PL94028B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych ureidofenoksyalkanoloamin o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Rj oznacza nierozgale- ziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, roz¬ galeziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, taki jak izopropylowy, izobutylowy, III-rzed. bu¬ tylowy, izoamylowy, III-rzed. amylowy lub izo- heksylowy, rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, taki jak allilowy, metyloallilowy lub kro- tylowy, lub rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, taki jak cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy lub cykloheptylo- wy, R2 oznacza atom wodoru, nierozgaleziony rod¬ nik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, taki jak izopropylowy, izobutylowy, III-rzed. butylowy, izo¬ amylowy, III-rzed. amylowy lub izoheksylowy, rod¬ nik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, taki jak cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy lub cykloheptylowy lub rodnik al¬ kenylowy o 3—6 atomach wegla, taki jak allilowy, metyloallilowy lub krotylowy, przy czym rodniki ureido- i alkanoloaminowy moga znajdowac sie w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub para, w postaci racematów lub izomerów optycz¬ nie czynnych jak równiez soli powyzszych zwiaz¬ ków z tolerowanymi przez organizm kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi.

Przykladami tolerowanych przez organizm kwa¬ sów nieorganicznych i organicznych, tworzacych ze zwiazkami wedlug wynalazku sole sa: kwas s$Uiy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, azoto¬ wy, fosforowy, octowy, dwuchlorooctowy, propio- nowy, benzylowy, salicylowy, szczawiowy, malono- wy, adypinowy, meleinowy, furmanowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy.

W definicji zwiazków o wzorze ogólnym 1 miesz¬ cza sie zarówno czyste stereizomery, jak i ich mie¬ szaniny.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja specy¬ ficzne dzialanie, blokujace uklad (3-adrenergiczny, znacznie silniejsze niz opisane przez D. Dunlopa i R. G. Schanksa (Brit. J. Pharmac. Chemother. $%. 2001-210, 1968) dla l-(4-acetaminofenoksy)-2- hydroksy-3-izopropyloaminopropanu.

Badanie zwiazków przeprowadzono na kocie w narkozie chlorolozowo-uretanowej. Sile skurczu re¬ jestrowano jako maksymalna szybkosc wzrostu cisnienia (dp/dt max) w lewej komorze serca, przy pomocy stalowego cewnika. Równoczesnie z czestej cia uderzen serca rejestrowano skurczowe i rozkur¬ czowe cisnienie krwi. Badania na izolowanym, fizjologicznie pracujacym, przedsionku serca swin¬ ki morskiej, przeprowadzono sposobem W. Schau- manna, R. Bodena i W. Bartscha (Arch. exp.

Pharmak u. Path. 255, 328, 1966). Pomiar blokowa¬ nia o typie izoprenalinowym na ukladzie oskrzelo¬ wym przeprowadzono na swince morskiej, a po wywolaniu skurczu histaminowego, a badanie dzia- 94 02894 028 . lania przeciw arytmii serca przeprowadzono w pró¬ bie akonitynowej na szczurze.

Uzyskane wyniki ilustruje tablica I, gdzie: w kolumnie 1 wymieniono zwiazek chemiczny o wzorze ogólnym 1, scharakteryzowany rodnikami Rx i R2 i nazwe zwiazku porównawczego; w kolumnie 2 podano ED50 hamowania dodatnio chronotropowego dzialania izoprenalinowego (1 /Lig/ /kg), w mg/kg dozylnie; w kolumnie 3 podano ED50 hamowania dodatnio inotropcwego dzialania izoprenalinowego (ljug/ dozylnie; w kolumnie 4 podano ED50 hamowania dodatnio inotropowego dzialania izoprenalinowego (OjOlS^g/kg w'jUg/ml na izolowanym przedsionku serca; w kolumnie 5 podano dawke w mg/kg przy daw¬ kowaniu doustnym rozpoczynajaca (3-blokade ukla¬ du asfcceetoHtega^winki morskiej; w kolurMrte 6;*"«kreslono akonitynowa arytmie serca na szczurze, dawka w mg/kg hamujaca arytmie o 73%.

Kolumny 7—9 ilustruja dzialanie uboczne na uklad krazenia kota przy dozylnym dawkowaniu w ilosci 2,5 mg/kg, w procentach wartosci wyjscio¬ wej: kolumna 7 okresla czestotliwosc, kolumna 8 okresla skurczowe cisnienie krwi, kolumna 9 okresla dp/dt max. fenoksy)-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropanu. Na przyklad w próbie akonitynowej na szczurze l-(4- acetaminofenoksy) - 2 - hydroksy-3-izopiropyloaminc- propan nie wykazuje przeciwdzialania arytmii ser¬ ca w dawkach do 40 mg/kg, natomiast niektóre ureidoalkanoloaminy o wzorze ogólnym 1 wykazuja czynnosc tego rodzaju.

Uboczne dzialanie zwiazków o ogólnym wzorze 1 na uklad krazenia jest znikome. Zwiazki te nie wywoluja bradykardii, obnizenia cisnienia krwi i zmniejszenia sily skurczu, podczas gdy zjawiska te wystepuja wyraznie w przypadku dozylnego dawkowania kotu l-izopropyloamino-3-(l-naftylo- ksy)propanolu-l.

Niektóre zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wyrazne dodatnio-chronotropowe i inotropowe wlasnosci. Niektóre zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialanie specyficzne, polegajace na blo¬ kadzie P-receptorów, posiadajace duze znaczenie lecznicze. Istnieje mozliwosc, przy pomocy zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1, przeprowadzania terapii polegajacej na blokowaniu P-receptorów z równo¬ czesnym utrzymaniem skurczu oskrzela lub wyla¬ czeniem ubocznym dzialan na serce przy traktowa¬ niu P-stymulatorami. W stanach szokowych moze, wskutek mobilizacji endogennej katecholoaminy 1 1 Ri | i-C,H7 | i-C,H7 t-C4H9 t-C4H9 t-C4H9 i-C,H7 R2 CH, C2HB CH, C2H5 Cykloheksyl H l-(4-acetaminofenoksy)-2- -hydroksy-3-izopropyloami- nopropan 2 1,3 1,8 0,92 0,72 0,66 2,6 4,8 T 3 0,43 1,4 1,0 0,29 0,18 3,1 1,8 a bli c a 4 1,19 1,57 1,55 1,70 0,84 ,3 1,2 — — — ,0 ,0 ,0 6 brak brak brak brak —20 brak brak 7 +5% +9% +8% -2% +2% +8% -6% 8 + 5% +H% + 9% + 2% + 1% + 4% - 3% 9 + 8% +53% +42% - 6% -10% +33% | - 2% Jak wynika z danych przedstawionych w tablicy I, ureidofenoksyalkanoloaminy o wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialania blokujace o typie (3-adrener- gicznym, hamujace wylacznie dodatnie inotropowe i chronotropowe dzialanie izoprenalinowe. Dawki -krotnie przekraczajace ED50 nie wplywaja na obnizenie cisnienia krwi, wywolane izoprenalina, podczas gdy czynniki blokujace (3-receptory typu l-izopropyloamino-3-(l-naftyloksy)propanolu-2 naj¬ silniej blokuja dzialanie izoprenaliny na naczynia obwodowe. Równiez wplyw na (3-stymulujace dzia¬ lanie izoprenaliny na uklad oskrzelowy zaznacza sie dopiero przy bardzo wysokich dawkach.

Równiez przy dawkowaniu doustnym (5 mg/kg) na przyklad l-[4-(3-cykloheksyloureido/fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropylopropanu mozna obnizyc o 50Vo, spowodowany izoprenalina, wzrost czesto¬ tliwosci bicia serca, a o 76% spowodowane izopre¬ nalina dzialanie dodatnioinotropowe.

Z punktu widzenia sily dzialania, zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 sa korzystniejsze od l-(4-acetamino- 50 55 65 przy (3-blokadzie obwodowego ukladu naczyniowe¬ go, wystapic dysregulacja ukladu krazenia. Zjawis¬ ku temu zapobiegaja specyficzne P-receptory o wzorze ogólnym 1, przy uzyciu których nie moze wystapic przewaga dzialania a-sympatyktonicznego w obwodowym ukladzie naczyniowym.

Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Poddaje sie reakcji fenoksyalkanoloamine o wzo¬ rze ogólnym 2 z amina o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rych to wzorach Rx i R2 maja znaczenie wyzej poda¬ ne, R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe fenoksylowa, grupe alkilotio- o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe fenylotio-, grupe hydrazyno- lub atom chlo¬ rowca lub, jesli R2 nie jest wodorem, równiez gru¬ pe aminowa, lub tez R3 i R4 lacznie oznaczaja do¬ datkowo wiazanie C—N, a kazdy z symboli Ax i A2 oznacza atom wodoru, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub5 95 028 6 rozcienczalnika w temperaturze 0—200°C, korzyst¬ nie w temperaturze od pokojowej do 150°C, przy czym amina o ogólnym wzorze 3 moze byc takze dodana w nadmiarze, po czym otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza w formy optycznie czyn¬ ne i/lub sole z tolerowanymi fizjologicznie kwasami nieorganicznymi i organicznymi.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tez zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze fe- noksyalkanoloamine o wzorze ogólnym 2, w posta¬ ci racematu lub izomeru optycznie czynnego, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Rx i R2 maja powyzsze znaczenia, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupe alkoksylo- wa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawio¬ na grupe fenoksylowa, grupe alkilotio o 1—4 ato¬ mach wegla, ewentualnie podstawiona grupe feny- lotio, grupe hydrazynowa lub atom chlorowca, albo w przypadku, gdy R2 oznacza podstawnik inny niz wodór, takze grupe aminowa, lub R3 i R4 lacznie oznaczaja dodatkowe wiazanie C—N, a co najmniej jeden z symboli A1 i A2 oznacza hydrolitycznie od- szczepialna grupe ochronna, drugi zas oznacza atom wodoru, przy czym hydrolitycznie odszczepialna grupa ochronna moze byc taka, jak: alifatyczna lub aromatyczna grupa acylowa, alkoksykarbonylo- wa, cykloalkoksykarbonylowa lub aryloalkoksy- karbonylowa, lub Ax i A2 razem oznaczaja hydro¬ litycznie odszczepialne grupy takie, jak karbonylowa, oksalilowa lub alkilidenowa o wzorze ogólnym 4, w którym kazdy podstawnik R5 i R6 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, lub podstawniki R5 i R6 lacznie oznaczaja grupe o wzorze —(CH2)n, w którym n ma wartosc -4—6, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika w tem¬ peraturze 0—200°C zwlaszcza w temperaturze od pokojowej do 150°C, przy czym ewentualnie amine o wzorze ogólnym 3 dodaje sie w nadmiarze, a gru¬ py ochronne A1 i/lub A2 odszczepia sie hydroli¬ tycznie w srodowisku kwasnym lub alkalicznym, ewentualnie przy podgrzewaniu, po czym otrzyma¬ ny racemat ewentualnie rozdziela na formy optycz¬ nie czynne i/lub otrzymane zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 przeprowadza sie w ich sole z tolerowany¬ mi przez organizm kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tez zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze po¬ chodna fenoksyalkanoloaminy o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub izomeru optycznie czyn¬ nego, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogól¬ nym 3, w którym Rx i R2 maja powyzsze znacze¬ nie, R3 oznacza atom wodoru, R4 — grupe alkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podsta¬ wiona grupe fenoksylowa, grupe alkilotio o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe fe- nylotio, grupe hydrazynowa, atom chlorowca lub gdy R2 nie oznacza atomu wodoru, takze grupe aminowa, albo R3 i R4 lacznie oznaczaja dodatko¬ we wiazanie C—N a co najmniej jedna z grup Ax i A2 oznacza wodorolitycznie odszczepialna grupe ochronna, druga zas atom wodoru, przy czym wo¬ dorolitycznie odszczepialna grupe ochronna moze byc grupa taka, jak a-aryloalkilowa, alkoksykarbo- nylowa, cykloalkoksykarbonylowa lub a-arylo- alkiloksykarbonylowa, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze 0—200°C, zwlasz¬ cza w temperaturze od pokojowej do 150°C, przy czym amina o wzorze ogólnym 3 ewentualnie moze byc dodawana w nadmiarze, grupy ochronne At i/lub A2 odszczepia sie za pomoca katalitycznego uwodornienia, na przyklad w obecnosci jako katali¬ zatora metalu szlachetnego takiego, jak platyna lub pallad, albo w obecnosci niklu Raneya, po czym otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza w formy optycznie czynne i/lub otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sole z fizjolo¬ gicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tez zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze feno- ksyalkanoloamine o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub optycznie czynnego izomeru, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja powyzsze znaczenie, R3 oznacza atom wodoru, Rj oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, ewentualnie podstawiona grupe fe- noksy, grupe alkilotio o 1—4 atomach wegla, ewen¬ tualnie podstawiona grupe fenylotio, grujpe hydra¬ zynowa lub atom chlorowca lub, gdy R2 nie ozna¬ cza atomu wodoru takze grupe aminowa, albo R3 i R4 lacznie oznaczaja dodatkowe wiazanie C—N, a jedna z grup A1 lub A2 oznacza grupe ochronna hydrolitycznie odszczepialna, druga zas oznacza grupe ochronna wodorolitycznie, odszczepialna, przy czym grupami hydrolitycznie odszczepialnymi moga byc: analityczna lub aromatyczna grupa acylowa, grupa alkoksykarbonylowa, cykloalkoksykarbony¬ lowa lub aryloalkoksykarbonylpwaj zas grupami ochronnymi wodorolitycznie odszczepialnymi moga byc: grupa a-aryloalkilowa, alkoksykarbonylowa, cykloalkoksykarbonylowa lub a-aryloalkoksykarbo- nylowa, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze miedzy 0—200°C, zwlaszcza mie¬ dzy temperatura pokojowa a 150°, przy czym ami¬ na o wzorze ogólnym 3 moze byc ewentualnie do¬ dana w nadmiarze, po czym wodorolitycznie od¬ szczepialne grupy ochronne, odszczepia sie przez katalityczne, uwodornianie, na przyklad w obec¬ nosci jako katalizatora metalu szlachetnego takiego, jak platyna lub pallad, lub w obecnosci niklu Raneya, a hydrolitycznie odszczepialne grupy ochronne odszczepia sie w srodowisku kwasnym lub alkalicznym, ewentualnie podczas ogrzewania, przy czym kolejnosc hydrolizy i wodorolizy jest dowolna, po czym otrzymany racemat ewentualnie przeprowadza w izomery optycznie czynne i/lub otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przepro¬ wadza w sole z fizjologicznie tolerowanymi kwa¬ sami nieorganicznymi i organicznymi.

Wodorolitycznego odszczepienia grup ochronnych mozna dokonac w drodze katalitycznego wodoro- wania, na przyklad wodorowania w obecnosci spel¬ niajacego role katalizatora metalu szlachetnego, takiego jak platyna, lub pallad, w obecnosci niklu 40 45 50 55 607 94 028 8 x Raneya, w srodowisku obojetnego w stosunku do uzytego katalizatora-rozcienczalnika lub rozpusz¬ czalnika, na przyklad alkoholu, wodnego roztworu alkoholu, dioksanu lub kwasu octowego. W przy¬ padku uzycia metalu szlachetnego, wodoroliza ule¬ ga przyspieszeniu lub zachodzi w wiekszym stop¬ niu, jezeli dodatkowo uzyje sie takich katalizato¬ rów* jak kwas solny lub kwas szczawiowy. - i Hydrolitycznego odszczepienia grup ochronnych mozna dokonac w zwykly sposób, w srodowisku kwasnym lub zasadowym.

Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic w szerokim zakresie warunków reakcji.

Przykladowo podstawien mozna dokonywac w nieobecnosci lub w obecnosci obojetnego rozpusz¬ czalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze po¬ kojowej lub z doprowadzeniem ciepla. Jezeli to jest potrzebne, reakcje mozna przeprowadzac w zamk¬ nietym naczyniu, pod cisnieniem.

Zaleznie od podstawników zwiazków uczestni¬ czacych w reakcji, optymalne warunki tempera¬ tury i rodzaj rozpuszczalnika, moga sie zmieniac w szerokim zakresie. Dobór optymalnych warun¬ ków nalezy do fachowców.

Produkty wyjsciowe mozna, jezeli sposób ich otrzymywania nie jest opisany, otrzymywac sposo¬ bami ogólnie znanymi.

Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzac w sole addycyjne z tolerowanymi przez organizm kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, octo¬ wy, propionowy, dwuchlorooctowy, benzylowy, ben¬ zoesowy, bursztynowy, mrówkowy, salicylowy, szczawiowy, malonowy, adypinowy, maleinowy, fu¬ marowy, winowy, cytrynowy lub askorbinowy.

Sole addycyjne zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna, dzialajac nieorganicznymi zasadami, prze¬ prowadzic w wolne zwiazki.

Jezeli w wyniku syntezy otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 w postaci racematów, to zna¬ nymi sposobami mozna je rozdzielic na skladniki Optycznie czynne. Zwiazki optycznie czynne mozna otrzymac przeprowadzajac reakcje z optycznie czyfmymi substratami.

Snosób wedlug wynalazku ilustruja nizej podane przyklady.

Przyklad I. Ig l-(4-etoksykarbonyloamino- fenoksy)-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropanu o- grzewa sie w ciagu 2 godzin, pod chlodnica zwrot¬ na, z 5 ml cykloheksyloaminy. Pozostalosc, po oddes¬ tylowaniu nadmiaru cykloheksyloaminy, rozpusz¬ cza sie w rozcienczonym kwasie solnym, roztwór przesacza i dodaje do niego wodorotlenku sodu.

Wytracony 1-[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy] -2- -hydroksy-3-izopropyloaminopropan, po przekrysta- lizowaniu z izopropanolu, topnieje w 157—160°C.

Przyklad II. Mieszanine 10 g l-(4-ureido- fenoksy) -2- hydroksy -3- izopropyloaminopropanu i lOg chlorowodorku n-heksyloaminy ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 150°C. Produkt reakcji rozpuszcza sie w 150 ml wody zakwaszo¬ nej kwasem solnym i roztwór przesacza. Wodoro¬ tlenkiem sodu wytraca sie l-[4^(3-n-heksyloureido) fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan, który — po przekrystalizowaniu z mieszaniny 1:1 etanolu z woda — topnieje w 146—149°C.

Przyklad III. l,175g chlorowodorku l-[4-fe- noksykarbonyloaminofenoksy] -2- hydroksy -3- III- rzed. butyloaminopropanu miesza sie z 8 ml me¬ tanolu, 2,93 ml In metanolowego roztworu mety- lanu sodu i 2,67 ml In metanolowego roztworu cy¬ kloheksyloaminy i calosc miesza w ciagu 8 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie odstawia na przeciag nocy, po czym w ciagu 1 godziny ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Pozostalosc, po oddestylowaniu rozpuszczalnika, rozpuszcza sie w ml wody z dodatkiem 3,8 ml In kwasu solnego.

Roztwór alkalizuje sie wodorotlenkiem sodu do pH 12, wytracajac l-[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]- -2-hydroksy-3-III-rzed.butyloaminopropan, który — po przekrystalizowaniu z izopropanolu — topnieje w 143—144°C.

Stanowiacy produkt wyjsciowy chlorowodorek 1- [4- fenoksykarbonyloaminofenoksy] -2- hydroksy -3- rzed.butyloaminopropanu otrzymuje sie w naste¬ pujacy sposób: g chlorowodorku l-[4-aminofenoksy]-2-hydro- ksy-3-III-rzed.butyloaminopropanu rozpuszcza sie mieszajac, w temperaturze pokojowej, w 80 ml wo¬ dy. Do roztworu wkrapla sie 5,7 g estru fenylo- wego kwasu chloromrówkowego, miesza w ciagu dalszej godziny i wkrapla In roztwór wodorotlenku sodu tak dlugo, az pH roztworu osiagnie wartosc 6—7. Z roztworu wytraca sie chlorowodorek l-[4- -fenoksykarbonyloaminofenoksy] -2-hydroksy-3-III- -rzed. butyloaminopropanu, który po wysuszeniu topnieje w 127—130°C.

Przyklad IV. Mieszanine 2 g chlorowodorku J5 l-[4-fenoksykarbonyloaminofenoksy]-2-hydroksy -3- izopropyloaminopropanu, 2 ml izopropyloaminy i 10 ml metanolu pozostawia sie w ciagu 2 dób w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowuje metanol i nadmiar aminy, a pozostalosc rozpuszcza l0 w wodzie, dodatkiem kwasu solnego doprowadzajac pH roztworu do 4. Roztwór przesacza sie i dodat¬ kiem wodorotlenku sodu doprowadza pH do 12, wytracajac zasade l-[4-(3-izopropyloureido)fenoksy] -2-hydroksy-3-izopropyloaminopropanu, która — po [5 przekrystalizowaniu z izopropanolu — topnieje w 154—156°C.

W analogiczny sposób, stosujac odpowiednie ami¬ ny, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: l-[4-(3-alliloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3-izopro- 0 pyloaminopropan o temperaturze topnienia 145— 147°C, l-[4-(3-II-rzed.butyloureido) fenoksy] -2-hydroksy- -3-izopropyloaminopropan o temperaturze topnie¬ nia 141,5—143°C, l-(4-(3-izoamyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy -3- -izopropyloaminopropan o temperaturze topnienia 124—127°C.

Stanowiacy produkt wyjsciowy chlorowodorek l-(4-fenoksykarbonyloaminofenoksy] -2-hydroksy-3- j -izopropyloaminopropan otrzymuje sie w nastepu¬ jacy sposób. g l-[4-aminofenoksy]-2-hydroksy-3-izopropylo- aminopropanu rozpuszcza sie w 100 ml acetonu z dodatkiem 7 ml lodowatego kwasu octowego i do roztworu wkrapla sie w ciagu 40 minut roztwór9 94 028 13,9 g estru fenylowego kwasu chloromrówkowego w 50 ml acetonu, utrzymujac temperature ponizej °C. Calosc miesza sie w ciagu godziny, a nastep¬ nie odsacza wytracony chlorowodorek l-[4-fenoksy- karbonyloaminofenoksy] -2-hydroksy -3-izopropylo- aminopropanu, który po przekrystalizowaniu z me¬ tanolu topnieje w 199—202°C.

Przyklad V. 2g chlorowodorku l-[4-fenoksy- karbonyloaminofenoksy] -2-hydroksy-3-izopropylo- aminopropanu, 10 ml metanolu i 2,5 ml krotylo- aminy w ciagu 50 minut ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oddestylowuje sie metanol i nadmiar krotyloaminy, pozostalosc rozpuszcza w 100 ml wody, doprowadzajac pH roztworu za pomoca rozcienczonego kwasu solnego do 4 i roztwór przesacza. Po doprowadzeniu wo¬ dorotlenkiem sodu pH roztworu do 12 wytraca sie l-[4-(3-krotyloureido)fenoksy] -2-hydroksy-3-izopro- pyloaminopropan, który po przekrystalizowaniu w izopropanolu topnieje w 140,5—143,5°C. Zastepujac krotyloamine cyklopentyloamina otrzymuje sie, po¬ stepujac w analogiczny sposób, l-[4-(3-cyklopenty- loureido(fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopro- pan o temperaturze topnienia 157,5—160°C.

Przyklad VI. Mieszanine 342 mg cyklohepty- loaminy, 1 g chlorowodorku l-[4-fenoksykarbony- loureido)fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopro- panu, 2,6 ml In metanolowego roztworu metylanu sodu i 10 ml metanolu utrzymuje sie w ciagu 16 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie w cia¬ gu 30 minut ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Pozostalosc, po oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika, rozpuszcza sie w 50 ml wody, dodatkiem rozcienczonego roztworu kwasu solnego doprowa¬ dzajac pH roztworu do 4, a nastepnie roztwór prze¬ sacza sde. Dodatkiem wodorotlenku sodu doprowa¬ dza sie pH roztworu do 12, wytracajac l-[4-(3-cy- kloheptyloureido)fenaksy]-2-hydroksy-3-izopropylo- aminopropan, który po przekrystalizowaniu z izo¬ propanolu topnieje w temperaturze 145—148°C.

W analogiczny sposób, stosujac odpowiednia amine, otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1: l-[4- (3-cyklopropyloureido)fenoksy] -2- hydroksy- -3-izopropyloaminopropan o temperaturze topnie- na 141—143,5°, l-[4-(3-heksenylo)2(ureido)fenoksy] -2-hydroksy-3- -izopropyloaminopropan o temperaturze topnienia 157,5—159,5°C.

Przyklad VII. 2g chlorowodorku l-[-fenoksy- karbonyloaminofenoksy] -2- hydroksy -3-izopropylo- aminopropanu rozpuszcza sie w 20 ml metanolu w temperaturze pokojowej i roztwór zadaje sie 5 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku. Po uply¬ wie 16 godzin reakcji w temperaturze pokojowej oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml wo¬ dy zakwaszonej do pH 4 kwasem solnym, roztwór przesacza i zadaje wodorotlenkiem sodowym do pH 12. Po dodaniu stalego weglanu potasowego wytra¬ ca sie l-[4-ureidofenoksy]-2-hydroksy-3-izopropylo- aminopropan, który po przekrystalizowaniu z izo¬ propanolu topnieje w temperaturze 141—142°C.

Przyklad VIII. 5 g l-[4-(3-cykloheksyloureido)- -fenoksy]-2-hydroksy-3-(N-benzylo-N-III-rzed.buty- loamino)-propanu, 100 ml kwasu octowego lodowa¬ tego i 0,5 g dwutlenku platyny wytrzasa sie przez 6 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Nastepnie odsacza sie katalizator, kwas octowy oddestylowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc rozpuszcza sie w 250 ml wody z dodatkiem kwasu solnego (pH 2). Roztwór prze¬ sacza sie i wytraca l-[4-(3-cykloheksyloureido)-fe- noksy] -2-hydroksy -3-III-rzed. butyloaminopropan, dodajac wodorotlenek sodowy do pH 12. Po prze¬ krystalizowaniu z izopropanolu produkt topnieje w temperaturze 142—144,5°C.

Odbenzylowanie l-[4-(3-cykloheksyloureido)-feno- ksy] -2-hydroksy-3-(N-benzylo-N-III-rzed. butyloa- mino)-propanu mozna równiez przeprowadzic w na¬ stepujacy sposób. g zwiazku wyjsciowego ze 100 ml kwasu octo¬ wego lodowatego i Ig wegla palladowanego wytrza¬ sa sie przez 8 godzin w temperaturze 50°C i pod cisnieniem 50 at wodoru. Nastepnie obrabia sie w sposób wyzej opisany.

Odbenzylowanie l-[4-(3-cykloheksyloureido)- fe- noksy ]-2-hydroksy-3-(N-benzylo-N-III-rzed. butylo- amino)propanu mozna takze przeprowadzic w na¬ stepujacy sposób. g l-[4-(3-cykloheksylouireido)-fenoksy]-2-hydro- ksy-3-(N-benzylo-N-III-rzed. butyloamino) propanu, 100 ml etanolu i 1 g niklu Raney'a wytrzasa sie przez 8 godzin w temperaturze 50°C i pod cisnie¬ niem 50 at wodoru. Nastepnie odsacza sie kataliza¬ tor, oddestylowuje etanol i zywicowata pozostalosc rozpuszcza sie w 250 ml wody z dodatkiem kwasu solnego. Po przesaczeniu, dodaje sie wodorotlenek wodowy i wytraca sie l-[4-(3-cykloheksyloureido)- -fenoksy]-2-hydroksy-3-III^rzed. butyloaminopro¬ pan, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje w temperaturze 142—144°C.

Stosowany jako substrat l-[4-(3-cykloheksylo- ureido) -fenoksy] -2- hydroksy -3- (N-benzylo -N-III- rzed. butyloamino)-propan mozna otrzymac w spo¬ sób analogiczny, jak w przykladzie IV, z odpowied¬ niego zwiazku N-benzylowego.

Przyklad IX. Analogicznie, jak w przykla¬ dach I do VIII, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 1- [4-ureidofenoksy] -2-hydroksy-3-izopropyloami- nopropan, temperatura topnienia 141,5—142,5°C, chlorowodorek l-[4-ureidofenoksy]-2-hydroksy-3- -III-rzed. butyloaminopropanu, temperatura top¬ nienia 207°C (rozklad), 1- [4-(3-metyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropan; temperatura topnienia 154— —156°C, 1- [4- (3-etyloureido)-fenoksy] -2- hydroksy -3-III- rzed. butyloaminopropan; temperatura topnienia 122 —124°C, l-[4-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-izopropyloaminopropan; temperatura topnienia 157—160°C, l-[4-(3-metyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy-3-III- rzed. butyloaminopropan; temperatura topnienia 140 —143°C, l-[4-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-III-rzed.butyloaminopropan; temperatura topnie¬ nia 143—145°C, l-[4-(3-n-heksyloureido)^fenoksy]-2-hydroksy-3-izo- 40 45 50 55 6094 028 11 12 propylcaminopropam; temperatura topnienia 146— 149°C, l-[4-(3-izopropyloureido) -fenoksy] -2-hydroksy -3- -izopropyloaminopropan; temperatura topnienia 154 —156°C, 1-[4-(3-alliloureido)-fenoksy] -2-hydroksy-3-izopro- pylcaminopropan; temperatura topnienia 145— 147°C, 1- [4-(3-II-rzed. butyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-izopropyloaminopropan; temperatura topnienia 141,5—143°C, 1- [4-(3-izoamyloureido) -fenoksy] -2-hydroksy-3- izopropyloaminopropan; temperatura topnienia 124 —127°C, l-[4-(3-krotyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropan, temperatura topnienia 140,5 —143,5°C, l-[4-(3-cyklopentyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-izopropyloaminopropan; temperatura topnienia 157,5—160°C, l-[4-(3-cykloheptyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-izopropyloaminopropan; temperatura topnienia 143—148°C, l-[4-(3-cyklcipropyloureido)- fenoksy]-2-hydroksy- -3-izopropyloaminopropan; temperatura topnienia 141—143,5°C, l-[4-(3-heksenylo-(2)-ureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-izopropyloaminopropan; temperatura topnienia 157,5—159,5°C, 1-[2-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-III-rzed. butyloaminopropan; temperatura top¬ nienia 188,5—191,5°C, l-[3-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-IIITrzed. butyloaminopropan; temperatura top¬ nienia 151—154°C, l-[4-(3-cykloheks^yloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-n-heksyloaminbpropan; temperatura topnienia 160—163°C, 1-[4-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-metyloaminopropan; temperatura topnienia 170— 172°C, l-[4-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-n-butyloaminopropan; temperatura topnienia 160 —163°C, l-[4-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-cykloheksyloaminopropan; temperatura topnie¬ nia 156—158°C, 1-[4-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-II-rzed. butyloaminopropan; temperatura topnie¬ nia 127—130°C, l-[4-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-izoamyloaminopropan; temperatura topnienia 157 ~9°C, l-[4-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-krotyloaminopropan; temperatura topnienia 155 —157°C, l-[4-(3-cykloheksylcureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-cyklopentyloaminopropan; temperatura topnienia 142 5—145,5°C, l-[4-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-cykloheptyloaminopropan; temperatura topnienia 131—133,5°C, l-[4-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-(l,l,3,3,-czterometylobutylo)-aminopropan; tempe¬ ratura topnienia 131—133,5°C, l-[4-(3-cykloheksylcureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -3-heksenylo-(2)-aminopropan; temperatura top¬ nienia 156—159°C, l-[4-(3-cykloheksyloureido)-fencksy] -2-hydroksy- -3-cyklopropyloaminopropan; temperatura topnienia 154—156,5°C, l-[4-(3-etyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy-3-allilo- aminopropan; temperatura topnienia 120—123°C.

Przyklad X. Mieszanine Ig l-[4-(3-cyklohek- syloureido)fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzed. butylo- aminopropanu, 0,4 g kwasu benzoesowego i 5 ml metanolu ogrzewa sie do wrzenia, otrzymujac kla¬ rowny roztwór. Po ochlodzeniu wytraca sie benzo¬ esan l-[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy] -2-hydrok- sy-3-III-rzed. butyloaminopropanu o temperaturze topnienia 194—198°C.

Zastepujac 0,4 g kwasu benzoesowego 0,2 g kwa¬ su bursztynowego otrzymuje sie w analogiczny sposób bursztynian l-[4-(3-cykloheksyloureido)fe- noksy]-2-hydroksy-3-III-rzed. butyloaminopropanu o temperaturze topnienia 202—204°C.

Zastepujac 0,4 g kwasu benzoesowego 0,3 g kwa¬ su winowego otrzymuje sie w analogiczny sposób winian l-[4-(3-cykloheksyloureido)fenoksy]-2-hydro- ksy-3-III-rzed. butyloaminopropanu o temperaturze topnienia 213—215°C.

Przyklad XI. Mieszanine 1 g l-[4-(3-cyklo- heksyloureido)fe(noksy]-2-hydroksy-3-III-rzed. bu¬ tyloaminopropanu, 0,2 ml lodowatego kwasu octowe¬ go i 5 ml izopropanolu w ciagu krótkiego okresu czasu ogrzewa sie do wrzenia. Po ochlodze¬ niu wytraca sie octan l-[4-(3-cykloheksyloureido)- - fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzed.butyloaminopropa- nu, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje w 162—165,5°C.

Zastepujac 0,2 ml lodowatego kwasu octowego 0,4 g kwasu salicylowego otrzymuje sie salicylan 1- [4- (3-cykloheksyloureido)fenoksy] -2-hydroksy-3- -III-rzed.butyloaminopropanu, który po przekrysta¬ lizowaniu z izopropanolu topnieje w 133—135°C.

W taki sam sposób, stosujac kwas mrówkowy, otrzymuje sie odpowiedni mrówczan o temperatu¬ rze topnienia 171—174°C.

Przyklad XII. 7.2 g l-[4-(3-cykloheksyloureido) fenoksy] -2-hydroksy -3-III- rzed.butyloaminopropa- nu, 36 ml wody i 10 ml 2 n kwasu azotowego pod¬ grzewa sie do temperatury 80°C, roztwór przesacza i oziebia. Wytraca sie azotan l-[4-(3-cykloheksylo- ureido)fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzed.butyloamino- propanu, który po przekrystalizowaniu z 98% izo¬ propanolu topnieje w 172—176°C.

Zastepujac 10 ml kwasu azotowego 2 ml stezo¬ nego kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek 1- [4- (3-cykloheksyloureido)fenoksy] -2-hydroksy-3- -III-rzed.butyloaminopropanu, który po przekrysta¬ lizowaniu z 98% izopropanolu topnieje w 208— 212,5°C.

Przyklad XIII. Do roztworu 10 g l-[4-(3- cykloheksyloureido)fenoksy] -2-hydroksy -3-III-rzed. butyloaminopropanu w 50 ml metanolu dodaje sie 1,55 ml 17,8 n kwasu siarkowego. Wytraca sie obo¬ jetny siarczan l-[4-(3-cykloheksyloureido).fenoksy]- -2-hydroksy-3-IlI-rzed.butyloaminopropanu, który topnieje z rozkladem w temperaturze 245°C.

Przyklad XIV. Roztwór 10 g l-[4-<3-cyklo- 40 45 50 55 6013 94 028 14 heksyloureido)fenoksy] -2-hydroksy-3-III-rzed.buty- loaminopropanu w 50 ml metanolu zadaje sie 13,8 mmolami 85% kwasu fosforowego. Po krótkim cza¬ sie wytraca sie ortofosforan wyzej wymienionej zasady, który po przekrystalizowaniu z roztworu metanol-woda 3:1 topnieje w temperaturze 210— 212,5°C.

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych ureidofeno- ksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3— 8 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 3—6 ato¬ mach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3—7 ato¬ mach wegla, a R2 oznacza atom wodoru, nierozga¬ leziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, roz¬ galeziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, przy czym rodniki ureido- i alkanoloaminy moga znaj¬ dowac sie w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta, lub para, w postaci racematów lub izome¬ rów optycznie czynnych, jak równiez soli powyz¬ szych zwiazków z tolerowanymi przez organizm kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamien¬ ny tym, ze fenoksyalkanoloamine o wzorze ogólnym 2 w postaci racematu lub izomeru optycznie czyn¬ nego poddaje sie reakcji z amina o wzerze ogól¬ nym 3, w których to wzorach Rj i R2 maja zna¬ czenie wyzej podane, R3 oznacza atom wodoru, a R4 grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, ewen¬ tualnie podstawiona grupe fenoksylowa, grupe al- kilotio- o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podsta¬ wiona grupe fenylotio-, grupe hydrazynowa lub atom chlorowca, lub, jesli R2 nie jest wodorem, takze grupe aminowa, lub tez R3 i R4 lacznie ozna¬ czaja dodatkowe wiazanie C—N, a kazdy z sym¬ boli Ai i A2 oznacza atom wodoru, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reakcji rozpusz¬ czalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze 0— 200°C, korzystnie w temperaturze od pokojowej do 150°C, przy czym amina o ogólnym wzorze 3 moze byc takze dodana w nadmiarze, po czym otrzyma¬ ny racemat ewentualnie przeprowadza w formy optycznie czynne i/lub w sole z tolerowanymi fizjo¬ logicznie kwasami nieorganicznymi i organicznymi.

2. Sposób wytwarzania pochodnych ureidofeno- ksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru, nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgalezio¬ ny rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, przy czym rod¬ niki ureido- i alkanoloaminowy moga znajdowac sie w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub para, w postaci racematów lub izomerów op¬ tycznie czynnych, jak równiez soli powyzszych zwiazków z tolerowanymi przez organizm kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamienny tym, ze fenoksyalkanoloamine o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub izomeru optycznie czynnego, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym Rx i R2 maja powyzsze znaczenia, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupe alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie pod¬ stawiona grupe fenoksylowa, grupe alkilotio o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe fe¬ nylotio, grupe hydrazynowa lub atom chlorowca, albo w przypadku, gdy R2 oznacza podstawnik inny niz wodór, takze grupe aminowa lub R3 i R4 lacz¬ nie oznaczaja dodatkowe wiazanie C—N, a co naj¬ mniej jeden z symboli Ax i A2 oznacza hydroli- tycznie odszczepialna grupe ochronna, drugi zas oznacza atom wodoru, przy czym hydrolitycznie od¬ szczepialna grupe ochronna moze byc alifatyczna lub aromatyczna grupa acylowa, alkoksykarbony- lowa, cyklcalkoksykarbonylowa lub aryloalkoksy- karbonylowa, lub Aj i A2 razem oznaczaja hydro¬ litycznie odszczepialne grupy takie, jak karbonylo- wa, oksalilowa lub alkilidenowa o wzorze ogólnym 4, w którym kazdy podstawnik R5 i R6 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub podstawniki R5 i R6 lacznie oznaczaja grupe o wzorze —(CH2)n, w którym n ma wartosc 4—6, ewentualnie w obecnosci obojetnego dla da¬ nej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika w temperaturze 0—200°C, zwlaszcza w temperaturze od pokojowej do 150°C, przy czym ewentualnie amine o wzorze ogólnym 3 dodaje sie w nadmia¬ rze, w czym grupy ochronne Ax i/lub A2 odszcze- pia sie hydrolitycznie w srodowisku kwasnym lub alkalicznym, ewentualnie przy podgrzewaniu, po czym otrzymany racemat ewentualnie rozdziela na formy optycznie czynne i/lub otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w ich sole z tolerowanymi przez organizm kwasami nieorga¬ nicznymi lub organicznymi.

3. Sposób wytwarzania pochodnych ureidofeno- ksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgaleziony rodnik alkilowy o 3— 8 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 3—6 ato¬ mach wegla lub cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, nierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rozgalezio¬ ny rodnik alkilowy o 3—8 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla lub alkeny¬ lowy o 3—6 atomach wegla, przy czym rod¬ niki ureido- i alkanoloaminowy moga znajdowac sie w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub para, w postaci racematów lub izomerów op¬ tycznie czynnych, jak równiez soli powyzszych zwiazków z tolerowanymi przez organizm kwasa¬ mi nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze pochodna fenoksyalkanoloaminy o wzorze ogólnym 2, w postaci racematu lub izomeru optycz¬ nie czynnego, poddaje sie reakcji z amina o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Rx i R2 maja powyzsze znaczenie, R3 oznacza atom wodoru, R4 grupe al¬ koksylowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie pod¬ stawiona grupe fenoksylowa, grupe alkilotio o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe fe¬ nylotio, grupe hydrazynowa, atom chlorowca, lub, gdy R2 nie oznacza atomu wodoru, takze grupe 10 15 20 25 20 35 40 45 50 55 6015 94 028 16 aminowa, albo R3 i R4 lacznie oznaczaja dodatkowe wiazanie C—N i co najmniej jedna z grup Ax i A2 oznacza wodorolitycznie odszczepialna grupe c- chronna, druga zas atom wodoru, przy czym wodorolitycznie odszczepialna grupa ochronna moze byc grupa taka, jak a-aryloalkilowa, alkoksykarbonylowa, cykloalkoksykarbonylowa, lub a-aryloalkiloksykarbonylowa, ewentualnie w obec¬ nosci obojetnego dla danej reakcji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w temperaturze 0—200°C, zwlaszcza w temperaturze od pokojowej do 150°C, przy czym amina o wzorze ogólnym 3 ewentual¬ nie moze byc dodawana w nadmiarze, po czym grupy ochronne Ax i/lub A2 odszczepia sie za po¬ moca katalitycznego uwodorniania, zwlaszcza w obecnosci jako katalizatora metalu szlachetnego takiego, jak platyna lub pallad, lub obecnosci niklu Raney'a, po czym otrzymany racemat ewen¬ tualnie przeprowadza w formy optycznie czynne i/lub otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 prze¬ prowadza w sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.

4. Sposób wytwarzania pochodnych ureidofeno- ksyalkanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza nierozgaleziona nizsza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, rozgaleziona nizsza grupe alkilowa o 3—8 atomach wegla, reszte alkenylowa o 3—6 atomach wegla lub cykloalkilowa o 3—7 nie- ato- 3—3 ato- rozgaleziona nizsza grupe alkilowa o 1—6 mach wegla, rozgaleziona grupe alkilowa o atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—7 mach wegla lub grupe alkenylowa o 3—6 atomach wegla, przy czym grupa ureidowa i alkanoloami- nowa, moga znajdowac sie w stosunku do siebie w pozycjach orto, meta lub para, w postaci race- matów lub izomerów optycznie czynnych oraz soli powyzszych zwiazków z tolerowanymi przez orga¬ nizm kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze fenoksyalkanoloamine o wzo- 30 35 rze ogólnym 2, w postaci racematu lub optycznie czynnego izomeru, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Rx i R2 maja po¬ wyzsze znaczenie, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe fenoksy, grupe al- kilotio o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podsta¬ wiona grupe fenylotio, grupe hydrazynowa lub atom chlorowca, lub, gdy R2 nie oznacza atomu wodoru, takze grupe aminowa, albo R3 i R4 lacznie oznaczaja dodatkowe wiazanie C—N, a jedna z grup A1 lub A2 oznacza grupe ochronna hydro- litycznie odszczepialna, druga zas oznacza grupe ochronna wodorolitycznie odszczepialna, przy czym grupami hydrolitycznie odszczepialnymi moga byc: alifatyczna lub aromatyczna grupa acylowa, grupa alkoksykarbonylowa, cykloalkoksykarbonylowa lub aryloalkoksykarbonylowa, zas grupami ochronnymi wodorolitycznie odszczepialnymi moga byc grupa a-aryloalkilowa, alkoksykarbonylowa, cykloalkoksy¬ karbonylowa lub a-aryloalkoksykarbonylowa, e- wentualnie w obecnosci obojetnego dla danej reak¬ cji rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, w tempe¬ raturze miedzy 0—200°C, zwlaszcza miedzy tempe¬ ratura pokojowa a 150°, przy czym amina o wzo¬ rze ogólnym 3 moze byc ewentualnie dodana w nadmiarze, po czym wodorolitycznie odszczepialne grupy ochronne odszczepia sie przez katalityczne uwodornianie, zwlaszcza w obecnosci jako kataliza¬ tora metalu szlachetnego takiego, jak platyna lub pallad, lub w obecnosci niklu Raneya, a hydroli¬ tycznie odszczepialne grupy ochronne odszczepia sie w srodowisku kwasnym lub alkalicznym ewen¬ tualnie podczas ogrzewania, przy czym kolejnosc hydrolizy i wodorolizy jest dowolna, po czym o- trzymany racemat ewentualnie przeprowadza w izomery optycznie czynne i/lub otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sole z fizjo¬ logicznie tolerowanymi kwasami nieorganicznymi : organicznymi. R2-NH-C0-NH^^ 0-CH2-CH0H-CHrNH-R< Nzór i l 2 i z x=AN-C=0 A- 0-A2 ' ' ^3 R, R/j Wzór 2 R»- NH2 Wzór 3 V Wzór 4 OZGraf. Zam. 1700 (110+25 egz.) Cena 10 zl