PL230855B1 - Bis-arylowe estry ω- izotiocyjanianoalkilofosfonianów, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie - Google Patents

Abstract

Zgłoszenie ujawnia Bis-arylowe estry ω-izotiocyjanianoalkilofosfonianów, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik p-chloro, m-chloro, o-chloro, p-metoksy, p-tiometylo, p-karbometoksy, p,m-dimetoksy, p-fluoro, m-fluoro, o-fluoro, w którym n oznacza od 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu alkilowym. Zgłoszenie dotyczy również sposobu wytwarzania bis-arylowych estrów ω-izotiocyjanianoalkilofosfonianów, który polega na tym, że w pierwszym etapie otrzymuje się ω-izotiocyjanianoalkilofosfoniany dietylu, posiadające od 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu alkilowym, z których otrzymuje się estry bis-trimetylosililofosfonowe w reakcji z bromotrimetylosilanem w suchym chlorku metylenu, z których po reakcji z chlorkiem oksalilu i katalityczną ilością DMF w suchym chlorku metylenu otrzymuje się chlorki fosfonowe, z których po reakcji z trietyloaminą, podstawionym fenolem oraz katalityczną ilością DMAP otrzymuje się bis-arylowe estry ω-izotiocyjanianoalkilofosfonianów. Przedmiotem zgłoszenia jest również zastosowanie bis-arylowych estrów ω-izotiocyjanianoalkilofosfonianów, w którym R oznacza podstawnik p-chloro, m-chloro, o-chloro, p-metoksy, p-tiometylo, p-karbometoksy, p,m-dimetoksy, p-fluoro, m-fluoro, o-fluoro, w którym n oznacza od 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu alkilowym jako środek przeciwbakteryjny, w szczególności do eliminowania do bakterii gram (+) i gram(-).

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są bis-arylowe estry ω-izotiocyjanianoalkilofosfonianów, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie w preparacie przeciwbakteryjnym.

W literaturze patentowej i naukowej nie są opisane przeciwbakteryjne właściwości bis-arylowych estrów ω-izotiocyjanianoalkilofosfonianów. W literaturze opisano jedynie syntezę i aktywność antyproliferacyjną z użyciem komórek nowotworowych estrów dialkilowych kwasów 1-izotiocyjanometanofosfonowych (Psurski M., Błażewska K., Gajda A., Gajda T., Wietrzyk J., Oleksyszyn J., Synthesis and antiproliferactive activityofnovel a- and p-dialkoxyphosphoryl isothiocyanates, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2011, 21, 4572-4576) oraz syntezę i aktywność antyproliferacyjna ω-izotiocyjanianoalkilofosfonianów dialkilu oraz difenylu (Psurski, M., Janczewski, Ł., Świtalska, M., Gajda, A., Goszczyński, Μ. T, Oleksyszyn, J., Wietrzyk, J., Gajda, T., Novel phosphonate analogs of sulforaphane: Synthesis, in vitro and in vivo anticancer activity, Eur. J. Med. Chem., 2017, 132, 63-80).

Bis-arylowe estry ω-izotiocyjanianoalkilofosfonianów stanowią alternatywę dla obecnie dostępnych antybiotyków, które ze względu na zwiększającą się antybiotykooporność mikroorganizmów często stają się nieskuteczne w zwalczaniu mikroorganizmów. Przykładem bakterii opornych na dotychczas skuteczne terapeutyki są Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae.

Istotą rozwiązania według wynalazku są bis-arylowe estry ω-izotiocyjanianoalkilofosfonianów, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik p-chloro, m-chloro, o-chloro, p-metoksy, p-tiometylo, p-karbometoksy, p,m-dimetoksy, p-fluoro, m-fluoro, o-fluoro, w którym n oznacza od 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu alkilowym.

Istotą rozwiązania według wynalazku jest również sposób wytwarzania bis-arylowe estry ω-ίζοtiocyjanianoalkilofosfonianów, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik p-chloro, m-chloro, o-chloro, p-metoksy, p-tiometylo, p-karbometoksy, p,m-dimetoksy, p-fluoro, m-fluoro, o-fluoro, w którym n oznacza od 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu alkilowym, który polega na tym, że w pierwszym etapie otrzymuje się ω-izotiocyjanianoalkilofosfoniany dietylu posiadające od 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu alkilowym, z których otrzymuje się estry bis-trimetylosililofosfonowe w reakcji z bromotrimetylosilanem w suchym chlorku metylenu, z których po reakcji z chlorkiem oksalilu i katalityczną ilością DMF w suchym chlorku metylenu otrzymuje się chlorki fosfonowe, z których po reakcji ztrietyloaminą, podstawionym fenolem oraz katalityczną ilością DMAP otrzymuje się bis-arylowe estry ω-izotiocyjanianoalkilofosfonianów.

Korzystnie surowy produkt miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie w 40°C przez 30 minut.

Istotą wynalazku jest zastosowanie bis-arylowych estrów ω-izotiocyjanianoalkilofosfonianów, w którym R oznacza podstawnik p-chloro, m-chloro, o-chloro, p-metoksy, p-tiometylo, p-karbometoksy, p,mdimetoksy, p-fluoro, m-fluoro, o-fluoro, w którym n oznacza od 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu alkilowym jako środek przeciwbakteryjny, w szczególności do eliminowania do bakterii gram (+) i gram (-).

Przykład 1

Otrzymywanie 3-izotiocyjanianopropylofosfonianu bis-(4-chlorofenylu). (Wzór 2).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 3-azydopropylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 4-chlorofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H₂O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 2:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 65% (0.259 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 402.23 g/mol.

PL 230 855 Β1 ³¹P NMR (283 MHz, CDCh): d 23 95. *H NMR (700 MHz, CDCh): <5 7.30 (4 H, d, ./_Hh=

8.6 Hz, 4 χ CakjjTT), 7.11 (4 H, dd, ./_Hh= 9.0 Hz, ./_Hr= 1 3 Hz, 4 χ Ca^), 3.70 (2 H, t, J_Hh= 6.3 Hz, C(3)/7₂NCS), 2.24-2.14 (4 H, m, 2 χ C/A). ⁿC NMR (176 MHz, CDCh): ć 148.5 (d, Jcp= 8.9 Hz, 2 χ C_AlWO), 132.4 (s, NCS), 131.0 (s, 2 x C_AtWCI), 130.05 (s, 4 X C_AiWH), 121.8 (d, J_Cp= 4.4 Hz, 4 χ C_At(2)H), 45.2 (d, J_Cp= 17.5 Hz, C(3)H₂NCS), 23 4 (d, ,/_Cp= 4.7 Hz, C(2)H₂), 23.3 (d, J_Cp= 143.6 Hz, PC(1)H₂). IR(ATR) p: 2189 (NCS), 2089 (NCS), 1482 (Ar), 1191 (P=O),915 (PO-Ar), 829 cm ¹ El-HRMS: mz [M]~ calced for CieHuChNO^PS 400.9809, found 400.9812

Przykład 2

Otrzymywanie 4-izotiocyjanianobutylofosfonianu bis-(4-chlorofenylu). (Wzór 3).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 4-azydobutylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 4-chlorofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 2:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 65% (0.270 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 416.26 g/mol.

^3IP NMR (283 MHz, CDCh): ó 24.96. ’H NMR (700 MHz, CDCh): 7.29 (4 H, d, ,/hh=

8.6 Hz, 4 χ Cakj/Z), 7.11 (4 H, dd, 9.0 Hz, Jhp= 1 3 Hz, 4 x C_M2)/7), 3.58 (2 H, t, ,7hh= 6.2 Hz, C(4)//₂NCS), 2.13-2.09 (2 H, m, CH₂), 1.97-1.90 (2 H, m, CH2), 1.88-1.84 (2 H, m, CH₂\ ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): <5 148.7 (d, ,/_Cp= 9.0 Hz, 2 χ CamijO), 131.3 (s, NCS), 130 9 (s, 2 χ Ca^CI), 130.0 (s, 4 χ C_W)H), 121.9 (d, Jcp= 4.4 Hz, 4 x C_Ar(2)H), 44.6 (s, C(4)H₂NCS), 30.5 (d, 16.3 Hz,

C(3)H₂), 25.3 (d, Jc?= 141.6 Hz, PC(1)H₂), 19.8 (d, J_c?= 5.4 Hz, C(2)H₂). IR (ATR) v: 2183 (NCS), 2098 (NCS), 1483 (Ar), 1192 (P=O), 916 (P-O-Ar), 830 cm’¹. El-HRMS: nrz [Mf calced for C^HisChNOiPS 414.9966, found 414.9959.

Przykład 3

Otrzymywanie 5-izotiocyjanianopentylofosfonianu bis-(4-chlorofenylu). (Wzór 4).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 5-azydopentylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople

PL 230 855 Β1

DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmoi trietyloaminy, 4 mmoi 4-chlorofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 2:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 60% (0.257 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 430.29 g/mol.

^3,P NMR (283 MHz, CDCh): δ 25.71. *H NMR (700 MHz, CDCh): δ 7.28 (4 H, d, ./_Hh=

8.8 Hz, 4 χ Cm-JIY 7.11 (4 H, dd, ./_HH= 8.9 Hz, J_HP= 1.3 Hz, 4 x Ca^/T), 3.54 (2 H, t, 7ηη= 6.5 Hz, C(5)//₂NCS), 2.12-2.07 (2 H, m, PCjV₂), I 86-1.79 (2 H, m, CHi), 1.76-1.72 (2 H, m, C//₂), 1.62-1.57 (2 H, m, C^₂) ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): δ 148.7 (d, JCp= 8.9 Hz, 2 * CatU)O), 130.8 (s, 2 χ Ca^CI), 130.0 (s, 4 χ GwjH), 129.9 (s, NCS), 121.9 (d, Jc?= 4.4 Hz, 4 χ CAr(2]H), 44.8 (s, C(5)H2NCS), 29.5 (s, C(4)H2), 27.5 (d, ,/Cp= 17 2 Hz, C(3)H2), 25.9 (d, JC?= 140.7 Hz, PC(1)H3), 21.8 (d, ./CP= 5.4 Hz, C(2)H2). IR (ATR) v: 2183 (NCS), 2096 (NCS), 1483 (Ar), 1192 (P=O), 914 (P-O-Ar), 830 cm’¹. £1-HRMS: mz [M]⁺' calced for ClsH₁₈CI₂NO₃PS 429.0122, found 429.0119.

Przykład 4

Otrzymywanie 6-izotiocyjanianoheksylofosfonianu bis-(4-chlorofenylu). (Wzór 5).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmoi 6-azydoheksylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmoi bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmoi chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmoi trietyloaminy, 4 mmoi 4-chlorofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 2:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 36% (0.160 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 444.31 g/mol.

PL 230 855 Β1 ³¹P NMR (283 MHz, CDCh): 0 26.16. 'H NMR (700 MHz, CDCh): δ 7.28 (4 H, d, .7_HH=

8.6Hz, 4 χ Ca^/O, 7.11 (4 H, dd,./_HH= 9.0Hz, ,7_HP= 1.3 Hz, 4 χ C_Art2·^), 3.52 (2 H, t, ,7hh= 6.5 Hz, C(6)77₂NCS), 2.10-2.05 (2 H, m, C//₂), 1.84-1.78 (2 H, m, CH₂), 1.73-1.69 (2 H, m, 1 52-1 45 (2 H, m, 2 x CH^. ⁿC NMR (176 MHz, CDCh): δ 148.8 (d, .7_CP= 8.9 Hz, 2 χ C_Mi)O), 130.7 (s, 2 χ C_M4)C1), 130.2 (s, NCS), 129.9 (s, 4 χ Ca^H), 121.9 (d, Jc^ 4.4 Hz, 4 χ Ca^H), 45,0 (s, C(6)H₂NCS), 29.7 (s, CH₂), 29.6 (d, .7_CP= 17.1 Hz, C(3)H₂), 26 1 (s, CH₂), 25 8 (d, Jcr= 140.1 Hz, PC(1)H₂), 22.2 (d, J_CP= 5.5 Hz, C(2)H₂). TR (ATR) v: 2182 (NCS), 2095 (NCS), 1483 (Ar), 1193 (P=O), 912 (P-O-Ar) cm'¹. EI-HRMS m/z

[M]“ calced for Ci9H₂₀Cl₂NO₃PS 443.0279, found443.0283.

Przykład 5

Otrzymywanie 2-izotiocyjanianoetylofosfonianu bis-(3-chlorofenylu). (Wzór 6).

W kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 2-azydoetylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 3-chlorofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H₂O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 44% (0.168 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 388.21 g/mol.

³¹P NMR (283 MHz, CDCh): δ 19.42. ‘H NMR (700 MHz, CDCh): δ 7.27 (2 H, t, Jhh= 8 2

Hz, 2 χ CArti/O, 7.23 (2 H, dd, Λρ= 3.4 Hz, ,7_HH= 2.1 Hz, 2 χ Ca^»^, 7.20 (2 H, ddt, .7hh= 8.0 Hz, Jhh= 18 Hz, J_Hp= 0.9 Hz, 2 χ Ca^M 7.11 (2 H, ddt, Λη= 8 0 Hz, ,7_hh= 2.3 Hz, ,7hp= 1.2 Hz, 2 χ Ca^j/T), 3.99 (2 H, dt, ,7_Hp= 15.9 Hz, ,7_Hh= 7.2 Hz, C(2)/7₂NCS), 2.52 (2 H, dt, J_HP= 18.2 Hz, Jhh= 7.2 Hz, PC(1 )H₂). ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): δ 150 2 (d, .7_CP= 8.9 Hz, 2 x Ca^O), 135.4 (s, 2 χ Ca^CI), 134.0 (s, NCS), 130.8 (s, 2 χ Ca^jH), 126.2 (s, 2 χ Ca^H), 121.1 (d, ,7_Cp= 4.7 Hz, 2 χ C_A1WH), 118.8 (d, 4.4 Hz, 2 χ Ca^H), 39.2 (s, C(2)H₂NCS), 27 3 (d, ,7_CP= 142.9 Hz, PC(1)H₂). IR (ATR) v: 2195 (NCS), 2111 (NCS), 1584, 1469 (Ar), 1194 (P=O), 939 (P-O-Ar) cm'¹. EI-HRMS: m/z [M]⁺ calced for CuHuChNOjPS 386.9653, found 386.9657.

Przykład 6

Otrzymywanie 3-izotiocyjanianopropylofosfonianu bis-(3-chlorofenylu). (Wzór 7).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 3-azydopropylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol

PL 230 855 Β1 bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 3-chlorofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 70% (0.278 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 402.23 g/mol.

^3,P NMR (283 MHz, CDCh): J 23.82. 'H NMR (700 MHz, CDCI3): J 7.27 (2 H, t, 8.2

Hz, 2 x 7.21-7.19 (4 H, m, 2 χ C_ArC, 7.10 (2 H, ddt, J_m= 8.3 Hz, ,/_HH= 2.3 Hz, J_Hp= 1.1 Hz, 2 x 3.72 (2 H, t, Jhh= 6.3 Hz, C(3)//₂NCS), 2.25-2.15 (4 H. m, 2 χ CH₂). ^,3C NMR (176 MHz, CDCb): ό 150.4 (d,J_Cp= 8.9 Hz, 2 χ CapijO), 135.3 (s, 2 χ C.mpjCI), 132 .4 (s, NCS), 130.7 (s, 2 χ C_Al(5lH), 126.0 (s, 2 χ Ca^H), 121.1 (d, ./_Cp= 4.7 Hz, 2 χ C_Ar(2)H), 118.8 (d, J_Cp= 4.3 Hz, 2 x C_ArK>lH), 45.1 (d, Jcr= 17.8 Hz, C(3)H₂NCS), 23.4 (d, J_Cf= 4.7 Hz, C(2)H₂), 23.3 (d, J_Cp= 143.25 Hz, PC(1)H₂). TR (ATR) v: 2189 (NCS), 2085 (NCS), 1583, 1469 (Ar), 1194 (P=O), 933 (P-O-Ar), 775 cm ’. EI-HRMS: m/z [M]⁺ calced for CińHuCliNOiPS400.9809, found 400.9810.

Przykład 7

Otrzymywanie 4-izotiocyjanianobutylofosfonianu bis-(3-chlorofenylu). (Wzór 8).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 4-azydobutylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 3-chlorofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 4:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 48% (0.200 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 416.26 g/mol.

PL 230 855 Β1 ^3,P NMR (283 MHz, CDCh): <5 24.80. *H NMR (700 MHz, CDCh): J 7.26 (2 H, t, J_Hh= 8 1

Hz, 2 χ Ca^TT), 7 21 (2 H, dd, ./_Hp= 3.4 Hz, .7_HH= 2.1 Hz, 2 x C_Al(2)77), 7 18 (2 H, ddt, .7hh= 8.0 Hz, ,7hh= 1.8 Hz, .7hp= 0.8 Hz, 2 x 7.10 (2 H, ddt, .7_HH= 8.3 Hz, Jhh= 2.3 Hz, Jhp= LI Hz, 2 χ C.^^, 3.59 (2 H, t, Λη= 6 3 Hz, C(4)//₂NCS). 2.16-2.11 (2 H, m, CH₂), 1.98-1.91 (2 H, m, CH₂), 1.90-1.86 (2 H, m, CH₂). ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): δ 150.6 (d, .7CP= 8.9 Hz, 2 χ CakijO), 135.3 (s, 2 χ C’Art3)Cl), 131.4 (s, NCS), 130.8 (s, 2 χ Cak5|H), 125.9 (s, 2 χ CArt4)H), 121 21 (d, JCT= 4.7 Hz, 2 x C'Ar(2)H), 118 89 (d, JCp= 4.3 Hz, 2 x Ca^H), 44.6 (s, C(4)H2NCS), 30.5 (d, JCp= 16.1 Hz, C(3)H2), 25.4 (d, JCp= 141.4 Hz, PC(1)H2), 19.8 (d, JCp= 5.4 Hz, C(2)H2). IR (ATR)v: 2184 (NCS), 2097 (NCS), 1584, 1469 (Ar), 1195 (P=O), 932 (P-O-Ar), 776 cm’¹. EI-HRMS: m/z [M]⁺ calced for Ci7H_l6Cl₂NO₃PS 414.9966, found 414.9963.

Przykład 8

Otrzymywanie 5-izotiocyjanianopentylofosfonianu bis-(3-chlorofenylu). (Wzór 9).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 5-azydopentylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 3-chlorofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 59% (0.251 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 430.29 g/mol.

³¹P NMR (283 MHz, CDCh): δ 25.59.³H NMR (700 MHz, CDCh): δ 7 26 (2 H, t, ,7hh= 8.1

Hz, 2 χ C_Ar(5)7/), 7.20 (2 H, dd, J_HP= 3.4 Hz, Λη= 2.0 Hz, 2 χ Ca^, 7.18-7.17 (2 H, m, 2 χ 7.09 (2 H, ddd, J_Hh= 7.2 Hz, J_Hh= 2.2 Hz, 1.2 Hz, 2 χ

Ca^jTZ), 3.54 (2 H, t, J_Hh= 6.5 Hz, C(5)#₂NCS), 2.13-2.08 (2 H, m, CH₂), 1.871.80 (2 H, m, CH₂\ 1.77-1.73 (2 H, m, C/7₂), I 63-1.58 (2 H, m, CH₂\ ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): δ 150.6 (d, J_CP= 8.9 Hz, 2 χ Ca^O), 135.2 (s, 2 χ Ca^CI), 130.7 (s, 2 χ CaksjH), 130.6 (s, NCS), 125 8 (s, 2 χ C_Ar(4)H), 121.1 (d, ,7_CP= 4.7 Hz, 2 χ C_a^2)H), 118.8 (d, J_Cp= 4.3 Hz, 2 χ C_Af(6)H), 44.8 (s, C(5)H₂NCS), 29 5 (s, C(4)H₂), 27.4 (d, J_Cp= 17.4 Hz, C(3)H₂), 25.9 (d, J_CP= 140.5 Hz, PC(1)H₂), 21.8 (d, Jce= 5.3 Hz, C(2)H₂). IR (AIR) v: 2183 (NCS), 2088 (NCS), 1584, 1468 (Ar), 1196 (P=O), 935 (P-O-Ar) cm’¹. El-HRMS: m/z [M]⁺ calced for CmHuChNOjPS 429.0122, found 429.0116.

PL 230 855 Β1

Przykład 9

Otrzymywanie 6-izotiocyjanianoheksylofosfonianu bis-(3-chlorofenylu). (Wzór 10).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmoi 6-azydoheksylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmoi bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmoi chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmoi trietyloaminy, 4 mmoi 3-chlorofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 4:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 43% (0.194 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 444.31 g/mol.

^3,P NMR (283 MHz, CDCI3): <5 26.06. 'H NMR (700 MHz, CDCI3): d 7.25 (2 H,t, Jhh=8.2

Hz, 2 χ C_Art5)/^. 7.19(2 H, dd, ,/_Hp= 3.4 Hz, ./_HH= 2.1 Hz, 2 χ C_Art2)//), 7.16 (2 H, ddd, Jhh= 8.0 Hz, Jhh= 1.8 Hz, 0.9 Hz, 2 χ 7.09 (2 H, ddt, Λη= 8 3

Hz, Jhh- 2.3 Hz, 1.1 Hz, 2 χ C^yH), 3.51 (2 H, t, Λη= 6.5 Hz, C(6)/ĄNCS). 2.11-2.06 (2 H, m, C(1)W₂), 1.84-1.77 (2 H, m, C(2)/Ą), 1.72-1.68 (2 H, m, C(5)Ih), 1.52-1.44 (4 H, m, C(3)II₂C(4)/h). ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): d 152.7 (d, ./Cp= 9.0 Hz, 2 χ 135.2 (s, 2 χ CAt(3)Cl), 130.6 (s, 2 χ Ca^H), 130.3 (s, NCS), 125.7 (s, 2 x Ca^H), 121.2 (d, ,/Cp= 4.7 Hz, 2 x Ca^jH), 118.9 (d, Jc^ 4.3 Hz, 2 χ Ca^H), 45.0 (s, C(6)H2NCS), 29.7 (s, C(5)H2), 29.6 (d, JCp= 17.1 Hz, C(3)H2), 26 1 (s, C(4)H2), 25.9 (d, ./CP= 140 0 Hz, PC(1)H2), 22.2 (d, ./Cp= 5.6 Hz, C(2)H2). IR (ATR) v: 2178 (NCS), 2094 (NCS), 1584, 1468 (Ar), 1196 (Ρ“Ο), 931 (P-O-Ar), 776 cm’¹ El-HRMS: λζ ζ [M]~ calced for Ci9H2UCl₂NO₃PS 4430279, found 443.0276.

Przykład 10

Otrzymywanie 2-izotiocyjanianoetylofosfonianu bis-(2-chlorofenylu). (Wzór 11).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmoi 2-azydoetylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmoi bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmoi chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmoi trietyloaminy, 4 mmoi 2-chlorofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 24% (0.091 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 388.21 g/mol.

PL 230 855 Β1 ³¹P NMR (283 MHz, CDCh): δ 19.71. NMR (700 MHz, CDCh) δ 7.44 (2 H, ddd, J_m=

8.0 Hz, J_Hh= 1.5 Hz, J_Hp= 0.9 Hz, 2 χ Ca^TT), 7.28 (2 H, dt, Jhh= 8.2 Hz, J_Hh=

1.5 Hz, 2 x C_Ar(₆/f), 7.21 (2 H, td, .7_ηη= 7.8 Hz, .7_Hh= 16 Hz, 2 χ Caks/O, 7.177 14 (2 H, m, 2 χ Ca^i#), 4.15-4.11 (2 H, m, C(2)/ĄNCS), 2.73-2.68 (2 H, m, PC(l)/7₂). ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): δ 145.9 (d, J_CP= 8.9 Hz, 2 χ Ca<dO), 133.6 (s, NCS), 130.9 (s, 2 χ C_Ar(3)H), 128.2 (d, J_CP= 1.2 Hz, 2 χ Ca^H), 126,7 (s, 2 X C_Ar_l4)H), 125.8 (d, J_CP= 6.1 Hz, 2 χ Ca^jCI), 122.5 (d, J_CP= 2.7 Hz, 2 χ C_Ar(6)H), 39.44 (s, C(2)H₂NCS), 28.0 (d, 7_CP= 141 5 Hz, PC(1)H₂) IR (ATR) v: 2194 (NCS), 2077 (NCS), 1475 (Ar), 1211 (P=O), 924 (P-O-Ar), 754 cm’¹. EIHRMS: m/z [M]⁺ calced for C15H12CI2NO3PS 386.0953, found 386.0957.

Przykład 11

Otrzymywanie 3-izotiocyjanianopropylofosfonianu bis-(2-chlorofenylu). (Wzór 12).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmoi 3-azydopropylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmoi bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmoi chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmoi trietyloaminy, 4 mmoi 2-chlorofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 2:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 47% (0.188 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 402.23 g/mol.

³¹P NMR (283 MHz, CDCh): δ 24.69. *H NMR (700 MHz, CDCh): δ 7.43 (2 H, dd, J_Hh=

8.0 Hz, ./hp= 0.6 Hz, 2 χ C^fi), 7 30 (2 H, dt, .7_HH= 8.2 Hz, ./_HH= 1.4 Hz, 2 χ C_Ar(6)77), 7.21 (2 H, td, .7_HH= 7.9 Hz, ,7hh= 16 Hz, 2 χ C^_5]H), 7 15-7.13 (2 H, m, 2 χ C_Ar(4)7/), 3.76 (2 H, t, Jhh= 6.5 Hz, C(3)77₂NCS), 2.41-2.36 (2 H, m, CH₂), 2 35-2.29 (2 H, m, CT/₂). ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): δ 146 1 (d, J_Cp= 8.9 Hz, 2 χ C_A,₍i)O), 132.1 (s, NCS), 130.8 (s, 2 χ C_Ar(3)H), 128.1 (d, J_CP= 1.4 Hz, 2 χ C_Ar(5)H), 126.4 (d, J_Cp= 11 Hz, 2 χ C^H), 125.8 (d, J_Cp= 6.1 Hz, 2 χ C_AlWCl), 122.4 (d, Jcp= 2.7 Hz, 2 χ C_Ar(6)H), 45,3 (d, J_Cp= 17.6 Hz, C(3)H₂NCS), 24.0 (d, J_CP~ 143.4 Hz, PC(l)Hj), 23.57 (d, J_Cp= 5.2 Hz, C(2)H₂). IR (ATR) v; 2186 (NCS), 2086 (NCS), 1475 (Ar), 1212 (P=O), 920 (P-O-Ar), 753 cm’¹. EI-HRMS: tn/z [M]⁺' calced for CieHuChNOsPS 400.9809, found 400.9807.

Przykład 12

Otrzymywanie 4-izotiocyjanianobutylofosfonianu bis-(2-chlorofenylu). (Wzór 13).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmoi 4-azydobutylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmoi

PL 230 855 Β1 bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmoi chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmoi trietyloaminy, 4 mmoi 2-chlorofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 4:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 46% (0.190 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 416.26 g/mol.

³¹P NMR (283 MHz, CDCh): ό 25.71.³H NMR (700 MHz, CDCh): ό 7.43 (2 H, ddd, Jhh=

8.0 Hz, Jhh= 1.5 Hz, J_Hp= 0.8 Hz, 2 χ C^H), 7.32 (2 H, dt, Jhh= 8.2 Hz,

1.5 Hz, 2 χ C^H), 7.22-7.18 (2 H, m, 2 x C^H), 7 14-7.11 (2 H, m, 2 x C^FT), 3.60 (2 H, t, Jhh= 6.5 Hz, C(4)/ĄNCS), 2.31-2 26 (2 H, m, C/Ą), 2.092.02 (2 H, m, CH₂), 1.94-1.90 (2 H, m, C//₂). ^,3C NMR (176 MHz, CDCl,): ό 146.2 (d, ,/_Cp= 8.9 Hz,2 χ CakijO), 130.9 (s, NCS), 130.8 (s, 2 χ Ca^jH), 128.1 (s, 2 χ €’ατ[5)Η), 126 3 (d, J_Cp= 10 Hz, 2 χ Cai^H), 125.8 (d, J_Cp= 6.2 Hz, 2 χ C_Ar[2)Cl), 122.4 (d, J_CP= 2.7 Hz, 2 χ ί^Η), 44.6 (s, C(4)H₂NCS), 30.5 (d, J_Cp=

2 Hz, C(3)H₂), 26.0 (d, Jcv= 141.2 Hz, PC(I)H₂), 19.9 (d, ./_CP= 5.6 Hz, C(2)H₂). TR (ATR) t: 2183 (NCS), 2101 (NCS), 1475 (Ar), 1213 (P=O), 918 (PO-Ar), 753 cm’¹. EI-11RMS: m/z [M]~ calced for CnH^ChNO^PS 414.9966, found 414.9962.

Przykład 13

Otrzymywanie 5-izotiocyjanianopentylofosfonianu bis-(2-chlorofenylu). (Wzór 14).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmoi 5-azydopentylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmoi bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmoi chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmoi trietyloaminy, 4 mmoi 2-chlorofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 4:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 51% (0.219 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 430.29 g/mol.

PL 230 855 Β1 ^3IP NMR (283 MHz, CDCl₃): <5 26.47. 'H NMR (700 MHz, CDCh): <5 7.42 (2 H, ddd, J_Hh=

8.0 Hz, Jhh- 15 Hz, J_Hr“ 0.8 Hz, 2 * C_A«₃/0, 7.33 (2 H, dt, J_Hh= 8.2 Hz, Λη

1.5 Hz, 2 χ C_Ar₍ó)iO, 7.21-7.19 (2 H, m, 2 χ C_Arf5)^), 7.13-7.11 (2 H, m, 2 * CAn4)W), 3.54 (2 H, t, Jhh= 6.6 Hz, C(5)77₂NCS), 2.28-2.23 (2 H, m, C#₂), 1.981.92 (2H, m, CH₂), 1.78-1.74(2 H, m, CH₂), 1.65-1.61 (2 H, m, C/7₂) ¹³C NMR (176 MHz, CDCI3): δ 146 3 (d, ,/_c.p= 8 9 Hz, 2 χ C_AX1)O), 130 8 (s, 2 χ C_ArP)H), 130.4 (s, NCS), 128,0 (d, Λρ= 1.3 Hz, 2 x Ca^jH), 126.2 (s, 2 x C_A1WH), 125.8 (d, ,7_Cp= 6.2 Hz, 2 χ C_Ar(2jCl), 122 4 (d, J_Cp= 2.6 Hz, 2 χ Ca^H), 44 8 (s, C(5)H₂NCS). 29.6 (s, C(4)H₂), 27.5 (d, J_Cp= 17.7 Hz, Q3)H₂), 26,5 (d, 140.2

Hz, PC(1)H₂), 21 8 (d, .7_CP= 5.7 Hz, C(2)H₂). LR (ATR) v: 2183 (NCS), 2093 (NCS), 1475 (Ar), 1213 (P=O), 915 (P-O-Ar), 752 cm¹. EI-HRMS: m/z [M]⁴ calced for C|_SH,₈C1₂NO₃PS 429.0122, found 429.0119

Przykład 14

Otrzymywanie 6-izotiocyjanianoheksylofosfonianu bis-(2-chlorofenylu). (Wzór 15).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmoi 6-azydoheksylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmoi bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmoi chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmoi trietyloaminy, 4 mmoi 2-chlorofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 2:1. Otrzymano biały osad, tt= 88-90°C, z wydajnością 43% (0.188 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 444.31 g/mol.

³¹P NMR (283 MHz, CDCI3): δ 26.95. ³H NMR (700 MHz, CDCh): δ

ΊΑ2 (2 H, ddd, J_Hh= 8.0 Hz, Λη= 1.5 Hz, J_Hp= 0.8 Hz, 2 χ 7.33 (2 H, dt, .7hh=8.2 Hz,.7hh= 14 Hz, 2 χ C^H), 7.21-7.18 (2 H, m, 2 χ C.^H), 7.13-7.10 (2 H, m, 2 χ C_Ar₍4)/O, 3.51 (2 H, t, J_m= 6.6 Hz, C(6)//₂NCS), 2.27-2.22 (2 H, m, PC(1)H₂), 1.96-1.89 (2 H, m, C(2)H₂), 1.73-1,69 (2 H, m, C(5)H₂), 1.56-1.52 (2 H, m, C(3)77₂), 1 50-1.46 (2 H, m, C(4)H₂). ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): δ 146.4 (d, ,/_Cp= 8.8 Hz, 2 χ CatidO), 130.7 (s, 2 x Ca^H), 130.2 (s, NCS), 128.0 (d, J_Cp= 1.2 Hz, 2 χ CA_rt5)H), 126.2 (s, 2 x C_Arf4)H), 125.8 (d, Jc_P= 6.2 Hz, 2 x C_Art2)Cl), 122 4 (d, ,7_Cp= 2.7 Hz, 2 χ C^jH), 45.0 (s, C(6)H₂NCS), 29.7 (s, C(5)H₂), 29 6 (d, .7_Cp= 17.3 Hz, C(3)H₂), 26.5 (d, .7_Cp= 139.7 Hz, PC(1)H₂), 26.1 (s, C(4)H₂), 22.2 (d, J_Cp= 5.8 Hz. C(2)H₂). IR (ATR) v: 2183 (NCS), 2103 (NCS), 1478 (Ar), 1212 (PO), 918 (P-O-Ar), 762 cm¹. EI-HRMS: m/z [M]’ calced for CięHioCbNOjPS 443.0279, found 443.0275.

PL 230 855 Β1

Przykład 15

Otrzymywanie 2-izotiocyjanianoetylofosfonianu bis-(4-metoksyfenylu). (W/zór 16).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 2-azydoetylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 4-metoksyfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H₂O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 45% (0.170 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 379.37 g/mol.

^J1P NMR (283 MHz, CDCh): <5 19.26 'H NMR (700 MHz, CDCh): ό 7 09 (4 H, dd, J_Hh=

9.0 Hz, J_Hp= 1.0 Hz, 4 χ C_Ar(2)//), 6.83 (4 H, d, Jhh= 9.0 Hz, 4 χ C^yH), 3.983,94 (2 H, m, C(2)77₂NCS), 3.77 (6 H, s, 2 χ C//₃O), 2.48-2.44 (2 H, m, C(l)//₂).

¹³C NMR (176 MHz, CDCh): δ 157.1 (s, 2 x C_Arl4)OMe), 143.4 (d, J_Cp= 9.0 Hz, 2 x C_Ar(i)O), 133.0 (s, NCS), 121.3 (d, .7_CP= 4.2 Hz, 4 χ C_At(2)H), 114.9 (s, 4 x Ca^jH), 55.6 (2 χ s, 2 χ (Ή,Ο), 39.3 (s, C(2)H₂NCS), 26.9 (d, ./_Cp= 142.1 Hz, PC(1)H₂). LR (AIR) v: 2191 (NCS), 2113 (NCS), 2077 (NCS), 1500 (Ar), 1176 (P=O), 932 (P-O-Ar), 737 cm'¹. ΕΪ-HRMS: m/z [M]⁺ calced for CpH^NOsPS 379.0643, found 379.0641.

Przykład 16

Otrzymywanie 3-izotiocyjanianopropylofosfonianu bis-(4-metoksyfenylu). (Wzór 17).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 3-azydopropylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 4-metoksyfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 63% (0.251 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 393.39 g/mol.

PL 230 855 Β1 ”P NMR (283 MHz, CDCI₃): Λ 23.8I. ‘H NMR (700 MHz, CDCh): ό 7.08 (4 H, dd, J_Hh=

9.1 Hz, ,/hp= 1.3 Hz, 4 x Ca^/T), 6.83 (4 H, d, Λη= 9.1 Hz, 4 χ Ca^/O, 3.78 (6 H, s, 2 χ C//₃O), 3.69 (2 H, t, Jhh= 5.7 Hz, C(3)/7;NCS), 2.19-2.13 (4 H, m, 2 x CH₂). ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): 156.9 (s, 2 x CAr^OMe), 143.6 (d, JCp= 8.9 Hz, 2 x CArti)O), 131.7 (s, NCS), 121.3 (d, JCp= 4.2 Hz, 4 χ Ca^jH), 114.8 (s, 4 χ CA1<3)H), 55 6 (2 χ s, 2 χ CH3O), 45 1 (d, 7Cp= 17.2 Hz, C(3)H2NCS), 23.4 (d, Jcp= 4.5 Hz, C(2)H2), 22.8 (d, JCP= 143.1 Hz, PC(1)H2). IR (AIR) v: 2188 (NCS), 2088 (NCS), 1499 (Ar), 1177 (P=O), 913 (P-O-Ar), 807 cm¹. EI-HRMS: m/z [M]⁺ calced for Ci8H₂oN0₅PS 393.0800, found 393.0796.

Przykład 17

Otrzymywanie 4-izotiocyjanianobutylofosfonianu bis-(4-metoksyfenylu). (Wzór 18).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmoi 4-azydobutylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmoi bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmoi chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmoi trietyloaminy, 4 mmoi 4-metoksyfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 4:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 50% (0.201 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 407.42 g/mol.

^3,P NMR (283 MHz, CDCh): ó 24.82 'H NMR (700 MHz, CDCh): <5 7.09 (4 H, dd, ,7hh=

9.1 Hz, 1.3 Hz, 4 χ C^H), 6.83 (4 H, d, Jhh= 9.0 Hz, 4 χ C^iff), 3.77 (6

H, s, 2 χ C//3O), 3.57 (2 H, t, ./hh= 6.3 Hz, C(4)77₂NCS), 2.09-2.04 (2 H, m, CH₂\ 1.96-1.89(2 H, m, C/7₂), 1.88-1.84 (2 H, m, Cff₂). ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): ό 156.9 (s, 2 χ CAr(4)OMe), 143.8 (d, JCP= 9.0 Hz, 2 χ Ca^O), 130.9 (s, NCS), 121.4 (d, Jc?= 4.1 Hz, 4 χ CAr(2)H), 114.9 (s, 4 χ Γα«3)Η), 55.7 (s, 2 χ CHjO), 44.6 (s, C(4)H2NCS), 30.5 (d, ,/CP= 15.8 Hz, C(3)H2), 24.9 (d, Jc.p= 141.3 Hz, PC(1)H2), 19.9 (d, Jcp= 5.2 Hz, C(2)H2). IR (ATR) v: 2181 (NCS), 2100 (NCS), 1499 (Ar), 1178 (P=O), 912 (P-O-Ar), 830 cm¹. EI-HRMS: m/z [Mp calced for C|9H22NO₅PS 407.0956, found 407.0957.

Przykład 18

Otrzymywanie 5-izotiocyjanianopentylofosfonianu bis-(4-metoksyfenylu). (Wzór 19).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmoi 5-azydopentylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmoi bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmoi chlorku oksalilu oraz 2 krople

PL 230 855 Β1

DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 4-metoksyfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H₂O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 2:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 65% (0.274 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 421.45 g/mol.

³¹P NMR (238 MHz, CDCI3): δ 25.60. ¹H NMR (700 MHz, CDClj): δ 7.08 (4 H, dd, .7_Hh=

9.1 Hz, ,/_Hp= l .3 Hz, 4 * Ca^M 6.82 (4 H, d, J_Hh= 9.0 Hz, 4 x C_Art3M 3.77 (6

H, s, 2 x CH_}O), 3.52 (2H, t, J_Hh= 6.5 Hz, C(5)H₂NCS), 2.07-2.02 (2 H, m, CH^, 1.85-1.79 (2 H, m, CH₂), 1.75-1.71 (2 H, m, CH₂), 1.60-1.56 (2 H, m, CH₂). ¹³C NMR (176 MHz, CDC13): δ 156.8 (s, 2 χ C^OMe), 143 9 (d, JCp= 9.0 Hz, 2 χ CAlWO), 130.3 (s, NCS), 121.4 (d, ./Cp= 3.9 Hz, 4 - CAi®H), 114.8 (s, 4 χ CArt3jH), 55.7 (s, 2 χ CH3O), 44.8 (s, C(5)H2NCS), 29.5 (s, C(4)H2), 27.5 (d, JCp= 16.8 Hz, C(3)H2), 25.5 (d, ./CP= 140.5 Hz, PC’(1)H2), 21.9 (d, JCp= 5.3 Hz, C(2)H2). IR (AIR) v: 2179 (NCS), 2103 (NCS), 1500 (Ar), 1180 (P=O), 915 (PO-Ar), 724 cm'¹. EI-HRMS: m/z [M] calced for C20H₂4NO₅PS 421.1113, found 421.1116.

Przykład 19

Otrzymywanie 6-izotiocyjanianoheksylofosfonianu bis-(4-metoksyfenylu). (Wzór 20).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 6-azydoheksylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 4-metoksyfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 66% (0.288 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 435.47 g/mol.

PL 230 855 Β1 ³¹P NMR (283 MHz, CDCh): δ 26.05. 'H NMR (700 MHz, CDCh): ó 7.08 (4 H, dd, ,/_Hh=

9.1 Hz, ./hp= 13 Hz, 4 x C^, 6.82 (4 H, d, ,/hh= 9.0 Hz, 4 * C^/A 3.77 (6 H, s, 2 χ C//₃O), 3.50 (2 H, t, J_Hh= 6.6 Hz, C(6)/7₂NCS), 2.05-2.00 (2 H, m, C/Ą), 1.83-1.77 (2 H, m, C^), 1.72-1.68 (2 H, m, 1.52-1.43 (4 H, m, 2 * ⁿC NMR (176 MHz, CDCh): δ 156.8 (s, 2 χ C_AlWOMe), 144.0 (d, J_o= 9.0 Hz, 2 x CakdO), 130.1 (s, NCS), 121.4 (d, ./_CP= 4.1 Hz, 4 χ Ca^H), 114.8 (s, 4 χ CafojH), 55.7 (s, 2 χ CH₃O), 45.0 (s, C(6)H₂NCS), 29.7 (s, CH₂), 29.6 (d, J_Cp= 16.8 Hz, C(3)H₂), 26.1 (s, CH₂), 25 5 (d, Jci>= 140 1 Hz, PC(1)H₂), 22.3 (d, ,/_CP= 5.4 Hz, C(2)H₂). TR (ATR) v: 2177 (NCS), 2096 (NCS), 1500 (Ar), 1178 (P=O), 912 (P-O-Ar), 830 cm’¹. EI-HRMS: m/z [M]~ calced for C21H26NO5PS 435.1269, found 435.1262.

Przykład 20

Otrzymywanie 2-izotiocyjanianoetylofosfonianu bis-(4-metylotiofenylu). (Wzór 21).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmoi 2-azydoetylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmoi bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmoi chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmoi trietyloaminy, 4 mmoi 4-metylotiofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 20% (0.083 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 411.50 g/mol.

^3,P NMR (283 MHz, CDCh): δ 19.23. *H NMR (700 MHz, CDCI3): δ 7.22 (4 H, d, Jhh=

8.6 Hz, 4 χ C_Ar(3)/7), 7.11 (4 H, dd, Jhh= 8.8 Hz, J_Hp= 1.3 Hz, 4 χ C_An2)ZO, 4.003.95 (2 H, m, C(2)//₂NCS), 2.51-2.46 (2 H, m, C<l)//₂), 2.46 (6 H, m, 2 χ C//,S).

¹³C NMR (176 MHz, CDCh): 3 147.7 (d, 7_Cp= 9.0 Hz, 2 χ C_A1<i)O), 135.8 (s, 2 χ

C.^jSMe), 133.6 (s, NCS), 128.6 (s, 4 χ Ca^H), 121.1 (d, J_CP= 4.8 Hz, 4 χ Cm2)H), 39.3 (s, C(2)H₂NCS), 27.2 (d, Jcp= 142.5 Hz, PC(1)H₂), 16.6 (s, 2 χ CHjS). IR (ATR) 2193 (NCS), 2109 (NCS), 2077 (NCS), 1485 (Ar), 1192 (P=O), 920 (P-O-Ar), 824 cm·¹. El-HRMS: m/z [M]“ calced for Ci-HihNO₃PS₃ 411.0186, found 411.0201.

Przykład 21

Otrzymywanie 3-izotiocyjanianopropylofosfonianu bis-(4-metylotiofenylu). (Wzór 22).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmoi 3-azydopropylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmoi bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod

PL 230 855 Β1 zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 4-metylotiofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 60% (0.255 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 425.53 g/mol.

^3,P NMR (283 MHz, CDCh): d 23.72. 'H NMR (700 MHz, CDCh): ó 7.22 (4 H, d, Λη=

8.7 Hz, 4 χ C_Alt3^, 7.10 (4 H, dd, 8.8 Hz, J_H?= 1.3 Hz, 4 * CaiczTO, 3.69 (2

H, t, J_Hh= 6.2 Hz, C(3)77₂NCS), 2.45 (6 H, s, 2 χ C7AS), 2.21-2.14 (4 H, m, 2 χ CH₂). ^BC NMR (176 MHz, CDCh): ύ 147 8 (d, Λτ= 9.0 Hz, 2 χ CAt<i)O), 135.4 (d, JCp= 1.2 Hz, 2 χ CAr(4)SMe), 132.0 (s, NCS), 128.5 (s, 4 χ Ca^H), 120.9 (d, ./cp= 4.3 Elz, 4 χ Γλ^Η), 45.1 (d, JCP= 17.3 Hz, C(3)H2NCS), 23.4 (d, .7CP= 4.6 Hz, C(2)H2), 23 1 (d, Jc?= 143.3 Hz, PC(1)H2), 16.5 (s, 2 χ CH3S). IR (ATR) p: 2186 (NCS), 2085 (NCS), 1485 (Ar), 1192 (P=O), 915 (P-O-Ar), 823 cm'¹. EIHRMS: m/z [M]⁺ calced for C18H₂₀NO₃PS3 425.0343, found 425.0338.

Przykład 22

Otrzymywanie 4-izotiocyjanianobutylofosfonianu bis-(4-metylotiofenylu). (Wzór 23).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 4-azydobutylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 4-metylotiofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H₂O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H₂O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 75% (0.329 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 439.55 g/mol.

PL 230 855 Β1 ^3,P NMR (283 MHz, CDC1₃): δ 24.74. NMR (700 MHz, CDC1.,): ó 7.22 (4 H, d, Jhh=

8.7 Hz, 4 x 7.10 (4 H, dd, ,7hh= 8.8 Hz, .7hp= 13 Hz, 4 * C_AiWH), 3.57 (2

H, t, Jhh= 6.3 Hz, C(4)//₂NCS), 2.45 (6 H, s, 2 * C//3S), 2.11-2.06 (2 H, m, CH₂), 1.96-1.90 (2 H, m, C//₂), 1.88-1 84 (2 H, m, CH₂) ^l3C NMR (176 MHz, CDCh): δ 148.0 (d, J_Cp= 9.0 Hz, 2 χ CakdO), 135.3 (s, 2 χ Ca^SMc), 131.0 (s, NCS), 128 6 (s, 4 x C_M3)H), 121.1 (d, ,/_Cp= 4.3 Hz, 4 x Ca^H), 44.6 (s, C(4)H₂NCS), 30.4 (d, J^= 16.0 Hz, C(3)H₂), 25.1 (d, .7_CP= 141.4 Hz, PC(1)H₂), 19.8 (d, .7_CP= 5.3 Hz, C(2)H₂), 16.6 (s, 2 χ CH₃S). IR (ATR) v: 2178 (NCS), 2097 (NCS), 1485 (Ai·), 1192 (P=O), 912 (P-O-Ar), 823 cm’¹. El-HRMS m/z [M]⁺ calced for C19H22NO3PS? 439.0499, found 439.0503.

Przykład 23

Otrzymywanie 5-izotiocyjanianopentylofosfonianu bis-(4-metylotiofenylu). (Wzór 24).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 5-azydopentylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 4-metylotiofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 52% (0.240 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 453.58 g/mol.

³¹P NMR (283 MHz, CDCh): δ 25.49. ^!H NMR (700 MHz, CDCIj): <5 7.22 (4 H, d, Jhh^

8.6 Hz, 4 χ ΟαχριΛΟ, 7.10 (4 H, dd, 8.8 Hz, 1 3 Hz, 4 * C_Ai&H), 3.53 (2 H, t, .7hh= 6.5 Hz, C(5)//₂NCS), 2.45 (6 H, s, 2 χ CH₃S), 2.10-2.05 (2 H, m, C77₂), 1.86-1.79 (2 H, m, C/7₂), 1.76-1.72 (2 H, m, C//₂), 1 61-1.57 (2 H, m, CH₂). ^I3C NMR (176 MHz, CDCh): δ 148.1 (d, JCp= 9.1 Hz, 2 χ CAr(i)O), 135.1 (s, 2 χ CAr(4)SMe), 130.5 (s, NCS), 128.6 (s, 4 χ CM3)H), 121.1 (d, .7Cp= 4.3 Hz, 4 χ CArt.2)H), 44.8 (s, C(5)H2NCS), 29.5 (s, C(4)H2), 27.5 (d, JCp= 17.2 Hz, C(3)H2), 25.8 (d, .7CP= 140.6 Hz, PC(1)H2), 21.8 (d, .7CP= 5.4 Hz, C(2)H2), 16.7 (s, 2 χ CHiS). IR (ATR) v: 2179 (NCS), 2107 (NCS), 1485 (Ar), 1194 (P=O), 915 (P-OAr), 825 cm·'. EI-HRMS: mz [M]⁺' calced for C2oH₂₄N0₃PS₃ 453.0656, found 453.0652.

Przykład 24

Otrzymywanie 6-izotiocyjanianoheksylofosfonianu bis-(4-metylotiofenylu). (Wzór 25).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 6-azydoheksylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol

PL 230 855 Β1 bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 4-metylotiofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H₂O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 51% (0.238 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 467.60 g/mol.

^3,P NMR (283 MHz, CDCh): Ó 25 96. *H NMR (700 MHz, CDCh): δ 7.21 (4 H, d, .7™=

8.7 Hz, 4 χ 0,.^), 7.10 (4 H, dd, J_m= 8.8 Hz, J_Hp= 1.2 Hz, 4 χ C_Al<2i#), 3.51 (2

H, t, ,7hh= 6.5 Hz, C(6)/7₂NCS), 2.45 (6 H, s, 2 χ CH&), 2.08-2.03 (2 H, m, CT/₂), 1.84-1.77 (2 H, m, 1.72-1,68 (2 Η, m, CH₂), 1.51-1.43 (4 H, m, 2 χ CH₂). ^liC NMR (176 MHz, CDCh): 4 148.1 (d, ,7_CP= 8 9 Hz, 2 χ CakdO), 135.0 (s, 2 χ C_A,_H)SMe), 130.0 (s, NCS), 128.5 (s, 4 χ Ca^H), 121.0 (d, Jc?= 4.5 Hz, 4 χ C_At(2)H), 44.9 (s, C(6)H₂NCS), 29.6 (s, CH₂), 29.5 (d, ./_CP= 16.7 Hz, C(3)H₂), 26.0 (s, CH₂), 25.7 (d, 139.9 Hz, PC(1)H₂), 22.1 (d, ,/_CP= 5.5 Hz, C(2)H₂), 16.6 (s, x CH₃S). IR (ATR) v. 2175 (NCS), 2095 (NCS), 1485 (Ar), 1195 (P=O), 1012 (P-O-Ar), 825 cm'¹. EI-HRMS: m/z [M]⁺ calced for C₂|H₂₆NO₂PS₂ 467.0812, found 467.0822.

Przykład 25

Otrzymywanie 2-izotiocyjanianoetylofosfonianu bis-(4-karbometoksyfenylu). (Wzór 26).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 2-azydoetylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 4-karbometoksyfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty osad, tt= 79-80°C, z wydajnością 41% (0.179 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 435.39 g/mol.

PL 230 855 Β1 ^3,P NMR (283 MHz, CDCh) δ 19.18. 'H NMR (700 MHz, CDCh): δ

8.03 (4 H, d, ,/hh= 8.6 Hz, 4 x C^H), 7.26 (4 H, dd, ,/_Hh= 8.9 Hz, J_Hp= 1.1 Hz, 4 χ C_Ai(2/O, 4.02 (2 H, dt, Jhp= 16.3 Hz, Jhh= 7.1 Hz, C(2)77₂NCS), 3.91 (6H, s, 2 χ CH_}0), 2.56 (2 H, dt, .Z_Hp= 18.2 Hz, ,/hh= 7.1 Hz, PC(1)/Z₂). ’³C NMR (176 MHz, CDCh): δ 166.1 (s, 2 χ CO), 153.4 (d, Jcp= 8.9 Hz, 2 χ CA1(J)O), 134.1 (s, NCS), 131.9 (s, 4 x CAr(3)H), 127.8 (s, 2 x C^CO), 120.4 (d, ,/Cr= 4.1 Hz, 4 x CM2jH), 52.4 (s, 2 χ CH3O), 39.2 (s, C(2)H2NCS), 27.5 (d, JCp= 143.5 Hz, PC(1)H2). IR (ATR) v: 2192 (NCS), 2126 (NCS), 1713 (CO), 1600, 1502, 1269, 922 (P-O-Ar), 770 cm’¹. EL-HRMS: m/z [M]‘ calced for ChHi₈NO-PS 435.0542, found 435.0542.

Przykład 26

Otrzymywanie 3-izotiocyjanianopropylofosfonianu bis-(4-karbometoksyfenylu). (Wzór 27).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmoi 3-azydopropylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmoi bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmoi chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmoi trietyloaminy, 4 mmoi 4-karbometoksyfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H₂O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty osad, tt= 75-77°C, z wydajnością 60% (0.269 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 449.41 g/mol.

^3IP NMR (283 MHz, CDCh): <5 23.56. Ή NMR (700 MHz, CDCh): δ

8.02 (4 Η, d, 7hh= 8.6 Hz, 4 χ 7.24 (4 Η, dd, J_m= 8.9 Hz, J_Hp= 1.2 Hz, 4 χ C_Alt2)//), 3.90 (6 H, s, 2 χ C/ĄO), 3.72 (2 H, t, Jhh= 6.5 Hz, C(3)/7₂NCS), 2.292.25 (2 Η, m, C//₂), 2.22-2.17 (2 H, m, CH₂). ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): δ 166.1 (s, 2 χ CO), 153 6 (d, Ję_P= 8.9 Hz, 2 χ C^ijO), 132.5 (s, NCS), 131 S (s, 4 X Ca^H), 127.6 (s, 2 χ Ca^CO), 120.3 (d, J^= 4.6 Hz, 4 χ C_Ali2)H), 52.3 (s, CHjO), 52.3 (s, CH₃O), 45.2 (d, ./_CT= 17.6 Hz, C(3)H₂NCS), 23.6 (d, 7_Cp= 143.9 Hz, PC(1)H₂), 23.4 (d, Jcp= 4.6 Hz, C(2)H₂). IR (ATR) r 2205 (NCS), 2137 (NCS), 2110 (NCS), 1726 (CO), 1716 (CO), 1195 (P=O), 914 (P-O-Ar), 769 cm’¹.

EI-HRMS: m/z [M]’ calced for C₂₀H2oN0₇PS 449.0698, found 449.0696.

Przykład 27

Otrzymywanie 4-izotiocyjanianobutylofosfonianu bis-(4-karbometoksyfenylu). (Wzór 28).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmoi 4-azydobutylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmoi bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy

PL 230 855 Β1 produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 4-karbometoksyfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H₂O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 65% (0.299 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 463.44 g/mol.

³¹P NMR (283 MHz, CDCI3): i) 24.51. *H NMR (700 MHz, CDCI3): ó 8.02 (4 H, d, J_Hh=

8.6 Hz, 4 χ C_Art3)W), 7.24 (4 H, dd, ./_Hh= 8.9 Hz, ./_HP= 1.1 Hz, 4 χ C_Ar(2:j7), 3.90 (6

H, s, 2 χ C/AO), 3.59 (2 H, t, 6.3 Hz, C(4)/7₂NCS), 2.19-2.15 (2 H, m, CH₂\

2.00-1.93 (2 H, m, CH₂), 1.90-1.86 (2 H, m, CH₂). ^,JC NMR (176 MHz, CDClj):

δ 166.1 (s, 2 χ CO), 153.7 (d, .7_CP= 8.9 Hz, 2 χ C_Ar(i)O), 131.8 (s, 4 χ C_Ar(3)H), 131.3 (s, NCS), 127.5 (s, 2 x C_Ar(4)CO), 120.4 (d, Ja= 4.6 Hz, 4 x Ca^H), 52.3 (s, CH1O), 52.3 (s, CH1O), 44.6 (s, C(4)H₂NCS), 30.4 (d, J_CP= 16.3 Hz, C(3)H₂), 25.5 (d, Jcp~ 141.8 Hz, Pć?(l)H₂), 19.8 (d, 5.4 Hz, C(2)H₂). IR (AIR) v:

2175 (NCS), 2151 (NCS), 2082 (NCS), 1713 (CO), 1199 (P=O), 918 (P-O-Ar), 769 cm’¹ EI-HRMS: m/z [M]⁺' calced for C₂₁H₂₂NO₇PS 463 0855, found 463.0851.

Przykład 28

Otrzymywanie 5-izotiocyjanianopentylofosfonianu bis-(4-karbometoksyfenylu). (Wzór 29).

\N kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 5-azydopentylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DME Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 4-karbometoksyfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H₂O, 3 x8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 62% (0.292 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 477.47 g/mol.

PL 230 855 Β1 ³¹P NMR (283 MHz, CDCh): <5 25.31. *H NMR (700 MHz, CDCh): δ 8.01 (4 H, d, Jhh=

8.6 Hz, 4 χ 7.23 (4 H, dd, Jmi= 8.9 Hz, 1 1 Hz, 4 χ 3,89 (6

H, s, 2 χ CHyO), 3.54 (2 H, t, J_m= 6.5 Hz, C(5)//₂NCS), 2.17-2.12 (2 H, m, C/Z₂), 1 88-1.82 (2 H, m, C//₂), 1 76-1 72 (2 H, m, CH?). 1 63-1.59 (2 H, m, CH₂). ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): δ 166.1 (s, 2 χ CO), 153.8 (d, J_Cp= 8.9 Hz, 2 χ C_Arti)O), 131.7 (s, 4 χ ć;_M3)H), 130.5 (s, NCS), 127.3 (s, 2 χ C_ArH)CO), 120.3 (d, Jcp= 4.0 Hz, 4 χ Cat(2)H), 52.2 (s, 2 χ CH₃O), 44.8 (s, C(5)H₂NCS), 29.5 (s, C(4)H₂), 27.4 (d, ,7cp= 17.2 Hz, C(3)H₂), 26.1 (d, ,/_Cp= 140.9 Hz, PC(1)H₂), 21.7 (d, ,/_Cp= 5.8 Hz, C(2)H₂). IR (ATR) v: 2182 (NCS), 2106 (NCS), 1717 (CO), 1601, 1502, 1273, 915 (P-O-Ar) cm’¹. EI-HRMS: m/z [M] calced for C22H24NO7PS 477.1011, found 477 1002.

Przykład 29

Otrzymywanie 6-izotiocyjanianoheksylofosfonianu bis-(4-karbometoksyfenylu). (H/zór30).

W kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmoi 6-azydoheksylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmoi bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmoi chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmoi trietyloaminy, 4 mmoi 4-karbometoksyfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 58% (0.285 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 491.49 g/mol.

³¹P NMR (283 MHz, CDCh): δ 25 76. *H NMR (700 MHz, CDCh): δ 8 01 (4 H, d,

6 Hz, 4 χ C_Ai(3)7/), 7 23 (4 H, dd, 8.9 Hz, ,/hp- 1 1 Hz, 4 χ 3.89 (6

H, s, 2 χ C/7₃O), 3 51 (2 H, t, J_Hh= 6.5 Hz, C(6)/7₂NCS), 2.16-2.10 (2 H, m, C//₂),

86-1 80 (2 H, m, C//₂), 1 72-1.68 (2 H, m, CH₂), 1.53-1 45 (4 H, m, 2 * ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): δ 166.1 (s, 2 x CO), 153.9 (d, ΛΡ= 8.9 Hz, 2 χ Ca^dO), 1317 (s, 4 x Caa3)H), 130 2 (s, NCS), 127.3 (s, 2 x CAr(4)CO), 120.3 (d, .1^= 4.8 Hz, 4 χ CakjjH), 52.2 (2 x s, 2 χ CH3O), 45.0 (s, C(6)H2NCS), 29.7 (s, CH2), 29.6 (d, Jcp= 17.5 Hz, C(3)H2), 26.1 (d, Λτ= 140.3 Hz, PC(1)H2), 26.1 (s, CH2), 22,1 (d, Jcp= 5.6 Hz, C(2)H2). IR (ATR) v: 2180 (NCS), 2093 (NCS), 1717 (CO), 1273 (P=O), 914 (P-O-Ar) cm⁴ El-HRMS: m/z [M]⁺ calced for C23H₂₆NO₇PS 491.1168, found 491.1167.

PL 230 855 Β1

Przykład 30

Otrzymywanie 2-izotiocyjanianoetylofosfonianu bis-(3,4-dimetoksyfenylu). (Wzór 31).

W kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 2-azydoetylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 3,4-dimetoksyfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 2:1. Otrzymano żółty osad, tt= 124-125°C, z wydajnością 11% (0.047 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 439.42 g/mol.

^3IP NMR (283 MHz, CDCh): ó 19.38. 'H NMR (700 MHz,

CDCh): δ 6,78 (2 H, d, Jhh= 8.5 Hz, 2 χ C_Ali5//), 6.75-6.73 (4 H, m, 2 * C^yłi, 2 X CaWO, 4.01-3.97 (2 H, m, C(2)/7₂NCS), 3.85 (6 H, s, 2 χ C//₃O), 3.82 (6 H, s, 2 χ CThO), 2.48 (2 H, dt, J_m= 18.1 Hz, 7.2 Hz, C(l)77₂). ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): δ 149.9 (s, 2 χ C_ArOMe), 146.9 (s, 2 χ C_ArOMe), 143.7 (d, J_c?= 9.0 Hz, 2 χ CakijO), 133.2 (s, NCS), 111.7 (d, .!&= 4.3 Hz, 2 χ C_A1(6)H), 111.6 (s, 2 χ Cap(5)H), 105.1 (d, 3.9 Hz, 2 χ C_Ar(2)H), 56.4 (s, 2 χ CH₃O), 56.2 (s, 2 χ

CH₃O), 39 5 (s, C(2)H₂NCS), 27.0 (d, ,7_Cp= 142.7 Hz, PC(1)H₂) IR (ATR) v: 2119 (NCS), 2102 (NCS), 1507 (Ar), 1224 (P=O), 961 (P-O-Ar), 869 cm’¹. ElHRMS: m/z [M]” calced for C₁₉H₂₂NO-PS 439 0855, found 439.0866.

Przykład 31

Otrzymywanie 3-izotiocyjanianopropylofosfonianu bis-(3,4-dimetoksyfenylu). (Wzór 32).

W kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 3-azydopropylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 3,4-dimetoksyfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 2:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 69% (0.312 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 453.45 g/mol.

PL 230 855 Β1 ³¹P NMR (283 MHz, CDCh): δ 23 91. 41 NMR (700 MHz, CDCh): δ 6 78 (2 H, d, ,7_HH=

8.7 Hz, 2 χ Caix5)77), 6.72 (2 H, ddd, Jhh= 8.7 Hz, J_Hh= 2.7 Hz, Jhp= 1.5 Hz, 2 x CAr₍6)7/), 6 70 (2 H, dd, J_Hh= 2 7 Hz, ,/hp= 0 9 Hz, 2 χ 3 84 (6 H, s, 2 x

C/7,0), 3.80 (6 H, s, 2 χ C//₃O), 3.70 (2 H, t, J_Hh= 5.9 Hz, C(3)7Z₂NCS), 2212.14 (4 H, m, 2 x CH₂). ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): δ 149.7 (s, 2 x ^ArOMe), 146.3 (s, 2 χ CArOMe), 143.8 (d, JCP= 9.0 Hz, 2 χ CA,WO), 131.9 (s, NCS), 1116 (d, JCp= 4.4 Hz, 2 χ C^H), 111.5 (s, 2 χ Ca^H), 105.0 (d, JCp= 4.2 Hz, 2 χ CAr(2)H), 56.3 (2 χ s, 2 x CH3O), 56.1 (2 χ s, 2 x CH3O), 45.2 (d, ./Cp= 17.0 Hz, C(3)H2NCS), 23 5 (d, ./CP= 4 6 Hz, C(2)H3), 23 0 (d, Jc?= 143 6 Hz, PC(1)H2) IR (ATR) p: 2184 (NCS), 2088 (NCS), 1504 (Ar), 1226 (P=O), 962 (P-O-Ar) cm’¹. El-HRMS m/z [M]⁺ calced for C2UH₂₄NO-PS 453.1011, found 453.1005.

Przykład 32

Otrzymywanie 4-izotiocyjanianobutylofosfonianu bis-(3,4-dimetoksyfenylu). (Wzór 33).

W kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 4-azydobutylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 3,4-dimetoksyfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 2:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 76% (0.356 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 467.47 g/mol.

³¹P NMR (283 MHz, CDCh): δ 24.94. 'H NMR (700 MHz, CDCh): δ 6.77 (2 H, d, .7_HH=

8.7 Hz, 2 x C^yH), 6.73 (2 H, ddd, .7hh= 8.8 Hz, ,7hh= 2.4 Hz, ,7_Hp= 1.3 Hz, 2 χ

Ca^/7), 6.70 (2 H, d, Jhh~ 2.2 Hz, 2 χ C._M2)W), 3.84 (6 H, s, 2 χ CH₃O), 3.80 (6 H, s, 2 χ C7AO), 3.58 (2 H, t, Jhh= 6.3 Hz, C(4)77₂NCS), 2.11-2.06 (2 H, m, CT/₂), 1.98-1.91 (2 H, m, CH₂O), 1.89-1.85 (2 H, m, CH₂). ^,3C NMR (176 MHz, CDCh): δ 149.7 (s, 2 χ C^OMe), 146.5 (s, 2 χ C^OMe), 144.0 (d, .7Cf= 8.9 Hz, 2 χ CAlWO), 130.9 (s, NCS), 111.7 (d, .7CP= 4.1 Hz, 2 χ Ca^H). 111,5 (s, 2 χ Ca^jH), 105.1 (d, ,7CP= 4.4 Hz, 2 χ C^iH), 56.3 (s, 2 χ CH3O), 56.1 (s, 2 χ CH3O), 44.6 (s, C(4)H2NCS), 30.5 (d, Ja~ 16.2 Hz, C(3)H2), 25.0 (d, JCi~ 142 2 Hz, PC(1)H2), 19.9 (d, ,7CP= 5.1 Hz, C(2)H2). IR (ATR) v: 2181 (NCS), 2103 (NCS), 1506 (Ar), 1227 (P=O), 964 (P-O-Ar) cm'¹. EI-HRMS: m/z [M]“ C2|H26NO₇PS 467.1168, found 467.1178,

PL 230 855 Β1

Przykład 33

Otrzymywanie 5-izotiocyjanianopentylofosfonianu bis-(3,4-dimetoksyfenylu). (Wzór 34).

W kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmoi 5-azydopentylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmoi bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmoi chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmoi trietyloaminy, 4 mmoi 3,4-dimetoksyfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 74% (0.359 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 481.50 g/mol.

³¹P NMR (283 MHz, CDCh): d 25.70. ’h NMR (700 MHz, CDCh): ó 6.77 (2 H, d, ,7hh=

8.7 Hz, 2 χ C^yH), 6.72 (2 H, ddd, ,7πη= 8.7 Hz, ,7_Hh= 2.6 Hz, ,7hp= 1.4 Hz, 2 χ

Cmc^H), 6.70 (2 H, d, .7_HH= 2.5 Hz, 2 χ C^^, 3.84 (6 H, s, 2 χ C77₃O), 3.80 (6 H, s, 2 χ CT/₃O), 3 53 (2 H, t, Jhh= 6.5 Hz, C(5)77₂NCS), 2.09-2.04 (2 H, m, C77₂), 1 87-1.80 (2 H, m, C/7,), 1.76-1.72 (2 H, m, CH,), 1.62-1.57 (2 H, m, CT/₂). ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): δ 149.6 (s, 2 χ C^OMe), 146.5 (s, 2 χ Ć^OMe), 144.1 (d, JCp= 9.1 Hz, 2 χ Οατ(Ι)Ο), 130.4 (s, NCS), 111.7 (d, JCr= 4.3 Hz, 2 χ C^H), 111.5 (s, 2 χ CAt(5)H), 105.1 (d, ,7cp= 4.2 Hz, 2 χ C^H), 56.2 (2 χ s, 2 χ CH3O), 56.0 (2 χ s, 2 χ CH3O), 44.8 (s, C(5)H2NCS), 29.5 (s, C(4)H2), 27.5 (d, JCP= 17.2 Hz, Q3)H2), 25.6 (d, JCp= 141.0 Hz, PC(1)H2), 21.8 (d, JCp= 5.2 Hz, C(2)H2). IR (ATR) v: 2187 (NCS), 2110 (NCS), 1507 (Ar), 1225 (P=O), 960 (P-O-Ar) cm’¹ EI-HRMS m/z [M]⁺ calced for C22H_2SNO-PS 481.1324, found 481.1315.

Przykład 34

Otrzymywanie 6-izotiocyjanianoheksylofosfonianu bis-(3,4-dimetoksyfenylu). (Wzór 35).

W kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmoi 6-azydoheksylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmoi bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmoi chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmoi trietyloaminy, 4 mmoi 3,4-dimetoksyfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 2:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 43% (0.212 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 495.53 g/mol.

PL 230 855 Β1 ³¹P NMR (283 MHz, CDC1₃): δ 26.16. 'h NMR (700 MHz, CDCl₃): δ 6.75 (2 H, d, .7_Hh=

8.7 Hz, 2 χ Cak5)/0. 6.70 (^{2 H}, ddd, ·^ζηη= 8 7 Hz, JHh= 2.5 Hz, JHp= l .3 Hz, 2 χ C^fi), 6.68 (2 H, d, ,7Hh= 2.1 Hz, 2 χ Ca^j/7), 3.81 (6 H, s, 2 * C773O), 3.77 (6 H, s, 2 χ CT/3O), 3.48 (2 H, t, ,7hh= 6.5 Hz, C(6).ff2NCS), 2.05-2.00 (2 H, m, C(l)772), 1.82-1.76 (2 H, m, C(2)H2\ 1.70-1.66 (2 H, m, C(5)772), 1.50-1.42 (4 H, m, C(3)772C(4)772). ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): δ 149.6 (s, 2 χ Ca.OMc), 146.4 (s, 2 χ CArOMe), 144.1 (d, JCv= 9 2 Hz, 2 χ C_MnO), 130.1 (s, NCS), 111.7 (d, J_CP= 4.3 Hz, 2 χ C_Arf_f,)H), 111.5 (s, 2 χ C_Ar(5)H), 105 1 (d, J_c?= 4.1 Hz, 2 x Ca^H), 56.3 (2 χ s, 2 χ CH₃O), 56.0 (2 χ s, 2 χ CH₃O), 45.0 (s, C(6)H₂NCS), 29.7 (s, C(5)H₂), 29.6 (d, 7_Cp= ·⁷·θ Hz, C(3)H2), 26.1 (s, C(4)H2), 25,6 (d, Ja>= 140.5 Hz, PC(1)H2), 22.2 (d, JCP= 5.3 Hz, C(2)H2). IR (ATR) v: 2176 (NCS), 2097 (NCS), 1600, 1505 (Ar), 1226 (P=O), 961 (P-O-Ar), 869 cm⁴ El-HRMS: m/z [Μ]’ calced for C23H_3UNO^PS 495.1480, found 495.1478.

Przykład 35

Otrzymywanie 3-izotiocyjanianopropylofosfonianu bis-(4-fluorofenylu). (Wzór 36).

W kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 3-azydopropylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 4-fluorofenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H₂O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 79% (0.292 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 369.32 g/mol.

³¹P NMR (283 MHz, CDCh): δ 24.08 'H NMR (700 MHz, CDC1₃): ό 7 14-7.11 (4 H, ddd,

Jhh- 9.1 Hz. J_Hk= 4.3 Hz, ./_HP= 1.3 Hz, 4 x C._M2)/T), 7.02-7.00 (4 H, m, 4 χ Catp/T), 3 71 (2 H, t, ./hh= 6.2 Hz, C(3)j7₂NCS), 2.23-2.14 (4 H, m, 2 χ C//₂). ¹³C NMR (176 MHz, CDC1₃): δ 160.0 (d, J_cv- 244.4 Hz, 2 χ C^F), 145.9 (dd, J_Cp= 8.9 Hz, J_cf= 2.8 Hz, 2 χ Ca_Ki)O), 132.3 (s, NCS), 121.9 (dd, Λτ= 8.5 Hz, J_cf= 4 3 Hz, 4 X C_Ar(2)H), 116.2 (d, J_cr= 23.6 Hz, 4 χ ć_Ar(3)H), 45.2 (d, ,7_Cp= 17.4 Hz, C(3)H₂NCS), 23.5 (d, 4.7 Hz, C(2)H,), 23.2 (d, ,7_CP= 143.7 Hz, PC(1)H₂). IR (AIR) v: 2188 (NCS), 2084 (NCS), 1497 (Ar), 1176 (P=O), 918 (P-O-Ar), 836

PL 230 855 Β1

Przykład 36

Otrzymywanie 3-izotiocyjanianopropylofosfonianu bis-(3-fluorofenylu). (Wzór 37).

W kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 3-azydopropylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 3-fluorfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H₂O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 71% (0.262 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 369.32 g/mol.

^3,P NMR (283 MHz, CDCh): <5 23.7. 'H NMR (700 MHz, CDCh): δ 7.30 (2 H, td, Jhh= 8 3

Hz, ,7hf= 6.7 Hz, 2 χ C_Ar(_5}H), 7.01-6.99 (2 H, m, 2 χ C_Ar(4//), 6.95-6.91 (4 H, m, 2 χ Οακ2,6)77). 3.71 (2 H, t, J_1L - 6,4 Hz, C(3)Zf₂NCS), 2.25-2.15 (4 H, m, 2 χ CH₂). ⁿC NMR (176 MHz, CDCh): 6 163.1 (d, J_c^ 248.7 Hz, 2 x Cat^F), 150.7 (dd, Jcf= 11.1 Hz, J_Cp= 8.9 Hz, 2 χ Ca^O), 132.4 (s, NCS), 130.8 (d, Jcf= 9.5 Hz, 2 χ C_Ar₍5|H), 116.2 (d, J_cr= 4.0 Hz, 2 χ Cat(5)H), 112.7 (d, J_Cy= 21.1 Hz, 2 χ C_At(4)H), 108.6 (dd, ./_Cf= 25.0 Hz, J_Cp= 4.7 Hz, 2 χ C_A^₂₎H), 45.2 (d, ,/_Cp= 17.7 Hz, C(3)H₂NCS), 23.4 (d, 4.7 Hz, C(2)H₂), 23.6 (d, J_Cp= 143.7 Hz,

PC(1)H₂). IR (ATR) v: 2189 (NCS), 2088 (NCS), 1600 (Ar), 1484 (Ar), 1253, 1117 (P=O), 964 (P-O-Ar), 864 cm⁴

Przykład 37

Otrzymywanie 3-izotiocyjanianopropylofosfonianu bis-(2-fluorofenylu). (Wzór 38).

W kolbie okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w 1 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 1 mmol 3-azydopropylofosfonianu dietylu i dodano 3.5 mmol bromotrimetylosilanu. Mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym okresie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek metylenu oraz nieprzereagowany bromotrimetylosilan. Surowy produkt rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i dodano 7.3 mmol chlorku oksalilu oraz 2 krople DMF. Reakcję mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie 30 min w 40°C. Po tym czasie, chlorek metylenu oraz nieprzereagowany chlorek oksalilu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w 1.5 ml suchego chlorku metylenu i ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wkroplono do niego rozpuszczone w 1.5 ml suchego chlorku metylenu 6 mmol trietyloaminy, 4 mmol 2-fluorfenolu oraz 10 mg DMAP. Reakcję mieszano 20 minut w łaźni lodowej oraz 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie, reakcję rozcieńczono 60 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto 3 x 8 ml 1N HCI, 8 ml H2O, 3 x 8 ml 1M NaOH, 8 ml H2O, 8 ml solanki i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie heksan : aceton 3:1. Otrzymano żółty olej z wydajnością 79% (0.292 g) i czystością >99%. Masa cząsteczkowa 369.32 g/mol.

PL 230 855 Β1 ³¹P NMR (283 MHz, CDCl₃): (5 25.60. 'H NMR (700 MHz, CDCI3): <) 7.26-7.24 (2 H, m, 2

X C_Ar/T), 7.18-7.15 (4 H, m, 4 X 7.09-7.06 (2 H, m, 2 χ C_At/f), 3.75 (2 H, t, Jhh=6 6 Hz, C(3)ZĄNCS), 2 36-2.31 (2 H, m, CH.), 2.29-2.23 (2 H, m, CH₂). ¹³C NMR (176 MHz, CDCh): d 153.6 (dd, J_CF= 248.6 Hz, ,7_Cp= 5.1 Hz, 2 χ G^F), 137.6 (dd, 7q= 12.4 Hz, J_Cp= 9.1 Hz, 2 χ Ca^O), 131.9 (s, NCS), 126.5 (d, Λ>= 7.0 Hz, 2 x C_ArWH), 124.8 (d, J_Cp= 2 8 Hz, 2 x C_Ar(6)H), 123.1 (d, ./»= 3.0 Hz, 2 X C_Ar(5jH), 117,1 (d, J_cr= 18.4 Hz, 2 X Ca^H), 45,1 (d, J_CP= 17.4 Hz, C(3)H₂NCS), 23 4 (d, Jcp= 143 0 Hz, PC(1)H,), 23.4 (d, Jcp= 5.0 Hz, C(2)H₂) IR (ATR) v: 2186 (NCS), 2086 (NCS), 1499 (Ar), 1258 (P=O), 922 (P-O-Ar), 817 cm'¹

Przykład 38

Zdolność związków o wzorze 2-38 według wynalazku do hamowania wzrostu bakterii gram (+), których reprezentantem jest szczep bakterii Staphylococcus aureus i gram (-), których reprezentantem jest szczep bakterii P. auroginosa określono metodą seryjnych rozcieńczeń na podłożu płynnym Muller— -Hinton (MH). W celu zbadania właściwości przeciwbakteryjnych według wynalazku przygotowuje się rozcieńczenia związków przedstawionych wzorami 2-38 w DMSO w zakresie stężeń: 180 μΜ - 4 μΜ. Sterylne podłoże Muller—Hinton zaszczepia się następnie bakteriami i inkubuje przez 24 godziny. Bakteryjne innokulum przygotowuje się przez rozcieńczenie hodowli bakteryjnej w MH aż do absorbancji przy λ = 595 nm wynoszącej około 0,1. Na sterylną mikropłytkę nanosi się 170 μΙ MH, 20 μΙ rozcieńczonego innokulum oraz po 10 μΙ związku o określonym stężeniu z zakresu i/lub związku kontrolnego i dokonuje się pomiaru absorbancji roztworu po 24 godzinach. W prowadzonym teście aktywności przeciwbakteryjnej jako kontroli pozytywnej używa się antybiotyku o znanych parametrach farmakokinetycznych, przykładowo gentamycynę, dla której wartość minimalnego stężenia hamującego (MIC) wyniosła 2,38 mg/L względem bakterii S.aureus. Otrzymane wyniki właściwości przeciwbakteryjnych związków przedstawionych wzorami 2-38 wobec szczepu Staphylococcus aureus przedstawiono w Tabeli 1, natomiast wyniki właściwości przeciwbakteryjnych związków przedstawionych wzorami 2-38 wobec szczepu P. auroginosa przedstawiono w Tabeli 2.

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Bis-arylowe estry ω-izotiocyjanianoalkilofosfonianów, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik p-chloro, m-chloro, o-chloro, p-metoksy, p-tiometylo, p-karbometoksy, p,m-dimetoksy, p-fluoro, m-fluoro, o-fluoro, w którym n oznacza od 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu alkilowym.
2. 2. Sposób wytwarzania bis-arylowych estrów ω-izotiocyjanianoalkilofosfonianów, znamienny tym, że w pierwszym etapie otrzymuje się ω-izotiocyjanianoalkilofosfoniany dietylu posiadające od 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu alkilowym, z których otrzymuje się estry bis-trimetylosililofosfonowe w reakcji z bromotrimetylosilanem w suchym chlorku metylenu, z których po reakcji z chlorkiem oksalilu i katalityczną ilością DMF w suchym chlorku metylenu otrzymuje się chlorki fosfonowe, z których po reakcji z trietyloaminą, podstawionym fenolem oraz katalityczną ilością DMAP otrzymuje się bis-arylowe estry ω-izotiocyjanianoalkilofosfonianów.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że surowy produkt miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie w 40°C przez 30 minut.
4. 4. Zastosowanie bis-arylowych estrów ω-izotiocyjanianoalkilofosfonianów , w którym R oznacza podstawnik p-chloro, m-chloro, o-chloro, p-metoksy, p-tiometylo, p-karbometoksy, p,m-dimetoksy, p-fluoro, m-fluoro, o-fluoro, w którym n oznacza od 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu alkilowym jako środek przeciwbakteryjny, w szczególności do eliminowania do bakterii gram (+) i gram (-).