PL246762B1 - Nowe czwartorzędowe sole amoniowe z kationem pochodzącym od lidokainy i anionem 2-pirośluzanowym, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako środki bakteriostatyczne i bakteriobójcze - Google Patents
Nowe czwartorzędowe sole amoniowe z kationem pochodzącym od lidokainy i anionem 2-pirośluzanowym, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako środki bakteriostatyczne i bakteriobójcze Download PDFInfo
- Publication number
- PL246762B1 PL246762B1 PL444849A PL44484923A PL246762B1 PL 246762 B1 PL246762 B1 PL 246762B1 PL 444849 A PL444849 A PL 444849A PL 44484923 A PL44484923 A PL 44484923A PL 246762 B1 PL246762 B1 PL 246762B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- furoate
- quaternary ammonium
- ammonium salts
- anion
- lidocaine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- -1 2-furoate anion Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 title abstract description 3
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- LWYJTCLDMYROHH-UHFFFAOYSA-M potassium;furan-2-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CO1 LWYJTCLDMYROHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 claims description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-M 2-furoate Chemical class [O-]C(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDCRDACZYDHUQX-UHFFFAOYSA-M sodium;furan-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CO1 HDCRDACZYDHUQX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 238000005705 Cannizzaro reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001509401 Gordonia rubripertincta Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- DLHMKHREUTXMCH-UHFFFAOYSA-N [2-(2,6-dimethylanilino)-2-oxoethyl]-triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C DLHMKHREUTXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N furan-2-ol Chemical class OC1=CC=CO1 ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są nowe czwartorzędowe sole amoniowe z kationem pochodzącym od lidokainy i anionem 2-pirośluzanowym o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik alkilowy zawierający od dwóch do osiemnastu atomów węgla, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako środki bakteriostatyczne i bakteriobójcze.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe czwartorzędowe sole amoniowe z kationem pochodzącym od lidokainy i anionem 2-pirośluzanowym, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako środki bakteriostatyczne i bakteriobójcze.
Kwas 2-furanokarboksylowy, znany również jako kwas 2-pirośluzowy jest związkiem organicznym posiadającym pierścień furanowy oraz przyłączoną do niego grupę karboksylową. Estry i sole tego kwasu są znane pod nazwą 2-furoinianów lub 2-pirośluzanów. Kwas 2-pirośluzowy jest stosowany w przemyśle spożywczym w postaci substancji aromatyzującej i konserwującej. Produkty z jego dodatkiem posiadają słodki i ziemisty smak. Związek ten posiada ponadto właściwości grzybobójcze oraz bakteriobójcze. Pierwsza metoda syntezy kwasu 2-pirośluzowego opierała się na suchej destylacji kwasu galaktarowego, natomiast obecnie na skalę przemysłową wykorzystuje się reakcję Cannizzaro, w której furfural ulega przemianie w alkohol furfurylowy i kwas 2-pirośluzowy w wodnym roztworze wodorotlenku sodu. Możliwe jest także otrzymanie kwasu 2-pirośluzowego poprzez utlenienie furfuralu bądź alkoholu furfurylowego albo na drodze biokatalitycznej przy wykorzystaniu bakterii barwiących Gram-dodatnich, Nocardia corallina.
Kwas 2-pirośluzowy jest surowcem do produkcji estrów o aktywności farmakologicznej lub pestycydowej. W przemyśle farmaceutycznym dopuszcza się użycie estrów kwasu 2-pirośluzowego ze względu na ich wysoką biodegradowalność i budowę chemiczną ułatwiającą przyswajanie substancji aktywnej przez organizm człowieka. Powszechną metodą syntezy estrów 2-pirośluzanowych jest estryfikacja Fishera, w której reakcja kwasu 2-pirośluzowego z wybranym alkoholem zachodzi przy użyciu katalizatora kwasowego (np. kwasu siarkowego) (H. Klostergaard, J Org. Chem., 1958, 23, 108-110; K. Shaoyong, L. Fengyi, W. Ni, Y. Qing, Q. Xuhong; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009, 19, 332-335).
Jednym z najbardziej znanych i najczęściej opisywanych przykładów w literaturze jest 2-pirośluzan mometazonu, który jest prolekiem mometazonu. Mometazon jest kortykosteroidowym lekiem, który stosuje się w leczeniu chorób skóry, alergicznego nieżytu nosa lub astmy. Znane są dwa ogólne podejścia do syntezy 2-pirośluzanu mometazonu (R. Vardanyan, V. Hruby, „Synthesis of Best-Seller Drugs” Academic Press, 2016). Jednak są one są skomplikowane i wieloetapowe, wymagają też użycia różnorodnych katalizatorów i niebezpiecznych mediów reakcyjnych (chlorek metanosulfonylu, kwas nadchlorowy).
Sole kwasu 2-pirośluzanowego są stabilne chemicznie i możliwe jest ich długotrwałe przechowywanie w temperaturze pokojowej, nie stanowią ponadto zagrożenia dla środowiska. 2-Pirośluzany nie wykazują toksyczności wobec ssaków, dlatego też możliwe jest ich stosowanie w medycynie, w połączeniu z odpowiednim kationem. Lidokaina w postaci soli jest stosowana jako środek znieczulający miejscowo, a produkty jej alkilowania - np. sole N-etylolidokainy (przykładowo związek o oznaczeniu QX-314) mogą wykazywać działanie znieczulające silniejsze od lidokainy niepoddanej derywatyzacji (T. K. Y. Lim, B. A. MacLeod, C. R. Ries, S. K. W. Schwarz; Anesthesiology 2007, 107, 305-311).
Połączenie aktywnego farmaceutycznie kationu z anionem 2-pirośluzanowym o właściwościach bakteriobójczych jest rozwiązaniem innowacyjnym, pozwalającym na otrzymanie wielofunkcyjnych związków o zastosowaniu między innymi w przemyśle farmaceutycznym. Ponadto nowo opracowana, efektywna metoda syntezy umożliwi tanie otrzymywanie tego typu związków bez wykorzystania niebezpiecznych chemikaliów.
Istotą wynalazku są nowe czwartorzędowe sole amoniowe z kationem pochodzącym od lidokainy i anionem 2-pirośluzanowym o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik alkilowy zawierający od 2 do 18 atomów węgla.
Istotą wynalazku jest również sposób wytwarzania czwartorzędowych soli amoniowych z kationem pochodzącym od lidokainy i anionem 2-pirośluzanowym o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik alkilowy zawierający od dwóch do osiemnastu atomów węgla. W sposobie tym czwartorzędowy bromek N-alkilolidokainy o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza nierozgałęziony łańcuch alkilowy o długości od 2 do 18 atomów węgla, poddaje się reakcji wymiany anionu z 2-pirośluzanem potasu, w stosunku molowym czwartorzędowej soli amoniowej do 2-pirośluzanem potasu od 1:1 do 1:1,2, korzystnie 1:1, w temperaturze od 30°C do 65°C, przez okres od 1 minuty do 1 godziny, korzystnie 5 minut, w bezwodnym metanolu, przy pH mieszaniny reakcyjnej 4-6,5, korzystnie 6. Następnie odsącza się powstały nieorganiczny produkt uboczny, z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość ługuje bezwodnym etanolem, po czym odsącza się zanieczyszczenia, a z przesączu odparowuje rozpuszczalnik, a pozostałość suszy.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie nowych czwartorzędowych soli amoniowych z kationem pochodzącym od lidokainy i anionem 2-pirośluzanowym o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik alkilowy zawierający od dwóch do osiemnastu atomów węgla jako substancje o aktywności przeciwbakteryjnej w stężeniu co najmniej 0,0002%.
Korzystnie substancje o aktywności przeciwbakteryjnej w stężeniu co najmniej 0,0002% stosuje się w postaci wodnego roztworu.
Przykładami 2-pirośluzanów z kationem N-alkilolidokainy są:
• 2-pirośluzan N-etylolidokainy, • 2-pirośluzan N-butylolidokainy, • 2-pirośluzan N-heksylolidokainy, • 2-pirośluzan N-oktylolidokainy, • 2-pirośluzan N-decylolidokainy, • 2-pirośluzan N-dodecylolidokainy, • 2-pirośluzan N-tetradecylolidokainy, • 2-pirośluzan N-heksadecylolidokainy, • 2-pirośluzan N-oktadecylolidokainy.
Dzięki zastosowaniu rozwiązania według wynalazku uzyskano następujące efekty techniczno-ekonomiczne:
• Opracowano wysoce wydajną metodę otrzymywania nowej grupy czwartorzędowych soli amoniowych z kationem pochodzącym od lidokainy i anionem będącym pochodną kwasu 2-pirośluzowego.
• Obecność wiązania amidowego w otrzymanym związku warunkuje podatność na hydrolizę, a tym samym zwiększa jego biodegradowalność. Otrzymane związki są zatem bezpieczniejsze dla środowiska.
• Zsyntezowane sole amoniowe lidokainy z anionem 2-pirośluzanowym jako związki o budowie jonowej charakteryzują się dobrą rozpuszczalnością w wodzie oraz wysoką stabilnością termiczną (są stabilne do temperatury około 150°C).
• Opisane syntezy przebiegają z bardzo wysokimi wydajnościami sięgającymi 95%, a uzyskane produkty charakteryzują się wysoką czystością, którą warunkuje prowadzenie procesu w warunkach bezwodnych i ścisła kontrola pH mieszaniny reakcyjnej.
• Obecność kationu z długim podstawnikiem alkilowym powoduje, że część z otrzymanych związków charakteryzuje się korzystnymi właściwościami amfifilowymi i posiada aktywność powierzchniową. Związki te mogą znaleźć zastosowanie jako substancje powierzchniowo czynne, tj. surfaktanty.
• W toku syntezy nie wykorzystywano szkodliwych dla środowiska odczynników. Opracowana metoda syntezy nie wymaga wysokiej temperatury do zainicjowania reakcji chemicznej, co zmniejsza nakłady energetyczne potrzebne do przeprowadzenia syntezy.
• Otrzymane sole amoniowe lidokainy z anionem pirośluzanowym nie zawierają zanieczyszczeń organicznych, co zostało potwierdzone na podstawie analizy wykonanych widm magnetycznego rezonansu jądrowego.
• Innowacyjne połączenie aktywnie farmaceutycznego kationu z bakteriobójczym anionem 2-pirośluzanowym, pozwala na zastosowanie tak odkrytego związku w przemyśle farmaceutycznym.
Sposób syntezy 2-pirośluzanów N-alkilolidokainy opisują poniższe przykłady. Należy rozumieć, że przykłady przedstawiono dla zilustrowania wynalazku i że nie ograniczają one w żaden sposób zakresu wynalazku
Przykład 1
Sposób otrzymywania 2-pirośluzanu N-etylolidokainy,
Do kolby w zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne wprowadzono 1,20 g (0,008 mol) 2-pirośluzanu potasu, po czym dodano 40 cm3 bezwodnego metanolu o pH 5,5. Roztwór ogrzewano w temperaturze 30°C, aż do pełnego rozpuszczenia ciała stałego. W dalszej kolejności do układu dodano roztwór 2,00 g (0,0087 mol) bromku N-etylolidokainy w 5 cm3 bezwodnego metanolu. Zawartość kolby mieszano przez 1 minutę w temperaturze 50°C, w celu wytrącenia się osadu. Powstały osad odsączono, a rozpuszczalnik usunięto przy pomocy wyparki rotacyjnej. Stałą pozostałość oczyszczono poprzez ługowanie 15 cm3 etanolu. Zawiesinę ponownie poddano sączeniu, po czym usunięto rozpuszczalnik przy pomocy wyparki rotacyjnej. Pozostały po odparowaniu etanolu surowy produkt suszono w warunkach obniżonego ciśnienia w temperaturze 70°C w czasie 24 godzin. Otrzymano gotowy produkt w postaci krystalicznego ciała stałego barwy białej. Wydajność reakcji wyniosła 85%.
Struktura otrzymanego związku została potwierdzona na podstawie analizy widm protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:
1 H NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 9H); 2,24 (s, 6H); 3,62 (q, J = 7,3 Hz, 6H); 4,41 (s, 2H); 6,44 (dd, J = 3,3; 1,8 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 3,3; 0,9 Hz, 1H); 7,11 (m, 3H); 7,48 (dd, J = 1,8; 0,9 Hz, 1H).
1 3C NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 8,2; 18,7; 55,8; 57,2; 112,3; 114,5; 129,0; 129,4; 136,8; 144,9; 152,6; 164,0; 166,9.
Przykład 2
Sposób otrzymywania 2-pirośluzanu N-butylolidokainy,
Do kolby w zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne odważono 4,61 g (0,0124 mol) bromku N-butylolidokainy, wprowadzono 5 cm3 odwodnionego metanolu. Kolejną czynnością było odważenie do zlewki 2,05 g (0,0137 mol) 2-pirośluzanu potasu, a następnie wprowadzono 30 cm3 odwodnionego metanolu o pH 6,0. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C, aż do rozpuszczenia. Następnie zawartość zlewki z rozpuszczonym 2-pirośluzanu potasu umieszczono w kolbie z bromkiem N-butylolidokainy, Zawartość kolby mieszano przez 5 minut, w celu wytrącenia się osadu. Następnie osad oddzielono, usunięto rozpuszczalnik przy pomocy wyparki rotacyjnej, a pozostałość przemyto 15 cm3 odwodnionego etanolu. Ponownie osad usunięto, a rozpuszczalnik odparowano przy pomocy wyparki rotacyjnej. Uzyskany osad suszono pod próżnią w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Otrzymano produkt w postaci białych kryształów. Wydajność reakcji wyniosła 89%.
Struktura otrzymanego związku została potwierdzona przy pomocy analizy widm protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:
1 H NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,37 (m, 8H); 1,71 (m, 2H); 2,24 (s, 6H); 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,62 (q, J = 7,2 Hz, 4H); 4,41 (s, 2H); 6,44 (dd, J = 3,3; 1,8 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 3,3; 0,9 Hz, 1H); 7,11 (m, 3H); 7,48 (dd, J = 1,8; 0,9 Hz, 1H).
1 3C NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 8,2; 14,1; 18,7; 19,1; 23,0; 56,1; 60,0; 57,2; 112,3; 114,5; 129,0; 129,4; 136,8; 144,9; 152,6; 164,0; 166,9.
Przykład 3
Sposób otrzymywania 2-pirośluzanu N- heksylolidokainy,
Do kolby w zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne odważono 4,64 g (0,0125 mol) bromku N-heksylolidokainy, wprowadzono 5 cm3 bezwodnego metanolu. Kolejno odważono do zlewki 1,74 g (0,0116 mol) 2-furanokarboksylanu potasu, a następnie wprowadzono 15 cm3 bezwodnego metanolu o pH 5,6. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C, aż do rozpuszczenia. Następnie zawartość zlewki z rozpuszczonym 2-pirośluzanem potasu umieszczono w kolbie z bromkiem N- heksylolidokainy. Zawartość kolby mieszano przez 5 minut, w celu wytrącenia się osadu. Następnie osad usunięto, a rozpuszczalnik odparowano przy pomocy wyparki rotacyjnej. Surowy produkt rozpuszczono w 15 cm3 bezwodnego etanolu. Następnie, nierozpuszczalne zanieczyszczenia usunięto, a rozpuszczalnik odparowano przy pomocy wyparki rotacyjnej. Uzyskany osad suszono pod próżnią w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Otrzymano produkt w postaci białych kryształów. Wydajność reakcji wyniosła 90%.
Struktura otrzymanego związku została potwierdzona przy pomocy analizy widm protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:
1 H NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,37 (m, 12H); 1,71 (m, 2H); 2,24 (s, 6H); 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,62 (q, J = 7,2 Hz, 4H); 4,41 (s, 2H); 6,44 (dd, J = 3,3; 1,8 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 3,3; 0,9 Hz, 1H); 7,11 (m, 3H); 7,48 (dd, J = 1,8; 0,9 Hz, 1H).
1 3C NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 8,2; 14,2; 18,7; 23,0; 24,0; 31,0; 56,1; 60,0; 57,2; 112,3; 114,5; 129,0; 129,4; 136,8; 144,9; 152,6; 162,4; 166,2.
Przykład 4
Sposób otrzymywania 2-pirośluzanu N-oktylodidokainy,
Do kolby w zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne odważono 4,66 g (0,0117 mol) bromku N-oktylolidokainy, wprowadzono 6 cm3 odwodnionego metanolu. Kolejną czynnością było odważenie do zlewki 1,64 g (0,0109 mol) 2-pirośluzanu potasu, a następnie wprowadzono 12 cm3 odwodnionego metanolu o pH 4,8. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C, aż do rozpuszczenia. Następnie zawartość zlewki z rozpuszczonym 2-pirośluzanem potasu umieszczono w kolbie z bromkiem N-oktylilidokainy. Zawartość kolby mieszano przez 5 minut, w celu wytrącenia się osadu. Następnie powstały osad usunięto i rozpuszczalnik odparowano przy pomocy wyparki rotacyjnej. Pozostałość rozpuszczono w 15 cm3 bezwodnego etanolu. Następnie, nierozpuszczalne zanieczyszczenia usunięto, a rozpuszczalnik odparowano przy użyciu wyparki rotacyjnej. Uzyskany osad suszono pod próżnią w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Otrzymano produkt w postaci białych kryształów. Wydajność reakcji wyniosła 95%.
Struktura otrzymanego związku została potwierdzona przy pomocy analizy widm protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:
1 H NMR (DMSO-d6 [ppm] = 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,38 (m, 16H); 1,71 (m, 2H); 2,24 (s, 6H); 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,62 (q, J = 7,2 Hz, 4H); 4,41 (s, 2H); 6,44 (dd, J = 3,3; 1,8 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 3,3; 0,9 Hz, 1H); 7,11 (m, 3H); 7,48 (dd, J = 1,8; 0,9 Hz, 1H).
1 3C NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 8,2; 14,2; 18,7; 23,0; 27,0; 29,2; 31,0; 56,1; 60,0; 57,2; 112,3; 114,5; 129,0; 129,4; 136,8; 144,9; 152,6; 162,3; 162,5.
Przykład 5
Sposób otrzymywania 2-pirośluzanu N-decylolidokainy,
Do kolby w zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne odważono 4,68 g (0,0110 mol) bromku N-decylolidokainy, wprowadzono 5 cm3 bezwodnego metanolu. Kolejną czynnością było odważenie do zlewki 1,54 g (0,0103 mol) 2-pirośluzanu potasu, a następnie wprowadzono 15 cm3 bezwodnego metanolu o pH 6,5. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C, aż do rozpuszczenia. Następnie zawartość zlewki z rozpuszczonym 2-pirośluzanem potasu umieszczono w kolbie z bromkiem N-decylolidokainy, Zawartość kolby mieszano przez 5 minut w temperaturze 50°C, w celu wytrącenia się osadu. Następnie osad usunięto, a rozpuszczalnik odparowano przy pomocy wyparki rotacyjnej. Pozostałość rozpuszczono w 15 cm3 bezwodnego etanolu, po czym ponownie odsączono wytrącone zanieczyszczenia, a rozpuszczalnik usunięto przy pomocy wyparki rotacyjnej. Uzyskany osad suszono pod próżnią w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Otrzymano produkt w postaci białych kryształów. Wydajność reakcji wyniosła 93%.
Struktura otrzymanego związku została potwierdzona przy pomocy analizy widm protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:
1 H NMR (DMSO-d6) [ppm] = 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,38 (m, 20H); 1,71 (m, 2H); 2,24 (s, 6H); 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,62 (q, J = 7,2 Hz, 4H); 4,41 (s, 2H); 6,44 (dd, J = 3,3; 1,8 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 3,3; 0,9 Hz, 1H); 7,11 (m, 3H); 7,48 (dd, J = 1,8; 0,9 Hz, 1H).
1 3C NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 8,2; 14,2; 18,7; 23,0; 27,0; 29,2; 29,6; 31,0; 56,1; 60,0; 57,2; 112,3; 114,5; 129,0; 129,4; 136,8; 144,9; 152,6; 162,3; 162,5.
Przykład 6
Sposób otrzymywania 2-pirośluzanu N-dodecylolidokainy.
Do kolby w zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne odważono 2,86 g (0,0063 mol) bromku N-dodecylolidokainy, wprowadzono 10 cm3 odwodnionego metanolu. Kolejną czynnością było odważenie do zlewki 0,89 g (0,0059 mol) 2-pirośluzanu potasu, a następnie wprowadzono 15 cm3 odwodnionego metanolu o pH 5,1. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C, aż do rozpuszczenia. Następnie zawartość zlewki z rozpuszczonym 2-pirośluzanem potasu umieszczono w kolbie z bromkiem N-dodecylolidokainy. Zawartość kolby mieszano przez 5 minut, w celu wytrącenia się osadu, który odsączono. Następnie usunięto rozpuszczalnik przy pomocy wyparki rotacyjnej. Pozostałość rozpuszczono w 15 cm3 bezwodnego etanolu, po czym ponownie odsączono wytrącone zanieczyszczenia, a rozpuszczalnik usunięto przy pomocy wyparki rotacyjnej. Ponownie usunięto rozpuszczalnik przy pomocy wyparki rotacyjnej. Uzyskany osad suszono pod próżnią w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Otrzymano produkt w postaci białych kryształów. Wydajność reakcji wyniosła 90%.
Struktura otrzymanego związku została potwierdzona przy pomocy analizy widm protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:
1 H NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,38 (m, 24H); 1,71 (m, 2H); 2,24 (s, 6H); 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,62 (q, J = 7,2 Hz, 4H); 4,41 (s, 2H); 6,44 (dd, J = 3,3; 1,8 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 3,3; 0,9 Hz, 1H); 7,11 (m, 3H); 7,48 (dd, J = 1,8; 0,9 Hz, 1H); 11,80 (s, 1H).
1 3C NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 8,0; 14,2; 18,7; 23,0; 27,0; 29,2; 29,6; 31,0; 56,1; 60,0; 57,2; 112,3; 114,5; 129,0; 129,4; 136,8; 144,9; 152,6; 162,3; 162,5.
Przykład 7
Sposób otrzymywania 2-pirośluzanu N-tetradecylolidokainy.
Do kolby zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne odważono 2,83 g (0,0059 mol) bromku N-tetradecylolidokainy, wprowadzono 8 cm3 bezwodnego metanolu. Kolejną czynnością było odważenie do zlewki 0,83 g (0,0055 mol) 2-pirośluzanu potasu, a następnie wprowadzono 15 cm3 odwodnionego metanolu o pH 5,7. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C, aż do rozpuszczenia. Następnie zawartość zlewki z rozpuszczonym 2-pirośluzanem potasu umieszczono w kolbie z bromkiem N-tetradecylolidokainy. Zawartość kolby mieszano przez 10 minut, w celu wytrącenia się osadu, który odsączono. Następnie usunięto rozpuszczalnik przy pomocy wyparki rotacyjnej. Pozostałość rozpuszczono w 20 cm3 bezwodnego etanolu, po czym ponownie odsączono wytrącone zanieczyszczenia, a rozpuszczalnik usunięto przy pomocy wyparki rotacyjnej. Ponownie usunięto rozpuszczalnik przy pomocy wyparki rotacyjnej. Uzyskany osad suszono pod próżnią w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Otrzymano produkt w postaci białych kryształów. Wydajność reakcji wyniosła 95%.
Struktura otrzymanego związku została potwierdzona przy pomocy analizy widm protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:
1 H NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 0,85 (m, 3H); 1,06 (t, J = 7 Hz, 2H); 1,28 (m, 28H); 1,74 (s, 2H); 2,18 (s, 2H); 3,56 (m, 4H); 4,70 (s, 2H); 6,35 (dd, J = 3,2; 1,7 Hz, 1H); 6,58 (dd, J = 3,2; 0,9 Hz, 1H); 7,07 (m, 3H); 7,45 (dd, J = 1,7; 0,9 Hz, 1H); 11,81 (s, 1H).
1 3C NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 7,5; 13,9; 18,5; 21,3; 22,1; 25,9; 28,5; 28,7; 28,8; 28,9; 29,1; 31,3; 56,0; 56,2; 58,3; 110,5; 110,8; 126,6; 127,6; 134,3; 134,9; 142,0; 153,7; 162,3; 162,5.
Przykład 8
Sposób otrzymywania 2-pirośluzanu N-heksadecylolidokainy.
Do kolby w zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne odważono 4,73 g (0,0093 mol) N-heksadecylolidokainy, wprowadzono 5 cm3 bezwodnego metanolu. Kolejno odważono do zlewki 1,31 g (0,0088 mol) 2-pirośluzanu potasu, a następnie wprowadzono 10 cm3 bezwodnego metanolu o pH 4,0. Roztwór ogrzewano w temperaturze 65°C, aż do rozpuszczenia. Następnie zawartość zlewki z rozpuszczonym 2-pirośluzanem potasu umieszczono w kolbie z bromkiem N-heksadecylolidokainy. Zawartość kolby mieszano przez 1 minutę w temperaturze 65°C, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej w celu wytrącenia osadu, który oddzielono poprzez sączenie. Rozpuszczalnik usunięto przy pomocy wyparki rotacyjnej. Pozostałość rozpuszczono w 25 cm3 bezwodnego etanolu, po czym ponownie odsączono wytrącone zanieczyszczenia, a rozpuszczalnik usunięto przy pomocy wyparki rotacyjnej. Uzyskany osad suszono pod próżnią w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Otrzymano produkt w postaci białych kryształów. Wydajność reakcji wyniosła 95%.
Struktura otrzymanego związku została potwierdzona przy pomocy analizy widm protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:
1 H NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 0,85 (m, 3H); 1,28 (m, 32H); 1,74 (s, 2H); 2,18 (s, 2H); 3,56 (m, 4H); 4,70 (s, 2H); 6,35 (dd, J = 3,2; 1,7 Hz, 1H); 6,58 (dd, J = 3,2; 0,9 Hz, 1H); 7,07 (m, 3H); 7,45 (dd, J = 1,7; 0,9 Hz, 1H); 11,81 (s, 1H).
1 3C NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 7,5; 13,9; 18,5; 21,3; 22,1; 25,9; 28,5; 28,7; 28,8; 28,9; 29,1; 31,3; 56,0; 56,2; 58,3; 110,5; 110,8; 126,6; 127,6; 134,3; 134,9; 142,0; 153,7; 162,3; 162,5.
Przykład 9
Sposób otrzymywania 2-pirośluzanu N-oktadecylolidokainy.
Do kolby odważono 4,74 g (0,0088 mol) bromku N-oktadecylolidokainy oraz dodano 10 cm3 odwodnionego metanolu. Kolejną czynnością było odważenie do zlewki 1,25 g (0,0083 mol) 2-pirośluzanu potasu, a następnie wprowadzono 12 cm3 odwodnionego metanolu o pH 6,0. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C, aż do rozpuszczenia. Następnie zawartość zlewki z rozpuszczonym 2-pirośluzanem potasu umieszczono w kolbie z bromkiem N-oktadecylolidokainy. Zawartość kolby mieszano aż do pełnego wytrącenia się osadu, który dokładnie oddzielono. Następnie usunięto rozpuszczalnik przy pomocy wyparki rotacyjnej. Pozostałość rozpuszczono w 15 cm3 bezwodnego etanolu, po czym ponownie odsączono wytrącone zanieczyszczenia, a rozpuszczalnik usunięto przy pomocy wyparki rotacyjnej. Ponownie usunięto rozpuszczalnik przy pomocy wyparki rotacyjnej. Uzyskany osad suszono pod próżnią w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Otrzymano produkt w postaci białych kryształów. Wydajność reakcji wyniosła 89%.
Struktura otrzymanego związku została potwierdzona przy pomocy analizy widm protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:
PL 246762 Β1 1H NMR (DMSO-cfe) δ [ppm] = 0,85 (m, 3H); 1,28 (m, 36H); 1,74 (s, 2H); 2,18 (s, 2H); 3,56 (m, 4H); 4,70 (s, 2H); 6,35 (dd, J = 3,2; 1,7 Hz, 1H); 6,58 (dd, J = 3,2; 0,9 Hz, 1H); 7,07 (m, 3H); 7,45 (dd, J= 1,7; 0,9 Hz, 1H); 11,81 (s, 1H).
13C NMR (DMSO-cfe) δ [ppm] = 7,5; 13,9; 18,5; 21,3; 22,1; 25,9; 28,5; 28,7; 28,8; 28,9; 29,1; 31,3; 56,0; 56,2; 58,3; 110,5; 110,8; 126,6; 127,6; 134,3; 134,9; 142,0; 153,7; 162,3; 162,5.
Przykład zastosowania:
W pierwszym rzędzie dołków płytek 96-dołkowych umieszczone zostały roztwory w buforze fosforanowym otrzymanych bromków /V-alkilolidokain, 2-pirośluzanów /V-alkilolidokain, oraz chlorowodorku lidokainy i 2-pirośluzanu sodu jako substancji referencyjnych, o stężeniu 2 mg/ml, w ilości 100 μΙ. Roztwory rozcieńczano dwukrotnie w kolejnych rzędach dołków, po czym dodawano do nich po 100 μΙ zawiesiny bakterii z gatunku Staphylococcus aureus (gronkowiec złocisty) rozcieńczonej uprzednio do 107 jednostek tworzących kolonie (CFU/ml). W jednym dodatkowym dołku umieszczono zawiesinę bakterii jako próbę kontrolną. Przygotowana płytka została umieszczona w temperaturze 36°C na 24 godziny, po czym ocenione zostało zahamowanie rozwoju bakterii w obecności poszczególnych stężeń każdego ze związków. Następnie z dołków, w których nie zaobserwowano rozwoju bakterii, pobrano po 100 μΙ roztworu, rozcieńczono 2-krotnie, 10-krotnie, 10O-krotnie oraz 10OO-krotnie i rozprowadzono po płytkach z podłożem agarowym, po czym ponownie umieszczono w temperaturze 36°C na 24 godziny. Po upłynięciu wyznaczonego czasu zliczono rozwinięte kolonie bakteryjne i oceniono stężenia bakteriobójcze dla poszczególnych substancji.
Wybrane wyniki badań przedstawione w Tabeli 1 potwierdzają skuteczność otrzymanych związków jako środków hamujących wzrost mikroorganizmów.
Tabela 1
Skuteczność działania wybranych związków oraz preparatów referencyjnych wobec gronkowca złocistego.
| Nr. próby | Środek | Minimalne stężenie hamujące [mg/1] | Minimalne stężenie bakteriobójcze [mg/1] |
| 1. | Bromek λ'-etylolidokainy | 3,9 | 15,62 |
| 2. | 2-pi roś luza n .V-ety lolidokai ny | <0,48 | 1,95 |
| 3. | Bromek jV-tctradccylolidokainy | 1.95 | 7,81 |
| 4. | 2-pirośluzan iV-tetradecylo lidokainy | <0,48 | 0,98 |
| 5. | Chlorowodorek lidokainy | >1000 | >1000 |
| 6. | 2-pirośluzan sodu | 62,5 | 250 |
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe czwartorzędowe sole amoniowe z kationem pochodzącym od lidokainy i anionem 2-pirośluzanowym o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik alkilowy zawierający od dwóch do osiemnastu atomów węgla.
- 2. Sposób wytwarzania czwartorzędowych soli amoniowych zawierających kation N-alkilolidokainy i anion 2-pirośluzanowy opisany w zastrz. 1, znamienny tym, że czwartorzędowy bromek N-alkilolidokainy o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza nierozgałęziony łańcuch alkilowy o długości od 2 do 18 atomów węgla, poddaje się reakcji wymiany anionu z 2-pirośluzanem potasu, w stosunku molowym czwartorzędowej soli amoniowej do 2-pirośluzanem potasu od 1:1 do 1:1,2, korzystnie 1:1, w temperaturze od 30°C do 65°C, przez okres od 1 minuty do 1 godziny, korzystnie 5 minut, w bezwodnym metanolu, przy pH mieszaniny reakcyjnej 4-6,5, korzystnie 6, po czym odsącza się powstały nieorganiczny produkt uboczny, z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość ługuje bezwodnym etanolem, po czym odsącza się zanieczyszczenia, a z przesączu odparowuje rozpuszczalnik, a pozostałość suszy.
- 3. Zastosowanie nowych czwartorzędowych soli amoniowych określonych zastrzeżeniem 1, jako substancje o aktywności przeciwbakteryjnej w stężeniu co najmniej 0,0002%.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że nowe czwartorzędowe sole amoniowe, określone zastrzeżeniem 1 stosuje się w postaci wodnego roztworu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL444849A PL246762B1 (pl) | 2023-05-10 | 2023-05-10 | Nowe czwartorzędowe sole amoniowe z kationem pochodzącym od lidokainy i anionem 2-pirośluzanowym, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako środki bakteriostatyczne i bakteriobójcze |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL444849A PL246762B1 (pl) | 2023-05-10 | 2023-05-10 | Nowe czwartorzędowe sole amoniowe z kationem pochodzącym od lidokainy i anionem 2-pirośluzanowym, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako środki bakteriostatyczne i bakteriobójcze |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL444849A1 PL444849A1 (pl) | 2024-03-25 |
| PL246762B1 true PL246762B1 (pl) | 2025-03-03 |
Family
ID=90471980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL444849A PL246762B1 (pl) | 2023-05-10 | 2023-05-10 | Nowe czwartorzędowe sole amoniowe z kationem pochodzącym od lidokainy i anionem 2-pirośluzanowym, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako środki bakteriostatyczne i bakteriobójcze |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL246762B1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL447660A1 (pl) * | 2024-01-31 | 2025-03-31 | Politechnika Poznańska | Nowa czwartorzędowa pochodna lidokainy z anionem aceklofenaku o działaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1886686B1 (de) * | 2006-07-25 | 2013-04-10 | Almirall Hermal GmbH | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Mometasonfuroat |
| CN111807985A (zh) * | 2020-06-17 | 2020-10-23 | 西安医学院 | 一种利多卡因非甾体抗炎药离子液体及其制备方法 |
| CN112390724A (zh) * | 2019-08-19 | 2021-02-23 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种n-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺季铵盐的制备方法 |
| EP4014973A1 (en) * | 2020-12-17 | 2022-06-22 | Dusan Ninkov | Inhaled liquid for the treatment of respiratory infections in humans caused by pathogens resistant to antibiotics |
| EP4067336A1 (en) * | 2021-04-01 | 2022-10-05 | Tesla Bioscience ad Banja Luka | Compound for treatment of bacterial infections of different etiology in humans |
-
2023
- 2023-05-10 PL PL444849A patent/PL246762B1/pl unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1886686B1 (de) * | 2006-07-25 | 2013-04-10 | Almirall Hermal GmbH | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Mometasonfuroat |
| CN112390724A (zh) * | 2019-08-19 | 2021-02-23 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种n-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺季铵盐的制备方法 |
| CN111807985A (zh) * | 2020-06-17 | 2020-10-23 | 西安医学院 | 一种利多卡因非甾体抗炎药离子液体及其制备方法 |
| EP4014973A1 (en) * | 2020-12-17 | 2022-06-22 | Dusan Ninkov | Inhaled liquid for the treatment of respiratory infections in humans caused by pathogens resistant to antibiotics |
| EP4067336A1 (en) * | 2021-04-01 | 2022-10-05 | Tesla Bioscience ad Banja Luka | Compound for treatment of bacterial infections of different etiology in humans |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL444849A1 (pl) | 2024-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2708331A1 (de) | Antimikrobielle bis-pyridinium-verbindungen | |
| SK159196A3 (en) | Crystalline form of 1-cyclopropyl-7-(£s,s|-2,8- -diazabicyclo£4,3,0|non-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4- -oxo-3-quinolincarboxylic acid hydrochloride and pharmaceutical compositions containing this substance | |
| US2446792A (en) | Substituted pyridinium and piperidinium compounds | |
| PL246762B1 (pl) | Nowe czwartorzędowe sole amoniowe z kationem pochodzącym od lidokainy i anionem 2-pirośluzanowym, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako środki bakteriostatyczne i bakteriobójcze | |
| US4271190A (en) | Guanidinium salts, processes for their manufacture as well as microbicidal preparations containing these compounds | |
| RU2561281C1 (ru) | Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей | |
| US20250026725A1 (en) | Hydrate crystal of 5-chloro-4-(3-chloro-4- methylphenyl)-1h-imidazole-2-carbonitrile | |
| DE3111428A1 (de) | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| NO165144B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av interne salter av aminopyridiniumhydroksidog deres tilsvarende salter. | |
| DE1670301C3 (de) | 7- (Pyndylmercaptoacetamido) cephalosporansäuren, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4107313A (en) | α,α-Bis-[4-(R-amino)-1-pyridinium]xylenes and antibacterial and antifungal uses | |
| DE2557033C2 (de) | Acylderivate des 1,2-5,6-Dianhydro-dulcits, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende anticarcinogene Mittel | |
| AT413282B (de) | Kristalline salze der 7-(((5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (fluoromethoxy-imino)acetyl)amino)-3- ((imino-1-piperazinylmethyl) | |
| CN106905408B (zh) | 1-羰基丹参酮iia衍生物及其制备 | |
| PL223417B1 (pl) | Diamoniowe herbicydowe ciecze jonowe z kationami alkilodiylo-bis(dimetyloalkiloamoniowymi) oraz sposób ich wytwarzania | |
| EA026416B1 (ru) | Димерные четвертичные соли пиридиния, обладающие биоцидным действием | |
| ALILI et al. | SYNTHESIS OF N-BENZAMIDOMETHYL-4-TOLUENESULFONAMIDE BY TWO DIFFERENT SYNTHETIC METHODS | |
| PL240024B1 (pl) | S ole amoniowe florasulamu, sposoby ich otrzymywania oraz ich zastosowanie jako herbicydów | |
| EP4072681B1 (en) | Lipophosphonoxins, their preparation and use | |
| PL228317B1 (pl) | Nowe alkoksymetylodi(2-hydroksyetylo)metyloamoniowe ciecze jonowe z słodkim anionem oraz sposób ich wytwarzania | |
| SU1088346A1 (ru) | Ацетилированные гликозиды 2,5- и 2,8 -дигидрокси-1,4-нафтохинонов,обладающие антигрибковой активностью | |
| PL248344B1 (pl) | Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli amoniowych z kationem 1-alkilochininy oraz anionem 4-chloro-2-metylofenoksyoctanowym | |
| DE60004826T2 (de) | Dimere ruthenium komplexe für antimetastatische und antineoplastische arzneimittel | |
| PL248343B1 (pl) | Czwartorzędowe sole amoniowe z kationem 1-alkilochininy oraz anionem 4-chloro-2-metylofenoksyoctanowym, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako algicydy | |
| RU2161606C2 (ru) | 9-бензилиденгидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридин, проявляющий анальгетическую и антимикробную активность в отношении staph. aureus. |