DE2264182B2

DE2264182B2 - Phenoxypropylaminederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2264182B2
Application number: DE2264182A
Authority: DE
Inventors: Peter 1000 Berlin Falkenthal; Alfred Lotz
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1972-02-28
Filing date: 1972-12-29
Publication date: 1981-06-25
Also published as: DE2264182C3; JPS5626654B2; GB1397663A; ZA73949B; DK136185C; CH577956A5; DE2264182A1; IE37271B1; CS168625B2; FR2173990A1; FI59582C; FI59582B; HU165235B; DK136185B; PL82613B1; AU5205273A; SU530639A3; ES412061A1; YU36158B; FR2173990B1

Description

in der X einen gegebenenfalls verzweigten Ci-Gr Alkylenrest, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Ci-C₄-Alkylgruppe, R² ein Wasserstoffatom, eine Ci-Cio-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe, eine jn Hydroxy-Ci—CvalkyN, eine" ' Ci-Cb-Alkoxy-Ci-Cb-alkylgruppe, eine" Benzyl- oder Phenylgruppe, R³ eine Ci-C_b-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkoxygruppe, eine Nitro-, Amino- oder aliphatische Acylaminogruppe oder ein Chlor- oder Brom- 2* atom, R« eineCi-Cfc-Alkyl-, Hydroxy-C.-C-alkyl- oder Cyclopropylgruppe und η O, 1 oder 2 bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. I

2. Verfahren zur Herstellung von Phenoxypro- u> pylaminen und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenoxypropan der allgemeinen Formel

W "

serstoffatom bedeutet, durch Umsetzung mil einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

U"

in der R⁶ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R⁷ gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest bedeutet oder R⁶ und R⁷ gemeinsam einen Alkylenrest bedeuten, und gleichzeitige oder anschließende Reduktion in R⁴ überführt und gegebenenfalls in der Propoxyseitenkette vorhandene Ketogruppen gleichzeitig oder anschließend zu Hydroxylgruppen reduziert und gegebenenfalls erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Ausgangsverbindungen, in denen Y die Gruppe

CH

CH,

bedeutet, mit den Aminen bei Raumtemperatur in Gegenwart von Wasser durchführt.

4. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein Phenoxypropylamin oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz nach Anspruch I in einem üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.

X—NIi — C- N

(R³)

Die Erfindung betrifft jJ-rezeptorblockierende Verbindungen, die zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Herzkrankheiten, wie Angina pectoris, Herzarrhytmien und ähnlichen Erkrankungen geeignet sind.

Aus der DE-OS 20 40 441 sind j3-Rezeptoren blokkierende Harnstoffderivate bekannt. Es handelt sich dabei um Phenylharnstoffderivate, die in beliebiger vorzugsweise in 4-Stellung zur Ureidogruppe den füt Verbindungen mit ^-blockierenden Eigenschaften charakteristischen 2-Hydroxypropylenaminrest tragen.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand nun darin, Verbindungen mit einer noch stärkeren jS-rezeptorblockierenden Wirkung zu be kommen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Phenoxy propylamine der allgemeinen Formel

R¹

X - - N11

-N

R'

in der Hai Chlor, Brom oder Jod ist, bedeutet und R¹, R², R\ X und η wie oben definiert sind, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel 11,N-R⁵, in der R⁵ ein Wasserstoffatom oder K⁴ bedeutet, umset/i. den Rest R⁵, wenn er ein Wds· 0-CIi₁-CH CH₁-NIIR'

on

in der X einen gegebenenfalls verzweigten Ci-C/ Alkylenresi, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Ci-C

Alkylgruppe. R² ein Wasserstoffatom, eine Ci—C₁O-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe, eine Hydroxy-Ci-Ce-alkyl-, eine Ci-G,-Alkoxy-Q — CValkylgruppe, eine Benzyl- oder Phenylgruppe, R³ eine Ci-C₆-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkoxygruppe, eine Nitro-, > Amino- oder aliphatische Acylaminogruppe oder ein Chlor- oder Bromatom, R⁴ eine Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci—Cb-alkyl- oder Cyclopropylgruppe und nO, 1 oder 2 bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditonssalze. in

Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich von den bekannten Phenylharnstoffderivaten vor allem dadurch unterscheiden, daß sie zwischen dem aromatischen Kern und der Ureidogruppe einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest besitzen, durch eine bedeutend stärkere 0-rezeptorbIockierende Wirkung auszeichnen. So hat sich beispielsweise gezeigt, daß die /J-rezeptorblockierende Wirkung von N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff, nachgewiesen an der Frequenzerhöhung des Hundeherzens nach Isoproterenoigabe mit oder ohne vorhergehende Verabreichung der zu prüfenden Verbindung, mehr als fünfmal wirksamer ist als der N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff (Beispiel 4 der DE-OS 20 40 441) deren Wirkung in der genannten Veröffentlichung besonders hervorgehoben wird. Die Toxizitätswerte, bestimmt an der Maus, sind bei den Verbindungen nach der Erfindung etwa gleich denen der bekannten Phenylharnstoffderivate, so daß sich j» bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ein wesentlich günstigeres Verhältnis zwischen wirksamer Dosis und toxischer Dosis ergibt. Schließlich sind unter den Verbindungen nach der Erfindung auch solche zu finden, die sich durch besonders lang anhaltende Wir- r> kung auszeichnen, z. B. der N-3-Nitro-4-[(3'-tertbutylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff.

Die Alkylgruppe R⁴ ist vorzugsweise verzweigt. Besonders günstige Wirkung haben Verbindungen, bei denen R¹ und R² Wasserstoffatome sind, η 0 sowie X eine Methylen- oder Äthylidengruppe bedeutet und R⁴ eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 C-Atomen ist, oder Verbindungen, bei denen R¹ und R² Wasserstoffatome sind, R³, das in m-Stellung zu X und in o-Stellung zur Ätherseitenkette steht, eine niedermole- 4'> kulare Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, ein Chloratom oder Bromatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, vorzugsweise mit maximal 3 C-Atomen, eine Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Acylaminogruppe, vorzugsweise eine Monocar- w bonsäure mit maximal 4 C-Atomen, ist, π 1 und X eine Methylen- oder Äthylidengruppe bedeutet und R⁴ eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 C-Atomen ist, oder schließlich Verbindungen, bei denen R² eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare ■» Hydroxyalkylgruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, π 0 und X eine Methylen- oder Äthylidengruppe bedeuten und R⁴ eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 C-Atomen ist. Als Beispiele für solche Verbindungen können neben der bereits erwähnten Verbindung oo unter anderem noch

der N-l-|4'-[(3"-tert-Butylamino-2"hydroxy)-

propoxy]-phenyl)-äthyl-(l)-harnstoff,
der N-3-Methoxy-4((3'-tert-butylamino-2'- tv>

hydroxy)-propoxyj-benzylharnstoff,
der N-3-Nitro-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff,

der N-3-Ch!or-4-[l3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-

propoxyj-benzylharnstoff,
der N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-

propoxy]-benzyl-N'-benzylharnstoff, der N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-

propoxy]-benzyl-N'-phenylharnstoff, der N-4-[(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-

propoxy]-benzylharnstoff,
der N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-

propoxy]-benzyl-N'-dimethylharnstoff, der N-3-MethyI-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-

propoxy]-benzylharnstoff,
der N-3-Amino-4-[(3'-tert-butyIamino-2'-hydroxy)-

propoxy]-benzylharnstoff,
der N-»-Acetylamino-4-[(3'-tert-butylamino-

2'-liydroxyj-propoxy]-benzylharnstoff, der N-3-Äthoxy-4-[(3'-tert-butylamino-

2'-hydiOxy)-propoxy]-benzylharnstoff, der N-3-Brom-4-[(3'-tert-butylamino-hydroxy)-

propoxy]-benzylharnstoff und der N-4-[(3'-tert-Butykimino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-methyl-N'-(/3-hydroxy) äthylharnstoff

genannt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenoxypropan der allgemeinen Formel

R¹

X-NH —C —N

^x₁ Il \

O I

OCH₁-Y

in der Y die Gruppe

-CH CH₂

-CH — CH₂—Hai
OH

und/oder

-C-CH₂-HaI

Il
ο

in der Hai Chlor, Brom oder Jod ist, bedeutet und R¹, K¹, R¹, X und η wie oben definiert sind, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel H2N —R⁵, in der R" ein Wasserstoffatom oder den ReSt R⁴ bedeutet, umsetzt, den Rest R⁵, wenn er ein Wasserstoffatom

bedeutet, durch Umsetzung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

R⁶

C = O

R⁷

IU

in der R* ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R⁷ einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest bedeutet oder R* und R⁷ gemeinsam einen Alkylenrest bedeuten, und gleichzeitige oder anschließende Reduktion in R⁴ überführt und gegebenenfalls in der Propoxyseitenkette vorhandene Ketongruppen gleichzeitig oder anschließend zu Hydroxylgruppen reduziert und gegebenenfalls erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt

Es ist zweckmäßig, Ausgangsverbindungen, in denen Y die Gruppe

-CH

CH₂

25

bedeutet, mit Aminen der Formel H2N — R⁴ umzusetzen. Die Reaktion kann in An- oder abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Bevorzugt als Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, z. B. niedermolekulare Alkohole oder Ν,Ν-Dlmethylacetamid. Auch überschüssiges Amin der Formel H2N — R⁴ kann als Lösungsmittel dienen. Besonders r> gute Ergebnisse werden erhalten, wenn man dem Reaktionsgemisch Wasser zusetzt Durch diese Maßnahme wird eine merkliche Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit erreicht, so daß auch bei Raumtemperatur in relativ kurzer Zeit eine vollständige Um- Setzung erreicht wird.

Wird anstelle der Epoxyverbindung das Halogenhydrin, in der Y die Gruppe

-CH-CH₂-HaI ^v>

OH

bedeutet, als Ausgangsmaterial eingesetzt, so kann ebenfalls Mit oder ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. Wegen der geringeren Reaktionsgeschwindigkeit empfiehlt sich in diesem Fall das Arbeiten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 50 bis 120° C. Ist das Amin bei dieser Temperatur flüchtig, muß in einer geschlossenen Vorrichtung gearbeitet werden. Überschüssiges Amin kann wiederum als Lösungsmittel dienen.

Wird Ammoniak verwendet, so ist es erforderlich, anschließend ein Wasserstoffatom der gebildeten wi primären Aminogruppe gegen den Rest R⁴ auszutauschen. Dies gelingt bevorzugt durch reduktive Alkylierung mit Hilfe der vorstehend genannten Carbonylverbitidung. Man kommt dabei zum Ziel, wenn man zunächst das primäre Amin mit der Carbonylver- t>5 bindung umsetzt und dann reduziert oder wenn einfach die Reduktion in Gegenwart der Carbonylverbindung durchgeführt wird. Als Reduktionsmethode ist eine katalytische Hydrierung, z. B. mit Palladium-Kohle als Katalysator oder eine Reduktion mit Natriumborhydrid zu bevorzugen.

Schließlich kann als Ausgangsmaterial auch ein ω-Halogenketon dienen. In diesem Fall muß nach Umsetzung mit dem Amin oder Ammoniak die in der Seitenkette vorhandene Ketogruppe reduziert werden, was z. B. durch katalytische Hydrierung mit Palladium-Kohle als Katalysator oder mit überschüssigem Natriumborhydrid gelingt.

Wird Ammoniak eingesetzt und erfolgt eine anschließende reduktive Alkylierung mit einer Carbonylverbindung, so kann die reduktive Alkylierung und Reduktion der Oxogruppe in der Propoxyseitenkette auch in einem Arbeitsgang vorgenommen werden.

Die isolierung der Verbindungen nach der Erfindung aus dem Reaktionsgemisch erfolgt auf übliche Weise. Sehr gute Kristallisationstendenz besitzen beispielsweise die Salze von Dicarbonsäuren, wie z. B. die Fumarate, Oxalate oder Succinate, so daß eine Überführung der Verbindungen in solche Salze zwecks Isolierung besonders zu bevorzugen ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als freie Basen oder als pharmazeutisch verträgliche Salze in Arzneimitteln Verwendung finden. Solche pharmazeutisch verträglichen Salze sind z. B. die Hydrohalogenide, besonders die Hydrochloride und Hydrobromide, ferner die Sulfate, Phosphate, Acetate, Fumarate, Succinate, Cyclohexylsulfamate, Tartrate und Citrate. Die Herstellung solcher Salze erfolgt z. B. durch Umsetzung der Basen mit der äquivalenten Menge der entsprechenden Säure.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Halogenhydrine oder Epoxide können durch Umsetzung der entsprechenden Phenole mit Epihalogenhydrinen erhalten werden. Vornehmlich zu Epoxiden gelangt man, wenn die Phenolate entweder in wasserfreiem Medium, beispielsweise in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretrisamid als Lösungsmittel, oder aber in Wasser oder wäßrig-alkoholischer Lösung mit dem Epihalogenhydrin umgesetzt werden. Hingegen entstehen in erster Linie Halogenhydrine, wenn man bei der Umsetzung von den entsprechenden freien Phenolen ausgeht, bei Temperaturen von etwa 100° C arbeitet, das Epihalogenhydrin im Überschuß verwendet und einen basischen Katalysator, z. B. Piperidin, zusetzt. Die auf die geschilderte Weise erhaltenen Epoxide können gewisse Anteile an Halogenhydrin enthalten, was naturgemäß die weitere Umsetzung nicht stört.

Die für die Herstellung dieser Ausgangsverbindungen benötigten Phenole mit vorgebildeter, die Ureidogruppe tragender Seitenkette können ebenfalls nach bekannten Methoden hergestellt werden. So erhält man z. B. durch Umsetzung von hydroxylsubstituierten Phenylalkylaminsalzen mit Kaliurncyanat Harnstoffderivate, die bereits als Ausgangsmaterial dienen können, wenn R¹ und R² Wasserstoflatome sein sollen. Will man Verbindungen herstellen, in denen R¹ und/ oder R^J keine Wasserstoffatome sind, so erhält man das entsprechende ureidoalkylsubstituicrte Phenol durch Umsetzung des entsprechenden Isocyanates, dessen phenolische Hydroxylgruppe durch eine Acyl- oder Benzylgruppe geschützt ist, mit Aminen der Formel HNR¹R². Die die phenolische Hydroxylgruppe schützende Gruppe kann dann leicht abgespalten werden.

Auch ein Aufbau der ureidoalkylsubstituierten Phenole aus Carbaminsäurechloriden ist möglich.

Zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen können diese mit jedem üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial gemischt werden. Die Mischungen können beispielsweise zu Tabletten oder Dragees verarbeitet werden oder auch stabile Lösungen, z. B. von Salzen oder Verbindungen, sein. Schließlich können die Wirkstoffe auch in Kapseln abgefüllt werden.

Beispiel !

8,0 g N-4-[(2',3'-Epoxy)-propoxy]-benzylharnstoff werden mit einem Gemisch aus 60 ml tert-Butylamin und 60 ml Wasser 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur vollständigen Entfernung von Wasser mit Äthanol/Benzol nachdestilliert. Man erhält so 8,5 g N-4-{(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff, das sind 79,9% der Theorie.

Die ölige Base wird in Äthanol gelöst und filtriert, und das Filtrat wird mit einer Acetonlösung der äquivalenten Menge an Fumarsäure versetzt. Das Fumarat kristallisiert aus und wird nach einiger Zeit abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol F. 171 bis 173° C.

Der als Ausgangsmaterial verwendete N-4-[(2',3'-Epoxy)-propoxy]-benzylharnstoff wird durch Umsetzung von N-(p-Hydroxy)-benzylharnstoff in wäßriger Lösung mit Epichlorhydrin unter Zusatz der berechneten Menge NaOH erhalten. F. 150 bis 157°C.

in einem verschlossenen Gefäß 2 Stunden auf 100⁰C erwärmt. Nach dem Erkalten wird das überschüssige tert-Butylamin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit wenig Aceton versetzt und mit Kristallen ange-

> impft. Es kristalliert eine Substanz aus, die nach einiger Zeit abgesaugt wird. Man erhält so 1.7 g

N-3-Methoxy-4-[(3'-tertbutylamino-2'-hydroxy)-prop-

oxy]-benzylharnstoff. Ausbeute 75,5% der Theorie,

F. 134 bis 137°C, F. des neutralen Fumarates 198 bis

in 200°C.

Der als Ausgangsmaterial verwendete N-3-Methoxy-4-[(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff wird aus 3-Methoxy-4-hydroxybenzylharnstoff durch Umsetzung mit Epichlorhydrin bei 100°C, bei dreistün-

\^r> digcr Rcaktäonsdauer und unter Zusatz von Piperidin als Katalysator erhalten.

Beispie! 2

13,0 g N-3-[(2\3'-Epoxy)-propoxy]-benzylharnstoff π werden mit einem Gemisch aus 40 ml tert-Butylamin und 40 ml Wasser 2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man 15,0 g rohen N-3-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy]-benzylhamstoff. Das aus der Base «nalog zu Beispiel 1 ίί erhaltene Fumarat besitzt einen Schmelzpunkt von 157 bis 161^OC

Der als Ausgangsprodukt dienende N-3-[(2'3'-Epoxy)-propoxy]-benzylharnstoff wird durch Umsetzung von N-(m-Hydroxy)-benzylharnstoff-Natriumsalz mit ή Epichlorhydrin bei 50° C in Hexamethylphosphorsäuretrisamid als Lösungsmittel erhalten. Er ist ein öliges Produkt.

B e i s ρ i e 1 3 -_)(|

10,0 g N-2-[(2'3'-Epoxy)-propoxy]-benzylharnstoff werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit tert-Butylamin umgesetzt. Man erhält dabei 13,0 g N-2-[(3' tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff als öliges Produkt F. des Fumarates (aus Äthanol) 125 " bis 128° C.

Beispiel 4

10 g N-4-[(2\3-Epoxy)-propoxy]-benzylharnstoff werden mit 80 ml eines Gemisches aus Isopropylamin «> und Wasser (1:1) 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Man erhält so 12,4 g N-4-[(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyIharnstoff. F. der Base 103 bis 106= C.

Beispiel 5

2.0 g N-3-Methoxy-4-[(3'-ch!or-2'-hydroxy)-propoxyj-benzylharnstoff und 20 ml tert-Butylamin werden

Beispiel 6

21) 1,0 g N-4-[(2'3'-Epoxy)-propoxy]-benzylharnstof'i und 1,64 g tert-Butylamin werden in 20 ml Äthanol 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die dabei erhaltene klare Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rück-

2^r> stand völlig vom Lösungsmittel befreit Man erhält so 0,95 g des rohen N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy).

propoxy]-benzylharnstoffes. F. des Fumarates 171 bis 173°G

In analoger Weise zu den Beispielen 1 bis 6 wurden

jo erhalten:

7. N-4-[(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-methylharnstoff, F. des neutralen Fumarates 170 bis 172°C.

8. N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-methylharnstoff. F. des Fumarates 146 bis 149⁰C.

9. N-4-[(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-isopropylharnstoff, F. des Fumarates 149 bis 153° C

10. N-4-{(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-isopropylharnstoff, F. der Base 135 bis 138⁰C.

11. N-4-{(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-allyiharnstoff, F. der Base 73 bis 76°C.

12. N-4-[(3'-IsopropyIamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-benzylharnstoff, F. des Hydrochlorids 119 bis 121°C.

13. N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-benzylharnstoff. F. der Base 80 bis 82° C.

14. N-4-[(3'-sec-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff, F. des neutralen Fumarates 170 bis 173° C.

15. N-4-{(3'-Cyclopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff, F. des neutralen Fumarates 130 bis 134° C

16. N-4-[(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-(2"-methoxy)-äthyIharnstoff, F. des Fumarates 132 bis 133° C

17. N-4-[(3'-iert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-{2"-methoxy)-äthylhamstoff, F. der Base 76 bis 79°C

18. N-4-[(3'-lsopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-{2"-hydroxy)-äthylhanistoff, F. des Fumarates 138 bis 140°C

19. N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-(2"-hydroxy)-äthyiharnstoff, V. des neutralen Fumarates 146 bis i49°C

20. N-4-[(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-phenylharnstoff, F. des Fumarates 105 bis 107⁰C.

21. N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-phenylharnstoff, F. des Fumarates 134 bis 138° C.

22. N-4-[(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-dimethylharnstoff, F. des Fumarates 150 bis 153° C.

23. N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-dimethylharnstoff, F. der Base 105 bis 108⁰C

24. N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-methyl-N'-(2"-hydroxy)-äthylharnstoff, F.der Base Ml bis !13⁰C.

25. N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-diisopropylharnstoff, F. des neutralen Fumartes 141 bis 146° C.

26. N-3-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-4-methoxybenzylharnstoff, F. der Base 64 bis 67 ⁰C.

27. N-3-Methoxy-5-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxyj-benzylharnstoff, F. des Fumarates 198 bis 200⁰C.

28. N-3-Methoxy-4-{(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxyJ-benzyl-N'-athylharnstoff, F. der Base 132 bis 133-C

29. N-2-{4'-[(3"-tert-Butylamino-2"-hydroxy)-propoxy]-phenyl}-äthyl-(l)-hamstoff, F. des neutralen Fumarates 105 bis 108° C.

30. N-l-{4'-[(3"-Isopropy!amino-2"-hydroxy)-propoxyi-phenyl)-äthyl-(l)-harnstoff, F. der Base 100 bis 102°C

31. N-l-{4'-[(3"-teit-Butylamino-2"-hydroxy)-propoxyj-phenyl}-äthyl-(l)-harnstoff, F. der Base 105 bis 107°C

32. N-I -(4'-[(3"-tert-Butylamino-2"-hydroxy)-propoxy]-phenyl|-propyI-(2)-harnstoff, F. des neutralen Fumarates 111 bis 114°C.

33. N-3-Methyl-4-[(3'-isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxyj-benzylharnstoff, F. der Base 101 bis 102°C

34. N-3-Methyl-4-[(3'-tert-butyIamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyiharnstoff, F. der Base 70 bis 7 2° C.

35. N-3-Methoxy-4-[(3'-isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxyj-benzylharnstoif, F. der Base 132 bis 135° C.

36. N-3-Chlor-4-[(3'-tert-buty!amino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff, F. der Base 127 bis 129° C.

37. N-3-Nitro-4-[(3'-tert-butyIamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff, F. des neutralen Fumarates 173 bis 175° C.

ι» 38. N-3-Nitro-4-[(3'-isopropylamino-2'-hydroxy)- propoxy]-benzylharnstoff, F. des Fumarates 180 bis 185°C.

39. N-3-Acetylamino-4-[(3'-isopropylamino-2'-

hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff, F. des !5 Fumarates 142 bis 144⁰C

40. N -3-Acetylamino^-KS'-tert-butylamino^'-hydroxyj-propoxyj-benzylharnstoff, F. der Base 191 bis 194⁰C.

41. N-3,5-Dichlor-4-{(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-2« propoxy]-benzylharnstoff, F. der Base 149 bis 151⁰C.

42. N-3-Methoxy-4-[(3'-tert-butyIamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-butylhamatoff, F. der Base 127 bis "l 28° C.

2'> 43. N-3-Methoxy-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-dibutylharnstoff, F. des Hydrochloride 74 bis 77°C.

44. N-3-Äthoxy-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxyj-benzylharnstoff, F. des Fumarates 143

ι» bis 144° C,

45. N-3-Brom-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff, F. der Base 130 bis 132° C.

46. N-3-Amino-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-

propoxyj-benzylharnstoff, F. des Dihydrochlorids 184 bis 187°C.

47. N-3-AUyI-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxyj-benzylharnstoffumarat, amorphes Pulver, Sinterbereich 130 bis 133° C.

4(i 48. N-3-Methoxy-4-[(3'Ä2'-hydroxymethylisopropylamino)-2'-hydroxypropoxy]-benzyIhanistofffumarat, amorphes Pulver, Sinterbereich 85 bis 90° C.

Claims

Patentansprüche:
1. Phenpxypropylamine der allgemeinen Formel

R¹

X_NH — C-N

lü

Oll „