PL215475B1

PL215475B1 - Aktywne farmakologicznie chiralne ciecze jonowe oraz sposób ich wytwarzani

Info

Publication number: PL215475B1
Application number: PL398934A
Authority: PL
Inventors: Joanna Feder-Kubis
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2012-04-23
Filing date: 2012-04-23
Publication date: 2013-12-31
Also published as: PL398934A1

Description

Przedmiotem wynalazku są aktywne farmakologicznie chiralne ciecze jonowe, wykazujące właściwości bakteriobójcze oraz sposób wytwarzania aktywnych farmakologicznie chiralnych cieczy jonowych.

Znane są doskonałe właściwości przeciwdrobnoustrojowe chiralnych cieczy jonowych zawierających komponent prawoskrętnego mentolu: J. Pernak, J. Feder-Kubis „Synthesis and properties of chiral ammonium-based ionic liquids”, Chem. Eur. J., 11, 4441-4449 (2005) oraz J. Pernak, J. FederKubis, A. Cieniecka-Rosłonkiewicz, C. Fischmeister, S. Griffin, R. Rogers „Synthesis and properties of chiral imidazolium ionic liquids with a (1R,2S,5R)-(-)-menthoxymethyl substituent”, New J. Chem., 31, 879-892 (2007).

Aktywne farmakologicznie chiralne ciecze jonowe zawierające dwa komponenty (1R,2S,5R)-(-)-mentolu i aktywny farmakologicznie anion, będące przedmiotem wynalazku nie zostały dotychczas opisane w literaturze.

Aktywne farmakologicznie chiralne ciecze jonowe o wzorze ogólnym 1, zawierające w części kationowej dwie grupy (1R,2S,5R)-(-)-mentolu połączone z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 oraz z atomem azotu typu pirydyniowego imidazolu w pozycji N-3, natomiast w części anionowej oznaczony symbolem X anion organiczny o znacznej aktywności farmakologicznie, taki jak: salicylan, p-aminosalicylan, p-aminobenzoesan, ibuprofen albo L-(+)-mleczan.

Struktury nowych połączeń charakteryzują się sześcioma chiralnymi centrami, które są zlokalizowane na kationie. W przypadku mleczanu 1,3-di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego siódme centrum symetrii zlokalizowane jest na anionie.

Sposób otrzymywania aktywnych farmakologicznie chiralnych cieczy jonowych o wzorze ogólnym 1, zawierających w części kationowej dwie grupy (1R,2S,5R)-(-)-mentolu połączone z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 oraz z atomem azotu typu pirydyniowego imidazolu w pozycji N-3, natomiast w części anionowej oznaczony symbolem X anion organiczny wytwarzania o znacznej aktywności farmakologicznej, taki jak: salicylan, p-aminosalicylan, p-aminobenzoesan, ibuprofen albo L-(+)-mleczan, według wynalazku polega na tym, że symetryczny chiralny chlorek 1,3-di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowy, o wzorze ogólnym 2, poddaje się reakcji wymiany z aktywnymi farmakologicznie solami organicznymi, wybranymi z grupy obejmującej: salicylan sodu, p-aminosalicylan sodu, p-aminobenzoesan potasu, 2-(p-izobutylofenylo)propionian sodu - ibuprofen lub Z-(+)-mleczan sodu, użytymi w stosunku bliskim równomolowemu, korzystnie równym od 0,8 do 1,5, w temperaturze od 273 do 373 K, w obecności rozpuszczalnika organicznego lub w wodzie.

Korzystnie rozpuszczalnik organiczny wybrany jest z grupy obejmującej: alkohole pierwszorzędowe o ilości atomów węgla od 1 do 4, toluen, eter dietylowy, heksan, heptan, chlorek metylenu, THF - tetrahydrofuran, octan etylu, chloroform, aceton, DMSO - dimetylosulfotlenek albo DMF - dimetyloformamid.

Sposób według wynalazku umożliwia wytworzenie nowych aktywnych farmakologicznie chiralnych cieczy jonowych zawierających w części kationowej dwie pochodne 2-izopropylo-5-metylocykloheksanolu w postaci (1R,2S,5R)-(-)-mentolu oraz aktywny farmakologicznie anion w reakcji chlorku 1,3-di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego z odpowiednią solą organiczną z wysoką wydajnością. Są to zarówno ciecze jonowe o niskiej prężności par w temperaturze pokojowej, które są ciekłe w szerokim zakresie temperatur oraz ciecze jonowe o temperaturach topnienia nieprzekraczających 373,15 K, należące do chiralnych symetrycznych cieczy jonowych. Lepkości ciekłych ₂ związków, wyznaczone w temperaturze 303 K, mieszczą się w przedziale 530 do 640 mm²/s. Wszystkie otrzymane nowe sole symetryczne rozpuszczają dobrze związki organiczne.

Aktywne farmakologicznie chiralne ciecze jonowe według wynalazku zawierające dodatkowo komponent anionu farmakologicznego, wykazują znaczną aktywność biologiczną. Cechę tą sprawdzono określając właściwości bakteriobójcze otrzymanych soli. Badania wykonano wobec szczepu Escherichia coli ATCC 25922. Z 1 g danej symetrycznej czwartorzędowej soli imidazoliowej sporządzono roztwór wodny, którym działano na szczep Escherichia coli.

Wyznaczono wartości minimalnego stężenia hamującego wzrost bakterii (MIC) i minimalnego stężenia zabijającego bakterie (MBC). Aktywność bakteriobójcza wobec tego szczepu jest podobna, a w niektórych przypadkach większa w stosunku do powszechnie stosowanego wzorca - chlorku benzalkoniowego.

PL 215 475 B1

Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wytwarzania.

P r z y k ł a d 1

W celu wytwarzania salicylanu 1,3-di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego przed₃ stawionego wzorem 3, do kolby dwuszyjnej o pojemności 250 cm³ wprowadza się 0,7 mola chlorku ₃

1.3- di[(1 R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego i 50 cm³ toluenu. Następnie dodaje się 0,75 mola salicylanu sodu. Reakcję prowadzi się w temperaturze 303 K przez 24 godziny. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a produkt w postaci cieczy jonowej przemywa się wodą destylowaną. Wydajność reakcji osiągnęła 92%.

W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję używając rozpuszczalnika w postaci THF - wydajność reakcji wynosi 93%.

Analiza elementarna i spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego potwierdzają stru kturę otrzymanego salicylanu.

Analiza elementarna (%) dla C32H50N2O5 (542,84): wartości teoretyczne: C 70,80; H 9,30; N 5,16; wartości doświadczalne: C 70,89; H 9,20; N 5,09.

Widmo ¹H NMR salicylanu 1,3-di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego: (CDCI₃, 25°C) δ [ppm] = 0,57 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 0,91 (m, 18H); 1,26 (m, 2H); 1,45 (m, 2H); 1,65 (m, 4H); 2,03 (m, 4H); 3,37 (td, J^1,3 = 10,7 Hz, J^1,2 = 4,3 Hz, 2H); 5,62 oraz 5,75 (d, J = 10,55 Hz oraz J = 10,6 Hz, 4H, AB system); 6,64 (m, 1H); 6,67 (m, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,74 (m, 1H); 9,67 (m, 1H); 15,7 (m, 1H).

P r z y k ł a d 2

Sposób wytwarzania p-aminosalicylanu 1,3-di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego przedstawionego wzorem 4, polega na tym, że w szklanym naczyniu rozpuszcza się 0,55 mola chlorku ₃

1.3- di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego w 25 cm octanie etylu. Następnie intensywnie mieszając dodaje się 0,55 mola p-aminosalicylanu sodu, uprzednio rozpuszczonego w octanie etylu. Reakcję prowadzi się w temperaturze 293 K. Po 24 godzinach otrzymuje się produkt reakcji wymiany, w postaci cieczy jonowej, który uzyskuje się, po uprzednim odparowaniu rozpuszczalnika. Następnie p-aminosalicylan przemywa się czterokrotnie wodą destylowaną i ostatecznie suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji osiągnęła 98%.

W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję używając jako rozpuszczalnik chlorek metylenu - wydajność reakcji osiąga wtedy 96%, jak również chloroform - wydajność reakcji wynosi 97%.

Zawartość p-aminosalicylanu imidazoliowego w produkcie, oznaczona metodą miareczkowania dwufazowego, według EN ISO 2871-1: 2010, wyniosła 98,5%. Analiza elementarna potwierdziła strukturę otrzymanego p-aminosalicylanu. Analiza elementarna (%) dla C32H51N3O4 (541,86): wartości teoretyczne: C 70,93; H 9,51; N 7,76; wartości doświadczalne: C 70,80; H 9,59; N 7,81.

P r z y k ł a d 3

Sposób wytwarzania p-aminobenzoesanu 1,3-di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego przedstawionego wzorem 5, polega na tym, że w kolbie, zaopatrzonej w dipol magnetyczny, rozpusz₃ cza się 0,50 mola chlorku 1,3-di[1 R,2S,5R)-mentoksymetylo]imidazoliowego w 40 cm³ heksanu. Następnie dodaje się 0,69 mola p-aminobenzoesanu potasu, w formie roztworu heksanowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej (298 K). Po 3 godzinach odparowuje się rozpuszczalnik, a ciekły produkt reakcji przemywa się trzykrotnie wodą destylowaną i ostatecznie suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wynosi 98,5%).

W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję używając jako rozpuszczalnik eter dietylowy wydajność reakcji wynosi 97%, jak również heptan - wydajność reakcji wynosi 94%.

Zawartość p-aminobenzoesanu imidazoliowego w produkcie, oznaczona metodą miareczkowania dwufazowego, według EN ISO 2871-1: 2010, wyniosła 98,5%). Analiza elementarna potwierdziła strukturę otrzymanego p-aminobenzoesanu 1,3-di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego.

Analiza elementarna (%) dla C32H51N3O5 (557,86): wartości teoretyczne: C 68,89; H 9,23; N 7,53; wartości doświadczalne: C 68,75; H 9,29; N 7,66.

P r z y k ł a d 4

Sposób wytwarzania ibuprofenu 1,3-di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego przedstawionego wzorem 6, polega na tym, że w kolbie okrągłodennej, zaopatrzonej w dipol magnetyczny oraz termometr, rozpuszcza się 0,59 mola chlorku 1,3-di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazolio₃ wego w 35 cm³ metanolu. Następnie dodaje się 0,60 mola 2-(p-izobutylofenylo)propionianu sodu, w formie roztworu metanolowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze 273 K. Po 3 godzinach odpa4

PL 215 475 B1 rowuje się rozpuszczalnik, a ciekły produkt reakcji suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wynosi 95%.

W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję używając w charakterze rozpuszczalnika inne alkohole alifatyczne: etanol - wydajność reakcji wynosi 97%, propanol - wydajność reakcji wynosi 92%, butanol - wydajność wynosi 90%, jak również aceton - wydajność reakcji wynosi 99%.

Analiza elementarna i spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego potwierdzają strukturę otrzymanego ibuprofenu.

Analiza elementarna (%) dla C38H62N2O4 (611,02): wartości teoretyczne: C 74,69; H 10,25; N 4,58; wartości doświadczalne: C 74,58; H 10,33; N 4,49.

Widmo ¹H NMR ibuprofenu 1,3-di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego: (CDCI₃, 25°C) δ [ppm] = 0,57 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 0,88 (s, 6H); 0,91 (m, 18H); 1,26 (m, 2H); 1,45 (m, 5H); 1,65 (m, 4H); 1,83 (m, 1H); 2,03 (m, 4H); 2,44 (m, 2H); 3,37 (td, J^1,3 = 10,7 Hz, J^1,2 = 4,3 Hz, 2H); 3,69 (m, 1H); 5,62 oraz 5,75 (d, J = 10,55 Hz oraz J = 10,6 Hz, 4H, AB system); 7,09 (m, 2H); 7,21 (m, 2H); 7,51 (m, 1H); 7,52 (m, 1H); 9,67 (m, 1H).

P r z y k ł a d 5

Sposób wytwarzania mleczanu 1,3-di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego przedstawionego wzorem 7, polega na tym, że w kolbie dwuszyjnej zaopatrzonej w termometr i mieszadło mechaniczne, umieszcza się 0,6 mola chlorku 1,3-di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego ₃ oraz 30 cm³ DMF. Następnie intensywnie mieszając dodaje się 0,64 mola L-(+)-mleczanu sodu. Reakcję prowadzi się w temperaturze 373 K. Po 4 godzinach mieszaninę poreakcyjną przenosi się do lodówki i pozostawia na 24 h. Otrzymuje się produkt reakcji wymiany, w postaci ciekłej, po uprzednim odparowaniu rozpuszczalnika. Mleczan imidazoliowy przemywa się trzykrotnie wodą destylowaną i ostatecznie suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wynosi 92%.

W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję używając jako rozpuszczalnik DMSO - wydajność reakcji wynosi 95%.

Analiza elementarna i spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego potwierdzają strukturę otrzymanego mleczanu.

Analiza elementarna (%) dla C28H50N2O5 (494,80): wartości teoretyczne: C 67,96; H 10,21; N 5,66; wartości doświadczalne: C 67,85; H 10,34; N 5,69.

Widmo ¹H NMR mleczanu 1,3-di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego: (CDCI₃, 25°C) δ [ppm] = 0,56 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 0,91 (m, 18H); 1,26 (m, 2H); 1,33 (d, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,65 (m, 4H); 2,03 (m, 4H); 3,37 (td, J^1,3 = 10,7 Hz, J^1,2 = 4,3 Hz, 2H); 4,11 (q, 1H); 5,62 oraz 5,74 (d, J = 10,55 Hz oraz J = 10,6 Hz, 4H, AB system); 7,51 (m, 1H); 7,52 (m, 1H); 9,68 (m, 1H).

P r z y k ł a d 6

Sposób wytwarzania mleczanu 1,3-di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego przedstawionego wzorem 7, polega na tym, że w szklanym naczyniu umieszcza się 0,43 mola chlorku 1,3-di₃

[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego oraz 20 cm H₂O. Następnie intensywnie mieszając dodaje się 0,40 mola L-(+)-mleczanu sodu w postaci wodnego roztworu. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się produkt reakcji wymiany, w postaci ciekłej dolnej warstwy. Górną warstwę usuwa się, a produkt ekstrahuje się jeszcze trzykrotnie wodą destylowaną i ostatecznie suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wynosi 99%.

Analiza elementarna CNH i spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego otrzymanego mleczanu imidazoliowego została opisana w przykładzie 5.

Claims

1. Aktywne farmakologicznie chiralne ciecze jonowe o wzorze ogólnym 1, zawierające w części kationowej dwie grupy (1R,2S,5R)-(-)-mentolu połączone z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 oraz z atomem azotu typu pirydyniowego imidazolu w pozycji N-3, natomiast w części anionowej oznaczony symbolem X anion organiczny o znacznej aktywności farmakologicznej, taki jak: salicylan, p-aminosalicylan, p-aminobenzoesan, ibuprofen albo L-(+)-mleczan.

2. Sposób wytwarzania aktywnych farmakologicznie chiralnych cieczy jonowych o wzorze ogólnym 1, zawierających w części kationowej dwie grupy (1R,2S,5R)-(-)-mentolu połączone z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 oraz z atomem azotu typu pirydyniowego imidazolu w pozycji N-3, natomiast w części anionowej oznaczony symbolem X anion organiczny o znacznej

PL 215 475 B1 aktywności farmakologicznej, taki jak: salicylan, p-aminosalicylan, p-aminobenzoesan, ibuprofen albo

Ł-(+)-mleczan, znamienny tym, że symetryczny chiralny chlorek 1,3-di[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowy, o wzorze ogólnym 2, poddaje się reakcji wymiany z aktywnymi farmakologicznie solami organicznymi, wybranymi z grupy obejmującej: salicylan sodu, p-aminosalicylan sodu, p-aminobenzoesan potasu, 2-(p-izobutylofenylo)propionian sodu - ibuprofen lub L-(+)-mleczan sodu, w temperaturze od 273 do 373 K, w obecności rozpuszczalnika organicznego lub w wodzie.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny wybrany jest z grupy obejmującej: alkohole pierwszorzędowe o ilości atomów węgla od 1 do 4, toluen, eter dietylowy, heksan, heptan, chlorek metylenu, THF - tetrahydrofuran, octan etylu, chloroform, aceton, DMSO - dimetylosulfotlenek albo DMF - dimetyloformamid.

4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek molowy chlorku 1,3-di[(1 R,2S,5R)-(-)mentoksymetylo]imidazoliowego do aktywnej farmakologicznie soli organicznej wynosi od 0,8 do 1,5.