PL214111B1

PL214111B1 - Zwiazki heterocykliczne o charakterze cieczy jonowych oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL214111B1
Application number: PL395999A
Authority: PL
Inventors: Joanna Feder-Kubis; Adam Sokołowski
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2011-08-18
Filing date: 2011-08-18
Publication date: 2013-06-28
Also published as: PL395999A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są związki heterocykliczne o charakterze cieczy jonowych zawierające komponent jednopierścieniowy terenu i aktywny biologicznie anion organiczny stosowane jako potencjalne środki dezynfekcyjne oraz sposób ich wytwarzania.

Znane są z polskiego patentu nr PL 203695 alkiloimidazoliowe chiralne ciecze jonowe, których wytwarzanie polega na tym, że alkiluje się 1 -alkiloimidazol, korzystnie 1-metyloimidazol, chiralnym odczynnikiem alkilującym: pochodną estru alkilowego kwasu Ł-(+)-mlekowego otrzymaną z estru alkilowego kwasu mlekowego, poprzez wymianę grupy hydroksylowej na odpowiednią grupę odchodzącą, niepowodującą racemizacji, korzystnie grupę tosylową.

Znane jest z innego polskiego patentu nr PL 186744 zastosowanie podstawionych czwartorzędowych soli imidazoliowych zwłaszcza chlorku 1-decylo-3-heksyloksymetyloimidazoliowego jako środków grzybobójczych. Badania właściwości grzybobójczej wykonano metodą pożywkową stosując trzy gatunki grzybów: grzyb rozkładu brunatnego Coniophora puteana BAM 15, grzyb rozkładu białego Trametes versicolor szczep CTB 863 A, grzyb rozkładu szarego Chaetomium globusom CTFT.

Przedmiotem wynalazku są nowe związki heterocykliczne o charakterze cieczy jonowych zawierające komponent w postaci (±)-mentolu i aktywny biologicznie anion, które nie zostały dotychczas opisane w literaturze.

Istotę wynalazku stanowią związki heterocykliczne o charakterze cieczy jonowych o ogólnym wzorze 1, zawierające w części kationowej (±)-mentol, połączony z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 grupą metylenową oraz atom wodoru przy atomie azotu typu pirydyniowego w pozycji N-3, natomiast w części anionowej oznaczony symbolem X anion organiczny o znacznej aktywności biologicznej, taki jak: L-(+)-mleczan, salicylan, acetylosalicylan oraz ibuprofen.

Struktury nowych połączeń są zasadniczo związkami chiralnymi, jedynie w przypadku /.-(+)-mleczanu 1-mentoksymetylo-3-/7-imidazoliowego obecne jest centrum symetrii zlokalizowane na anionie.

Sposób otrzymywania związków heterocyklicznych o charakterze cieczy jonowych o ogólnym wzorze 1, zawierających w części kationowej (±)-mentol połączony z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 grupą metylenową oraz atom wodoru przy atomie azotu typu pirydyniowego w pozycji N-3, natomiast w części anionowej oznaczony symbolem X anion organiczny o znacznej aktywności biologicznej, taki jak: L-(+)-mleczan, salicylan, acetylosalicylan lub ibuprofen, według wynalazku polega na tym, że 1-(±)-mentoksymetyloimidazol, o ogólnym wzorze 2, poddaje się reakcji z aktywnymi biologicznie kwasami organicznymi, wybranymi z grupy obejmującej: kwas /.-(+)-mlekowy, kwas salicylowy, kwas acetylosalicylowy oraz kwas 2-(p-izobutylofenylo)propionowy - ibuprofen, użytymi w stosunku bliskim równomolowemu, korzystnie równym od 0,8 do 1,4 w temperaturze od 273 do 373K w obecności rozpuszczalnika organicznego lub w wodzie. Przy czym rozpuszczalnik organiczny wybrany jest z grupy obejmującej: alkohole pierwszorzędowe o ilości atomów węgla od 1 do 4, THF - tetrahydrofuran, octan etylu, chloroform, aceton, DMSO - dimetylosulfotlenek, DMF dimetyloformamid, toluen, eter dietylowy, heksan, heptan lub chlorek metylenu.

Sposób według wynalazku umożliwia wytworzenie nowych związków heterocyklicznych o charakterze cieczy jonowych zawierających w części kationowej komponent jednopierścieniowego terpenu, w postaci (±)-mentolu oraz aktywny biologicznie anion w reakcji 1-(±)-mentoksymetyloimidazolu z odpowiednim kwasem organicznym z wysoką wydajnością. Wszystkie uzyskane połączenia kation-anion są cieczami jonowymi, ciekłymi w szerokim zakresie temperatury. Otrzymane ciecze jonowe charakteryzują się niską prężnością par w temperaturze pokojowej i są stabilne w szerokim zakresie temperatur. Temperatury rozkładu otrzymanych cieczy jonowych mieszczą się w przedziale 498,15-^508,15«. Ciekłe trzeciorzędowe sole imidazoliowe rozpuszczają bardzo dobrze związki organiczne.

Otrzymane nowe struktury cieczy jonowych, zawierające komponent anionu biologicznego, według wynalazku mogą być stosowane jako środki dezynfekcyjne. Cechę tą sprawdzono przygotowując wodne roztwory każdego z nowych związków heterocyklicznych zawierających komponent jednopierścieniowego terpenu, (±)-mentol i aktywny biologicznie anion organiczny, o stężeniu od 0,1 do 10%.

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wytwarzania nowych związków.

Przykład 1

Sposób wytwarzania L-(+)-mleczanu 1-mentoksymetylo-3-/7-imidazoliowego przedstawionego wzorem 3, polega na tym, że do kolby dwuszyjnej 250 ml, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne

PL214 111 Β1 oraz termometr, wprowadza się 0,6 mola 1-(±)-mentoksymetyloimidazolu oraz 30 cm³ heptanu. Następnie intensywnie mieszając dodaje się 0,67 mola kwasu /.-(-ł-)-mlekowego, uprzednio rozpuszczonego w heptanie. Reakcję prowadzi się w temperaturze 303K. Po 5 godzinach otrzymuje się produkt reakcji protonowania, w postaci cieczy jonowej. Po uprzedniej dekantacji, produkt reakcji rozpuszcza się w chloroformie w celu oddzielenia od ewentualnie nieprzereagowanego substratu. Kolejno odparowuje się rozpuszczalnik. Produkt reakcji, w postaci ciała stałego, suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji osiągnęła 92%.

W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję stosując rozpuszczalnik w postaci heksanu wydajność reakcji osiąga wtedy 97% albo w postaci eteru dietylowego - wydajność reakcji osiąga wtedy 99%.

Analiza elementarna CNH i spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego pozwoliła zidentyfikować otrzymany produkt.

Analiza elementarna (%) dla Ci8H₂₉N₃O₅S (399,60): wartości teoretyczne: C 54,10; H 7,33; N 10,52; wartości doświadczalne: C 53,94; H 7,28; N 10,46.

Widmo ¹H NMR Ł-(+)-mleczanu 1-mentoksymetylo-3-/-/-imidazoliowego: (CDCI₃, 25°C) δ [ppm] = 0,45 (d, J= 6,9 Hz, 3H); 0,90 (m, 9H); 1,26 (m. 2H); 1,28 (d, J= 6,9 Hz, 3H); 1,63 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 3,18 (td, J¹’³ = 10,6 Hz, J¹’² = 4,2 Hz, 1H); 4,09 (m, 1H); 5,40 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 10,08 (s, 1H); 11,09 (m, 1H).

Przykład 2

W celu wytwarzania salicylanu 1-(±)-mentoksymetylo-3-/7-imidazoliowego przedstawionego wzorem numer 4, w szklanym naczyniu rozpuszcza się 0,45 mola 1-(±)-mentoksymetyloimidazolu w 15 cm³ acetonu. Przy czym 1-(±)-mentoksymetyloimidazol otrzymuje się w reakcji równomolowej trietyloaminy i eteru (±)-chlorometylowomentolowego w obecności toluenu jako rozpuszczalnika, a po 45 minutach, w temperaturze 353K dodaje się stechiometryczną ilość imidazolu.

Do roztworu 1 -(±)-mentoksymetyloimidazolu w acetonie, intensywnie mieszając, dodaje się 0,52 mola kwasu salicylowego, uprzednio rozpuszczonego w acetonie. Reakcję prowadzi się w 273K przez 8 godzin. Następnie usuwa się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, a produkt reakcji rozpuszcza się w chloroformie. Po oddzieleniu od ewentualnie nieprzereagowanego substratu ponownie odparowuje się rozpuszczalnik. Produkt reakcji, w postaci przezroczystej cieczy jonowej suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji osiągnęła 98%.

W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję stosując rozpuszczalnik w postaci chlorku metylenu - wydajność reakcji osiąga wtedy 97% albo w postaci THF - wydajność reakcji osiąga wtedy 91,5%.

Analiza elementarna (%) dla C₂₁H₃₀N₂O₄ (374,53): wartości teoretyczne: C 67,34; H 8,09; N 7,48; wartości doświadczalne: C 67,35; H 8,07; N 7,49.

Widmo ¹H NMR salicylanu 1-(±)-mentoksymetylo-3-/7-imidazoliowego: (CDCI3, 25°C) δ [ppm] = 0,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 0,89 (m, 9H); 1,28 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 3,17 (td, J¹’³ = 10,6 Hz, Z² =4,2 Hz, 1H); 5,39 (m, 2H); 6,87 (m, 1H); 6,96 (m, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,92 (m, 1H); 8,30 (s, 1H); 11,10 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCI3, 25°C) δ [ppm] = 15,5; 20,9; 22,1; 22,8; 25,4; 31,5; 34,0; 40,1; 47,8; 75,1; 78,3; 114,6; 117,2; 118,8; 125,8; 130,7; 134,9; 136,4; 161,9; 174,3.

Przykład 3

Sposób wytwarzania acetylosalicylanu 1-(±)-mentoksymetylo-3-/7-imidazoliowego przedstawionego wzorem numer 5, polega na tym, że do reaktora szklanego, zaopatrzonego w dipol magnetyczny oraz termometr, wprowadza się 0,7 mola 1 -(±)-mentoksymetyloimidazolu oraz 45 cm³ DMSO. Następnie wkrapla się powoli 0,7 mola kwasu acetylosalicylowego, uprzednio rozpuszczonego w DMSO. Reakcję prowadzi się w temperaturze 373K. Po 2 godzinach rozpuszczalnik odparowuje się, a otrzymaną ciecz jonową rozpuszcza się w toluenie w celu pozbycia się ewentualnych substratów. Ponownie odparowuje się rozpuszczalnik, a otrzymaną ciekłą substancję w temperaturze pokojowej suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wyniosła 95%.

W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję stosując jako rozpuszczalnik: DMF - wydajność reakcji osiąga wtedy 93% albo toluen - wydajność reakcji osiąga wtedy 98%.

Analiza elementarna CNH potwierdziła strukturę syntezowanego związku.

Analiza elementarna (%) dla C₂₃H₃₂N₂O₅ (416,57): wartości teoretyczne: C 66,31; H 7,76; N 6,72; wartości doświadczalne: C 66,33; H 7,75; N 6,68.

PL214 111 Β1

Zawartość acetylosalicylanu imidazoliowego w produkcie, oznaczona metodą miareczkowania dwufazowego według EN ISO 2871-2: 1994, wyniosła 97,5%.

Przykład 4

Sposób wytwarzania ibuprofenu 1-(±)-mentoksymetylo-3-/7-imidazoliowego przedstawionego wzorem numer 6, polega na tym, że do reaktora szklanego, zaopatrzonego w dipol magnetyczny wprowadza się 0,75 mola 1-(±)-mentoksymetyloimidazolu oraz 50 cm³ chloroformu. Następnie dodaje się 0,87 mola kwasu 2-(p-izobutylofenylo)propionowego - ibuprofenu, który uprzednio rozpuszcza się w chloroformie. Reakcję prowadzi się w temperaturze 303K. Po 24 godzinach rozpuszczalnik odpędza się, a otrzymaną ciecz jonową rozpuszcza się w toluenie w celu pozbycia się ewentualnych substratów. Po ponownym odparowaniu rozpuszczalnika otrzymaną ciekłą substancję suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wyniosła 95%.

W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję stosując jako rozpuszczalnik octan etylu - wydajność reakcji osiąga wtedy 91%.

Analiza elementarna CNH potwierdziła strukturę syntezowanego związku.

Analiza elementarna (%) dla C14H25BF4N2O (324,21): wartości teoretyczne: C 51,86; H 7,79; N 8,64; wartości doświadczalne: C 51,90; H 7,88; N 8,59.

Zawartość ibuprofenu imidazoliowego w produkcie, oznaczona metodą miareczkowania dwufazowego według EN ISO 2871-2: 1994, wyniosła 94%.

Przykład 5

Sposób wytwarzania ibuprofenu 1-(±)-mentoksymetylo-3-/7-imidazoliowego przedstawionego wzorem numer 6, polega na tym, że do reaktora szklanego, zaopatrzonego w dipol magnetyczny, termometr oraz mieszadło mechaniczne wprowadza się 0,81 mola 1-(±)-mentoksymetyloimidazolu oraz 50 cm³ metanolu. Następnie wkrapla się 0,87 mola kwasu 2-(p-izobutylofenylo)propionowego ibuprofenu, który uprzednio rozpuszcza się w wodzie. Reakcję prowadzi się w temperaturze 303K. Po 5 godzinach kończy się reakcję, a mieszaninę poreakcyjną odstawia się do następnego dnia. Odpędza się rozpuszczalnik, a otrzymaną ciekłą substancję suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wyniosła 98%.

W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję stosując jako rozpuszczalnik etanol - wydajność reakcji osiąga wtedy 99%, propanol - wydajność reakcji osiąga wtedy 96% oraz butanol - wydajność reakcji osiąga wtedy 94%.

Analiza elementarna CNH otrzymanego ibuprofenu imidazoliowego została opisana w przykładzie 4.

Claims

1. Związki heterocykliczne o charakterze cieczy jonowych o wzorze ogólnym 1, zawierające w części kationowej (±)-mentol, połączony z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 grupą metylenową oraz atom wodoru przy atomie azotu typu pirydyniowego w pozycji N-3, natomiast w części anionowej oznaczony symbolem X anion organiczny o znacznej aktywności biologicznej, taki jak: Ł-(+)-mleczan, salicylan, acetylosalicylan lub ibuprofen.

2. Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych o charakterze cieczy jonowych, o wzorze ogólnym 1, zawierających w części kationowej (±)-mentol, połączony z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 grupą metylenową oraz atom wodoru przy atomie azotu typu pirydyniowego w pozycji N-3, natomiast w części anionowej oznaczony symbolem X anion organiczny o znacznej aktywności biologicznej: Ł-(+)-mleczan, salicylan, acetylosalicylan lub ibuprofen, znamienny tym, że 1-(±)-mentoksymetyloimidazol, o ogólnym wzorze 2, poddaje się reakcji z aktywnymi biologicznie kwasami organicznymi, wybranymi z grupy obejmującej: kwas /_-(+)-mlekowy, kwas salicylowy, kwas acetylosalicylowy lub kwas 2-(p-izobutylofenylo)propionowy - ibuprofen, w stosunku bliskim równomolowemu, w temperaturze od 272 do 373K, w obecności rozpuszczalnika organicznego lub w wodzie.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny wybrany jest z grupy obejmującej: alkohole pierwszorzędowe o ilości atomów węgla od 1 do 4, THF - tetrahydrofuran, octan etylu, chloroform, aceton, DMSO dimetylosulfotlenek, DMF- dimetyloformamid, toluen, eter dietylowy, heksan, heptan lub chlorek metylenu.

4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek 1-(±)-mentoksymetyloimidazolu do aktywnych biologicznie kwasów organicznych, wynosi od 0,8 do 1,4.