PL94076B1

PL94076B1 -

Info

Publication number: PL94076B1
Application number: PL17846871A
Authority: PL
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresdendl
Priority date: 1970-11-13
Filing date: 1971-11-11
Publication date: 1977-07-30
Also published as: CS177495B1; CS183020B1; PL94027B1; CS177496B1; PL95648B1; RO64022A; DK136712C; SU510470A1; SU504758A1; RO62907A; SU496268A1; DE2153024B2; PL95744B1; DE2153024A1; FI56374C; SU580207A1; YU56479A; YU36491B; FR2113982B1; DK136712B

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych ureidofenoksyalkanoloamin o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R! oznacza nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, rozgaaleziony rodnik alkilowy o 3-8 atomach wegla, taki jak izopropylowy, izobutylowy, IH-rzed.butylowy, izoamylowy, M-rz.-amy- lowy lub izoheksylowy, rodnik alkenylowy o 3-6 atomach wegla, taki jak allilowy, metyloallilowy lub krotylo- wy lub rodnik cykloalkilowy o 3-7 atomach wegla, taki jak cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy lub cykloheptylowy, R2 oznacza atom wodoru, nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1-6 ato¬ mach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3-8 atomach wegla, taki jak izopropylowy, izobutylowy, IH-rzed.butylowy, izoemylowy, Hlrzed.-amylowy lub izoheksylowy, rodnik cykloalkilowy o 3-7 atomach wegla, taki jak cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy lub cykloheptylowy lub rod¬ nik alkenylowy o 3-6 atomach wegla, taki jak allilowy, metyloallilowy lub krotylowy, przy czym rodnik ureido- i alkanoloaminowy moga stac sie w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub para, jak równiez foli powyz¬ szych zwiazków z tolerowanymi przez organizm kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.

Przykladami tolerowanych przez organizm kwasów nieorganicznych i organicznych, tworzacych ze zwiazkami wedlug wynalazku, sole sa: kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosfo¬ rowy, octowy, dwuchlorooctowy, propionowy, benzylowy, salicylowy, szczawiowy, malonowy, adypinowy, ma¬ leinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy.

W definicji zwiazków o wzorze ogólnym 1 mieszcza sie zarówno czyste stereoizomery jak ii ich mieszaniny.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja specyficzne dzialanie blokujace uklad 0-adrenergiczny, znacznie silniejsze niz opisane przez D.Dunlopa i R,G,Schanksa (britJ.Pharmac.Chemother. 32, 201-210, 1968) dla l-/4-acetami- nofenoksy/- 2-hydroksy- 3-izopropyloaminopropanu. badanie zwiazków przeprowadzone na kocie w narkozie chloralozowo-uretanowej. Sile skurczu rejestrowa¬ no jako maksymalna szybkosc wzrostu cisnienia /dp/dt/max w lewej komorze serca, przy pomocy stalowego cewnika. Równoczesnie z czestoscia uderzen serca rejestrowano skurczowe i rozkurczowe cisnienie krwi. Badania na izolowanym, fizjologicznie pracujacym przedsionku serca swinki morskiej przeprowadzono sposobem W.Schaumanna, R.Bodema i W.Bartscha (Arch.exp. Pharmak.u. Path. 255, 328, 1966). Pomiar blokowania o ty-2 94 076 pie izoprenalinowym na ukladzie oskrzelowym przeprowadzono na swince morskiej po wywolaniu skurczu histaminowego, a badanie dzialania przeciw arytmii serca przeprowadzono w próbie akonitynowej na szczurze.

Uzyskane wyniki ilustruje tablica 1, gdzie w kolumnie 1 wymieniono zwiazek chemiczny o wzorze ogólnym 1, scharakteryzowany rodnikami R^ i R2 wzglednie nazwe zwiazku porównawczego, w kolumnie 2 podano ED50 hamowania dodatnio chronotropowego dzialania izoprenalinowego (1 /ug/kg) w mg/kg, dozylnie, w kolum¬ nie 3 podano ED50 hamowania dodatnio izotropowego dzialania izoprenalinowego (1 jug/kg), dozylnie; w kolum¬ nie 4 podano EDS0 hamowania dodatnio inotropowego dzialania izoprenalinowego (0,15 Mg/kg) w /ig/ml na izolowanym przedsionku serca, w kolumnie 5 podano dawke w mg/kg przy dawkowaniu doustnym rozpoczynaja¬ ca 0-blokade ukladu oskrzelowego swinki morskiej, w kolumnie 6 okreslono akonitynowa arytmie serca na szczurze; dawka w mg/kg hamujaca arytmie o 73%. Kolumny 7-9 ilustruja dzialanie uboczne na uklad krazenia kota przy dozylnym dawkowaniu w ilosci 2,5 mg/kg (procent wartosci wyjsciowej). Kolumna 7 okresla czestotli¬ wosc. Kolumna 8 okresla skurczowe cisnienie krwi. Kolumna 9 okresla dp/dt max.

T a b 1 i c a 1 Ri 1--C3H7 i-C3H7 t-C4H9 t"C4lI9 t¦¦( 4H9 i~C3H7 l-/4-ucctaminoft*no- ksy/-2-hydroksy-3-izcv propyloaminopropan R2 C!I3 C2H5 CII3 Cjn5 Cykloheksyl II 2 1.3 1.8 0.92 0,72 0.66 2,6 4,8 3 0,43 1.4 1.0 0.29 OJ 8 3,1 1,8 4 1,19 1,57 1.55 1,70 0,24 ,3 1,2 - ,0 ,0 ,0 6 bruk brak brak brak -20 brak brak 7 +5% +9% + 8% -2% + 2% +8% -6% 8 +5% + 14% +9% +2% + 1% +4% -3% 9 n +¦'8% +53% +42% -6% -10% + 33% -2% Jak wynika zdanych przedstawionych w tablicy 1, pochodne ureidofcnoksyalkanoloaminy o wzorze ogól¬ nym l wykazuja dzialanie blokujace o typie 0-adrenergicznym, hamujace wylacznie dodatnie inotropowe i chro- notropowe dzialanie izoprenalinowc. Dawki 20 krotnie przekraczajace ED50 nie wplywaja na obnizenie cisnienia ksy/propanolu-2 najsilniej blokuja dzialanie izoprenaliny na naczynia obwodowe. Równiez wplyw na ^-stymulujace ksy/propanolu-2 najsilniej blokuja dzialanie izoprenaliny na naczynia obwodowe. Równiez na 0-stymulujace dzialanie izoprenaliny na uklad oskrzelowy zaznacza sie dopiero przy bardzo wysokich dawkach. Równiez przy dawkowaniu doustnym (5 mg/kg) na przyklad l-[4-/3-cykloheksylouroido/ fenoksy]-2-hydroksy-3- izopropylo- propanu mozna obnizyc o 50% spowodowany izoprenalina wzrost czestotliwosci bicia serca, a o 78% spowodo¬ wane izoprenalina dzialanie dodatnioinotropowe.

Z punktu widzenia sily dzialania zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa korzystniejsze od l-/4-acetaminofeno- ksy/-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropanu. Na przyklad w próbie akonitynowej na szszurze 1 -/4-acetaminofe- noksy/ -2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan nie wykazuje przeciwdzialania arytmii serca w dawkach do 40 mg/kg, natomiast niektóre ureidoalkanoloaminy o wzorze ogólnym 1 wykazuja czynnosc tego rodzaju.

Uboczne dzialanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 na uklad krazenia jest znikome. Zwiazki te nie wywolu¬ ja bradykardii, obnizenia cisnienia krwi i zmniejszenia sily skurczu, podczas gdy zjawiska te wystepuja wyraznie w przypadku dozylnego dawkowania kotu 1-izopropyloamino- 3-/1- naftyloksy/propanolu-L Niektóre zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialanie specyficzne, polegajace na blokadzie 0-receptorów i posiadaja duze znaczenie lecznicze. Istnieje mozliwosc, przy pomocy zwiazków o wzorze ogólnym 1, przeprowadzania terapii, polegajacej na blokowaniu 0-receptorów z równoczesnym utrzymaniem skurczu oskrzela lub wylaczeniem ubocz¬ nych dzialan na serce przy traktowaniu 0-stymulatorami, W stanach szokowych moze, wskutek mobilizacji endo¬ gennej katecholoaminy przy 0-blokadzie obwodowego ukladu naczyniowego, wystapic dysregulacja ukladu krazenia. Zjawisku temu zapobiegaja specyficzne 0-receptory o wzorze ogólnym l, przy uzyciu których nie moze wystapic przewaga dzialania a-sympatykotonicznego w obwodowym ukladzie naczyniowym.

Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie w nastepujacy sposób: ureidofenyl o wzo¬ rze ogólnym 2, w postaci racematu lub optycznie czynnego izomeru, ewentualnie soli metalu alkalicznego, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane, kazdy z symboli Bx i B2 oznacza atom wodoru lub hydrolitycznie odszczepialna grupe ochronna, taka jak na przyklad alifatyczna lub aromatyczna grupa acylowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 lub 4, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, R3 oznacza atom chlorowca lub reszte kwasu sulfonowego, na przyklad benzenosulfonowego lub p-toluenosulfonowego, a A!, A2 B! i B2 kazdy oznacza atom wodoru, lub z mieszanina zwiazków o wzorach 3 i 4, ewentualnie w obecnosci94 076 3 obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze 0 200°C, korzystnie w tempe¬ raturze od pokojowej do 150°C, po czym otrzymany racemat ewentualnie rozdziela na jego optycznie czynne formy i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym J przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasa¬ mi organicznymi lub nieorganicznymi.

Celowe jest przeprowadzic reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 lub 4 w obecnosci akcep¬ tora kwasu takiego, jak weglany lub wodorotlenki metali alkalicznych.

Wodorolitycznego odszczepienia grup ochronnych mozna dokonac w drodze katalitycznego wodorowania, na przyklad wodorowania w obecnosci spelniajacego role katalizatora metalu szlachetnego, takiego jak platyna lub pallad lub w obecnosci nikli Raneya. w srodowisku obojetnego, w stosunku do uzytego katalizatora, rozcien¬ czalnika lub rozpuszczalnika, na przyklad alkoholu, wodnego roztowru alkoholu, dioksanu lub kwasu octowego; W przypadku uzycia metalu szlachetnego wodoroliza ulega przyspieszeniu lub zachodzi w wiekszym stopniu, jezeli dodatkowo uzyje sie takich katalizatorów, jak kwas solny lub kwas szczawiowy. Hydrolitycznego odszcze¬ pienia grup ochronnych mozna dokonac w zwykly sposób w srodowisku kwasnym lub zasadowym.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tez zwiazki o wzorze ogólnym 1, w ten sposób, ze fenoksyalka- noloamine o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub optycznie czynnego izomeru, ewentualnie soli metalu alkalicznego, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 lub 4, w których to wzorach Rj i R2 maja wyzej podane znaczenia. R3 oznacza alom chlorowca lub reszte kwasu sulfonowego, a co najmniej jeclna z reszt Ai, A2, Bi i B2 oznacza hydrolitycznie odszczepialna grupe ochronna, podczas gdy pozostale reszty oznaczaja atom wodoru, przy czym Ai i A2 wzglednie B, i B2 moga takze wdanej reakcji lacznie oznaczac grupe ochronna odszczepialna hydrolitycznie, lub poddaje reakcji mieszanine zwiazków o wzorze ogólnym 3 i 4 ewen¬ tualnie w obecnosci dla danej reakcji obojetnego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika w temperaturze 0-200°C, zwlaszcza miedzy temperatura pokojowa a 1 50°C. grupy ochronne odszczepia hydrolitycznie w srodowisku kwasnym lub alkalicznym, po czym otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza w forme optycznie czynna i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tez zwiazki o wzorze 1 w ten sposób, ze pochodna ureidofenylu o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub optycznie czynnego izomeru, ewentualnie soli metalu alkalicznego, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 lub 4, w których Ri ma wyzej podane znaczenie, R3 oznacza atom chlorowca lub reszte kwasu sulfonowego, reszty Bi i B2 oznaczaja atom wodoru, a co najmniej jedna z reszt Ai i/lub A2 oznacza wodorolitycznie odszczepialna grupe ochronna, podczas gdy pozostale grupy oznaczaja atom wodoru lub z mieszanina zwiazków o wzorze ogólnym 3 i 4 ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika w temperaturze 0-200°C, zwlaszcza miedzy temperatura pokojowa a 150°C, grupy ochronne A| i/lub A2 odszczepia za pomoca katalitycznego uwodornienia np. w obecnosci metalu szlachetnego jak platyna, pallad lub w obecnosci niklu Ra¬ neya, po czym otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza sie w postac optycznie czynna i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tez zwiazki o wzorze 1 w ten sposób, ze pochodna ureidofeny- lowa o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub optycznie czynnych izomerów, ewentualnie w postaci soli metalu alkalicznego, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 lub 4, w którym R, ma wyzej podane znaczenie, R3 oznacza atom chlorowca lub reszte kwasu sulfonowego przy czym, gdy co najmniej jedna z reszt At i/lub A2 oznacza wodorolitycznie odszczepialna grupe ochronna, druga reszta moze oznaczac takze atom wodoru lub grupe ochronna odszczepialna hydrolitycznie i co najmniej jedria z reszt Bi i/lub B2 oznacza hydrolitycznie odszczepialna grupe ochronna, druga zas moze oznaczac takze atom wodoru lub Bi i B2 razem oznaczaja grupe hydrolitycznie odszczepialna, lub poddaje sie reakcji z mieszanina zwiazków o wzorze ogólnym 3 i 4, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze 0-200°C, zwlaszcza miedzy temperatura pokojowa a 150°C, nastepnie odszcze¬ pia odszczepialne wodorolitycznie grupy ochronne za pomoca katalitycznego uwodornienia, na przyklad w obec¬ nosci metalu szlachetnego jako katalizatora, takiego jak platyna lub pallad, albo w obecnosci niklu Raneya, hydrolitycznie odszczepia grupy ochronne w srodowisku kwasnym lub alkalicznym, przy czym kolejnosc hydroli¬ zy i wodorolizy jest dowolna, po czym otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza w jego optycznie czynne postacie i/lub otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi.

Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic w szerokim zakresie warunków reakcji. Przykladowo podsta¬ wien mozna dokonywac w nieobecnosci lub obecnosci obojetnego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w tem-4 94 076 peraturze pokojowej lub z doprowadzeniem ciepla. Jezeli to jest potrzebne, reakcje mozna przeprowadzic w zamknietym naczyniu, pod cisnieniem.

Zaleznie od podstawników zwiazków poddawanych reakcji moga sie zmieniac w szerokim zakresie opty¬ malne warunki, w sensie temperatury i rozpuszczalnika. Dobór optymalnych warunków nalezy do fachowców.

Produkty wyjsciowe mozna, jezeli sposób ich otrzymywania nie jest opisany, otrzymywac sposobami ogólnie znanymi.

Otrzymane 'ki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzac w sole addycyjne z tolerowanymi przez organizm kwsnmi nu. organicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas solny, hromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, propionowy, dwuchlorooctowy, benzylowy, benzoesowy, bursztynowy, mrówkowy, salicylowy, szczawiowy, malonowy, adypinowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy lub askorbinowy.

Sole addycyjne zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna, dzialajac nieorganicznymi zasadami, przeprowadzic w wolne zwiazki. Jezeli w wyniku syntezy otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym l w postaci racematów, to znanymi sposobami mozna je rozdzielic na skladniki optycznie czynne. Zwiazki optycznie czynne mozna otrzy¬ mac przeprowadzajac reakcje z optycznie czynnymi substratami..

Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej podane przyklady.

Przyklad I. Mieszanine zlozona z 3 g N-metylo-NVp-hydroksyfenylo/ mocznika, 3 ml lll-rzed.-buty- lo-/2,3-epoksypropylo/aminy. 20 ml wody i 0,2 ml stezonego roztworu wodorotlenku sodu miesza sie w ciagu 6 godzin, w temperaturze pokojowej, a nastepnie odstawia na przeciag 18 godzin. Zywicowaty osad rozciera sie z woda. a nastepnie rozpuszcza w acetonie. Z ro/tworu acetonowego wykrystalizowuje 1 -[4~/3-metyloureido/fe- noksy] -2-hydroksy- 3-lll-rzed.-butyloaminopropan, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje w 140 143°. Zamiast roztworu wodorotlenku sodowego do wiazania kwasu mozna stosowac takze weglany metali alkalicznych.

Przyklad II. 4,68 g N-cyk1oheksylo-NVp-hydroksyfcny)o/-mocznika rozpuszcza sie, mieszajac w tem¬ peraturze pokojowej, w60 ml In wodorotlenku sodowego i dodaje sie 4.04 g chlorowodorku N-t-butylo-N-/2-hy- droksy-3- chloropropylo/-aminy. Nastepnie miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej, a wydzielo¬ ny l-[4-/3-cyk1oheksyloureido/fenoksy] -2-hydroksy-3-t-butyloaminopropan odsacza sie i przemywa woda. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu, produkt topnieje w temperaturze 142-144°C. Stosowany jako substrat chlo¬ rowodorek N-t-butylo-N-/2-hydroksy-3- chloropropyloaminy otrzymuje sie w nastepujacy sposób. Do mieszaniny skladajacej sie z 78 ml Illrzed.-butyloaminy, 100 ml metanolu i i mi wody wkrapla sie, mieszajac w temperatu¬ rze pokojowej, wciagu 20 minut 39,2 ml cpichiorohydryny. Po 16 godzinach reakcji w temperaturze pokojowej wkrapla sie w temperaturze +10°C eterowy roztwór kwasu solnego, do osiagniecia odczynu kwasnego. Wkrótce wytraca sie krystalizujacy olej, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje w temperaturze 163-166°C.

Przyklad III. 5g l-[4-/3-cykloheksyloureido/-fenoksy]- 2-hydroksy-3-/N-benzylo-N-IlIrz.-butyloami- no/propanu, 100 ml kwasu octowego lodowatego i 0,5 g dwutlenku platyny wytrzasa sie w ciagu 6 godzin w tem¬ peraturze pokojowej w atmosferze wodoru, nastepnie odsacza sie katalizator, oddestylowuje lodowaty kwas octowy pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w 250 ml wody z dodatkiem kwasu solnego /pH 2/. Roztwór przesacza sie i wytraca l-[4-/3-cykloheksyloureido/-fenoksy]-2-hydroksy-3-IIIrz.-butyloamino- propan, dodajac stezony wodorotlenek sodowy do pH 12. Produkt, po przekrystalizowaniu z izopropanolu, topnieje w temperaturze 142 — 144,5°C.

Odbenzylowanie l-[4-/3-cykloheky$Iourcido/-fenoksy]-2-hydroksy-3- /N-beznylo-N-IIIrzed.-butyloamino/- -propanu mozna przeprowadzic równiez w nastepujacy sposób: 5 g substratu ze 100 ml kwasu octowego lodowa¬ tego i 1 g palladu na weglu aktywnym wytrzasa sie w temperaturze 50°C pod cisnieniem 50 at wodoru. Nastep¬ nie poddaje sie obróbce, jak wyzej opisano.

Odbenzylowanie l-[4-/3-cykloheksyloureido/-fenoksyJ- 2-hydroksy-3- /N-benzylo-N-IIIrzed.-butyloami- no/propanu mozna przeprowadzic w nastepujacy sposób: 5 g l-[4-/3-cykloheksyloureido/ -fenoksy]-2-hydroksy- 3-/N-benzylo-N-IIIrzed.- butyloamino/-propanu, 100 ml etanolu i 1 g niklu Raneya wytrzasa sie w ciagu 8 godzin w temperaturze 50°C pod cisnieniem 50 at wodoru. Nastepnie odsacza sie katalizator, oddestylowuje etanol i zywiczna pozostalosc rozpuszcza sie w 250 ml wody z dodatkiem kwasu solnego. Po przesaczeniu wytraca sie l-[4-/3-cykloheksyloureido/ -fenoksy]- 2-hydroksy-3-IIIrzed.-butyloaminopropan, dodajac stezony wodorotlenek sodowy. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu produkt topnieje w temperaturze 142^144°C.

Stosowany jako substrat l-[4-/3-cykloheksyioureido/-fenoksy]- 2-hydroksy- 3-/N-benzylo-N-IIIrzed.-buty- loamino/propan otrzymuje sie w nastepujacy sposób: roztwór skladajacy sie z 3,51 g N-cykloheksylo-N-/p-oksy- fenylo/- mocznika, 3,75 g N-benzyloN-IIIrzed.-butylo-N-/2- hydroksy-3-chlorofenylo/-aminy i 0,6 g wodorotlen-94076 5 ku sodowego w I 50 ml etanolu ogrzewa sie wciagu 22 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odsacza sie roztwór, a pozostalosc przemywa sie woda i bez dalszego oczyszczania stosuje sie do odbenzylowania.

P r z y klad IV Analogicznie jak w przykladzie I do Ul otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 1 -14¦ureidofenoksy/-2-hydroksy-3 izopropyloaminopropan, temperatura topnienia 141,5- 142,5°C\ chlorowodorek I /4ureidofeiioksy/Miydroksy-3-IIIrzed.butyloaminopropanu, temperatura topnienia 207°C (rozklad), l-|4-/3-nietyloiircido/-fenoksyl-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropanl lemj>er'ttura topnienia 154-156°C, 1-[4-/3-elyloureido/-fenoksy|-2-hydroksy-3-HIrzcd.-butyloaminopropan> temperatura topnienia 122124Y % 1 [4 /3-cvkloheksyloureido/fenoksy1 2 hydroksy-3-izopropyloaminopropan, temperatura topnienia 157-I60£,C\ 1 -|4/3 inetyJoureido/ fenoksy|-2 hydroksy-3-lllrzed. butyloaminopropan, tetr.peratura topnienia 140 143"C. l-|4./3-cyklolieksylc3uieido/.fenoksy|-2-hydroksy-3*IHrzed.- butyloaminopropan, temperatura topnienia 143 145n(\ 1 -|4-/3-n4tcksyl()ureido/4enoksy|-2-hydroksy-3-izopropvloaininopropan, temperatura topnienia 146 149°C. l-[4 /3i/opropyloureido/-fenoksy| Miyrtroksy-3 izopropyloaminopropan. temperatura topnienia 154 1 S6C\ l-[4 / ValliloureidoAfenoksy|-2-hv(lroksy 3-izopropyloaminopropan. temperatura topnienia 145-147°C\ 1-f4/34l1rzcd.-butyloureido/-tcnoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropaiu temperatura topnienia 141,5 I43°(\ 1 -| 4 ^-i/oamyloureido/fenoksyj 2 hydroksy-3izopropy!oaminopropan, temperatura topnienia 124-1 27°C\ 1 | 4-/3 krotyloureido/-fenoksy|-2-hydroksy-3-iz.opropyloaminopropan. temperatura topnienia 140?5 143.5 C. !-[4-/3-cyklopentvloureido/-fenoksy]'2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan, temperatura topnienia 157,5 -160°C.

I f t /^-eykloheptyloureido/-fenoksyJ-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan, temperatura topnienia 145 14K!'C\ l-[ V/?cyklopropyloiiroido/-fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropanl temperatura topnienia 141 !43S°C, 1 [4/3 heksyl(>2ureido/-fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan, temperatura topnienia 157,5 159,5°C. ! [2 /3 cykloheksyloureido/-fenoksy]-2-hydroksy-3-IIlrzed.- butyloaminopropan, temperatura topnienia 188,5-19L5 °C\ 1 [3/3-cyk)oheksyloureido/-fenoksy]-24iydroksy-3-III rzed.- butyloaminopropan, temperatura topnienia I51--154°C, l.[4-/3-Cykloheksyloureido/-fenoksy)-2-hydroksy-3-n-heksyloarninopropan, temperatura topnienia 160-163°C, 1 -[4-/3-cykloheksyloureido/-fenoksy]-2-hydroksy-3-metyloaminopropan, temperatura topnjenia 170-172°C> i „r 4-/3-cykloheksyloureido/-fenoksy]-2-hydroksy-3-n-butyloaminopropan, temperatura topnienia 160-163°C, l-[4/3-cyldoheksyloureido/-fenoksy]-2-hydroksy-3-cyldoheksyloaminopropan, temperatura topnienia 156-158°C, l-[4-/3-cykloheksyloureido/-fenoksy]-2-hydroksy-3-IIIrzed.- butyloaminopropan, temperatura topnienia 127: 130°C, L-[4-/3-cykloheksyloureido/-fenoksy]-2-hydroksy-3-izoamyloaminopropan, temperatura topnienia 157«159°C, l-[4-/3-cykloheksyloureido/-fenoksy]-2-hydroksy-3-krotyloaminopropan, temperatura topnienia 155-157°C, l-t4-/3-cykloheksyloureido/-fenoksy] -2-hydroksy-3-cyklopentyloaminopropan, temperatura topnienia 142,5 145,5°C, l.[4./3.cykloheksyloureido/-fenoksy]-2-hydroksy-3-cykloheptyloaminopropan, temperatura topnienia 131-133,5°C,fc 9407* 144/^cykloheksyioaifeido/-fenoksyj-2%dTolcsy-3^/1,1,3,3,- €zttJTOmetyi<^utylo/amin(»)ropan tempera- tura topnienia 131 -¦133,5°C, ' I -1+./3-cykloheksyloureido/ fenok^y]-2-hydfoksy-3-h«ksenyio- 2-aminopropan, temperatura topnienia 156 I5 1 |4/^cykU>hi-ksylourc!do/-fenoksy}'2hdyf^ksy^ cykk^irr^ybanunopropan, temperatura topnienia 154 156,5X 1 -(4-/3 elyU>ureido/4eiioksy J ? hydioksy~3-alliloammopropan, temperatura topnienia i 20 - i 23°C.

P r 7 y k I a d V. Miwamne ! g l-l4-/3-cykloheksyUHTOido/fcnoksyJ -24iydroksy-3-IHrzed.4)utyloamino- propanu, 0.4 g kwasu benzoesowego i 5 ml metanolu ogrzewa sie do wrzenia, otrzymujac klarowny roztwór. Po oclilod^uiu wytraca sie benzoesan 144-/3-cyk)oliekKyluiircido/fenoksy] -24vydroksy-3-IHrzed.-butyloaminopro- panu o temperaturze topnienia 194I98°C. » Zastepujac 0,4 g kwasu benzoesowego 0,3 g kwasu** bursztynowego otrzymuje sie, w analogiczny sposób, obojetny bms/Kiuan 1 -f_-1 /3-cyklo1ieksyloureido/fenok^ a- 24iydroksy-3-Hlrzed.45utyioaminopropanu o tempe¬ ratur/c topnieniu 202-204°C.

Zastepujac 0,4 g kwasu benzoesowego 0.3 gkwasu winowego otrzymuje sie w analogiczny sposób obojetny winian l-|4-/3-cykloheksyloweido/fenoksy|- 2-hydroksy-3-Hlrzed.-butyloaminopropanu o temperaturze topnie¬ nia 213 215°C.

Ptzyklad VI. Mieszanine Ig l-[4-/3 cyklobeksylourcido/fenoksyj- 24iydroksyO-HIrzed.-butyloami- nopropanu, 0.2 ml lodowatego kwasu octowego i 5 mi izopropanolu wciagu krótkiego okresu czasu ogrzewa sie do wrzenia. Po ochlodzeniu wytraca sie octan l-(4-/3-cykloheksyloureido7fenoksy] -24vydroksy-3411rzed.- buty- loaminopropanu, który, po przckrystalizowaniu z izopropanolu. topnieje w 162 -165,5°(\ Zastepujac 0,2 ml lodowatego kwasu octowego 0,4 g kwasu salicylowego otrzymuje sie salicylan J44-/3-cykloheksylourcido/lcnoksy|- 24iydn»ksy-3-lllized, -butylosminopropanu, który, po przekrystalizowaniu z izopropanolu. topnieje w 133 !3S (. W podobny sposób z kwasem mrówkowym otrzymuje sie odpowiedni mrówczan <> Imipuatuize topnienia 171 I74°C Przy k l a d VII. 7.2 g l-|4-/3cyklohcksyloureido/fcnoksyj -24iydroksy-3-IHrzed.4>utyloaminopropa- nu, 36 ml wody i 10 ml 2n kwasu azotowego podgrzewa sie do temperatury 80°C, roztwór przesacza i oziebia.

Wytraca sie azotan l-j4-/3 przekrystalizowaniu z 98'' i/opropanolu topnieje w 172 i 76°C.

Zastepujac 10.ml kwasu azotowego 2 ml stezonego kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek 144 /^ cylhrHi ksyioiiurdn/icnoksy] ¦24iydroksy-3-lH-rzcd. -butyloaminopropanu, który, po przekrycalt/owa- niu z 98% izopiopanolu. topnieje w 208 212,5°C.

Przyklad VIII. Do roztworu 10 g 1-14/3-cykloheksyloureido/ fenoksvJ-2 hythoksy 3Ul tzed.-butylo- aminopropanu w 50 ml metanolu dodaje sie 1,55 ml 17,8 n kwasu siarkowego. Wytraca sie obojetny siarczan l-|4-/3-cykloheksyloureido/ fenoksy]-2-hyd'toksy-3-III-rzed.4>utyloainittoprop8ifttt, który topnieje z rozkladem w temperaturze 245°C> Przyklad IX. Roztwór 10 g 1 (t/3AykMu;ksylomcido/-fenoksy]- 2-hydroksy-3-I!Irzed.-butyloami- nopropanu w 50 ml metanrhi, zadaje sie 13,8 mmota 25% kwasu fosforowego. Po krótkim czasie wytraca sie oriofosforan powyzszej #asady, który, po przekrystalizowaniu z mieszaniny tnetanol-woda 5 ; 1, topnieje w tem¬ peraturze 210 212,5WC.

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. L Sposób wytwarzania pochodnych ureidofenoksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza nit i odgaleziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, rozgaaleziony rodnik alkilowy o 3-8 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 3 6 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3-7 atomach wegla, a R2 oznacza aton? wodoru, nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3-8 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3-7 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 3-6 atomach wegla, przy czym rodniki ureido 1 alkanoloaminowe moga stac sie w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub para, w postaci racematów lub w postaci optycznie czynnych izomerów i ich soli z tolerowanymi pr2ez organizm kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamienny t y m, ze pochodna ureidofenylu o wzorze ogólnym 2, w postaci Tncematu lub optycznie czynnego izomeru, ewentualnie soli z metalem alkalicznym, w którym R2 ma wyzej polane znaczenie, a B, i B2 kazdy oznacza atom wodoru lub hydrolitycznie odszczepialna grupe ochronna, poddaje sie »cakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 lub 4, w których Ri ma wyzej podane znaczenie. R3 oznacza atom chlorowca lub reszte kwasu sulfonowego, a A,, A2, Bi i B2 kazdy oznacza atom wodoru, lub94076 7 z mieszanina zwiazków o wzorach 3 i 4, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze 0 200°C, korzystnie 15-150°C, po czym otrzymany racemat ewentualnie rozdziela na jego optycznie czynne formy i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.

2. Sposób wedlug zastrz. Unamienny ty m. ze reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3 lub 4 przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu, takiego jak weglany lub wodorotlenki metali alkalicz¬ nych.

3. Sposób wytwarzania pochodnych ureidofenoksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza nierozgaleziony nizszy rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, rozgaleziony nizszy rodnik alkilowy o 3-8 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 3-6 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3-7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, nierozgaleziony nizszy rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3-8 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy 'o 3-7 atomach wegla, lub rodnik alkenylowy o 3-6 atomach wegla, przy czym rodniki ureido- i alkanoloaminowe moga znajdowac sie w stosunku do siebie w po¬ zycjach orlo, meta lub para, w postaci racematów lub w postaci optycznie czynnych izomerów i ich soli z tolero¬ wanymi przez organizm kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamienny ty m, ze fenoksyalkanolo- amine o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub optycznie czynnego izomeru ewentualnie soli z metalem alkalicznym, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 lub 4, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie. R3 oznacza atom chlorowca lub reszte kwasu sulfonowego, a co najmniej jedna z reszt A|, A2, Bt i B2 oznacza hydrolitycznie odszczepialna grupe ochronna, podczas gdy pozostale reszty oznaczaja atom wodoru, przy czym A! i A2 wzglednie B, i B2 moga takze wdanej reakcji oznaczac grupe ochronna odszczepialna hydrolitycznie, lub z mieszanina zwiazków o wzorze ogólnym 3 i 4, ewentualnie w obecnosci dla danej reakcji obojetnego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze 0—200°C, zwlaszcza miedzy temperatura pokojowa a 150°C, po czym grupy ochronne odszczepia sie hydroli¬ tycznie w srodowisku kwasnym lub alkalicznym, a otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza w forme optycznie czynna i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym I przeprowadza w sole z fizjologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi,

4. Sposób wedlug zastrz. 3, z n a m i e n n y ty ni, ze reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 lub 4 przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu takiego jak weglany lub wodorotlenki metali alkalicznych.

5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamien n y t y m, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3 lub 4, w którym hydrolitycznie odszczepialnymi grupami ochronnymi Ai i/lub A2 sa alifatyczne lub aromatyczne grupy acylowe, grupa aloksykarbonylowa, grupa cykloalkoksykarbonylowa lub aryloalkoksykarbonylowa.

6. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny ty m, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3 lub 4, w którym hydrolitycznie odszczepialne grupy ochronne A! i/lub A2 oznaczaja grupe Icarbonylowa, oksalilowa lub alkilide- nowa o wzorze ogólnym 5, w którym R4 i R5 kazdy oznacza atom wodoru lub reszte alkilowa o 1-6 atomach wegla, lub R4 i R5 razem oznaczaja grupe -/CH2/n-, PXZV czYm n posiada wartosc 4-6.

7. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny t y m, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2 w którym hydroli¬ tycznie odszczepialne grupy ochronne B! i/lub B2 oznaczaja alifatyczna lub aromatyczna grupe acylowa.

8. Sposób wytwarzania pochodnych ureidofenoksyalkanoloamin o wzorze ogólnym l, w którym Ri ozna¬ cza nierozgaleziony nizszy alkil o 1-6 atomach wegla, rozgaleziony nizszy alkil o 3-8 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 3-6 atomach wegla, lub cykloalkilowy o 3-7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, nierozga¬ leziony nizszy alkil o 1-6 atomach wegla, rozgaleziony nizszy alkil o 3-8 atomach wegla, cykloalkil o 3-7 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 3-6 atomach wegla, przy czym rodniki ureido- i alkanoloaminowe moga znajdowac sie w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub para, w postaci racematów lub w postaci optycz¬ nie czynnych izomerów i ich soli z tolerowanymi przez organizm kwasami nieorganicznymi i organicznymi, zna¬ mienny t y m, ze pochodna ureidofenylu o wzorze ogólnym 2 w postaci racematu lub optycznie czynnego izomeru, ewentualnie soli z metalem alkalicznym, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 lub 4, w których R, ma wyzej podane znaczenie, R3 oznacza atom chlorowca lub reszte kwasu sulfonowego, reszty Bj i B2 oznaczaja atom wodoru, a co najmniej jedna z reszt Ai i/lub A2 oznacza wodorolitycznie odszczepialna grupe ochronna, podczas gdy pozostale grupy oznaczaja atom wodoru lub z mieszanina zwiazków o wzorze ogólnym 3 i 4, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji roz¬ puszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze 0-200°C, zwlaszcza miedzy temperatura pokojowa a 150 C, po czym grupy ochronne Ai i/lub A2 odszczepia za pomoca katalitycznego uwodoroniania, w obecnosci metali szlachetnych jak platyna, pallad lub w obecnosci niklu-Raneya, a otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza8 94 076 sie w postac optycznie czynna i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym I przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny ty m, ze reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 lub 4 przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu takiego, jak weglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego.

10. Sposób wedlug zastrz. 8, z n a m i e n n y ty m, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3 lub 4, w którym wodorolitycznie odszczepialne grupy A{ i/lub A2 oznaczaja grupe fl-aryloalkilowa, alkoksykarbonylowa, cyklo- alkoksykarbonylowa lub a-aryioalkoksykarbonylowa.

11. Sposób wytwarzania pochodnych ureidofenoksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza nierozgaleziona nizsza reszte alkilowa o 16 atomach wegla, rozgaleziony nizszy alkil o 3-8 atomach wegla, reszte alkenylowa o 3-6 atomach wegla lub reszte cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, nierozgaleziona nizsza reszte alkilowa o I 6 atomach wegla, rozgaleziona nizsza reszte alkilowa o 3-8 atomach wegla, cykloalkilowa reszte o 3-7 atomach wegla, reszte alkenylowa o 3-6 atomach wegla, przy czym reszta urcidowa i alkanoloaminowa moga sie znajdowac w pozycji o-, m- lub p-, w postaci racematu lub w posta¬ ci optycznie czynnych izomerów i ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, z n a ni i e n n y t y ni, ze pochodna ureidofenylowa o wzorze ogólnym 2 w postaci racematu lub optycznie czynnych izomerów, ewentualnie w postaci soli z metalem alkalicznym, w którym R2 ma wyzej poda¬ ne znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 lub 4, w którym R| ma wyzej podane znaczenie, R3 oznacza atom chlorowca lub reszte kwasu sulfonowego, przy czym co najmniej jedna z reszt Ai i/lub A2 oznacza wodorolitycznie odszczepialna grupe ochronna, druga reszta moze oznaczac takze atom wodoru lub grupe ochronna odszczepialna hydrolitycznie i co najmniej jedna z reszt Bj i/lub B2 oznacza hydrolitycznie odszcze¬ pialna grupe ochronna, druga zas moze oznaczac takze atom wodoru lub Bi i B2 razem oznaczaja grupe hydroli¬ tycznie odszczepialna, lub z mieszanina zwiazków o wzorze ogólnym 3 i 4t ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze 0-200°C, zwlaszcza miedzy temperatura pokojowa a 150°C, nastepnie odszczepia wodorolitycznie odszczepialne grupy ochronne za pomoca katalityczne¬ go uwodornienia, zwlaszcza w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizatora takiego, jak platyna lub pallad, lub w obecnosci niklu Raneya, a hydrolitycznie odszczepia grupy ochronne w srodowisku kwasnym lub alkalicz¬ nym przy czym kolejnosc hydrolizy i wodorolizy jest dowolna, po czym otrzymany racemat ewentualnie prze¬ prowadza w jego optycznie czynne postacie i/lub otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi*

12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny t y m, ze reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 3 lub 4, przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu takiego, jak weglany lub wodorotlenki metali alkalicznych.

13. Sposób wedlug zastrz, 11, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3 lub 4, w którym wodorolitycznie odszczepialne grupy A| i/lub A2 oznaczaja grupe a-aryloalkilowa, alkoksykarbonylowa, cyklo- alkoksykarbonylowa, lub a-aryloalkoksykarbonylowa.

14. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym hydro¬ litycznie odszczepialne grupy ochronne B, i/lub B2 oznaczaja alifatyczne lub aromatyczne grupy acylowe.

15. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3 lub 4, w którym hydrolitycznie odszczepialne grupy Ai i/lub A2 oznaczaja alifatyczna lub aromatyczna grupe acylowa, alkoksy¬ karbonylowa, cykloalkoksykarbonylowa lub aryloalkiloksykarbonylowa.94 076 R,--NH-C0-NH-O O-CH.-CHOH-CH-NH-R, Hzórl R2-N -CO-N O B, B, Wzór Z OH R.-CH*- CH-CH-N-Ri Ó~A2 A, Wzór 3 CHrCy-CH,-N-R, ¦\/ i 0 At Wzór 4 R< Rs Wzór 5