬ pe hydroksylowa, mozna nastepnie odszczepic w prosty sposób.Mozna równiez wytwarzac fenole podstawione grupa ureidoalkilowa z chlorków kwasu karbami- nowego.Zwiazki o wzorze 1 mozna mieszac ze znanymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami i po¬ dawac jako leki. Nosnik ten zalezy od postaci, pod która lek ten ma byc podawany. Mozna wy¬ twarzac mieszaniny, które przerabia sie na tabletki lub drazetki, a takze trwale roztwory, na przyklad soli zwiazków o wzorze 1. Ponadto substancjami czynnymi o wzorze 1 mozna równiez napelniac ka¬ psulki.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wyna¬ lazek. *¦¦""¦¦ Przyklad I. 8,0 g N-4-E(2',3'-epoksy)-propo- ksy]-benzylomocznika poddaje sie reakcji z miesza¬ nina 60 ml Ill-rzed. butykaminy i 60 ml wody. w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie nastepnie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc, w celu cal¬ kowitego usuniecia wody, destyluje sie z miesza¬ nina etanol-benzen. Otrzymuje sie 8,5 g (79,9°/o wy¬ dajnosci teoretycznej) N-4^[(;3'-III-rzed. butyloami- no-2'-hydroiksy)-propoksy]-benzylomocznika. Ole-, ista zasade rozpuszcza sie w etanolu, saczy i prze¬ sacz zadaje acetonowym roztworem równowaznej ilosci kwiasu fumarowego. Wykrystalizowuje fu- maran, który po pewnym czasie odsacza sie. Po przekrystalizowaniu z,- etanolu temperatura topnie¬ nia produktu wynosi 171—173°C Stosowany jako zwiazek wyjsciowy N-4-[(2',3'- -epoksyj-propoksyj-benzylomocznik otrzymuje sie przez reakcje; N-(p-hydroksy)-benzylomocznika w roztworze wodnym z epichlorohydryna z dodatkiem obliczonej ilosci NaOH. Produkt topnieje w tempe¬ raturze 150—157°C.Przyklad .II. 13,0 g N-3-[(2',3'-epoksy)-propo- ksyl-benzylomocznika poddaje sie reakcji z miesza¬ nina 40 ml Ill-rzed. butyloaminy i 40 ml wody w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po przeróbce wedlug przykladu I otrzymuje sie 15,0 g surowego N-3-[(3'-III^rzed. butyloamino-^-hydro- ksy)jpropoksyj-benzylomocznika.Fumaran otrzymany z zasady w sposób opisany w przykladzie I topnieje w temperaturze 157— 161°C.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy N-3-[(2',3r- -epoksy)-propoksy]-benzylomocznik otrzymuje sie przez reakcje soli sodowej N-(m-hydirdksy)-ben2y- lomocznika z epichlorohydryna w temperaturze 50°C, stosujac szesciometylotrójamid kwasu fosfo- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6082 613 7 8 rowegó jako rozpuszczalnik. Otrzymany zwiazek jest oleisty.Przyklad III. 10,0 g N-2-t{2',3'-epoksy)-pro- poksy]-benzylomocznika poddaje sie reakcji z III- -rzejd. butyloamina w sposób opisany w przykla¬ dzie II. Otrzymuje sie 13,0 g N-2-[(3'-IIlHrzed. bu- tyloamino-2'-hydroksy)-propoksy]- benzylomoczni- ka w postaci oleistego produktu. Temperatura top¬ nienia fumaranu (z etanolu) wynosi 125—128°C.Przyklad IV. 10 g N-4-[(2',3'-epoksy)-propo¬ ksy]-benzylomocznika [poddaje sie reakcji z 80 ml mieszaniny izopropyloaminy i wody (1:1) w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie 12,4 g N-4-[(3'-izopropyloamino-2'-hydroksy)-pro- poksy]-benzylomocznika o temperaturze topnienia zasady 103—106°C.Przyklad V. 2,0 g N-3-metoksy-4-[(3'-chloro- -2'-hydroksy)-pixroksy]-benzylomocznika i 20 ml III-rzed. butyloaminy ogrzewa sie w zamknietym naczyniu w ciagu 2 godzin w temperaturze 100°C.Po ochlodzeniu oddestylowuje sie nadmiar III-rzed. butyloaminy pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc zadaje sie niewielka iloscia acetonu i zaszczepia.Krystalizuje produkt, który po pewnym czasie ocl- saeza sie. Otrzymuje sie 1,7 g (75,5% wydajnosci teoretycznej) N-3-metoksy-4-[(3,-III-rzed. butylo- amino-2r-hydrofcsy)-propoksy]-benzylomocznika o temperaturze topnienia 134—137°C. Temperatura topnienia obojetnego fumaranu wynosi 198—200°C.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy N-3-meto- ksy-4-[(3r-chloro-2r-hydroksy)-propoksy] - benzylo- mocznik otrzymuje sie przez reakcje 3-metoksy-4- -hydroksy-benzylomocznika z epichlorohydryna w temperaturze 100°C w ciagu 3 godzin, stosujac do¬ datek piperydyrty jako katalizatora.Przyklad VI. 1,0 g N-4-[2r,3'-epoksy)-propo- ksy]-benzylomocznika i 1,64 g Ill^rz^d. butyloami¬ ny ogrzewa sie w 20 ml etanolu do wrzenia w cia¬ gu 2 godzin. Otrzymany klarowny roztwór zateza sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc cal¬ kowicie uwalnia sie od rozpuszczalnika. Otrzymuje sie 0,95 g surowego N-4-[{3r-III-frzed. butyloamino- -2'-hydroksy)-propoksy]-benzylomocznika, który przeprowadza sie w fumaran o temperaturze top¬ nienia 171—173°C.W sposób analogiczny do przykladów I—VI otrzymuje sie nastepujace zwiazki: N-4-[(3f-izopT0- pyloaIriino-2r-hyd!^óksy)-pr