SU541434A3 - "Способ получени производных изотиазола или их солей - Google Patents

Description

1

Насто и1,ее изобретение относнтс  к способу нолучени  иовых нроизводиых изотиазола, о6ла} ающ1 х фар.макологической активностью и которые могут найти нрименение в медициие .

Известна реакци  S-алкилизотиурониевых солей с аммиаком или аминами с образованием гуанидинов 1.

Согласно насто щему изобретению оиисываетс  осиованный на известной реакции сиособ иолученн  нроизводных изотиазола обИ1 ,ей формулы 1

,.,.т,

/Ш.ННСГ

NHR «2

где Ri, R2, Нз и R4 - водород, метил или этил, нричем RI, RS и грунна

CH.

замещают 3,4 или 5 ноложени  изотиазольного кольца, или ii солей, или и оптических изомеров.

Сиособ заключаетс  в том, что соединение общей формулы И

RI Ц-Нт/СН Ш

ЪГ / К

S

I где Z -CONHR4. CSNИR4, RO -C-NR, или

I

RS - и где R - ннзншй алкил, а Ri, R2, RS и R4 имеют вышеуказаиные значени .

или его соль подвергают взаимодействию с а.ммнаком или амином обН1,ей формулы 111

HaNR,III

где R - метил или этил, с иоследующнм выделением целевого продукта в виде основани  или соли, или оитических изомеров. Иредночтнтельно иснользованне исходиых

I соединений, где Z группа RO-С NR3 или

I

и где R  вл етс  метилом, этилом , пропилом или бутилом.

Дл  аминолиза согласно изобретению могут использоватьс  соли или комплексные соединени  аммиака или аминов, которые выдел ют аммиак или амин общей формулы III в процессе реакции, например сульфат аммони , ацетат метиламмони , гексаметилентетрамин.

Предлагаемый процесс проводить при охлаждении, и при комнатной температуре , или при нагревании, нормальном или иовышенном давлении, в растворителе или без растворител , в ирисутствии катализатора или конденсирующего агента, или без него. Можно проводить процесс и в атмосфере ииертного газа, например азота.

Целевые продукты могут быть получены в виде оснований или в виде их солей. Полученные основани  могут быть переведены в соли обработкой кислотой.

Соли могут быть переведены в другие соли или в соответствующие основани  обработкой, например щелочами или ионообменными смолами .

Наиболее удобно выделение в виде кислотно-аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы I могут быть сол ми неорганических кислот, например хлористоводородной, бромистоводородиой, серной, фосфорной, азотной, или хлорной кислоты, или органических кислот, например алифатических, циклоалифатических , циклоалифатически-алифатических , ароматических, аралифатических, гетероциклических или гетероциклически-алифатических карбоновых или сульфоновых а ислот , примерами которых могут быть муравьина , уксусна , пропионова ,  нтарна , гликолева , молочна ,  блочна , винна , лимонна , аскорбинова , малеинова , оксималеинова , иировиноградна , фенилуксусна , бензойна , 4-амииобеизойна , антранилова , 4-оксибензойна , салицилова , 4-аминосалицилова , эмбонова , метансульфо-, этансульфокислота, 2-оксиэтансульфокислота, этиленсульфокислота , галогенбензолсульфокислота, толуолсульфо1кислота , нафталинсульфокислота, сульфанилова  кислота или N-циклогексилсульфамииова  кислота.

Эти и другие соли могут быть использованы и дл  очистки полученных оснований.

Смеси изомеров, например, рацематы могут быть разделены на их оптически активные d и /-формы путем перекристаллизации из оптически активных растворителей или путем обработки рацемической смеси оптически активной 1КИСЛОТЫ, предпочтительно в присутствии растворител . В качестве таких кислот могут использоваиы d и /-винные кислоты, оптически активные формы  блочной кислоты, миндальной кислоты.

Пример.

Смесь из 5,0 г гидройода 1,2-диметил-3-(3метил-4-изотиазолил ) -метил -2-изотиурони  и 25 мл 30%-него раствора метиламина в этаноле оставл ют на 16 час при комнатной температуре и затем упаривают. Твердый остаток иерекристаллизовывают из смеси метанола и этанола и получают М,Ы-диметил-Ы (3-метил - 4-изотиазолил)-метилгуанидингидройод формулы

N-СНз

Ж.-СНз

т. ил. 208-21 ГС. Выход 89,7%.

Исходную тиомочевину получают следующим образом. 6,4 г 4-амииометил-З-метилизотиазола подвергают взаимодействию с 3,7 г метилтиоизоционата в бензоке. Через 20 мин раствор упаривают , твердый остаток растирают с гаксаном и фильтруют. После перекристаллизации из смеси гексана с этилацетатом получают

М-метил-Ы-(3-метил-4 - изотиазолил)-метил тиомочевину формулы

CHjiiгСН } НСКНШз

.Л 11 1 N

т. пл. 138-143°С.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  производных изотиазола общей формулы I

   1

   Кз

   IHR4 В,

   где RI, R2, Ra и R4 - водород, метил или этил,

   ,,

   причем RI, Ra и группа CH2NHC

   NHR,

   замещают 3,4 - или 5 положени  изотиазольного кольца,

   или их солей, или их оптических изомеров, отличающийс  тем, что соединение обП1 ,ей формулы II

   RI

   .у-и,

   где Z -CONHR4, CSNHR4, RO

   I

   или RS-C NR3 и где R - иизщий алкил, а RI, R2, RS и R4 имеют выщеуказанные значени , или его соль подвергают взаимодействию с аммиаком или амином общей формулы 1П

   H.NR,III

   где R - метил или этил, с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли или оптических изомеров. 5 Источник информации, прин тый во внимание при экспертизе: 6 1. Вейганд - Хпльгетах. Методы эксперимента в органической химии, М., «Наука, 1968, с. 512.