JPS58150571A - ピペラジノピリミジン誘導体の製造方法 - Google Patents
ピペラジノピリミジン誘導体の製造方法Info
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- JPS58150571A JPS58150571A JP58017292A JP1729283A JPS58150571A JP S58150571 A JPS58150571 A JP S58150571A JP 58017292 A JP58017292 A JP 58017292A JP 1729283 A JP1729283 A JP 1729283A JP S58150571 A JPS58150571 A JP S58150571A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はビベラゾノービリミシンの製造方法に関する。
本出願人の係属中の１９７３年特許出憾ｇ４２８６６号
におφて、ピペラジノ−ピリミシンが記載され、一般式
： （式中、Ｒはメチル基もしくはメチルチオ基を表わし、
Ｘ（エハロゲン原子もしくは１〜５炭素原子な言むアル
コキシ基を表わし、Ｙはアシルアミノ基もしく（工ｕｔ
換もしくは未置換アミン基、Ｚは水素原子もしくはメチ
ル基、エチル基、ヒドロキシエチル基もしくはフェニル
基を表わす但し、２−メチルアミノ−４−Ｎ−メチルビ
ペラシノー５−メチルチオ−６−クロロ−ピリミジンを
除く）を請求事項としている。上記出願もこれらの化合
物の製造方法および使用方法を記載し特許請求の範囲と
している。
におφて、ピペラジノ−ピリミシンが記載され、一般式
： （式中、Ｒはメチル基もしくはメチルチオ基を表わし、
Ｘ（エハロゲン原子もしくは１〜５炭素原子な言むアル
コキシ基を表わし、Ｙはアシルアミノ基もしく（工ｕｔ
換もしくは未置換アミン基、Ｚは水素原子もしくはメチ
ル基、エチル基、ヒドロキシエチル基もしくはフェニル
基を表わす但し、２−メチルアミノ−４−Ｎ−メチルビ
ペラシノー５−メチルチオ−６−クロロ−ピリミジンを
除く）を請求事項としている。上記出願もこれらの化合
物の製造方法および使用方法を記載し特許請求の範囲と
している。
本発明によれば、一般式：
（式中、Ｚはメチル基を表わ、し、Ｒ１は水素原子を表
わし、Ｒ８は６〜６炭素原子を有する直鎮アルキル基、
アリル基、シクロヘキシル基又はベンシル基を表わし、
そして−ＮＲ，Ｒ，残基はモルホリ。
わし、Ｒ８は６〜６炭素原子を有する直鎮アルキル基、
アリル基、シクロヘキシル基又はベンシル基を表わし、
そして−ＮＲ，Ｒ，残基はモルホリ。
７基Ｙ表わすことができる）ン有する化合物が供される
。
。
興味のある薬理作用Ｙ有する式１１）の化合物は、昭４
８−１００７２８号に記載され、請求事項とされた方法
により製造することができる。
８−１００７２８号に記載され、請求事項とされた方法
により製造することができる。
次の例に記載された化合物は１９７３年同時係属出顧第
４２８６６号の例１記載の如く製造されアミンで１１換
され、Ｎ−メチルビペラシンは必要の場合には等モル量
の相当するＮ−アルキル−ピペラジンで置換された。便
宜上１９７６年出頌ｇ４２８６６号記載の例１について
以下に述べも一６−クロロー５−メチルチオ−ビリミシ
ン塩酸に− ２５０部の２．４．６−）ジクロロ−５−メチルチオ−
ピリミジンを７４０部のメチルエチルケトンに浴叫し、
６５０部の氷を加え、エチルアミ７６８％水溶液１２０
部を温度が５℃ン超えぬように冷却しながら、３０分か
けて流し込む。次に１２９．５部の３１チ苛性ソーダ水
溶液を２０℃で１時間かけて添加し、混合物Ｙ６時間攪
拌する。
４２８６６号の例１記載の如く製造されアミンで１１換
され、Ｎ−メチルビペラシンは必要の場合には等モル量
の相当するＮ−アルキル−ピペラジンで置換された。便
宜上１９７６年出頌ｇ４２８６６号記載の例１について
以下に述べも一６−クロロー５−メチルチオ−ビリミシ
ン塩酸に− ２５０部の２．４．６−）ジクロロ−５−メチルチオ−
ピリミジンを７４０部のメチルエチルケトンに浴叫し、
６５０部の氷を加え、エチルアミ７６８％水溶液１２０
部を温度が５℃ン超えぬように冷却しながら、３０分か
けて流し込む。次に１２９．５部の３１チ苛性ソーダ水
溶液を２０℃で１時間かけて添加し、混合物Ｙ６時間攪
拌する。
こうすると目的の異性体が沈澱し、４−エチルアミノ−
２，６−ジクロロ−５−メチルチオ−ピリミジンが溶液
中に残留する。１５時間冷却後、生成物ＹＦ別し、メチ
ルエチルケトンで洗滌する。
２，６−ジクロロ−５−メチルチオ−ピリミジンが溶液
中に残留する。１５時間冷却後、生成物ＹＦ別し、メチ
ルエチルケトンで洗滌する。
７６部の目的生成物ケ得、エタノール力１ら再結晶する
。ｍ、ｐ、 １４７℃。
。ｍ、ｐ、 １４７℃。
（ａｌで製造した生成物６１．４部を６５０谷緻部のエ
タノールに７０”Ｃに加温しながら溶解する。
タノールに７０”Ｃに加温しながら溶解する。
４０部のＮ−メチルピペラジンを１０分間で圧加する。
混合物を６時間還流させ、次いで一４Ｌ］’Ｃに冷却す
る。生成物’ｋＦ別し水・で洗滌する。２９部の目的生
成物乞得、エタノール力）ら書結晶丁ａｍ、ｐ、 １０
１℃。塩酸塩は計算酸の塩酸ケエタノール媒体中で作用
させると得られる。
る。生成物’ｋＦ別し水・で洗滌する。２９部の目的生
成物乞得、エタノール力）ら書結晶丁ａｍ、ｐ、 １０
１℃。塩酸塩は計算酸の塩酸ケエタノール媒体中で作用
させると得られる。
分析値：
Ｃ）Ｔ Ｎ Ｃ１
計算１直係・・・ ４１．０６ ６．３８ １９．
９６ ２０．２４実測値係・・・４１．１８ ６．３
０ １９．６０ ２０．０７例 １ この水不溶性生成物は無色の結晶性粉末で、アルコール
および稀塩酸に溶解する。ｍ、ｐ、 ８９〜９０°Ｃ（
マクエンネ）。
９６ ２０．２４実測値係・・・４１．１８ ６．３
０ １９．６０ ２０．０７例 １ この水不溶性生成物は無色の結晶性粉末で、アルコール
および稀塩酸に溶解する。ｍ、ｐ、 ８９〜９０°Ｃ（
マクエンネ）。
分析値： ０％ Ｎ％ Ｎ％ Ｃ１襲 Ｓ％計算値
・・・４９．７６ ６．５７ ２２．３２ １１．３２
１０．２７実測値・・・４９．７３ ６．５５ ２２
．３０ １１．１０ １０２０例 ２ ゛無色結晶、水に不溶で、エタノールおよび稀塩酸に可
溶。ｍ、ｐ、 １４２℃（マクエンネ）分析値： ０
％ Ｎ％ Ｎ％ ０１％ Ｓ％計算値・４５．３５
６．５ ２２．０４ １１．１８ １０．０８実測値・
・・４５．３４ ６．８０ ２２．２５ １１．３！１
１０．１５例 ３ 無色結晶性粉末、水に不溶で、エタノールおよび稀塩酸
に可溶。ｍ、ｐ、 １２９°Ｃ（コフラー）分析値：
０％ Ｈチ Ｎチ ｃ１％ Ｓ％計算値・
・・５４，００ ７．３１ １９．６９ １０．００
９．００実測値・・・５４．２７ ７．１６ １９．９
０ ９．８０ ８．９９例 ４ 無色結晶性粉末、エタノールに易溶、水に不溶、稀塩酸
に可溶。ｍ、ｐ、 ６０℃（コフラー）分析価＝ ０
％ Ｎ％ Ｎ％ ｃ４％計算値・・・５２．４０
７．５６ ２０．５７ １０．３３実測値・・・５２
．５６ ７．６８ ２０．５０ ９．９４例 ５ 無色結晶性粉末、溶媒特にエタノールに易溶、水に不溶
、稀地酸に可溶、ｍ、ｐ 、 ６７°Ｃ（コフラー）分
析値： ０％ Ｈチ Ｎチ Ｃ１％計算値・・・
５３．７６ ７．８３ １９．５８ ９．９４実沖ｊ佃
・・・５３．７９ ７．５８ １９．９３ ９．８９例
６ ２−ペンシルアミノ−４−Ｎ−メチルビベラジノ白色結
晶、水にａＴ溶、稀塩酸に難溶、稀メタンスルフォン酸
に０Ｔｆ＃。ｍ、ｐ、 １２３℃（コアラ−）分析値：
０９６ Ｎ％ Ｎチη１葬匝・・・５６．
１２ ６．０５ １９．２６実醐１直・・・５６．０８
５．９９ １９．５５例 ７ 白色結晶、水に不溶、ゾメチルスルフォーＶ−ｔｔ−イ
ドに可溶。ｍ、ｐ、１８０℃（コフラー）分析ｌｌｉ：
Ｃ饅 Ｎ％ Ｎ囁 計算１直・・・５５．２５ ６．８４ １５．３
４実損Ｈ直・・・ ５５．２５ ６．４８ １
５．２１例 ８ 職色績晶、水に不溶、エタノールおよび稀塩酸に可溶。
・・・４９．７６ ６．５７ ２２．３２ １１．３２
１０．２７実測値・・・４９．７３ ６．５５ ２２
．３０ １１．１０ １０２０例 ２ ゛無色結晶、水に不溶で、エタノールおよび稀塩酸に可
溶。ｍ、ｐ、 １４２℃（マクエンネ）分析値： ０
％ Ｎ％ Ｎ％ ０１％ Ｓ％計算値・４５．３５
６．５ ２２．０４ １１．１８ １０．０８実測値・
・・４５．３４ ６．８０ ２２．２５ １１．３！１
１０．１５例 ３ 無色結晶性粉末、水に不溶で、エタノールおよび稀塩酸
に可溶。ｍ、ｐ、 １２９°Ｃ（コフラー）分析値：
０％ Ｈチ Ｎチ ｃ１％ Ｓ％計算値・
・・５４，００ ７．３１ １９．６９ １０．００
９．００実測値・・・５４．２７ ７．１６ １９．９
０ ９．８０ ８．９９例 ４ 無色結晶性粉末、エタノールに易溶、水に不溶、稀塩酸
に可溶。ｍ、ｐ、 ６０℃（コフラー）分析価＝ ０
％ Ｎ％ Ｎ％ ｃ４％計算値・・・５２．４０
７．５６ ２０．５７ １０．３３実測値・・・５２
．５６ ７．６８ ２０．５０ ９．９４例 ５ 無色結晶性粉末、溶媒特にエタノールに易溶、水に不溶
、稀地酸に可溶、ｍ、ｐ 、 ６７°Ｃ（コフラー）分
析値： ０％ Ｈチ Ｎチ Ｃ１％計算値・・・
５３．７６ ７．８３ １９．５８ ９．９４実沖ｊ佃
・・・５３．７９ ７．５８ １９．９３ ９．８９例
６ ２−ペンシルアミノ−４−Ｎ−メチルビベラジノ白色結
晶、水にａＴ溶、稀塩酸に難溶、稀メタンスルフォン酸
に０Ｔｆ＃。ｍ、ｐ、 １２３℃（コアラ−）分析値：
０９６ Ｎ％ Ｎチη１葬匝・・・５６．
１２ ６．０５ １９．２６実醐１直・・・５６．０８
５．９９ １９．５５例 ７ 白色結晶、水に不溶、ゾメチルスルフォーＶ−ｔｔ−イ
ドに可溶。ｍ、ｐ、１８０℃（コフラー）分析ｌｌｉ：
Ｃ饅 Ｎ％ Ｎ囁 計算１直・・・５５．２５ ６．８４ １５．３
４実損Ｈ直・・・ ５５．２５ ６．４８ １
５．２１例 ８ 職色績晶、水に不溶、エタノールおよび稀塩酸に可溶。
ｍ、ｐ、 １０２℃
分析値二 ０％ Ｎ％ Ｎ％ （４％ Ｓ％計算
直・・・４８．９０ ６．４０ ２０．３７ １０．３
３ ９．５１実測値・・・４９．０７ ６．７１ ２０
．８５ １０．４０ ９．６５例 ９ 白色結晶、水に不溶、エタノールおよび櫂メタンスルフ
ォン酸浴液に可溶。ｍ−ｐ・７０℃分析＋１：Ｃ％
Ｎ％ Ｎ％ 計４１：を直・・・ ５２．９０ ７．３１ １
８．１５実（ｌｌｊｉ直・・・ ５２．９５ ７．
３６ １８．３９例１０ 無色結晶性粉末、エタノールに可溶、水に不溶、稀塩酸
に可溶。ｍ、ｐ、 １２０℃（コフラー）分析値二
０％ Ｈ優 Ｎ％ Ｃ１％計算値・・・４９．４４
６．９７ ２２．１８ １１．２５実側１直・・・４
９．５１ ６．７７ ２２．４５ １１．２２例
１１ 結晶性粉末、エタノールおよび稀塩酸にｇＴ浴、水に不
溶。ｍ、ｐ、 ８７℃（コフラー）分析直： ０％
Ｈ％ Ｎ％０７％計算直・・・５０．９８ ７．２８
２１．２４ １０．７７実測値・・・５１，１０ ７
．２２ ２１．４０ １０．３７例１２ リミシン 結晶性粉末、水に不溶、稀塩酸に可溶。ｍ 、ｐ、。
直・・・４８．９０ ６．４０ ２０．３７ １０．３
３ ９．５１実測値・・・４９．０７ ６．７１ ２０
．８５ １０．４０ ９．６５例 ９ 白色結晶、水に不溶、エタノールおよび櫂メタンスルフ
ォン酸浴液に可溶。ｍ−ｐ・７０℃分析＋１：Ｃ％
Ｎ％ Ｎ％ 計４１：を直・・・ ５２．９０ ７．３１ １
８．１５実（ｌｌｊｉ直・・・ ５２．９５ ７．
３６ １８．３９例１０ 無色結晶性粉末、エタノールに可溶、水に不溶、稀塩酸
に可溶。ｍ、ｐ、 １２０℃（コフラー）分析値二
０％ Ｈ優 Ｎ％ Ｃ１％計算値・・・４９．４４
６．９７ ２２．１８ １１．２５実側１直・・・４
９．５１ ６．７７ ２２．４５ １１．２２例
１１ 結晶性粉末、エタノールおよび稀塩酸にｇＴ浴、水に不
溶。ｍ、ｐ、 ８７℃（コフラー）分析直： ０％
Ｈ％ Ｎ％０７％計算直・・・５０．９８ ７．２８
２１．２４ １０．７７実測値・・・５１，１０ ７
．２２ ２１．４０ １０．３７例１２ リミシン 結晶性粉末、水に不溶、稀塩酸に可溶。ｍ 、ｐ、。
１４４℃（コフラー）
分析噴： ０％ Ｈチ Ｎ％ Ｃｌチ Ｓ％計ｊＬ
直・・・５３．７５ ５．８０ １８．４４ ９
．３５ ８．４．ｌＳ実測櫃・・・５４．０３ ５．８
０ １８．３６ ９．４７ ８．６０毒 性 本発明による化合物の急性毒性はＣＤＩ（Ｃｈａｒｌｅ
ｓ Ｒｌｖｅｒ ）マウスについて経口および静脈注射
により測定した。各化合物のＬＤ５０はＪ。
直・・・５３．７５ ５．８０ １８．４４ ９
．３５ ８．４．ｌＳ実測櫃・・・５４．０３ ５．８
０ １８．３６ ９．４７ ８．６０毒 性 本発明による化合物の急性毒性はＣＤＩ（Ｃｈａｒｌｅ
ｓ Ｒｌｖｅｒ ）マウスについて経口および静脈注射
により測定した。各化合物のＬＤ５０はＪ。
Ｊ、ＲｅｅｄｍよびＨ，Ｍｕｅｎｃｈ （Ａｍ、 Ｊ、
Ｈｙｇ、 。
Ｈｙｇ、 。
１９６８．２７．４９６）の累加法により計算したＯ
得られたＬＤ５０を次表に挙げる。
本発明による生成物はマウスに対し非常に毒性型なく、
ＬＤ５０１１［は静脈投与では４６〜１１０ｍ９淘の間
に、経口投与では２００〜９００ダ／ｋｆの間にある。
ＬＤ５０１１［は静脈投与では４６〜１１０ｍ９淘の間
に、経口投与では２００〜９００ダ／ｋｆの間にある。
桑４活性
本発明による化合物の抗嘔吐性はＧ、 Ｃｈｅｎ ｕよ
びＣ，Ｅｎｓｏｒ （Ｊ＋Ｐｈａｒｍａｃｏ１． Ｅｘ
ｐ、 Ｔｈｅｒａｐ、、 ’１９５０．９８．２４．）
による嘔吐試験により、犬に経口的にアボモルフィンケ
投与して試験した。
びＣ，Ｅｎｓｏｒ （Ｊ＋Ｐｈａｒｍａｃｏ１． Ｅｘ
ｐ、 Ｔｈｅｒａｐ、、 ’１９５０．９８．２４．）
による嘔吐試験により、犬に経口的にアボモルフィンケ
投与して試験した。
４た結果を次表に挙げる二
例１０の化合物は置部の抗嘔吐作用を有することが判る
。
。
２、鎮静作用
本発明による化合物の鎮静効果は８． Ｇａｒａｔｔｉ
ｎｉおよびＶ、 Ｇｈｅｔｔｉ ｌｉ％−（Ｅｌｓｅｖ
ｉｅｒ Ｐｕｂｌ、 Ｃｏ、 。
ｎｉおよびＶ、 Ｇｈｅｔｔｉ ｌｉ％−（Ｅｌｓｅｖ
ｉｅｒ Ｐｕｂｌ、 Ｃｏ、 。
アムステルダム、ロンげン、ニューヨーク、ゾリンスト
ン１９５フ年刊）のｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｔｃ Ｄｒｕ
ｇｓ３７３頁のＳ、 Ｃｏｕｒｖｏｉｓｉｅｒ 、 Ｒ
，Ｄｕｃｒｏｔ Ｈよびり、 Ｊｕｌｏｕの記載した強
直試験によりＣＤ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ）ラ
ットにライて経口投与に、Ｃす、又一方では牽引式４１
１（ｔｒａｃｔｉｏｎ ｔｅｓｔ ） （８゜Ｃｏｕｒ
ｖｏｉｓｉｅｒ 、 Ｑｕａｒｔ、 Ｒｅｖ、 Ｐｓｙ
ｃｈｉａｔ、 Ｎｅｕｒｏｌ。
ン１９５フ年刊）のｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｔｃ Ｄｒｕ
ｇｓ３７３頁のＳ、 Ｃｏｕｒｖｏｉｓｉｅｒ 、 Ｒ
，Ｄｕｃｒｏｔ Ｈよびり、 Ｊｕｌｏｕの記載した強
直試験によりＣＤ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ）ラ
ットにライて経口投与に、Ｃす、又一方では牽引式４１
１（ｔｒａｃｔｉｏｎ ｔｅｓｔ ） （８゜Ｃｏｕｒ
ｖｏｉｓｉｅｒ 、 Ｑｕａｒｔ、 Ｒｅｖ、 Ｐｓｙ
ｃｈｉａｔ、 Ｎｅｕｒｏｌ。
１９５６．１７．２５）により、同様に自然運動性試禮
（５ｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｔｅｓ
ｔ ）、によりＣＤ Ｉ （Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅ
ｒ ） １ウスにライて経口投与により試験した。
（５ｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｔｅｓ
ｔ ）、によりＣＤ Ｉ （Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅ
ｒ ） １ウスにライて経口投与により試験した。
後者の手法は測定室に動物が誘導された後、初めの５分
間動物の自然の活動を記録できる細長い金属片の床によ
ってマウスの移動を記録することより成る。試験の行わ
れる６０分前に生成物が投与され一８４量につき１０匹
のマウスが使用される。結果はＥＤ ５０で表わし、そ
れは単に薬剤のキャリアーのみを供与した試一群に比し
、処理動物の平均運動性を５０４まで減少しつる物質の
投与ｔを表わす。
間動物の自然の活動を記録できる細長い金属片の床によ
ってマウスの移動を記録することより成る。試験の行わ
れる６０分前に生成物が投与され一８４量につき１０匹
のマウスが使用される。結果はＥＤ ５０で表わし、そ
れは単に薬剤のキャリアーのみを供与した試一群に比し
、処理動物の平均運動性を５０４まで減少しつる物質の
投与ｔを表わす。
得た鎮静効果ケ以下の表に挙げる。
例６の化合物がもつとも活性を有することがわかる。
６、鎮痛作用
本発明による生成物の鎮痛性は、Ｅ、 ８ｉｅｇｍｕｎ
ｄ。
ｄ。
Ｒ，ＣａｄｍｕｓおよＵＧ、 Ｌｕ （Ｐｒｏｃ、 ８
ｏｃ、 Ｅｘｐ、 Ｂｉｏｌ。
ｏｃ、 Ｅｘｐ、 Ｂｉｏｌ。
Ｍｅａ、、 １９５７ 、９５ 、７２９ ）の記載し
たフェニルベン・戸キノンによる腹部捻転痛み試験にお
いてＣＤＩ （Ｃｈａｒｌｅｓ 、Ｒ１ｖ’ｅｒ ）
？ウスニツイテ試験シたＯ 以下の表に得られｒｓ ＡＤ５０ ｗ挙げる。例６の化
合物がもつとも作用が強い。
たフェニルベン・戸キノンによる腹部捻転痛み試験にお
いてＣＤＩ （Ｃｈａｒｌｅｓ 、Ｒ１ｖ’ｅｒ ）
？ウスニツイテ試験シたＯ 以下の表に得られｒｓ ＡＤ５０ ｗ挙げる。例６の化
合物がもつとも作用が強い。
本発明による化合物の抗セロトニン活性はＷ。
ＴｈｅｏｂａｌｄおよびＲ，Ｄｏｍｅｎｊｏｚ （ａｒ
ｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌＦｏｒｓｃｈ、、 １９５８ 、
８ 、１８ ）の記載したセロトニンによる足兼浮種試
＠ （Ｓｅ’ｒｏｔｏｎｉｎｅ Ｐｌａｎｔａｒｅｄｅ
ｍａ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ） Ｙ用い、ＣＤ （Ｃｈ
ａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ ）ラットについて経口投与Ｓよ
びＳ、Ｊ 、ＣｏｒｎｅＲ，Ｗ、 Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ
、およびＢ、 Ｔ、 Ｗａｒｎｅｒ （Ｂｒ１ｔ。
ｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌＦｏｒｓｃｈ、、 １９５８ 、
８ 、１８ ）の記載したセロトニンによる足兼浮種試
＠ （Ｓｅ’ｒｏｔｏｎｉｎｅ Ｐｌａｎｔａｒｅｄｅ
ｍａ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ） Ｙ用い、ＣＤ （Ｃｈ
ａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ ）ラットについて経口投与Ｓよ
びＳ、Ｊ 、ＣｏｒｎｅＲ，Ｗ、 Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ
、およびＢ、 Ｔ、 Ｗａｒｎｅｒ （Ｂｒ１ｔ。
Ｊ、 ＰｈａｒｍａＣＯｌ−＋ １９６５ ｅ ２０
＊ １０６ ）の記載した′”頭けいれん”（）Ｔｅａ
ｄｔｗｉｔｃｈ ）試験を用いＣＤＩ （Ｃｈａｒｌｅ
ｓ Ｒｉｖｅｒ ）マウスについて経口投与によって試
験した。更に抗セロトニン効果をセロトニンにより酵発
される気管支けいれんに関するＨ、 −Ｋｏｎｚｅｔ
ｕよびＲ，Ｒｏｓｓｌｅｒ （Ａｒｃｈ、 ｅｘｐ。
＊ １０６ ）の記載した′”頭けいれん”（）Ｔｅａ
ｄｔｗｉｔｃｈ ）試験を用いＣＤＩ （Ｃｈａｒｌｅ
ｓ Ｒｉｖｅｒ ）マウスについて経口投与によって試
験した。更に抗セロトニン効果をセロトニンにより酵発
される気管支けいれんに関するＨ、 −Ｋｏｎｚｅｔ
ｕよびＲ，Ｒｏｓｓｌｅｒ （Ａｒｃｈ、 ｅｘｐ。
Ｐａｔｈｏｌ 、 ｐＨｌａｒｍａｋＯ１＊ １９４０
＊ １９５ ＋ ７１ ）Ｋよる方法から誘導された
方法によりモルモットについて静脈内試験で行った。最
後にＡ、 ＦａｎＣｋｌａＩＩＩｐａｍＷ、 Ｄｏｅｐ
ｆｆｎｅｒ ＊ Ｈ，ＷｅｉｄｍａｎおよびＡ、 Ｃｅ
ｒｌｅｔｔｉ（８ｃｈｗ、 Ｍｅｄ、 Ｗｏｖｓｃｈ、
１９６０ ＋ １０４０ ）の記載した雌ラットの摘
出子宮についてセロトニンけいれんに関する反対効果音
発見するために試暖′ａ内で試験ケ行った。
＊ １９５ ＋ ７１ ）Ｋよる方法から誘導された
方法によりモルモットについて静脈内試験で行った。最
後にＡ、 ＦａｎＣｋｌａＩＩＩｐａｍＷ、 Ｄｏｅｐ
ｆｆｎｅｒ ＊ Ｈ，ＷｅｉｄｍａｎおよびＡ、 Ｃｅ
ｒｌｅｔｔｉ（８ｃｈｗ、 Ｍｅｄ、 Ｗｏｖｓｃｈ、
１９６０ ＋ １０４０ ）の記載した雌ラットの摘
出子宮についてセロトニンけいれんに関する反対効果音
発見するために試暖′ａ内で試験ケ行った。
次表に得た結果を挙げる。
例１０．１１．１．４および６の化合物は概して最高の
抗セロトニン性を示す。
抗セロトニン性を示す。
５、けいれん緩解活性
本発明による化合物のけいれん緩解活性は、ラットの摘
出十二指腸にアセチルコリンで惹き起こした向神経性け
Ａれんおよび塩化バリウムによる自助肉性けいれんの緩
ｌＩＩ作用についてＲ，Ｍａｇｎｕｓ（ａｒｃｈ、 ｇ
ｓｓ、 ｐｈｙｓｉｏｌ、＊ １９０４ ＋ １０２
＋１２６）の方法により試験した。
出十二指腸にアセチルコリンで惹き起こした向神経性け
Ａれんおよび塩化バリウムによる自助肉性けいれんの緩
ｌＩＩ作用についてＲ，Ｍａｇｎｕｓ（ａｒｃｈ、 ｇ
ｓｓ、 ｐｈｙｓｉｏｌ、＊ １９０４ ＋ １０２
＋１２６）の方法により試験した。
得た結果を次表に挙げる。
本発明による生成物は本質的に自助肉型のけいわん緩解
活性を呈する。もつとも有効なものは、例４．６．５．
６８よび１０などである。
活性を呈する。もつとも有効なものは、例４．６．５．
６８よび１０などである。
治療上の用途
・一本発明による化合′＃ｌＪ′Ｊ６よびそれらの医薬
的に許容しうる塩＠は人間の治療にたとえば圧縮剤（ｔ
ａｂｌｅｔｓ ）、カプセル（Ｌｏｚｅｎｇｅｓ ）、
ゼラチン被横九桑、座薬、経口又は注射用＃液として次
の諸病：１％ｌ！吐、あらゆる原因の偏頭痛、消化器け
いれんＲよび他のけいれんに使用できる。史に父向神経
楽、鎮痛剤、抗セロトニン削忘よびけい４ん緩解剤とし
て使用することもできる。
的に許容しうる塩＠は人間の治療にたとえば圧縮剤（ｔ
ａｂｌｅｔｓ ）、カプセル（Ｌｏｚｅｎｇｅｓ ）、
ゼラチン被横九桑、座薬、経口又は注射用＃液として次
の諸病：１％ｌ！吐、あらゆる原因の偏頭痛、消化器け
いれんＲよび他のけいれんに使用できる。史に父向神経
楽、鎮痛剤、抗セロトニン削忘よびけい４ん緩解剤とし
て使用することもできる。
これらは型８よび化曾物により１ｏＩＡ９乃至５００〜
の１回投与量で、Ｓよび５０９乃至２５００１’９の１
日投与童で便用することができる。
の１回投与量で、Ｓよび５０９乃至２５００１’９の１
日投与童で便用することができる。
代理人 浅 村 皓
第１頁の続き
０発 明 者 ルネ・ミシエ
フランス国プランシイ・リュ拳
ド・ルルドー２０
［相］発明者ヒエール・オペリアンヌ
フランス国パリ・プルバール・
アンリ・カトル３０
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、２はメチル−Ｊｉを表わし、Ｒ１は水素原子ケ
表わし、Ｒ２は３から６ Ｉｌｌの炭素原子を有する直
鎖アルキル基、アリル基、シクロヘキシル基モしくはベ
ンシル基を表わし、 −ＮＲＩＲｓＩ残基はモルホリフ
基を表わし得るンを有する化合物の製造方法に？いて、
２．４．６−）ジクロロ−５−メチルチオ−ピリミジン
と 式： （式中、ＲＬとＲ８は上記定義と同じである）を有する
アミンとを反応させ、生成する一般式：（式中、Ｒ，と
ＲＩｌは上記定義と同じである）を有する４、６−ゾク
ロロー５−メチルチオ−ピリミジンと一般式： （式中、２は上記定義と同じである） を有するピペラジンとｔ反応させることを特徴とする、
上記一般式１ｎｌの化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7427671A FR2281117A2 (fr) | 1974-08-09 | 1974-08-09 | Nouvelles piperazino-pyrimidines utilisables comme medicaments |
| FR7427671 | 1974-08-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58150571A true JPS58150571A (ja) | 1983-09-07 |
| JPS5946943B2 JPS5946943B2 (ja) | 1984-11-15 |
Family
ID=9142279
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50096602A Pending JPS51125089A (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Preparation method of piperazinopyrimidine derivatives |
| JP58017292A Expired JPS5946943B2 (ja) | 1974-08-09 | 1983-02-04 | ピペラジノピリミジン誘導体の製造方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50096602A Pending JPS51125089A (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Preparation method of piperazinopyrimidine derivatives |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS51125089A (ja) |
| AR (1) | AR205579A1 (ja) |
| BE (1) | BE832277R (ja) |
| CA (1) | CA1036598A (ja) |
| CH (1) | CH609692A5 (ja) |
| DE (1) | DE2534963A1 (ja) |
| ES (1) | ES440153A2 (ja) |
| FR (1) | FR2281117A2 (ja) |
| GB (1) | GB1512101A (ja) |
| LU (1) | LU73175A1 (ja) |
| NL (1) | NL7509184A (ja) |
| NO (1) | NO752586L (ja) |
| ZA (1) | ZA755118B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2417507A2 (fr) * | 1977-07-28 | 1979-09-14 | Ugine Kuhlmann | Diamino-2,4 (ou -4,6) methylthio-5 pyrimidines herbicides |
| FR2503162A1 (fr) * | 1981-04-07 | 1982-10-08 | Pharmindustrie | Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments |
| JPS5973573A (ja) * | 1982-09-09 | 1984-04-25 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | ジアミノピリミジン化合物 |
| US6825198B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
| CA2531061A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidines useful as modulators of voltage-gated ion channels |
| US7880008B2 (en) | 2005-05-31 | 2011-02-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocycles useful as modulators of ion channels |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2119234A5 (en) * | 1970-12-24 | 1972-08-04 | Ugine Kuhlmann | 5-alkylthio amino halopyrimidines - fungicides herbicides insecticides and bactericides |
| FR2173746B1 (ja) * | 1972-03-01 | 1975-04-25 | Ugine Kuhlmann |
-
1974
- 1974-08-09 FR FR7427671A patent/FR2281117A2/fr active Granted
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259942A patent/AR205579A1/es active
- 1975-07-21 NO NO752586A patent/NO752586L/no unknown
- 1975-08-01 NL NL7509184A patent/NL7509184A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-08-05 DE DE19752534963 patent/DE2534963A1/de not_active Withdrawn
- 1975-08-07 LU LU73175A patent/LU73175A1/xx unknown
- 1975-08-08 BE BE159072A patent/BE832277R/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-08 JP JP50096602A patent/JPS51125089A/ja active Pending
- 1975-08-08 CA CA233,149A patent/CA1036598A/fr not_active Expired
- 1975-08-08 GB GB33132/75A patent/GB1512101A/en not_active Expired
- 1975-08-08 ES ES440153A patent/ES440153A2/es not_active Expired
- 1975-08-08 ZA ZA00755118A patent/ZA755118B/xx unknown
- 1975-08-11 CH CH1044275A patent/CH609692A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-02-04 JP JP58017292A patent/JPS5946943B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS51125089A (en) | 1976-11-01 |
| NO752586L (ja) | 1976-02-10 |
| CH609692A5 (en) | 1979-03-15 |
| JPS5946943B2 (ja) | 1984-11-15 |
| ES440153A2 (es) | 1977-07-01 |
| FR2281117B2 (ja) | 1978-07-28 |
| FR2281117A2 (fr) | 1976-03-05 |
| GB1512101A (en) | 1978-05-24 |
| ZA755118B (en) | 1976-07-28 |
| LU73175A1 (ja) | 1976-03-02 |
| DE2534963A1 (de) | 1976-02-19 |
| NL7509184A (nl) | 1976-02-11 |
| AR205579A1 (es) | 1976-05-14 |
| CA1036598A (fr) | 1978-08-15 |
| BE832277R (fr) | 1976-02-09 |
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