PL208277B1 - Urządzenie lecznicze z hemokompatybilną powłoką, sposób hemokompatybilnego powlekania powierzchni urządzeń leczniczych i urządzenie lecznicze wytworzone tym sposobem - Google Patents

Urządzenie lecznicze z hemokompatybilną powłoką, sposób hemokompatybilnego powlekania powierzchni urządzeń leczniczych i urządzenie lecznicze wytworzone tym sposobem

Info

Publication number
PL208277B1
PL208277B1 PL373225A PL37322503A PL208277B1 PL 208277 B1 PL208277 B1 PL 208277B1 PL 373225 A PL373225 A PL 373225A PL 37322503 A PL37322503 A PL 37322503A PL 208277 B1 PL208277 B1 PL 208277B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
poly
layer
hemocompatible
biostable
acid
Prior art date
Application number
PL373225A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373225A1 (pl
Inventor
Roland Horres
Marita Katharina Linssen
Michael Hoffmann
Volker Faust
Erika Hoffmann
Biase Donato Di
Original Assignee
Hemoteq Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10221055A external-priority patent/DE10221055B4/de
Application filed by Hemoteq Ag filed Critical Hemoteq Ag
Publication of PL373225A1 publication Critical patent/PL373225A1/pl
Publication of PL208277B1 publication Critical patent/PL208277B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/722—Chitin, chitosan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/06—Use of macromolecular materials
    • A61L33/08—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/10—Heparin; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D105/00—Coating compositions based on polysaccharides or on their derivatives, not provided for in groups C09D101/00 or C09D103/00
    • C09D105/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest urządzenie lecznicze zawierające hemokompatybilną powłokę oraz sposób hemokompatybilnego powlekania powierzchni urządzenia leczniczego, a także urządzenie lecznicze wytworzone tym sposobem. Do wytworzenia hemokompatybilnej powłoki na powierzchni urządzenia wykorzystuje się polisacharydy zawierające cukrowy element strukturalny, N-acyloglukozaminę.
W ciele ludzkim krew wchodzi w kontakt z powierzchniami innymi niż wnę trze naturalnych naczyń krwionośnych tylko w przypadkach urazów. W konsekwencji, jeśli krew wchodzi w kontakt z obcymi powierzchniami, układ krzepnięcia krwi zostaje zawsze aktywowany w celu zmniejszenia krwawienia i zapobieżenia zagrażającej życiu utracie krwi. Z uwagi na fakt, że implant także oznacza obcą powierzchnię, wszystkich pacjentów, którym wszczepia się implant, będący w stałym kontakcie z krwią, leczy się przez czas trwania kontaktu z krwią lekami, tak zwanymi antykoagulantami, które tłumią koagulację krwi, tak, że należy wziąć pod uwagę poważne efekty uboczne.
Podczas stosowania urządzeń podtrzymujących naczynia, tak zwanych stentów, jako jeden spośród czynników ryzyka w naczyniach będących elementem nośnym krwi występuje także opisane ryzyko zakrzepicy. W przypadkach zwężeń i zamknięć naczyń z uwagi na np. zmiany miażdżycowe, szczególnie tętnic wieńcowych, stent stosuje się w celu rozszerzenia ścian naczynia. Umocowuje on fragmenty blaszki wapiennej w naczyniach i poprawia właściwości przepływu krwi wewnątrz naczynia ponieważ wygładza powierzchnię wewnętrznej przestrzeni naczynia. Ponadto stent prowadzi do oporności przeciw elastycznym siłom przywracającym rozprężonej części naczynia. Stosowany materiał to przeważnie medyczna stal nierdzewna.
Zakrzepica w stentach występuje w mniej niż jednym procencie przypadków już w pracowni cewnikowania serca jako wczesna zakrzepica lub w dwóch do pięciu procent przypadków podczas wypoczynku w szpitalu. W około pięciu procentach przypadków interwencja powoduje uszkodzenia naczyń ze względu na zamknięcie tętnicy i istnieje także możliwość wywołania pseudotętniaków na skutek rozszerzania naczyń. Ponadto ciągłe stosowanie heparyny jako antykoagulanta zwiększa ryzyko krwawienia.
Dodatkowym i bardzo często występującym powikłaniem jest restenoza, ponowne zamknięcie naczynia. Chociaż stenty minimalizują ryzyko odnowienia się zamknięcia naczynia, nie są aż do chwili obecnej całkowicie zdolne do powstrzymania restenozy. Szybkość ponownego zamknięcia (restenozy) po implantacji stentu jest aż w do 30% jedną z głównych przyczyn powtórnej wizyty pacjentów w szpitalu.
W profesjonalnej literaturze nie wystę puje dokł adny koncepcyjny opis restenozy. Przeważ nie stosowana jest taka morfologiczna definicja restenozy, że po skutecznej PTA (przezskórna wewnątrznaczyniowa angioplastyka) restenozę określa się jako zmniejszenie średnicy naczynia do mniej niż 50% wartości normalnej. Jest to empirycznie określona wartość, której hemodynamiczne powiązanie i jej związek z objawami klinicznymi nie posiada znacznych podstaw naukowych. W praktyce kliniczne pogorszenie się stanu pacjenta często uważa się za oznakę restenozy uprzednio leczonej części naczynia.
Uszkodzenia naczynia spowodowane podczas implantacji stentów wywołują reakcje zapalne, które odgrywają ważną rolę w procesie gojenia podczas pierwszych siedmiu dni. Równoczesne z nim procesy są między innymi związane z uwalnianiem czynników wzrostu, które inicjują zwiększoną proliferację komórek mięśni gładkich i prowadzą tym samym do gwałtownej restenozy, odnowionego zamknięcia naczynia spowodowanego niekontrolowanym wzrostem. Nawet po kilku tygodniach, gdy stent jest wrośnięty w tkankę naczynia krwionośnego i całkowicie otoczony przez komórki mięśni gładkich, zbliznowacenia mogą być zbyt wyraźne (hiperplazja neointimy) i prowadzić nie tylko do pokrycia powierzchni stentu lecz do całkowitego zamknięcia wewnętrznej przestrzeni stentu.
Bez powodzenia próbowano rozwiązać problem restenozy przez powlekanie stentów heparyną (J. Whorle i w., European Heart Journal (2001) 22, 1808-1816). Heparyna jako antykoagulant jest skierowana tylko na pierwszą wymienioną przyczynę i ponadto pełne działanie osiąga tylko w roztworze. Tego pierwszego problemu można tymczasem prawie całkowicie uniknąć za pomocą leków przez zastosowanie antykoagulantów. Następny problem zamierza się obecnie rozwiązać przez hamowanie wzrostu komórek mięśni gładkich lokalnie na stencie. Przeprowadza się to przez np. zastosowanie radioaktywnych stentów lub stentów, które zawierają farmaceutyczne substancje czynne.
W konsekwencji istnieje zapotrzebowanie na nietrombogenne, hemokompatybilne materiały, które nie są wykrywane jako obca powierzchnia i w przypadku kontaktu z krwią nie aktywują układu
PL 208 277 B1 krzepnięcia i nie prowadzą do koagulacji krwi, dzięki czemu ważny czynnik dla procesów stymulujących restenozę zostaje wyeliminowany. Prawdopodobnie wspierające działanie zagwarantuje dodanie substancji czynnych, które stłumią reakcje zapalne lub które będą kontrolować podział komórek towarzyszący procesowi gojenia.
Podejmuje się ogromne przedsięwzięcia w dziedzinie wyprodukowania stentu, który może zmniejszyć restenozę w ten sposób lub wyeliminować całkowicie. W tym zakresie bada się w licznych badaniach różne możliwości realizacji. Konstrukcja najpowszechniejszego typu składa się ze stentu, który jest pokryty odpowiednią macierzą, zazwyczaj biostabilnym polimerem. Macierz zawiera przeciwproliferacyjny lub przeciwzapalny środek, który jest uwalniany w kontrolowanych w czasie etapach i stłumi reakcje zapalne i nadmierny podział komórek.
Zgłoszenie St. Zjedn. Ameryki 5891108 ujawnia np. stent wydrążony, który może zawierać wewnątrz farmaceutyczne substancje czynne, które mogą być uwalniane poprzez różną liczbę ujść w stencie. Natomiast EP-A-1 127 582 opisuje stent, który posiada na powierzchni rowki o głębokości 0,1-1 mm i długości 7-15 mm, odpowiednie do wprowadzenia substancji czynnej. Te zbiorniki substancji czynnej uwalniają podobnie do ujść w stencie wydrążonym zawartą w nich farmaceutyczną substancję czynną w ścisłym dużym stężeniu i przez względnie długi okres czasu, co prowadzi do faktu, że komórki mięśni gładkich nie są już lub są tylko w sposób bardzo opóźniony zdolne do zamykania stentu. W konsekwencji stent jest w znacznie dłuższym czasie wystawiony na działanie krwi, co znowu prowadzi do zwiększonego zamykania naczynia w wyniku zakrzepicy (Liistro F., Colombo A., Late acute thrombosis after paclitaxel eluting stent implantation. Heart (2001) 86 262-4).
Jedno podejście do tego problemu reprezentuje powlekanie fosforylocholiną materiałów biologicznie zgodnych (międzynarodowe zgłoszenie patentowe 0101957), dlatego, że fosforylocholina, składnik błony komórkowej erytrocytów, stworzy nietrombogenną powierzchnię jako składnik pokrywającej stent niebiodegradowalnej polimerowej warstwy. Zależnie od masy cząsteczkowej, w ten sposób substancja czynna jest absorbowana przez zawierającą polimer warstwę fosforylocholiny lub zaadsorbowana na powierzchni.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zapewnienie hemokompatybilnie pokrytych urządzeń leczniczych jak również sposobów hemokompatybilnego powlekania i zastosowanie hemokompatybilnie pokrytych urządzeń leczniczych, szczególnie stentów, do zapobiegania lub zmniejszania reakcji niepożądanych jak np. restenozy.
Szczególnie, przedmiotem wynalazku jest zapewnienie stentów, które pozwolą na ciągłe kontrolowane wrastanie stentu - z jednej strony przez hamowanie reakcji komórkowych w pierwszych dniach i tygodniach po implantacji przez wsparcie wybranych substancji i kombinacji substancji i z drugiej strony przez zapewnienie nie tworzącej skrzepów względnie obojętnej względnie biokompatybilnej powierzchni, która gwarantuje, że ze zmniejszeniem się wpływu substancji nie będą miały miejsca żadne reakcje na istniejącą obcą powierzchnię, które także na dłuższą metę mogą prowadzić do powikłań.
Intencje stworzenia prawie idealnej symulacji naturalnych warunków, w których nie tworzą się skrzepy, istniejących w tej części naczynia krwionośnego, która jest zlokalizowana od strony krwi, są ogromne. EP-B-0 333 730 opisuje proces wytwarzania hemokompatybilnych substratów przez wycofanie, adhezję i/lub modyfikację i zakotwiczenie polisacharydu (HS I) nie trombogennej powierzchni komórki śródbłonkowej. Unieruchomienie tego specyficznego dla powierzchni komórki śródbłonkowej siarczanu proteoheparanu HS I na biologicznych lub sztucznych powierzchniach skutkuje tym, że tego rodzaju powleczone powierzchnie stają się kompatybilne z krwią i odpowiednie do stałego kontaktu z krwią . Przy czym wadą jest, ż e ten sposób wytwarzania HS I daje przesł ankę do hodowania komórek śródbłonkowych, co silnie ogranicza ekonomiczną przydatność tego procesu, ponieważ hodowanie komórek śródbłonkowych jest czasochłonne i większe ilości hodowanych komórek śródbłonkowych dają się otrzymać tylko ogromnym kosztem.
Wynalazek rozwiązuje ten problem przez zapewnienie urządzeń leczniczych, które wykazują właściwości powleczenia powierzchni określonymi polisacharydami i paklitakselem. Zamiast lub razem z paklitakselem można stosować określone inne leki przeciwzapalne względnie kombinacje substancji takich jak symwastatyna, kwas 2-metylotiazolidyno-2,4-dikarboksylowy i odpowiadająca sól sodowa), makrocykliczny podtlenek (MCS) i jego pochodne, tyrfostyny, D24851, tymozyna a-1, inhibitory interleucyny-ΐβ, aktywowane białko C (aPC), MSH, kwas fumarowy i ester kwasu fumarowego, PETN (tetraazotan pentaerytrytylu), PI88, dermicydyna, baccatin i jej pochodne, docetaksel i dalsze pochodne paklitakselu, takrolimus, pimekrolimus, trapidyl, α- i β-estradiol, syrolimus, kolchicyna, i hormon
PL 208 277 B1 melanotropowy (α-MSH). Sposoby wytwarzania tych hemokompatybilnych powierzchni podano w zastrzeżeniach patentowych 20-31. Korzystne rozwiązania można znaleźć w zależnych zastrzeżeniach patentowych, przykładach jak również na rysunkach.
Urządzenie lecznicze według wynalazku charakteryzuje się tym, że co najmniej jedna część powierzchni urządzenia leczniczego jest pokryta bezpośrednio lub poprzez co najmniej jedną, leżącą pomiędzy warstwami biostabilną i/lub biodegradowalną, warstwą hemokompatybilną, zawierającą co najmniej jeden związek o wzorze 1:
wzór 1
w którym n oznacza liczbę całkowitą pomiędzy 4 i 1050,
Y oznacza resztę -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COC4H9, -COC5H11, -COCH(CH3)2, -COCH2CH(CH3)2, -COCH(CH3)C2H5, -COC(CH3)3, -CH2COO-, -C2H4COO-, -C3H6COO-, -C4H8COO-, jak również sole tych związków, oraz że na, w, i/lub pod hemokompatybilną warstwą występuje substancja czynna paklitaksel.
Korzystnie stosuje się związki o wzorze ogólnym 1, gdzie Y oznacza resztę -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, jak również sole tych związków, a najkorzystniej, gdy Y oznacza -COCH3.
Dla urządzenia leczniczego według wynalazku korzystnie jest, gdy warstwa hemokompatybilna jest bezpośrednio umieszczona na powierzchni urządzenia, a na wymienionej warstwie hemokompatybilnej osadzony jest paklitaksel, jak również mieszaniny tej substancji czynnej. Jeszcze korzystniej, gdy pod warstwą hemokompatybilną lub pomiędzy dwoma warstwami hemokompatybilnymi występuje co najmniej jedna warstwa biostabilna i/lub biodegradowalna. Równie korzystnie, gdy warstwa hemokompatybilna jest pokryta całkowicie lub/i niezupełnie co najmniej jedną dodatkową, leżącą powyżej, warstwą biostabilną i/lub biodegradowalną, jeszcze korzystniej gdy pomiędzy warstwą biostabilną i hemokompatybilną występuje co najmniej jedna warstwa substancji czynnej składająca się z paklitakselu. Paklitaksel korzystnie jest związany kowalencyjnie i/lub adhezyjnie, w/i/lub na warstwie hemokompatybilnej, i/lub warstwie biostabilnej i/lub biodegradowalnej.
Dla urządzenia leczniczego według wynalazku korzystnie jest, gdy jako substancje biodegradowalne do budowy warstwy biodegradowalnej wykorzystane są związki takie jak: poliwalerolaktony, poli-:;-dekalaktony, poli(kwas laktonowy), poli(kwas glikolowy), polilaktydy, poliglikolidy, kopolimery polilaktydów i poliglikolidów, poli^-kaprolakton, poli(kwas hydroksybutanowy), polihydroksymaślany, polihydroksywalerianiany, kopolimer hydroksymaślanowalerianianowy, poli(1,4-dioksano-2,3-diony), poli(1,3-dioksan-2-on), poli-para-dioksanony, polibezwodniki takie jak poli(bezwodniki maleinowe), polihydroksymetakrylany, fibryna, policyjanoakrylany, polikaprolaktonodimetyloakrylany, poli(kwas-b-maleinowy), polikaprolaktonobutyloakrylany, polimery wieloblokowe w skład których wchodzą np. oligokaprolaktonodiole i oligodioksanonodiole, polieteroesterowe polimery wieloblokowe jak np. polietylenoglikol (PEG) i poli(butylenotereftalany), polipiwotolaktony, trimetylowęglany poli(kwasu glikolowego), polikaprolaktonoglikolidy, poli(g-etyloglutaminian), poli(ester iminowęglanu desaminotyrozylo-tyrozynowoheksylowego) [poli(DTH-iminowęglan)], poli(ester iminokowęglanu desaminotyrozylotyrozynowoetylowego) [poli(DTE-ko-węglan-DT)], poli(bisfenolo-A-iminowęglan), poliortoestry, trimetylowęglany poli(kwasu glikolowego), politrimetylowęglany, poliiminowęglany, poli(N-winylo)pirolidon, poliwinyloalkohole, poliesteroamidy, poli(estry glikolanowe), polifosfoestry, polifosfazeny, poli[p-karboksyfenoksy)propan], poli(kwas hydroksypentanowy), polibezwodniki, poli(1,2-epoksyetano-1,2-epoksyPL 208 277 B1 propan), miękkie poliuretany, poliuretany z resztami aminokwasowymi w łańcuchu głównym, polieteroestry jak poli(1,2-epoksyetan), polialkenoszczawiany, poliortoestry jak również ich kopolimery, lipidy, karrageny, fibrynogen, skrobia, kolagen, białko oparte na polimerach, poliaminokwasy, syntetyczne poliaminokwasy, zeina, zmodyfikowana zeina, polihydroksyalkanoniany, kwas pektowy, kwas aktynowy, zmodyfikowana oraz nie zmodyfikowana fibryna i kazeina, karboksymetylosiarczan, albumina, ponadto kwas hialuronowy, chitosan i jego pochodne, siarczany heparanu i jego pochodne, heparyna, siarczan chondroityny, dekstran, b-cyklodekstryny, kopolimery z PEG i glikolem polipropylenowym, guma arabska, guar, żelatyna, kolagen, kolagen-N-hydroksysukcynoimid, lipidy, fosfolipidy, modyfikacje oraz kopolimery i/lub mieszaniny wyżej wymienionych substancji. Jako substancje biostabilne do budowy warstwy biostabilnej wykorzystane są związki takie jak: poli(kwas akrylowy) i poliakrylany takie jak poli(metakrylan metylu), poli(metakrylan butylu), poliakryloamid, poliakrylonitryle, poliamidy, polieteroamidy, polietylenoamina, poliimidy, poliwęglany, polikarbouretany, poliwinyloketony, poliwinylohalogenki, poliwinylidenohalogenki, poliwinyloetery, poliizobutyleny, związki poli(winyloaromatyczne), poliwinyloestry, poliwinylopirolidony, polioksymetyleny, politetrametylenotlenek, polietylen, polipropylen, poli(tetrafluoroetylen), poliuretany, polieterouretany, silikonopolieterouretany, silikonopoliuretany, silikonopoliwęglanouretany, elastomery poliolefinowe, poliizobutyleny, gumy polietylopropylodienowe (guma EPDM), fluorosilikony, karboksymetylochitosany, poliaryloeteroeteroketony, polieteroeteroketony, polietylenotereftalan, poliwalerianiany, karboksymetyloceluloza, celuloza, włókno celulozowe, trioctany włókna celulozowego, azotany celulozy, octany celulozy, hydroksyetyloceluloza, maślany celulozy, octanomaślany celulozy, kopolimery etylowinylooctanowe, polisulfony, żywice epoksydowe, żywice akrylonitrylobutadienostyrenowe (żywice ABS), silikony takie jak polisiloksany, polidimetylosiloksany, poliwinylohalogenki i kopolimery, etery celulozy, trioctany celulozy, chitosany oraz kopolimery i/lub mieszaniny tych substancji.
Dla urządzenia leczniczego według wynalazku korzystne jest też, gdy zamiast substancji czynnej paklitakselu występuje jedna spośród następujących substancji czynnych: simwastatyna, kwas 2-metylotiazolidyno-2,4-dikarboksylowy i odpowiadająca sól sodowa, makrocykliczny podtlenek (MCS), pochodne MCS, aktywowane białko C (aPC), tetraazotan pentaerytritolu (PETN), trapidyl, β-estradiol jak również mieszaniny tych substancji czynnych, lub mieszaniny jednej spośród tych substancji czynnych z paklitakselem.
Urządzeniami leczniczymi według wynalazku korzystnie są protezy, narządy, naczynia, aorty, zastawki serca, rurki, części zamienne narządów, implanty, włókna, puste włókna, stenty, wydrążone igły, strzykawki, błony, artykuły ocynowane, pojemniki na krew, płytki do miareczkowania, kardiostymulatory, podłoża adsorbujące, podłoża do chromatografii, kolumny do chromatografii, dializatory, złącza, czujniki, zastawki, komory wirówkowe, rekuperatory, endoskopy, filtry, komory pomp. Najkorzystniej, gdy urządzeniem leczniczym jest stent.
Dla stentu według wynalazku korzystne jest, gdy polimer jest osadzony w ilościach pomiędzy 0,01 mg do 3 mg/warstwę, korzystnie pomiędzy 0,20 mg do 1 mg i szczególnie korzystnie pomiędzy 0,2 mg do 0,5 mg/warstwę, oraz gdy substancja czynna występuje w farmaceutycznie aktywnym stężeniu równym 0,001 -10 mg na cm2 powierzchni stentu i na warstwę.
Urządzenie lecznicze według wynalazku stosuje się do zapobiegania lub zmniejszania niespecyficznej adhezji i/lub osadzania białek na pokrytych powierzchniach urządzeń leczniczych. W takim urządzeniu korzystne jest, gdy hemokompatybilnie pokryta powierzchnia urządzenia leczniczego jest powierzchnią płytek do mikromiareczkowania lub innych podłoży nośnikowych do procesów wykrywania, a jeszcze korzystniej gdy hemokompatybilnie pokryta powierzchnia urządzenia leczniczego jest powierzchnią podłoży adsorpcyjnych lub podłoży do chromatografii.
Sposób hemokompatybilnego powlekania biologicznych i/lub sztucznych powierzchni urządzeń leczniczych, charakteryzuje się tym, że przeprowadza się następujące etapy:
a) zapewnienie powierzchni urządzenia leczniczego i
b) osadzenie co najmniej jednego związku o wzorze ogólnym 1 jako warstwy hemokompatybilnej na tej powierzchni i/lub b') osadzenie biostabilnej i/lub biodegradowalnej warstwy na powierzchni urządzenia leczniczego lub warstwy hemokompatybilnej.
Dla sposobu korzystne jest, gdy warstwa hemokompatybilna lub warstwa biostabilna i/lub biodegradowalna jest pokryta metodą zanurzania lub opryskiwania co najmniej jedną warstwą biodegradowalną i/lub biostabilną, która zawiera paklitaksel kowalencyjnie i/lub adhezyjnie związany.
PL 208 277 B1
Dla wymienionego sposobu korzystne jest, gdy dodatkowo przeprowadza się etap c), w którym paklitaksel osadza się w, i/lub na warstwie hemokompatybilnej, lub warstwie biostabilnej, i/lub biodegradowalnej, a najkorzystniej gdy paklitaksel wprowadza się i/lub osadza metodą zanurzania lub opryskiwania na, i/lub w warstwie hemokompatybilnej lub warstwie biostabilnej, i/lub biodegradowalnej, i/lub wiąże się poprzez kowalencyjne i/lub adhezyjne sprzęganie z warstwą hemokompatybilną, lub warstwą biostabilną, i/lub warstwą biodegradowalną.
Dla wymienionego sposobu według wynalazku korzystne jest, gdy ponadto przeprowadza się etap d), w którym następuje osadzenie co najmniej jednej warstwy biodegradowalnej, i/lub co najmniej jednej warstwy biostabilnej, i/lub biodegradowalnej, odpowiednio na warstwie hemokompatybilnej lub warstwie paklitakselu, lub gdy przeprowadza się etap d') , w którym następuje osadzenie co najmniej jednego związku o wzorze ogólnym 1 według wynalazku jako warstwy hemokompatybilnej, na warstwie biostabilnej, i/lub biodegradowalnej, lub warstwie paklitakselu. Równie korzystnie, gdy w sposobie ponadto przeprowadza się etap e), w którym następuje osadzenie paklitakselu w, i/lub na co najmniej jednej warstwie biodegradowalnej, i/lub biostabilnej lub warstwie hemokompatybilnej. W takim przypadku paklitaksel korzystnie osadza się, i/lub wprowadza, metodą zanurzania lub opryskiwania na, i/lub do co najmniej jednej warstwy biodegradowalnej, i/lub biostabilnej lub warstwy hemokompatybilnej, i/lub wiąże się poprzez kowalencyjne i/lub adhezyjne sprzęganie z co najmniej jedną warstwą biodegradowalną, i/lub biostabilną, lub warstwą hemokompatybilną.
Dla sposobu według wynalazku korzystne jest, gdy warstwa biostabilna i/lub biodegradowalna jest kowalencyjnie i/lub adhezyjnie związana na powierzchni urządzenia leczniczego i warstwa hemokompatybilna jest kowalencyjnie związana z warstwą biostabilną i/lub biodegradowalną i pokrywa ją całkowicie lub niezupełnie. Jeszcze korzystniej, gdy stosuje się warstwę hemokompatybilną zawierającą heparynę pochodzenia natywnego z selektywnie pod względem regionu syntetyzowanych pochodnych o różnych współczynnikach sulfonylowania i współczynnikach acylowania w zakresie masy cząsteczkowej pentasacharydu, który odpowiada za aktywność przeciwzakrzepową, aż do standardowej masy cząsteczkowej dostępnej w handlu heparyny równej 13 kD, siarczan heparanu i jego pochodne, oligo- i polisacharydy z glikokaliksu erytrocytów, pozbawioną grup siarczanowych i ponownie N-acylowaną heparynę, N-karboksymetylenowany i/lub częściowo N-acylowany chitosan jak również mieszaniny tych substancji.
W sposobie według wynalazku, jako substancje biodegradowalne do budowy warstwy biodegradowalnej najkorzystniej stosuje się związki takie jak: poliwalerolaktony, poli-:;-dekalaktony, poli(kwas laktonowy), poli(kwas glikolowy), polilaktydy, poliglikolidy, kopolimery polilaktydów i poliglikolidów, poli^-kaprolakton, poli(kwas hydroksybutanowy), polihydroksymaślany, polihydroksywalerianiany, kopolimer hydroksymaślanowalerianianowy, poli(1,4-dioksano-2,3-diony), poli(1,3-dioksan-2-on), poli-para-dioksanony, polibezwodniki takie jak poli(bezwodniki maleinowe), polihydroksymetakrylany, fibryna, policyjanoakrylany, polikaprolaktonodimetyloakrylany, poli(kwas-b-maleinowy), polikaprolaktonobutyloakrylany, polimery wieloblokowe w skład których wchodzą np. oligokaprolaktonodiole i oligodioksanonodiole, polieteroesterowe polimery wieloblokowe jak np. polietylenoglikol (PEG) i poli(butylenotereftalany), polipiwotolaktony, trimetylowęglany poli(kwasu glikolowego), polikaprolaktonoglikolidy, poli(g-etyloglutaminian), poli(ester iminowęglanu desaminotyrozylotyrozynowoheksylowego) [poli(DTH-iminowęglan)], poli(ester iminokowęglanu desaminotyrozylotyrozynowoetylowego) [poli(DTE-ko-węglan-DT)], poli(bisfenolo-A-iminowęglan), poliortoestry, trimetylowęglany poli(kwasu glikolowego), politrimetylowęglany, poliiminowęglany, poli(N-winylo)-pirolidon, poliwinyloalkohole, poliesteroamidy, poli(estry glikolanowe), polifosfoestry, polifosfazeny, poli[p-karboksyfenoksy)propan], poli(kwas hydroksypentanowy), polibezwodniki, poli(1,2-epoksyetano-1,2-epoksypropan), miękkie poliuretany, poliuretany z resztami aminokwasowymi w łańcuchu głównym, polieteroestry jak poli(1,2-epoksyetan), polialkenoszczawiany, poliortoestry jak też ich kopolimery, lipidy, karrageniany, fibrynogen, skrobia, kolagen, białko oparte na polimerach, poliaminokwasy, syntetyczne poliaminokwasy, zeina, zmodyfikowana zeina, polihydroksyalkanoniany, kwas pektowy, kwas aktynowy, zmodyfikowana oraz nie zmodyfikowana fibryna i kazeina, karboksymetylosiarczan, albumina, ponadto kwas hialuronowy, chitosan i jego pochodne, siarczany heparanu i jego pochodne, heparyna, siarczan chondroityny, dekstran, β-cyklodekstryny, kopolimery z polietylenoglikolem (PEG) i glikolem polipropylenowym, guma arabska, guar, żelatyna, kolagen, kolagen-N-hydroksysukcynoimid, lipidy, fosfolipidy, modyfikacje oraz kopolimery i/lub mieszaniny wyżej wymienionych substancji, a jako substancje biostabilne do budowy warstwy biostabilnej korzystnie stosuje się związki takie jak: poli(kwas akrylowy) i poliakrylany takie jak poli(metakrylan metylu), poli(metakrylan butylu), poliakryloamid, poliakrylonitryle, poliamidy, polieteroPL 208 277 B1 amidy, polietylenoamina, poliimidy, poliwęglany, polikarbouretany, poliwinyloketony, poliwinylohalogenki, poliwinylidenohalogenki, poliwinyloetery, poliizobutyleny, związki poli(winyloaromatyczne), poliwinyloestry, poliwinylopirolidony, polioksymetyleny, politetrametylenotlenek, polietylen, polipropylen, poli(tetrafluoroetylen), poliuretany, polieterouretany, silikonopolieterouretany, silikonopoliuretany, silikonopoliwęglanouretany, elastomery poliolefinowe, poliizobutyleny, gumy polietylopropylodienowe (guma EPDM), fluorosilikony, karboksymetylochitosany, poliaryloeteroeteroketony, polieteroeteroketony, polietylenotereftalan, poliwalerianiany, karboksymetyloceluloza, celuloza, włókno celulozowe, trioctany włókna celulozowego, azotany celulozy, octany celulozy, hydroksyetyloceluloza, maślany celulozy, octanomaślany celulozy, kopolimery etylowinylooctanowe, polisulfony, żywice epoksydowe, żywice akrylonitrylobutadienostyrenowe (żywice ABS), silikony jak polisiloksany, polidimetylosiloksany, poliwinylohalogenki i kopolimery, etery celulozy, trioctany celulozy, chitosany oraz kopolimery i/lub mieszaniny tych substancji.
Dla sposobu według wynalazku szczególnie korzystne jest, gdy osadzanie polisacharydów o wzorze 1 przeprowadza się wykorzystują c wzajemne oddział ywania hydrofobowe, si ł y van der Waalsa, wzajemne oddziaływania elektrostatyczne, wiązania wodorowe, wzajemne oddziaływania jonowe, sieciowanie i/lub wiązanie kowalencyjne, oraz gdy zamiast paklitakselu jako substancję czynną stosuje się jedną spośród następujących substancji: simwastatyna, sól sodowa kwasu 2-metylotiazolidyno-2,4-dikarboksylowego, makrocykliczny podtlenek (MCS), pochodne MCS, aktywowane białko C (aPC), PETN, trapidyl, β-estradiol jak również mieszaniny tych substancji czynnych lub mieszaniny jednej spośród tych substancji czynnych z paklitakselem.
Niniejszym wynalazkiem objęte jest również urządzenie lecznicze, które charakteryzuje się tym, że jest wytworzone którymkolwiek ze sposobów według wynalazku.
Związki o wzorze ogólnym 1 zawierają tylko małą ilość wolnych grup aminowych. Ze względu na fakt, że przy reakcji z ninhydryną nie można już z uwagi na czułość tego testu wykrywać wolnych grup aminowych, można sugerować, że poniżej 2%, korzystnie poniżej 1% i szczególnie korzystnie poniżej 0,5% wszystkich grup -NH-Y występuje jako wolne grupy aminowe, tj. w tej niskiej zawartości procentowej grup -NH-Y, Y oznacza atom wodoru.
Ponieważ polisacharydy o wzorze ogólnym 1 zawierają grupy karboksylanowe i grupy aminowe, ogólny wzór obejmuje sole alkaliczne jak również metali ziem alkalicznych odpowiednich polisacharydów. Można wymienić sole z metalem alkalicznym jak sól sodowa, sól potasowa, sól litowa lub sole z metalem ziem alkalicznych jak sól magnezu lub sól wapnia. Następnie można tworzyć sole z takimi jak amoniak, pierwszorzędowe, drugorzędowe, trzeciorzędowe i czwartorzędowe aminy, sole amoniowe pirydyny i pochodnych pirydyny, korzystnie sole alkiloamoniowe i sole pirydyniowe. Zasadami, które tworzą sole z polisacharydami, są nieorganiczne i organiczne zasady jak np. NaOH, KOH, LiOH, CaCO3, Fe(OH)3, NH4OH, wodorotlenek tetraalkiloamoniowy i podobne związki.
Polisacharydy o wzorze 1 posiadają masę cząsteczkową od 2 kD do 15 kD, korzystnie od 4 kD do 13 kD, bardziej korzystnie od 6 kD do 12 kD i szczególnie korzystnie od 8 kD do 11 kD. Zmienna n oznacza liczbę całkowitą w zakresie 4 do 1050. Korzystnie n oznacza liczbę całkowitą od 9 do 400, bardziej korzystnie liczbę całkowitą od 14 do 260 i szczególnie korzystnie liczbę całkowitą pomiędzy 19 i 210.
Ogólny wzór 1 pokazuje disacharyd, który należy uważać za podstawowy moduł stosowanych polisacharydów i który tworzy polisacharyd przez n-krotne (wielokrotne) sekwencjonowanie podstawowego modułu. Ten podstawowy moduł, który jest zbudowany z dwóch cząsteczek cukru, nie powinien być interpretowany w ten sposób, że ogólny wzór 1 obejmuje tylko polisacharydy z równą liczbą cząsteczek cukru. Wzór wdraża oczywiście także polisacharydy z nieparzystą liczbą cukrowych jednostek strukturalnych. Końcowe grupy polisacharydów reprezentują grupy hydroksylowe.
Szczególnie korzystne są urządzenia lecznicze, które zawierają bezpośrednio na powierzchni urządzenia leczniczego warstwę hemokompatybilną składającą się ze związków zgodnych ze wzorem 1 i powyżej niej warstwę paklitakselu. Warstwa paklitakselu może dyfundować częściowo do warstwy hemokompatybilnej lub być całkowicie rozpuszczana przez warstwę hemokompatybilną.
Ponadto korzystne jest, jeśli pod warstwą hemokompatybilną występuje co najmniej jedna warstwa biostabilna. Ponadto warstwę hemokompatybilną można pokryć całkowicie i/lub częściowo co najmniej jedną więcej, leżącą powyżej warstwą biostabilną i/lub biodegradowalną. Korzystna jest zewnętrzna warstwa biodegradowalna lub hemokompatybilna.
Następne korzystne rozwiązanie obejmuje warstwę paklitakselu pod warstwą hemokompatybilną lub pomiędzy warstwą biostabilną i hemokompatybilną, tak, że paklitaksel jest uwalniany powoli
PL 208 277 B1 poprzez warstwę hemokompatybilną. Paklitaksel można związać kowalencyjnie i/lub adhezyjnie w i/lub na warstwie hemokompatybilnej i/lub warstwie biostabilnej i/lub biodegradowalnej, przy czym korzystne jest wiązanie adhezyjne.
Polisacharydy o wzorze 1 można utworzyć z heparyny i/lub siarczanów heparanu. Te materiały są ze strukturalnego punktu widzenia zupełnie podobnymi związkami. Siarczany heparanu są wszechobecne na powierzchniach komórek ssaków. W zależności od typu komórek różnią się silnie masą cząsteczkową, stopniem acetylowania i stopniem sulfonylowania. Siarczan heparanu z wątroby wykazuje np. współczynnik acetylowania równy około 50%, gdzie siarczan heparanu z glikokaliksu z komórek śródbłonkowych może wykazywać współczynnik acetylowania równy od około 90% i więcej. Heparyna wykazuje tylko zupełnie niewielki stopień acetylowania równy około 5%. Współczynnik sulfonylowania siarczanu heparanu z wątroby i heparyny wynosi ~ 2 na jednostkę disacharydową, w przypadku siarczanu heparanu z komórek śródbłonka jest zbliżony do 0 i w siarczanach heparanu z innych typów komórek pomiędzy 0 i 2 na jednostkę disacharydową.
Związki o wzorze ogólnym 1 charakteryzują się ilością grup siarczanowych na jednostkę disacharydową równą poniżej 0,05. Następnie ilość wolnych grup aminowych w tych związkach wynosi poniżej 1% opierając się na wszystkich grupach -NH-Y.
Następujący obraz pokazuje jednostkę tetrasacharydową heparyny lub siarczanu heparanu z przypadkową orientacją grup siarczanowych i z współczynnikiem sulfonylowania równym 2 na jednostkę disacharydową tak jak to jest typowe dla heparyny:
Wszystkie siarczany heparanu mają wspólną z heparyną sekwencję w biosyntezie. Przede wszystkim powstaje białko rdzenia z regionem wiążącym zawierającym ksylozę. Składa się z ksylozy i dwóch reszt galaktozowych przyłączonych do niej. Do ostatniej z tych dwóch jednostek galaktozy naprzemiennie jest przyłączany kwas glukuronowy i galaktozamina aż do osiągnięcia odpowiedniej długości łańcucha. Na koniec następuje kilkuetapowa enzymatyczna modyfikacja tego powszechnego prekursora polisacharydowego wszystkich siarczanów heparanu i heparyny, za pomocą sulfotransferaz i epimeraz, które przez swoją zmienną zupełność transformacji wytwarzają szeroki zakres różnych siarczanów heparanu aż do heparyny.
Heparyna jest naprzemiennie zbudowana z D-glukozaminy i kwasu D-glukuronowego względnie kwasu L-iduronowego, gdzie ilość kwasu L-iduronowego wynosi aż do 75%. D-glukozoamina i kwas D-glukuronowy są połączone wiązaniem β-1,4-glikozydowym względnie kwas L-iduronowy α-1,4-glikozydowym z disacharydem, co tworzy podjednostki heparyny. Te podjednostki są znowu połączone ze sobą wiązaniem e-1,4-glikozydowym i prowadzą do heparyny. Pozycja grup sulfonylowych jest zmienna. Średnio jedna jednostka tetrasacharydowa zawiera 4 do 5 grup kwasu siarkowego. Siarczan heparanu, nazwany także siarczanem heparytyny, zawiera z wyjątkiem siarczanu heparanu z wątroby mniej N- i O-związanych sulfonylowych grup jak heparyna, lecz w zamian więcej grup N-acetylowych. Ilość kwasu L-iduronowego w porównaniu z heparyną jest także mniejsza.
Jak jest oczywiste z fig. 1, związki o wzorze ogólnym (porównaj fig. 1b jako przykład) są strukturalnie podobne do naturalnego siarczanu heparanu komórek śródbłonka, lecz unikają początkowo wymienionych wad przez zastosowanie siarczanów heparanu komórek śródbłonka.
Za aktywność przeciwzakrzepową odpowiedzialna jest specjalna jednostka pentasacharydu, którą można znaleźć w dostępnych na rynku preparatach heparyny w około co 3-ciej cząsteczce. Preparaty heparyny o różnej aktywności przeciwzakrzepowej można wytwarzać specjalnymi technikami rozdzielania. W wysoce aktywnych preparatach, np. otrzymanych metodą chromatografii powinowactwa do antytrombiny III (heparyna „wysokiego powinowactwa) tę aktywną sekwencję znajduje się
PL 208 277 B1 w każdej cząsteczce heparyny, podczas gdy w preparatach „bez powinowactwa nie wykrywa się żadnych charakterystycznych sekwencji pentasacharydu a więc żadnego aktywnego hamowania koagulacji. Poprzez wzajemne oddziaływanie z tym pentasacharydem aktywność antytrombiny III, inhibitora kluczowego czynnika koagulacji - trombiny, wzrasta w istocie wykładniczo (powinowactwo wiązania wzrasta aż do współczynnika 2x103) [Stiekema J.C.J.; Clin Nephrology 26, Suppl. nr 1, S3-S8, (1986)].
Grupy aminowe heparyny są przeważnie N-sulfonylowane lub N-acetylowane. Najważniejsze pozycje O-sulfonylowania stanowią C2 w kwasie iduronowym jak również C6 i C3 w glukozoaminie. Za działanie pentasacharydu na koagulację plazmatyczną zasadniczo odpowiada grupa siarczanowa na C6, w mniejszym stopniu także inne grupy funkcyjne.
Powierzchnie implantów leczniczych pokrytych heparyną lub siarczanami heparanu są i pozostają tylko warunkowo hemokompatybilne dzięki powłoce. Heparyna lub siarczan heparanu, który dodaje się na sztuczną powierzchnię, traci częściowo w bardzo znacznym stopniu swoją przeciwzakrzepową aktywność, która jest związana z ograniczoną interakcją spowodowaną przestrzenną przeszkodą wymienionych jednostek pentasacharydu z antytrombiną III. Ze względu na unieruchomienie tych polianionowych substancji obserwuje się silną adsorpcję białka osocza na heparynizowanej powierzchni we wszystkich przypadkach, co eliminuje z jednej strony wpływ heparyny względnie siarczanów heparanu hamujący koagulację i inicjuje z drugiej strony specyficzne procesy koagulacji przez przylegające i niniejszym zmieniające trzeciorzędową budowę białka osocza (np. albumina, fibrynogen, trombina) i przylegające do nich płytki krwi.
Tak więc istnieje korelacja z jednej strony pomiędzy ograniczoną interakcją jednostek pentasacharydu z antytrombiną III przez unieruchomienie, z drugiej strony mają miejsce złogi białek osocza na warstwie heparyny- względnie siarczanu heparanu na implancie leczniczym, co prowadzi do utraty właściwości przeciwzakrzepowych powłoki i co może nawet obrócić się w sytuację przeciwną, ponieważ adsorpcja białka osocza, która występuje po kilku sekundach prowadzi do utraty powierzchni przeciwzakrzepowej i przylegające białka osocza zmieniają swoją trzeciorzędową strukturę, dzięki czemu antytrombogenność powierzchni ulega odwróceniu i powstaje powierzchnia trombogenna. Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorach ogólnych la i Ib, pomimo różnic strukturalnych w stosunku do heparyny względnie siarczanu heparanu, wciąż wykazują hemokompatybilne właściwości heparyny i ponadto podczas unieruchomienia związków o wzorach ogólnych la i Ib nie obserwuje się żadnych godnych uwagi złogów białek osocza, które stanowią początkowy etap w aktywacji kaskady krzepnięcia. Hemokompatybilne właściwości związków według wynalazku utrzymują się także po ich unieruchomieniu na sztucznych powierzchniach.
Ponadto przypuszcza się, że grupy siarczanowe heparyny względnie siarczanów heparanu są konieczne do interakcji z antytrombiną III i nadają tym samym heparynie względnie siarczanowi heparanu wpływ antykoagulacyjny. Związki według wynalazku nie hamują aktywnie koagulacji, tj. nie są aktywnie antykoagulacyjne, z uwagi na prawie całkowite desulfonylowanie - grupy siarczanowe związków są usunięte aż do małej ilości poniżej 0,2 grup siarczanowych na jednostkę disacharydową.
Według wynalazku związki o ogólnym wzorze 1 można wytwarzać z heparyny lub siarczanów heparanu poprzez w zasadzie całkowite usunięcie grup siarczanowych polisacharydu i potem w zasadzie całkowite N-acylowanie. Termin „w zasadzie całkowite usunięcie grup siarczanowych,, odnosi się do usunięcia grup siarczanowych w stopniu wyższym niż 90%, korzystnie powyżej 95% i szczególnie korzystnie powyżej 98%. Współczynnik usunięcia grup siarczanowych można określić za pomocą tak zwanego testu nihydrynowego, który wskazuje wolne grupy aminowe. Usunięcie grup siarczanowych następuje, jeśli w wyniku reakcji z DMMB (błękit dimetylometylenowy) nie obserwuje się zmiany zabarwienia. Ten barwny test jest odpowiedni do wskazania obecności siarczanów polisacharydów, ale jego czułość nie jest znana w literaturze technicznej. Usunięcie grup siarczanowych można prowadzić np. przez pirolizę soli pirydyniowej w mieszaninie rozpuszczalników. Szczególnie korzystnie w mieszaninie związków takich jak DMSO, 1,4-dioksan i metanol.
Grupy siarczanowe w siarczanach heparanu, jak również heparyny usunięto poprzez całkowitą hydrolizę i dalsze reacylowanie. Następnie za pomocą pomiarów 13C-NMR oznaczono liczbę grup siarczanowych przypadających na jednostkę disacharydu (S/D). Poniższa tablica 1 przedstawia te wyniki na przykładzie heparyny oraz pozbawionej grup siarczanowych, reacetylowanej heparyny (Ac-heparyna).
PL 208 277 B1
T a b e l a 1: Rozkład grup funkcyjnych na jednostkę disacharydu na przykładzie heparyny i Ac-heparyny, co określono za pomocą pomiarów 13C-NMR.
2-S 6-S 3-S NS N-Ac NH2 S/D
Heparyna 0,63 0,88 0,05 0,90 0,08 0,02 2,47
Ac-heparyna 0,03 0 0 0 1,00 - 0,03
2-S, 3-S, 6-S: grupy siarczanowe odpowiednio w pozycji 2, 3, 6
NS: grupy siarczanowe na grupach aminowych
N-Ac: grupy acetylowe na grupach aminowych
NH2: wolne grupy aminowe
S/D: grupy siarczanowe przypadające na jednostkę disacharydu
W przypadku Ac-heparyny zawartość około 0,03 grupy siarczanowej/jednostkę disacharydu (S/D) oraz w przypadku heparyny około 2,5 grup siarczanowych/jednostkę disacharydu uzyskano z dużą powtarzalnością.
Jak opisano powyżej różnica w zawartości siarczanu w heparynie względnie siarczanach heparanu ma znaczny wpływ na aktywność przeciwną do antytrombiny III i efekty koagulacyjne tych związków. Te związki zawierają grupy siarczanowe na jednostkę disacharydową w ilości poniżej 0,2, korzystnie poniżej 0,07, bardziej korzystnie poniżej 0,05 i szczególnie korzystnie poniżej 0,03 grup siarczanowych na jednostkę disacharydową.
Przez usunięcie grup siarczanowych heparyny, do których jest przypisany mechanizm hamujący aktywną koagulację, otrzymuje się odpowiedni dla udoskonalenia powierzchni hemokompatybilny, obojętny pod względem koagulacji oligowzględnie polisacharyd, który z jednej strony nie ma żadnej aktywnej roli w procesie koagulacji, i który z drugiej strony nie jest wykrywany przez układ krzepnięcia jako obca powierzchnia. Zgodnie z tym ta powłoka imituje z powodzeniem naturalny najwyższy standard hemokompatybilności i bierności wobec aktywnych w koagulacji składników krwi. Przykłady 3 i 4 wyjaśniają, że powierzchnie, które są powleczone związkami według wynalazku, szczególnie są powleczone kowalencyjnie, dają w wyniku pasywną, nie tworzącą skrzepów i hemokompatybilną powłokę. Jest to ostatecznie udowodnione przez przykład Ac-heparyn.
Termin całkowicie N-acylowany odnosi się do stopnia N-acylowania powyżej 94%, korzystnie powyżej 97% i szczególnie korzystnie powyżej 98%. Acylowanie prowadzi się całkowicie w taki sposób, aby podczas testu nihydrynowego wykrywającego obecność wolnych grup aminowych nie obserwowano zmiany zabarwienia. W charakterze środków acylujących korzystnie stosuje się chlorki, bromki lub bezwodniki kwasów karboksylowych. Przykładami odpowiednich substancji do syntezy związków według wynalazku są: bezwodnik octowy, bezwodnik propionowy, bezwodnik masłowy, chlorek kwasu octowego, chlorek kwasu propionowego lub chlorek kwasu masłowego. Szczególnie odpowiednimi środkami acylującymi są bezwodniki kwasów karboksylowych.
Rozpuszczalnik jaki stosuje się, szczególnie w przypadku bezwodników kwasów karboksylowych, stanowi woda dejonizowana, zwłaszcza razem ze współrozpuszczalnikiem, który dodaje się w ilości od 10 do 30 procent objętościowych. Jako współrozpuszczalniki odpowiednie są: metanol, etanol, DMSO, DMF, aceton, dioksan, THF, octan etylu oraz inne rozpuszczalniki polarne. W przypadku stosowania halogenków kwasów karboksylowych, korzystniejszymi substancjami są niewodne rozpuszczalniki polarne, takie jak DMSO lub DMF.
Związki według wynalazku o wzorze ogólnym zawierają w połowie cząsteczek cukru grupę karboksylową i w drugiej połowie grupę N-acylową.
Wynalazek opisuje zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 jak również soli tych związków do powlekania, szczególnie hemokompatybilnego powlekania naturalnych i/lub sztucznych powierzchni. Pod pojęciem „hemokompatybilny rozumie się cechę związków według wynalazku, polegającą na braku interakcji ze związkami układu krzepnięcia krwi lub płytkami krwi a więc braku inicjacji kaskady krzepnięcia krwi.
Ponadto wynalazek ujawnia polisacharydy do hemokompatybilnego powlekania powierzchni. Korzystne są polisacharydy o masie cząsteczkowej w wyżej wymienionych granicach. Stosowane polisacharydy charakteryzują się tym, że zawierają cukrową jednostkę strukturalną N-acyloglukozaminę w wielkiej ilości. Oznacza to, że 40 do 60% cukrowych jednostek strukturalnych stanowi N-acyloglukozamina i zasadniczo każda z pozostałych cukrowych jednostek strukturalnych niesie grupę karboksylową. Polisacharydy składają się na ogół w ponad 95%, korzystnie w ponad 98%,
PL 208 277 B1 z tylko dwóch cukrowych jednostek strukturalnych, gdzie jedna cukrowa jednostka strukturalna niesie grupę karboksylową i druga grupę N-acylową.
Jedną cukrową jednostką strukturalną polisacharydów jest N-acyloglukozamina korzystnie N-acetyloglukozamina i w przypadku drugiej są to kwasy uronowe - kwas glukuronowy i kwas iduronowy. Korzystne są polisacharydy, które zawierają zasadniczo cukier glukozaminę, gdzie zasadniczo połowa cukrowych jednostek strukturalnych niesie grupę N-acylową, korzystnie grupę N-acetylową, i druga połowa jednostek strukturalnych glukozaminy niesie jedną grupę karboksylową, która jest związana bezpośrednio przez grupę aminową lub przez jeden lub więcej grup metyloenylowych. Te grupy kwasu karboksylowego związane z grupą aminową są korzystnie grupami karboksyetylowymi lub karboksymetylowymi. Ponadto, korzystne są polisacharydy, które zasadniczo zawierają w połowie N-acyloglukozaminę, korzystnie N-acetyloglukozaminę i zasadniczo zawierają w drugiej połowie kwasy uronowe - kwas glukuronowy i kwas iduronowy. Szczególnie korzystne są polisacharydy, które wykazują zasadniczo naprzemienną sekwencję N-acyloglukozaminy i jednego spośród obu kwasów uronowych.
Nieoczekiwanie wykazano, że do zastosowania według wynalazku szczególnie odpowiednia jest pozbawiona grup siarczanowych i zasadniczo N-acylowana heparyna. W szczególności, N-acetylowana heparyna jest odpowiednia do hemokompatybilnego powlekania.
Termin „zasadniczo wyjaśnia, że należy brać pod uwagę zmiany statystyczne. Jedna zasadniczo naprzemienna sekwencja cukrowych jednostek strukturalnych zakłada, że na ogół żadne dwie równe cukrowe jednostki strukturalne nie są związane ze sobą, ale nie wyłącza całkowicie takiego wadliwego połączenia. Zgodnie z tym „zasadniczo połowa oznacza prawie 50% lecz umożliwia małe zmiany, ponieważ szczególnie w przypadku biosyntetycznie syntetyzowanych makrocząsteczek nigdy nie osiąga się idealnej sytuacji i pewne zmiany zawsze należy brać pod uwagę, ponieważ enzymy nie pracują doskonale i w katalizie zawsze należy się spodziewać pewnego stopnia błędu. Jednakże w przypadku naturalnej heparyny istnieje silnie naprzemienna sekwencja jednostek N-acetyloglukozaminy i kwasu uronowego.
Ponadto, ujawniono sposoby hemokompatybilnego powlekania powierzchni, które są szczególnie przeznaczone do bezpośredniego kontaktu z krwią. W przypadku tych sposobów zapewnia się naturalną i/lub sztuczną powierzchnię i wyżej opisane polisacharydy są unieruchamiane na tej powierzchni.
Unieruchomienie polisacharydów na tych powierzchniach można osiągnąć poprzez wzajemne oddziaływania hydrofobowe, siły van der Waalsa, oddziaływania elektrostatyczne, wiązania wodorowe, wzajemne oddziaływania jonów, sieciowanie polisacharydów i/lub przez wiązanie kowalencyjne do powierzchni. Korzystne jest boczne wiązanie kowalencyjne polisacharydów (side-on bonding), bardziej korzystne kowalencyjne wiązanie w pojedynczym punkcie (covalent single-point linkage) (side-on bonding) i szczególnie korzystne kowalencyjne wiązanie w punkcie końcowym (covalent end-point linkage) (end-on bonding).
Dalej opisano sposoby powlekania według wynalazku. Biologiczne i/lub sztuczne powierzchnie urządzeń leczniczych można zaopatrzyć w hemokompatybilną powłokę w następujący sposób:
a) zapewnienie powierzchni urządzenia leczniczego i
b) osadzenie co najmniej jednego związku o wzorze ogólnym 1 według zastrz. 1 jako warstwy hemokompatybilnej na tej powierzchni i/lub b') osadzenie biostabilnej i/lub biodegradowalnej warstwy na powierzchni urządzenia leczniczego lub warstwy hemokompatybilnej.
„Osadzenie będzie odnosić się do co najmniej częściowego pokrycia powierzchni odpowiednimi związkami, gdzie związki są umieszczone i/lub unieruchomione lub jakkolwiek umocowane na i/lub w leżącej pod spodem powierzchni.
Pod pojęciem „zasadniczo pozostałe cukrowe jednostki strukturalne należy rozumieć, że 93% pozostałych cukrowych jednostek strukturalnych, korzystnie 96% i szczególnie korzystnie 98% pozostałych 60% - 40% cukrowych jednostek strukturalnych niesie grupę karboksylową.
Korzystnie zapewnia się niepokrytą i/lub nie hemokompatybilną powierzchnię. „Nie hemokompatybilne powierzchnie będą odnosić się do takich powierzchni, które mogą aktywować układ krzepnięcia krwi, tak więc są bardziej lub mniej trombogenne.
Alternatywne rozwiązanie obejmuje etapy:
a) dostarczenia powierzchni urządzenia leczniczego i
b) osadzenia co najmniej jednego polisacharydu według
PL 208 277 B1 b') osadzenia warstwy biostabilnej na powierzchni urządzenia leczniczego wynalazku zgodnego ze wzorem 1, i
d') osadzenia następnej warstwy hemokompatybilnej z co najmniej jednego polisacharydu według wynalazku zgodnego ze wzorem 1.
Ostatnio wymienione rozwiązanie zapewnia, nawet w przypadku np. mechanicznego uszkodzenia polimerycznej warstwy i razem z nią także zewnętrznej warstwy hemokompatybilnej, że powłoka powierzchniowa nie traci swojej cechy kompatybilności względem krwi.
Pod pojęciem „biologiczna lub sztuczna powierzchnia mieści się powierzchnia rozumiana jako kombinacja sztucznego urządzenia leczniczego ze sztuczną częścią, np. serce świni z sztuczną zastawką serca.
Pojedyncze warstwy są osadzane korzystnie metodą zanurzania lub opryskiwania, przy czym można osadzić także paklitaksel jednocześnie z osadzeniem jednej warstwy na powierzchni urządzenia leczniczego, który następnie wprowadza się do odpowiedniej warstwy jako kowalencyjnie i/lub adhezyjnie związany. W ten sposób możliwe jest jednocześnie z osadzeniem warstwy hemokompatybilnej na urządzeniu leczniczym, osadzenie substancji czynnej paklitakselu. Substancje dla warstwy biostabilnej lub biodegradowalnej wymieniono już powyżej.
Na tej pierwszej biostabilnej i/lub biodegradowalnej lub hemokompatybilnej warstwie, możliwe jest następnie w dodatkowym nie obowiązkowym etapie c), osadzenie warstwy zawierającej środek paklitaksel. W korzystnym rozwiązaniu paklitaksel jest związany kowalencyjnie na znajdującej się pod spodem warstwie. Paklitaksel jest także korzystnie osadzany metodą zanurzania lub opryskiwania na i/lub w warstwie hemokompatybilnej lub warstwie biostabilnej.
Po etapie b) lub etapie c) można przeprowadzić dodatkowy etap d) , poprzez który realizuje się osadzenie co najmniej jednej biodegradowalnej warstwy i/lub co najmniej jednej warstwy biostabilnej na warstwie hemokompatybilnej względnie warstwie paklitakselu.
Według alternatywnego rozwiązania, po etapie b') lub etapie c) można przeprowadzić etap d'), poprzez który realizuje się osadzenie co najmniej jednego związku o wzorze ogólnym 1 jako warstwy hemokompatybilnej na warstwie biostabilnej i/lub biodegradowalnej względnie warstwie paklitakselu. Korzystnie, po etapie b') przeprowadza się etap d').
Po etapie d) względnie d') można przeprowadzić osadzenie paklitakselu do i/lub na co najmniej jednej warstwie biodegradowalnej i/lub biostabilnej lub warstwie hemokompatybilnej. Pojedyncze warstwy, jak również paklitaksel, są korzystnie osadzane i/lub wprowadzane na i/lub do leżącej pod spodem warstwy metodą zanurzania lub opryskiwania.
Według korzystnego rozwiązania warstwę biostabilną osadza się na powierzchni urządzenia leczniczego i całkowicie lub niezupełnie pokrywa warstwą hemokompatybilną, którą (korzystnie kowalencyjnie) wiąże się z warstwą biostabilna.
Korzystnie warstwa hemokompatybilna zawiera heparynę pochodzenia natywnego ze zsyntetyzowanych selektywnie pod względem regionu pochodnych o różnych współczynnikach sulfonylowania (stopniach sulfonylowania) i współczynnikach acylowania (stopniach acylowania) w zakresie masy cząsteczkowej pentasacharydu, który odpowiada za aktywność przeciwzakrzepową, aż do standardowej masy cząsteczkowej dostępnej w handlu heparyny równej 13 kD, siarczan heparanu i jego pochodne, oligo- i polisacharydy z glikokaliksu erytrocytów, pozbawioną grup siarczanowych i ponownie N-acylowaną heparynę, N-karboksymetylenowany i/lub częściowo N-acylowany chitosan jak również mieszaniny tych substancji.
Przedmiotem wynalazku są także urządzenia lecznicze, które są hemokompatybilnie powleczone jednym z wymienionych tu sposobów. W przypadku urządzeń leczniczych korzystnie przedmiotem są stenty.
Typowe stenty, które można pokrywać sposobami według wynalazku, składają się ze stali nierdzewnej, nitinolu lub innych metali i stopów lub z syntetycznych polimerów.
Stenty według wynalazku są powleczone warstwą hemokompatybilną według wzoru ogólnego 1 korzystnie kowalencyjnie związaną. Druga warstwa pokrywa tę pierwszą warstwę hemokompatybilną całkowicie lub także niezupełnie. Ta druga warstwa zawiera korzystnie paklitaksel. Hemokompatybilna powłoka stentu zapewnia z jednej strony konieczną kompatybilność względem krwi i zmniejsza w ten sposób ryzyko zakrzepicy, a także występowanie reakcji zapalnych z uwagi na ingerencję i brak nie endogennej powierzchni, i paklitaksel, który korzystnie powinien być rozłożony homogenicznie na całej powierzchni stentu zapewnia, że pokrycie powierzchni stentu komórkami, szczególnie mięśni
PL 208 277 B1 gładkich i komórkami śródbłonka, zachodzi w kontrolowany sposób, tak, aby wzajemne oddziaływanie reakcji zakrzepowych i reakcji zapalnych, uwalniania czynników wzrostu, proliferacji i migracji komórek podczas procesu zdrowienia zapewniało wytworzenie nowej „naprawionej” warstwy komórek, którą opisuje się jako neointimę.
Tak więc, zastosowanie paklitakselu, kowalencyjnie lub/i adhezyjnie związanego ze znajdującą się pod spodem warstwą lub/i kowalencyjnie lub/i adhezyjnie wprowadzonego do co najmniej jednej warstwy zapewnia, że ta substancja czynna jest uwalniana w sposób ciągły i w małych dawkach, tak, aby nie hamować zasiedlenia powierzchni stentu przez komórki, jednakże zapobiegać nadmiernemu zasiedlaniu i wrastaniu komórek do światła naczynia. Ta kombinacja obu efektów nadaje stentowi według wynalazku zdolność szybkiego wrastania w ścianę naczynia i zmniejsza zarówno ryzyko restenozy jak i ryzyko zakrzepicy. Uwalnianie paklitakselu obejmuje okres od około 1 do 12 miesięcy, korzystnie 1 do 3 miesięcy po implantacji.
2
Paklitaksel korzystnie występuje w farmaceutycznie aktywnym stężeniu od 0,001-10 mg na cm2 powierzchni stentu, korzystnie 0,01 - 5 mg i szczególnie korzystnie 0,1 - 1,0 mg na cm2 powierzchni stentu. Dodatkowe substancje czynne mogą występować w podobnym stężeniu w tej samej warstwie lub w warstwie hemokompatybilnej.
Polimer stosuje się w ilości pomiędzy 0,01 mg do 3 mg, korzystnie 0,20 mg do 1 mg i szczególnie korzystnie pomiędzy 0,2 mg do 0,5 mg na warstwę. Tego rodzaju powleczone stenty uwalniają substancję czynną, paklitaksel, w sposób kontrolowany i ciągły, a zatem doskonale się nadają do zapobiegania i zmniejszania restenozy.
Stenty z hemokompatybilną powłoką wytwarza się w ten sposób, że dostarcza się stenty i osadza korzystnie kowalencyjnie jedną warstwę hemokompatybilną według wzoru ogólnego, która maskuje powierzchnię implantu trwale po uwolnieniu substancji czynnej a więc po zaniknięciu wpływu substancji czynnej.
Korzystne rozwiązanie stentów według wynalazku pokazuje powłokę, która składa się z co najmniej dwóch warstw. Tym samym drugą warstwą nazywa się tę warstwę, którą osadza się na pierwszej warstwie. Według dwuwarstwowego rozwiązania pierwsza warstwa obejmuje warstwę hemokompatybilną, która jest zasadniczo całkowicie pokryta drugą warstwą, składającą się z paklitakselu, który jest kowalencyjnie i/lub adhezyjnie związany z pierwszą warstwą.
Warstwa paklitakselu rozpuszcza się powoli, tak, że substancja czynna jest uwalniana zgodnie z szybkością procesu rozpuszczania. Pierwsza warstwa hemokompatybilna gwarantuje konieczną kompatybilność stentu względem krwi w stopniu w jakim jest usuwana substancja czynna. Przez uwalnianie substancji czynnej adhezja komórek zostaje silnie zmniejszona tylko na pewien okres czasu i jest umożliwiona celowana kontrolowana adhezja, tam gdzie zewnętrzna warstwa została już znacznie zdegradowana. Na koniec warstwa hemokompatybilna pozostaje jako powierzchnia nie tworząca skrzepów i maskuje obcą powierzchnię w taki sposób, że żadna zagrażająca życiu reakcja nie może już wystąpić.
Tego rodzaju stenty można wytwarzać sposobem hemokompatybilnego powlekania stentów, który obejmuje:
a. zapewnienie stentu
b. osadzenie korzystnie kowalencyjnie związanej warstwy hemokompatybilnej
c. zasadniczo całkowite pokrycie warstwy hemokompatybilnej metodą zanurzania lub opryskiwania przeciwproliferacyjną substancją czynną paklitakselem.
Stenty według wynalazku rozwiązują zarówno problem ostrej zakrzepicy jak i problem hiperplazji neointimy po implantacji stentu. Ponadto stenty według wynalazku są szczególnie odpowiednie, ze względu na ich powłokę do ciągłego uwalniania jednej lub więcej przeciwproliferacyjnych, immunosupresyjnych substancji czynnych. Z uwagi na tę zdolność do celowanego ciągłego uwalniania substancji czynnej w wymaganej ilości stenty powleczone według wynalazku zapobiegają niebezpieczeństwu restenozy prawie całkowicie.
Naturalne i/lub sztuczne powierzchnie, które pokryto według wyżej opisanego sposobu warstwą hemokompatybilną składającą się z wcześniej wymienionych polisacharydów, są odpowiednie szczególnie jako implanty względnie części zamienne narządów, które są w bezpośrednim kontakcie z układem krwionośnym i krwią, korzystnie w postaci stentów w połączeniu z przeciwproliferacyjną substancją czynną, korzystnie paklitakselem, do zapobiegania restenozie.
Powleczone według wynalazku urządzenia lecznicze są odpowiednie szczególnie lecz nie tylko do bezpośredniego i stałego kontaktu z krwią, ale wykazują nieoczekiwanie także cechę zmniejszania
PL 208 277 B1 lub nawet zapobiegania adhezji białek na tego rodzaju pokrytych powierzchniach. Adhezja białek osocza na obcych powierzchniach, które kontaktują się z krwią jest zasadniczym i początkowym etapem dla następnych zdarzeń dotyczących rozpoznania i wdrożenia działania układu krwionośnego.
Jest to np. ważne w diagnostyce in vitro z płynów ciała. Tak więc osadzenie powłoki według wynalazku zapobiega lub co najmniej zmniejsza np. niespecyficzną adhezję białek na płytkach do mikromiareczkowania lub innych podłożach podtrzymujących, które stosuje się do diagnostycznych metod wykrywania, która zaburza reakcje we wrażliwych na ogół testach i może prowadzić do zafałszowania wyniku analizy.
Przez zastosowanie powłoki według wynalazku na podłożach adsorpcyjnych lub podłożach do chromatografii zapobiega się także lub zmniejsza się niespecyficzną adhezję białek, dzięki czemu można osiągnąć lepsze rozdzielenie i można wytwarzać produkty o większej czystości.
Opis figur
Fig. 1 pokazuje jednostkę tetrasacharydową heparyny lub siarczanu heparanu ze statystycznym rozkładem grup siarczanowych i współczynnikiem sulfonylowania równym 2 na jednostkę disacharydową tak jak jest to typowe dla heparyny (fig. 1a). Dla porównania strukturalnych podobieństw fig. 1b pokazuje przykład związku według wzoru ogólnego w opisie.
Fig. 2 pokazuje wpływ stentu wieńcowego ze stali nierdzewnej rozprężonego do rurki PVC, o zmodyfikowanej powierzchni, na utratę płytek krwi (utrata PLT). Niepokryty stent wieńcowy ze stali nierdzewnej zmierzono jako odniesienie. Jako wartość zerową ustalono poziom utraty płytek krwi w przypadku rurki PVC bez stentu wieńcowego ze stali nierdzewnej.
Tym samym SH1 oznacza stent kowalencyjnie pokryty heparyną, SH2 oznacza stent pokryty siarczanem chondroityny; SH3 oznacza stent pokryty polisacharydami uzyskanymi z glikokaliksu erytrocytów i SH4 oznacza stent wieńcowy ze stali nierdzewnej kowalencyjnie pokryty heparyną Ac.
Fig. 3 pokazuje schematyczną prezentację szybkości restenozy stentów pokrytych kowalencyjnie całkowicie pozbawioną grup siarczanowych i ponownie N-acylowaną heparyną (heparyna Ac) i stentów pokrytych oligo- i polisacharydami z glikokaliksu erytrocytów (polisach, z erytroc. glikok.) w porównaniu z niepokrytym stentem i stentami pokrytymi kwasem poliakrylowym (PAS) po 4 tygodniach implantacji u świni.
Fig. 4 - ilościowa angiografia wieńcowa:
Obrazy przekrojów poprzecznych poprzez segment naczynia zawierający stent, dla stentu powleczonego heparyną Ac (a.) i dla porównania dla stentu niepowleczonego (niepokr. lub nagi) (b.). Po czterech tygodniach w doświadczeniu na zwierzętach (świnia) można zauważyć wyraźną różnicę w grubości utworzonej neointimy.
Fig. 5 - wykres wymywania paklitakselu ze stentu (bez podłoża podtrzymującego).
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Synteza ponownie acetylowanej, pozbawionej grup siarczanowych heparyny:
100 ml amberlitu IR-122 - żywicy kationowymiennej wprowadzono do kolumny o średnicy 2 cm, przeprowadzono w postać H+ stosując 400 ml 3M roztworu HCl i przemywano wodą destylowaną do usunięcia wszystkich jonów chlorkowych oraz uzyskania obojętnego pH. 1 g soli sodowej heparyny rozpuszczono w 10 ml wody, wprowadzono na kolumnę z wymieniaczem kationowym i eluowano 400 ml wody. Eluat zebrano do odbieralnika zawierającego 0,7 g pirydyny i następnie miareczkowano pirydyną do wartości pH 6 i liofilizowano.
0,9 g soli pirydyniowej heparyny dodano do 90 ml mieszaniny DMSO/1,4-dioksan/metanol w stosunku objętościowym 6/3/1 znajdującej się w kolbie okrągłodennej z chłodnicą zwrotną i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 24 godziny. Następnie, dodano 823 mg chlorku pirydyny i ogrzewanie w temperaturze 90°C prowadzono przez kolejne 70 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 100 ml wody i miareczkowano do wartości pH 9 stosując rozcieńczoną zasadę sodową. Pozbawioną grup siarczanowych heparynę dializowano wodą i liofilizowano.
100 mg pozbawionej grup siarczanowych heparyny rozpuszczono w 10 ml wody, ochłodzono do temperatury 0°C i mieszano z 1,5 ml metanolu. Do roztworu dodano 4 ml Żywicy anionowymiennej Dowex 1x4 w formie jonu OH-, później 150 μl bezwodnika kwasu octowego i mieszano przez 2 godziny w temperaturze 4°C. Następnie, żywicę przesączono i roztwór dializowano wodą i liofilizowano.
P r z y k ł a d 2
Synteza pozbawionej grup siarczanowych N-propionylowanej heparyny:
PL 208 277 B1
100 ml amberlitu IR-122 - żywicy kationowymiennej wprowadzono do kolumny o średnicy 2 cm, przeprowadzono w postać H+ stosując 400 ml 3M roztworu HCl i przemywano wodą destylowaną do usunięcia wszystkich jonów chlorkowych oraz uzyskania obojętnego pH. 1 g soli sodowej heparyny rozpuszczono w 10 ml wody, wprowadzono na kolumnę z wymieniaczem kationowym i eluowano 400 ml wody. Eluat zebrano do odbieralnika zawierającego 0,7 g pirydyny i następnie miareczkowano pirydyną do wartości pH 6 i liofilizowano.
0,9 g soli pirydyniowej heparyny dodano do 90 ml mieszaniny DMSO/1,4-dioksan/metanol w stosunku objętościowym 6/3/1 znajdującej się w kolbie okrągłodennej z chłodnicą zwrotną i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 24 godziny. Następnie, dodano 823 mg chlorku pirydyny i ogrzewanie w temperaturze 90°C prowadzono przez kolejne 70 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 100 ml wody miareczkowano do wartości pH 9 stosując rozcieńczoną zasadę sodową. Pozbawioną grup siarczanowych heparynę dializowano wodą i liofilizowano.
100 mg pozbawionej grup siarczanowych heparyny rozpuszczono w 10 ml wody, ochłodzono do temperatury 0°C i mieszano z 1,5 ml metanolu. Do roztworu dodano 4 ml Żywicy anionowymiennej Dowex 1x4 w formie jonu OH-, później 150 μl bezwodnika kwasu propionowego i mieszano przez godziny w temperaturze 4°C. Następnie, żywicę przesączono i roztwór dializowano wodą i liofilizowano.
P r z y k ł a d 3
Pomiary hemokompatybilności związków o wzorze ogólnym 1 według ISO 10933-4 (pomiary in vitro):
Do pomiaru hemokompatybilności związków o wzorze 1, błony celulozowe, rurki krzemowe i stenty ze stali nierdzewnej pokryto kowalencyjnie związkiem o wzorze 1 i badano wobec heparyny jak również wobec odpowiednich, stosowanych w pojedynczych testach niepokrytych powierzchni materiałów.
3.1. Błony celulozowe (kuprofan) powleczone pozbawioną grup siarczanowych, ponownie acylowaną heparyną (heparyna Ac)
Do badania koagulacyjnych fizjologicznych interakcji pomiędzy pełną krwią cytrynianową i pokrytymi heparyną Ac względnie heparyną błonami kuprofanowymi stosuje się system otwartej perfuzji komory Baumgartnera zmodyfikowanej przez Sakariassena [Sakariassen K.S. i w.; J. Lab. Clin. Med. 102 : 522-535 (1983)]. Komora składa się z czterech części budulcowych plus stożkowe złączki i gwintowane połączenia i jest wytwarzana z poli(metakrylanu metylu) i umożliwia równoległe badanie dwóch zmodyfikowanych błony, tak, że w każdym przebiegu jest zawarte sprawozdanie statystyczne. Konstrukcja tej komory zapewnia quasi-laminarne warunki perfuzji.
Po 5 minutach perfuzji w temperaturze 37°C, błony ekstrahuje się i po utrwaleniu przylegających płytek krwi mierzy się wskaźnik zajmowania płytek krwi. Odpowiednie wyniki zestawiono w stosunku do wysoce trombogennej podśródbłonkowej macierzy jako negatywnego standardu ze 100% wskaźnikiem zajmowania płytek krwi. Adhezja płytek krwi zachodzi wtórnie przed powstawaniem warstwy białek osocza na obcym materiale. Białko osocza fibrynogen działa jako kofaktor agregacji płytek. Wynikiem tak wywołanej aktywacji płytek krwi jest wiązanie kilku związanych z koagulacją białek osocza, jak np. witronektyna, fibronektyna i czynnik von Willebranda na powierzchni płytek krwi. Dzięki temu ostatecznie zachodzi nieodwracalna agregacja płytek krwi.
Wskaźnik zajmowania płytek krwi prezentuje ze względu na opisane interakcje akceptowaną ilość dla trombogeniczności powierzchni w przypadku kontaktu obcej powierzchni z krwią. Z tego faktu wynika konsekwencja: im niższy jest wskaźnik zajmowania płytek krwi na perfundowanej powierzchni, tym wyżej należy oceniać hemokompatybilność badanej powierzchni.
Wyniki badania pokrytych heparyną i pokrytych heparyną Ac błon pokazują wyraźnie polepszenie hemokompatybilności obcej powierzchni poprzez pokrycie heparyną Ac. Powleczone heparyną błony wykazują wskaźnik zajmowania płytek krwi równy 45 - 65%, gdzie powierzchnie powleczone heparyną Ac wykazują wartości od 0 - 5% (odniesienie do podśródbłonkowej macierzy ze 100% wskaźnikiem zajmowania płytek krwi).
Adhezja płytek krwi na Ac-heparynizowanej powierzchni jest znacznie pogorszona z uwagi na nieobecne białka osocza, zasadnicze w aktywacji płytek krwi. W odróżnieniu od tego pokryta heparyną powierzchnia z bezpośrednio zapoczątkowaną adsorpcją białek osocza oferuje optymalne warunki wstępne do aktywacji, osadzenia i agregacji płytek krwi, i ostatecznie krew reaguje odpowiednimi mechanizmami obronnymi na wprowadzoną obcą powierzchnię. Heparyna Ac daleko lepiej niż heparyna spełnia wymagania hemokompatybilności obcej powierzchni.
PL 208 277 B1
Interakcję adsorpcji białek osocza i wskaźnik zajmowania płytek krwi jako bezpośrednią ilość dla trombogeniczności powierzchni, w zależności od powłoki prezentowanej w stronę krwi, szczególnie dobrze wyjaśnia ten test in vitro. Tak więc wykorzystanie kowalencyjnie związanej heparyny jako przeciwzakrzepowej powierzchni operacyjnej jest tylko silnie ograniczone lub w ogóle nie jest możliwe. Interakcje unieruchomionej heparyny z krwią przekształcają się tu z powrotem w niepożądany stan przeciwny - pokryta heparyną powierzchnia staje się trombogenna.
Oczywiście wybitnego znaczenia heparyny jako środka przeciwzakrzepowego nie można przenosić na kowalencyjnie unieruchomioną heparynę. W systemowym zastosowaniu w rozpuszczonej formie może ona całkowicie ujawnić swoje właściwości. Lecz jeśli heparyna nie jest kowalencyjnie unieruchomiona, jej właściwości przeciwzakrzepowe, jeśli w ogóle występują, są tylko krótkotrwałe. Inna jest heparyna Ac („heparyna bez powinowactwa), która z uwagi na desulfonylowanie i N-reacetylowanie właściwie całkowicie traci aktywne właściwości przeciwzakrzepowe początkowej cząsteczki, lecz nabywa w zamian charakterystyczne właściwości nie tworzenia skrzepów, których podstawy niewątpliwie tkwią w bierności wobec antytrombiny III i braku powinowactwa do procesów inicjujących koagulację i pozostają po wiązaniu kowalencyjnym.
Tym samym heparyna Ac, a więc związki o wzorze ogólnym 1, w całości są optymalnie odpowiednie do maskowania obcych powierzchni w kontakcie z układem krzepnięcia.
3.2. Unieruchomienie na silikonie
Poprzez rurkę krzemową o długości 1 m i średnicy wewnętrznej 3 mm cyrkulowano 100 ml mieszaniny etanol/woda 1/1 (objętościowo) przez 30 minut w temperaturze 40°C. Następnie dodano 2 ml 3-(trietoksysililo)propyloaminy i cyrkulowano przez dodatkowe 15 godzin w temperaturze 40°C. Potem przepłukano w każdym przypadku przez 2 godziny stosując 100 ml etanolu/wody i 100 ml wody.
mg deacetylowanej i ponownie acylowanej heparyny (heparyna Ac) rozpuszczono w temperaturze 4°C w 30 ml 0,1 M buforu MES o pH 4,75 i mieszano z 30 mg CME-CDI (metylo-p-toluenosulfonian N-cykloheksylo-N'-(2-morfolinoetylo)karbodiimidu). Ten roztwór cyrkulowano przez 15 godzin w temperaturze 4°C przez rurkę. Potem przepłukano go wodą, 4 M roztworem NaCl i wodą w każdym przypadku przez 2 godziny.
3.3 Określanie liczby płytek krwi (EN30993-4)
W rurce silikonowej o długości 1 m i średnicy wewnętrznej 3 mm umieszczono dwie dopasowane rurki szklane o długości 2 cm. Następnie rurkę zamknięto kurczliwym przewodem rurowym w koło wypełniono roztworem NaCl bez dostępu powietrza poprzez strzykawki 0,154 M. Jedną strzykawkę użyto do wypełnienia roztworem, a drugą strzykawkę użyto do usunięcia powietrza. Roztwór wymieniono bez dostępu powietrza (bez pęcherzyków) stosując dwie strzykawki na pełną krew cytrynianową zdrowej osoby badanej. Następnie otwory górne strzykawek zamknięto przez wepchnięcie rurek szklanych nad nimi i rurkę wciśnięto do pompy dializacyjnej. Krew pompowano przez 10 minut z szybkością przepływu równą 150 ml/minutę. Zawartość płytek krwi we krwi zmierzono przed i po perfuzji za pomocą licznika Coultera. Dla niepokrytych rurek silikonowych utrata płytek krwi wynosiła 10%. W przeciwieństwie do tego utrata w rurkach krzemowych, które były powleczone według przykładu 5,2, wynosiła średnio 0% (liczba doświadczeń: n=3).
Także w tym dynamicznym systemie testowym wykazano, że aktywacja płytek krwi na powierzchni powleczonej heparyną Ac jest zmniejszona. Jednocześnie można zarejestrować, że unieruchomienie heparyny wywiera negatywny wpływ na hemokompatybilność stosowanej powierzchni. Przeciwnie, heparyna Ac nie wykazuje, zgodnie z jej biernymi własnościami, żadnych efektów w kontakcie z płytkami krwi.
3.4 Doświadczenia z pełną krwią na stentach wieńcowych 316 LVM ze stali nierdzewnej
Równolegle z doświadczeniami dotyczącymi biokompatybilności, stenty ze stali nierdzewnej
316 LVM o długości 31 mm pokryto kowalencyjnie heparyną Ac. W przypadku ogólnej powierzchni cm2 i współczynnika zajętości około 20 pm/cm2 powierzchni stentu, obciążenie takiego stentu wynosi około 0,35 μg heparyny Ac. Dla porównania: w przypadku profilaktyki zakrzepicy, zwykła stosowana dziennie ilość heparyny wynosi, w przeciwieństwie do tego, 20-30 mg, a więc odpowiadałaby co najmniej 60000-krotności tej wartości.
Te doświadczenia przeprowadzono stosując ustalony hemodynamiczny układ pętlowy Chandlera [A. Henseler, B. Oedekoven, C. Andersson, K. Mottaghy; KARDIOTECHNIK 3 (1999)]. Powleczone i niepowleczone stenty rozprężono i badano w rurkach PVC (rodzaj PVC stosowany w medycynie) o 600 mm długości i 4 mm średnicy wewnętrznej. Wyniki tych doświadczeń potwierdzają doświadczePL 208 277 B1 nia omówione dla rurek silikonowych. Początkowo przypisywana stentowi utrata płytek krwi w perfuzacie równa 50% jest zmniejszona przez udoskonalenie powierzchni stentu heparyną Ac do ponad 80%.
Wpływ rozprężonych w rurce stentów wieńcowych o zmodyfikowanej powierzchni na utratę płytek krwi ocenia się w następnych testach Chandlera podczas 45-minutowej perfuzji pełnej krwi. Do tego celu zasadniczo analizuje się rurkę PVC bez stentu, w rezultacie uzyskuje się wartość zero. Pusta rurka wykazuje średnią utratę płytek krwi równą 27,4% biorąc pod uwagę krew dawcy przy odchyleniu standardowym równym jedynie 3,6%. Ta wartość była podstawą dla różnych stentów o zmodyfikowanej powierzchni, które są rozprężone w rurkach PVC i analizowane w analogicznych warunkach pod względem spowodowanej przez nie utraty płytek krwi. Także w tym przypadku stwierdza się, że powierzchnia pokryta stentu, która stanowi jedynie około 0,84% całkowitej powierzchni testowej, powoduje znaczący i odtwarzalny wpływ na zawartość płytek krwi. Według pustej rurki (wartość podstawowa) analiza wypolerowanego stentu, chemicznie o nie powleczonej powierzchni, wywołuje dodatkową średnią utratę płytek krwi równą 22,7%. W porównaniu z pustą rurką z PVC daje to poniżej 1% dającej się zmierzyć obcej powierzchni odpowiadającej porównywalnej w przybliżeniu utracie płytek krwi. Bezpośredni wynik jest taki, że medyczna stal nierdzewna 316 LVM stosowana jako materiał do stentów indukuje około 100 razy silniejsze uszkodzenie płytek krwi w porównaniu z powierzchnią pokrytą PVC klasy stosowanej w medycynie, chociaż ta powierzchnia testowa stanowi tylko 0,84% całkowitej powierzchni.
Analizowane powłoki powierzchniowe na stentach wieńcowych ze stali nierdzewnej wykazują zdolność do bardzo wyraźnego zmniejszenia ogromnego rozmiaru wywołanego przez stent uszkodzenia płytek krwi (patrz fig. 2). Najbardziej skuteczna okazała się heparyna Ac (SH4) z wartością 81,5%.
Jeśli rozważa się wpływy stentów pokrytych heparyną Ac na utratę płytek krwi, wtedy otrzymuje się dobre zgodne wartości. Korelacja utraty płytek krwi w perfuzacie względnie adhezji płytek krwi do prezentowanych powierzchni wykazują niezawodność pomiarów.
3.4.1 Kowalencyjne hemokompatybilne powlekanie stentów
Nie rozprężone stenty z medycznej stali nierdzewnej LVM 316 odtłuszczono w łaźni ultradźwiękowej przez 15 minut acetonem i etanolem i osuszono w temperaturze 100°C w suszarce szafkowej. Następnie zanurzono je na 5 minut w 2% roztworze 3-aminopropylotrietoksysilan w mieszaninie etanol/woda (50/50 - (objętościowo)) i następnie osuszono przez 5 minut w temperaturze 100°C. Potem stenty przemyto wodą zdemineralizowaną przez noc.
mg pozbawionej grup siarczanowych i ponownie acylowanej heparyny rozpuszczono w temperaturze 4°C w 30 ml 0,1 M buforu MES (kwas 2-(N-morfolino)etanosulfonowy) o pH 4,75 i mieszano z 30 mg metylo-p-toluenosulfonianu N-cykloheksylo-N'-(2-morfolinoetylo)karbodiimidu. W tym roztworze mieszano 10 stentów przez 15 godzin w temperaturze 4°C. Następnie przepłukano je wodą, 4 M roztworem NaCl i wodą w każdym przypadku przez 2 godziny.
3.4.2 Określanie zawartości glukozaminy w pokrytych stentach metodą HPLC
Hydroliza: do pokrytych stentów włożono małe rurki do hydrolizy i trzymano w 3 ml 3 M HCl przez dokładnie jedną minutę w temperaturze pokojowej. Metalowe sondy usuwa się i rurki inkubuje się po uszczelnieniu przez 16 godzin w suszarce szafkowej w temperaturze 100°C. Następnie pozostawia się je do ochłodzenia, odparowuje trzy razy aż do suchości i rozpuszcza w 1 ml odgazowanej i przesączonej wody i oznacza metodą HPLC wobec także zhydrolizowanego wzorca:
stent powierzchnia próbki pozbawiona grup siarczanowych + ponownie acetylowana heparyna [g/próbkę] powierzchnia [cm2] pozbawiona grup siarczanowych + ponownie acetylowana heparyna [g/cm2] pozbawiona grup siarczanowych + ponownie acetylowana heparyna [pmol/cm2]
1 129,021 2,70647E-07 0,74 3,65739E-07 41,92
2 125,615 2,63502E-07 0,74 3,56084E-07 40,82
3 98,244 1,93072E-07 0,74 2,60908E-07 29,91
4 105,455 2,07243E-07 0,74 2,80058E-07 32,10
5 119,061 2,33982E-07 0,74 3,16192E-07 36,24
6 129,202 2,53911E-07 0,74 3,43124E-07 39,33
7 125,766 2,53957E-07 0,74 3,43185E-07 39,34
PL 208 277 B1
P r z y k ł a d 4
Badanie in vivo pokrytych stentów wieńcowych (fig. 5) 4.1.
Badania in vivo stentów wieńcowych pokrytych heparyną Ac
Z uwagi na dane dotyczące hemokompatybilności, którą wywoływała heparyna Ac w doświadczeniach in vitro, przydatność Ac-heparynizowanej powierzchni jako nie tworzącej skrzepów powłoki stentów metalowych omówiono in vivo (doświadczenie na zwierzętach).
Celem doświadczeń była zasadniczo ocena wpływu powłoki z heparyny Ac na reakcję naczynia wywołaną przez stent. Oprócz zapisu możliwych zdarzeń zakrzepowych, rejestrowano stosowne parametry dla procesów restenozy jak powierzchnia neointimy, światło naczynia i stopień stenozy. Do badań użyto 6-9 miesięczne świnie domowe, jedną dla oceny stentów w ustalonym i zatwierdzonym od dłuższego czasu modelu zwierzęcym.
Jak się spodziewano, w tych doświadczeniach nie zarejestrowano ani ostrych, ani podostrych ani późnych ostrych zdarzeń zakrzepowych, co można ocenić jako dowód na właściwości heparyny Ac polegające na nie tworzeniu skrzepów.
Po czterech tygodniach zwierzęta zabito (eutanazja), segmenty tętnicy wieńcowej zaopatrzone w stenty ekstrahowano i zanalizowano histomorfometrycznie. Nie obserwuje się oznak możliwej ostrej lub podostrej toksyczności, reakcji uczuleniowych lub ukrytych podrażnień jako konsekwencji implantacji stentów pokrytych heparyną Ac podczas całkowitej fazy doświadczenia, szczególnie w badaniu histologicznym. Podczas implantacji stentu jak również follow-up zapewniono zestawy danych z angiografii wieńcowej, co umożliwia interpretację w odniesieniu do reakcji naczynia na implantację stentu.
Różnica pomiędzy niepokrytym stentem kontrolnym i stentem pokrytym heparyną Ac jest jednoznaczna. Wytwarzanie wyraźnej warstwy neointimy można bardzo dobrze zaobserwować w przypadku niepowleczonego stentu kontrolnego. Już po czterech tygodniach wpływ promocyjny na proliferację powierzchni niepowleczonego stentu na otaczającą tkankę osiąga taki stopień, że ostatecznie występuje niebezpieczeństwo zatkania naczynia w obszarze umiejscowienia stentu.
Przeciwnie, w przypadku stentów pokrytych heparyną Ac obserwuje się wyraźnie cieńszą warstwę neointimy, co przemawia za dobrze modulowanym wrastaniem stentu przy utrzymaniu szerokiego, wolnego światła naczynia.
Szczegółowe dane histomorfometryczne i z angiografii wieńcowej uzasadniają ten wniosek, jak można zgodnie zaobserwować, że poprzez powłokę z heparyny Ac (SH4) hiperplazja neointimy („restenoza) była powstrzymana o około 17-20% w porównaniu do niepowleczonego stentu kontrolnego. Ten wynik jest jednocześnie nieoczekiwany i niezwykły. Z pewnością nie oczekuje się że nie tworząca skrzepów powierzchnia będzie miała wpływ także na procesy, które prowadzą do hiperplazji neointimy, tj. zapobiegania restenozie, oprócz wykazywania właściwości hemokompatybilnych.
Z jednej strony ścisłe, stałe zajmowanie powierzchni stentu przez heparynę Ac, zapobiega bezpośredniemu kontaktowi komórki z powierzchnią metalu. Ponieważ w literaturze technicznej emisję pewnych jonów metali do tkanki położonej blisko implantu omawia się jako jedną z prawdopodobnych przyczyn restenozy, siła działania przeciw restenozie mogłaby opierać się na spowodowanym przez jedną spośród powłok zapobiegającą bezpośredniemu kontaktowi z metalem.
Z drugiej strony taki dodatni efekt uboczny jest możliwy do przyjęcia, ponieważ na biernej, nie tworzącej skrzepów powierzchni stentu przy braku agregacji płytek należy pominąć także proliferacyjne wpływy uwalnianych tym samym czynników wzrostu. Pomijany jest zatem ważny, wychodząc od strony światła, bodziec proliferacji neointimy.
P r z y k ł a d 5
Powlekanie stentów taksolem metodą opryskiwania
Wytworzone według przykładu 1 i przykładu 2 nie rozprężone stenty waży się i wiesza się poziomo na cienkim metalowym pręcie (d = 0,2 mm), który jest zatknięty na osi obrotu urządzenia do obracania i doprowadzania i obraca się z szybkością 28 obrotów/minutę. Stenty umocowuje się w taki sposób, że wnętrze stentów nie dotyka pręta. Przy amplitudzie doprowadzania 2,2 cm i szybkości doprowadzania 4 cm/s i odległości 6 cm pomiędzy stentem i dyszą do spryskiwania, stent opryskuje się odpowiednim roztworem do opryskiwania. Po suszeniu (około 15 minut) w temperaturze pokojowej i w pobliżu okapu wyciągowego przez noc ponownie waży się go.
Wytwarzanie roztworu do opryskiwania: 44 mg taksolu rozpuszcza się w 6 g chloroformu.
Nr stentu Przed powlekaniem Po powlekaniu Masa powłoki
1 0,0194 g 0,0197 g 0,30 mg
PL 208 277 B1
P r z y k ł a d 6
Określanie zachowania się dotyczącego wymywania w buforze PBS
Na stent dodaje się 2 ml buforu PBS w wystarczająco małej kolbie, uszczelnia parafilmem i inkubuje w suszarce szafkowej w temperaturze 37°C. Po upłynięciu terminu wybranych przedziałach czasu w każdym przypadku nadmiar roztworu odpipetowuje się i mierzy się jego absorpcję UV przy 306 nm.

Claims (32)

1. Urządzenie lecznicze, znamienne tym, że co najmniej jedna część powierzchni urządzenia leczniczego jest pokryta bezpośrednio lub poprzez co najmniej jedną, leżącą pomiędzy warstwami biostabilną i/lub biodegradowalną, warstwą hemokompatybilną, zawierającą co najmniej jeden związek o wzorze 1.
wzór 1 w którym n oznacza liczbę cał kowitą pomię dzy 4 i 1050,
Y oznacza resztę -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COC4H9, -COC5H11, -COCH(CH3)2, -COCH2CH(CH3)2, -COCH(CH3)C2H5, -COC(CH3)3, -CH2COO-, -C2H4COO-, -C3H6COO- -C4H8COO-, jak również sole tych związków, oraz że na, w, i/lub pod hemokompatybilną warstwą występuje substancja czynna paklitaksel.
2. Urządzenie lecznicze według zastrz. 1, znamienne tym, że Y oznacza resztę -CHO,
-COCH3, -COC2H5, -COC3H7, jak również sole tych związków.
3. Urządzenie lecznicze według zastrz. 2, znamienne tym, że Y oznacza -COCH3.
4. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1-3, znamienne tym, że warstwa hemokompatybilna jest bezpośrednio umieszczona na powierzchni urządzenia leczniczego i na wymienionej warstwie hemokompatybilnej osadzony jest paklitaksel, jak również mieszaniny tej substancji czynnej.
5. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1-4, znamienne tym, że pod warstwą hemokompatybilną lub pomiędzy dwoma warstwami hemokompatybilnymi występuje co najmniej jedna warstwa biostabilna i/lub biodegradowalna.
6. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1-5, znamienne tym, że warstwa hemokompatybilna jest pokryta całkowicie lub/i niezupełnie co najmniej jedną dodatkową, leżącą powyżej, warstwą biostabilną i/lub biodegradowalną.
7. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1-6, znamienne tym, że pomiędzy warstwą biostabilną i hemokompatybilną występuje co najmniej jedna warstwa substancji czynnej składająca się z paklitakselu.
8. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1-7, znamienne tym, że paklitaksel jest związany kowalencyjnie i/lub adhezyjnie w i/lub na warstwie hemokompatybilnej, i/lub warstwie biostabilnej i/lub biodegradowalnej.
9. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1-8, znamienne tym, że jako substancje biodegradowalne do budowy warstwy biodegradowalnej wykorzystane są związki takie jak: poliwalerolaktony, ροΐί-ε-dekalaktony, poli(kwas Iaktonowy), poli(kwas glikolowy), polilaktydy, poliglikolidy, kopoli20
PL 208 277 B1 mery polilaktydów i poliglikolidów, poli-3-kaprolakton, poli(kwas hydroksybutanowy), polihydroksymaślany, polihydroksywalerianiany, kopolimer hydroksymaślanowalerianianowy, poli(1,4-dioksano-2,3-diony), poli(1,3-dioksan-2-on), poli-para-dioksanony, polibezwodniki takie jak poli(bezwodniki maleinowe), polihydroksymetakrylany, fibryna, policyjanoakrylany, polikaprolaktonodimetyloakrylany, poli(kwas-b-maleinowy), polikaprolaktonobutyloakrylany, polimery wieloblokowe w skład których wchodzą np. oligokaprolaktonodiole i oligodioksanonodiole, polieteroesterowe polimery wieloblokowe jak np. polietylenoglikol (PEG) i poli(butylenotereftalany), polipiwotolaktony, trimetylowęglany poli(kwasu glikolowego), polikaprolaktonoglikolidy, poli(g-etyloglutaminian), poli(ester iminowęglanu desaminotyrozylotyrozynowoheksylowego) [poli(DTH-iminowęglan)], poli(ester iminokowęglanu desaminotyrozylotyrozynowoetylowego) [poli(DTE-ko-węglan-DT)], poli(bisfenolo-A-iminowęglan), poliortoestry, trimetylowęglany poli(kwasu glikolowego), politrimetylowęglany, poliiminowęglany, poli(N-winylo)pirolidon, poliwinyloalkohole, poliesteroamidy, poli(estry glikolanowe), polifosfoestry, polifosfazeny, poli[p-karboksyfenoksy)propan], poli(kwas hydroksypentanowy), polibezwodniki, poli(1,2-epoksyetano-1,2-epoksypropan), miękkie poliuretany, poliuretany z resztami aminokwasowymi w łańcuchu głównym, polieteroestry jak poli(1,2-epoksyetan), polialkenoszczawiany, poliortoestry jak również ich kopolimery, lipidy, karrageny, fibrynogen, skrobia, kolagen, białko oparte na polimerach, poliaminokwasy, syntetyczne poliaminokwasy, zeina, zmodyfikowana zeina, polihydroksyalkanoniany, kwas pektowy, kwas aktynowy, zmodyfikowana oraz nie zmodyfikowana fibryna i kazeina, karboksymetylosiarczan, albumina, ponadto kwas hialuronowy, chitosan i jego pochodne, siarczany heparanu i jego pochodne, heparyna, siarczan chondroityny, dekstran, b-cyklodekstryny, kopolimery z PEG i glikolem polipropylenowym, guma arabska, guar, żelatyna, kolagen, kolagen-N-hydroksysukcynoimid, lipidy, fosfolipidy, modyfikacje oraz kopolimery i/lub mieszaniny wyżej wymienionych substancji.
10. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1-9, znamienne tym, że jako substancje biostabilne do budowy warstwy biostabilnej wykorzystane są związki takie jak: poli(kwas akrylowy) i poliakrylany takie jak poli(metakrylan metylu), poli(metakrylan butylu), poliakryloamid, poliakrylonitryle, poliamidy, polieteroamidy, polietylenoamina, poliimidy, poliwęglany, polikarbouretany, poliwinyloketony, poliwinylohalogenki, poliwinylidenohalogenki, poliwinyloetery, poliizobutyleny, związki poli(winyloaromatyczne), poliwinyloestry, poliwinylopirolidony, polioksymetyleny, politetrametylenotlenek, polietylen, polipropylen, poli(tetrafluoroetylen), poliuretany, polieterouretany, silikonopolieterouretany, silikonopoliuretany, silikonopoliwęglanouretany, elastomery poliolefinowe, poliizobutyleny, gumy polietylopropylodienowe (guma EPDM), fluorosilikony, karboksymetylochitosany, poliaryloeteroeteroketony, polieteroeteroketony, polietylenotereftalan, poliwalerianiany, karboksymetyloceluloza, celuloza, włókno celulozowe, trioctany włókna celulozowego, azotany celulozy, octany celulozy, hydroksyetyloceluloza, maślany celulozy, octanomaślany celulozy, kopolimery etylowinylooctanowe, polisulfony, żywice epoksydowe, żywice akrylonitrylobutadienostyrenowe (żywice ABS), silikony takie jak polisiloksany, polidimetylosiloksany, poliwinylohalogenki i kopolimery, etery celulozy, trioctany celulozy, chitosany oraz kopolimery i/lub mieszaniny tych substancji.
11. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1 - 10, znamienne tym, że zamiast substancji czynnej paklitakselu występuje jedna spośród następujących substancji czynnych: simwastatyna, kwas 2-metylotiazolidyno-2,4-dikarboksylowy i odpowiadająca sól sodowa, makrocykliczny podtlenek (MCS), pochodne MCS, aktywowane białko C (aPC), tetraazotan pentaerytrytolu (PETN), trapidyl, β-estradiol jak również mieszaniny tych substancji czynnych lub mieszaniny jednej spośród tych substancji czynnych z paklitakselem.
12. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1 - 11, znamienne tym, że są to protezy, narządy, naczynia, aorty, zastawki serca, rurki, części zamienne narządów, implanty, włókna, puste włókna, stenty, wydrążone igły, strzykawki, błony, artykuły ocynowane, pojemniki na krew, płytki do miareczkowania, kardiostymulatory, podłoża adsorbujące, podłoża do chromatografii, kolumny do chromatografii, dializatory, złącza, czujniki, zastawki, komory wirówkowe, rekuperatory, endoskopy, filtry, komory pomp.
13. Urządzenie lecznicze według zastrz. 12, znamienne tym, że jest to stent.
14. Stent według zastrz. 13, znamienny tym, że polimer jest osadzony w ilościach pomiędzy 0,01 mg do 3 mg/warstwę, niekorzystnie pomiędzy 0,20 mg do 1 mg i szczególnie korzystnie pomiędzy 0,2 mg do 0,5 mg/warstwę.
15. Stent według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że substancja czynna występuje w farmaceutycznie aktywnym stężeniu równym 0,001 - 10 mg na cm2 powierzchni stentu i na warstwę.
PL 208 277 B1
16. Urządzenie lecznicze określone w jednym z zastrz. 1 - 15 w zastosowaniu do zapobiegania lub zmniejszania niespecyficznej adhezji i/lub osadzania białek na pokrytych powierzchniach urządzeń leczniczych.
17. Urządzenie lecznicze według zastrz. 16, znamienne tym, że hemokompatybilnie pokryta powierzchnia urządzenia jest powierzchnią płytek do mikromiareczkowania lub innych podłoży nośnikowych do procesów wykrywania.
18. Urządzenie lecznicze według zastrz. 16, znamienne tym, że hemokompatybilnie pokryta powierzchnia urządzenia jest powierzchnią podłoży adsorpcyjnych lub podłoży do chromatografii.
19. Sposób hemokompatybilnego powlekania biologicznych i/lub sztucznych powierzchni urządzeń leczniczych, znamienny tym, że przeprowadza się następujące etapy:
a) zapewnienie powierzchni urządzenia leczniczego i
b) osadzenie co najmniej jednego związku o wzorze ogólnym 1 określonym w zastrz. 1 jako warstwy hemokompatybilnej na tej powierzchni i/lub b') osadzenie biostabilnej i/lub biodegradowalnej warstwy na powierzchni urządzenia leczniczego lub warstwy hemokompatybilnej.
20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że warstwa hemokompatybilna lub warstwa biostabilna i/lub biodegradowalna jest pokryta metodą zanurzania lub opryskiwania co najmniej jedną warstwą biodegradowalną i/lub biostabilną, która zawiera paklitaksel kowalencyjnie i/lub adhezyjnie związany.
21. Sposób według zastrz. 19 albo 20, znamienny tym, że ponadto przeprowadza się etap c):
c) osadzenie paklitakselu w i/lub na warstwie hemokompatybilnej lub warstwie biostabilnej i/lub biodegradowalnej.
22. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że paklitaksel wprowadza się i/lub osadza metodą zanurzania lub opryskiwania na, i/lub w warstwie hemokompatybilnej lub warstwie biostabilnej, i/lub biodegradowalnej, i/lub wiąże się poprzez kowalencyjne i/lub adhezyjne sprzęganie z warstwą hemokompatybilną, lub warstwą biostabilną, i/lub warstwą biodegradowalną.
23. Sposób według jednego z zastrz. 19 - 22, znamienny tym, że ponadto przeprowadza się etap d) lub d'):
d) osadzenie co najmniej jednej warstwy biodegradowalnej i/lub co najmniej jednej warstwy biostabilnej i/lub biodegradowalnej odpowiednio na warstwie hemokompatybilnej lub warstwie paklitakselu, lub d') osadzenie co najmniej jednego związku o wzorze ogólnym 1 według zastrz. 1 jako warstwy hemokompatybilnej na warstwie biostabilnej i/lub biodegradowalnej lub warstwie paklitakselu.
24. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 19 - 23, znamienny tym, że ponadto przeprowadza się etap e):
e) osadzenie paklitakselu w i/lub na co najmniej jednej warstwie biodegradowalnej i/lub biostabilnej lub warstwie hemokompatybilnej.
25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że paklitaksel osadza się i/lub wprowadza się metodą zanurzania lub opryskiwania na, i/lub do, co najmniej jednej warstwy biodegradowalnej, i/lub biostabilnej, lub warstwy hemokompatybilnej, i/lub wiąże się poprzez kowalencyjne i/lub adhezyjne sprzęganie z co najmniej jedną warstwą biodegradowalną, i/lub biostabilną, lub warstwą hemokompatybilną.
26. Sposób według jednego z zastrz. 19 - 25, znamienny tym, że warstwa biostabilna i/lub biodegradowalna jest kowalencyjnie i/lub adhezyjnie związana na powierzchni urządzenia leczniczego, i warstwa hemokompatybilna jest kowalencyjnie zwią zana z warstwą biostabilną i/lub biodegradowalną, i pokrywa ją całkowicie lub niezupełnie.
27. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 19 - 26, znamienny tym, że stosuje się warstwę hemokompatybilną zawierającą heparynę pochodzenia natywnego z selektywnie pod względem regionu syntetyzowanych pochodnych o różnych współczynnikach sulfonylowania i współczynnikach acylowania w zakresie masy cząsteczkowej pentasacharydu, który odpowiada za aktywność przeciwzakrzepową, aż do standardowej masy cząsteczkowej dostępnej w handlu heparyny równej 13 kD, siarczan heparanu i jego pochodne, oligo- i polisacharydy z glikokaliksu erytrocytów, pozbawioną grup siarczanowych i ponownie N-acylowaną heparynę, N-karboksymetylenowany i/lub częściowo N-acylowany chitosan, jak również mieszaniny tych substancji.
28. Sposób według jednego z zastrz. 19 - 27, znamienny tym, że jako substancje biodegradowalne do budowy warstwy biodegradowalnej stosuje się związki takie jak: poliwalerolaktony, poli-ε22
PL 208 277 B1
-dekalaktony, poli(kwas laktonowy), poli(kwas glikolowy), polilaktydy, poliglikolidy, kopolimery polilaktydów i poliglikolidów, poli^-kaprolakton, poli(kwas hydroksybutanowy), polihydroksymaślany, polihydroksywalerianiany, kopolimer hydroksymaślanowalerianianowy, poli(1,4-dioksano-2,3-diony), poli(1,3-dioksan-2-on), poli-para-dioksanony, polibezwodniki takie jak poli(bezwodniki maleinowe), polihydroksymetakrylany, fibryna, policyjanoakrylany, polikaprolaktonodimetyloakrylany, poli(kwas-b-maleinowy), polikaprolaktonobutyloakrylany, polimery wieloblokowe w skład których wchodzą np. oligokaprolaktonodiole i oligodioksanonodiole, polieteroesterowe polimery wieloblokowe jak np. polietylenoglikol (PEG) i poli(butylenotereftalany), polipiwotolaktony, trimetylowęglany poli(kwasu glikolowego), polikaprolaktonoglikolidy, poli(g-etyloglutaminian), poli(ester iminowęglanu desaminotyrozylotyrozynowoheksylowego) [poli(DTH-iminowęglan)], poli(ester imino-ko-węglanu desaminotyrozylotyrozynowoetylowego) [poli(DTE-ko-węglan-DT)], poli(bisfenolo-A-iminowęglan), poliortoestry, trimetylowęglany poli(kwasu glikolowego), politrimetylowęglany, poliiminowęglany, poli(N-winylo)pirolidon, poliwinyloalkohole, poliesteroamidy, poli(estry glikolanowe), polifosfoestry, polifosfazeny, poli[p-karboksyfenoksy)propan], poli(kwas hydroksypentanowy), polibezwodniki, poli(1,2-epoksyetano-1,2-epoksypropan), miękkie poliuretany, poliuretany z resztami aminokwasowymi w łańcuchu głównym, polieteroestry jak poli(1,2-epoksyetan), polialkenoszczawiany, poliortoestry jak też ich kopolimery, lipidy, karrageniany, fibrynogen, skrobia, kolagen, białko w oparte na polimerach, poliaminokwasy, syntetyczne poliaminokwasy, zeina, zmodyfikowana zeina, polihydroksyalkanoniany, kwas pektowy, kwas aktynowy, zmodyfikowana oraz nie zmodyfikowana fibryna i kazeina, karboksymetylosiarczan, albumina, ponadto kwas hialuronowy, chitosan i jego pochodne, siarczany heparanu i jego pochodne, heparyna, siarczan chondroityny, dekstran, β-cyklodekstryny, kopolimery z polietylenoglikolem (PEG) i glikolem polipropylenowym, guma arabska, guar, żelatyna, kolagen, kolagen-N-hydroksysukcynoimid, lipidy, fosfolipidy, modyfikacje oraz kopolimery i/lub mieszaniny wyżej wymienionych substancji.
29. Sposób według jednego z zastrz. 19 - 28, znamienny tym, że jako substancje biostabilne do budowy warstwy biostabilnej stosuje się związki takie jak: poli(kwas akrylowy) i poliakrylany takie jak poli(metakrylan metylu), poli(metakrylan butylu), poliakryloamid, poliakrylonitryle, poliamidy, polieteroamidy, polietylenoamina, poliimidy, poliwęglany, polikarbouretany, poliwinyloketony, poliwinylohalogenki, poliwinylidenohalogenki, poliwinyloetery, poliizobutyleny, związki poli(winyloaromatyczne), poliwinyloestry, poliwinylopirolidony, polioksymetyleny, politetrametylenotlenek, polietylen, polipropylen, poli(tetrafluoroetylen), poliuretany, polieterouretany, silikonopolieterouretany, silikonopoliuretany, silikonopoliwęglanouretany, elastomery poliolefinowe, poliizobutyleny, gumy polietylopropylodienowe (guma EPDM), fluorosilikony, karboksymetylochitosany, poliaryloeteroeteroketony, polieteroeteroketony, polietylenotereftalan, poliwalerianiany, karboksymetyloceluloza, celuloza, włókno celulozowe, trioctany włókna celulozowego, azotany celulozy, octany celulozy, hydroksyetyloceluloza, maślany celulozy, octanomaślany celulozy, kopolimery etylowinylooctanowe, polisulfony, żywice epoksydowe, żywice akrylonitrylobutadienostyrenowe (żywice ABS), gumy EPDM, silikony jak polisiloksany, polidimetylosiloksany, poliwinylohalogenki i kopolimery, etery celulozy, trioctany celulozy, chitosany oraz kopolimery i/lub mieszaniny tych substancji.
30. Sposób według jednego z zastrz. 19 - 29, znamienny tym, że osadzanie polisacharydów o wzorze 1 określonym w zastrz. 1, przeprowadza się wykorzystując wzajemne oddziaływania hydrofobowe, siły van der Waalsa, wzajemne oddziaływania elektrostatyczne, wiązania wodorowe, wzajemne oddziaływania jonowe, sieciowanie i/lub wiązanie kowalencyjne.
31. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 19 - 30, znamienny tym, że zamiast paklitakselu jako substancję czynną stosuje się jedną spośród następujących substancji: simwastatyna, sól sodowa kwasu 2-metylotiazolidyno-2,4-dikarboksylowego, makrocykliczny podtlenek (MCS), pochodne MCS, aktywowane białko C (aPC), tetreazotan pentaerytrytolu (PETN), trapidyl, β-estradiol, jak również mieszaniny tych substancji czynnych lub mieszaniny jednej spośród tych substancji czynnych z paklitakselem.
32. Urządzenie lecznicze wytworzone sposobem określonym w którymkolwiek z zastrz. 19 - 31.
PL373225A 2002-05-09 2003-04-15 Urządzenie lecznicze z hemokompatybilną powłoką, sposób hemokompatybilnego powlekania powierzchni urządzeń leczniczych i urządzenie lecznicze wytworzone tym sposobem PL208277B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37867602P 2002-05-09 2002-05-09
DE10221055A DE10221055B4 (de) 2002-05-10 2002-05-10 Verbindungen zur hämokompatiblen Beschichtung von Oberflächen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373225A1 PL373225A1 (pl) 2005-08-22
PL208277B1 true PL208277B1 (pl) 2011-04-29

Family

ID=29421502

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373225A PL208277B1 (pl) 2002-05-09 2003-04-15 Urządzenie lecznicze z hemokompatybilną powłoką, sposób hemokompatybilnego powlekania powierzchni urządzeń leczniczych i urządzenie lecznicze wytworzone tym sposobem
PL373226A PL208115B1 (pl) 2002-05-09 2003-04-15 Oligo- i polisacharydy, sposób ich otrzymywania i zastosowanie, sposób hemokompatybilnego powlekania powierzchni urządzeń leczniczych oraz urządzenie lecznicze wytworzone tym sposobem

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373226A PL208115B1 (pl) 2002-05-09 2003-04-15 Oligo- i polisacharydy, sposób ich otrzymywania i zastosowanie, sposób hemokompatybilnego powlekania powierzchni urządzeń leczniczych oraz urządzenie lecznicze wytworzone tym sposobem

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20050176678A1 (pl)
EP (2) EP1501565B1 (pl)
JP (3) JP4208830B2 (pl)
CN (2) CN1665554B (pl)
AT (2) ATE404232T1 (pl)
AU (2) AU2003240391B8 (pl)
BR (2) BR0310008A (pl)
CA (2) CA2484374C (pl)
DE (4) DE10393059D2 (pl)
DK (2) DK1501566T3 (pl)
EA (1) EA009092B1 (pl)
ES (2) ES2321082T3 (pl)
IL (3) IL164947A0 (pl)
MX (2) MXPA04011112A (pl)
NZ (2) NZ536330A (pl)
PL (2) PL208277B1 (pl)
PT (2) PT1501566E (pl)
SI (1) SI1501566T1 (pl)
WO (2) WO2003094991A1 (pl)
ZA (2) ZA200408757B (pl)

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8527026B2 (en) 1997-03-04 2013-09-03 Dexcom, Inc. Device and method for determining analyte levels
US6001067A (en) 1997-03-04 1999-12-14 Shults; Mark C. Device and method for determining analyte levels
US20030032874A1 (en) 2001-07-27 2003-02-13 Dexcom, Inc. Sensor head for use with implantable devices
US7828728B2 (en) 2003-07-25 2010-11-09 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8364229B2 (en) 2003-07-25 2013-01-29 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US7613491B2 (en) 2002-05-22 2009-11-03 Dexcom, Inc. Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors
WO2003094991A1 (de) * 2002-05-09 2003-11-20 Hemoteq Gmbh Hemokompatibel beschichtete medizinprodukte, deren herstellung und verwendung
US7226978B2 (en) 2002-05-22 2007-06-05 Dexcom, Inc. Techniques to improve polyurethane membranes for implantable glucose sensors
WO2004010900A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Avantec Vascular Corporation Devices delivering therapeutic agents and methods regarding the same
KR20050086648A (ko) * 2002-11-15 2005-08-30 노파르티스 아게 약물 전달 시스템
FR2847474B1 (fr) * 2002-11-25 2006-03-24 Inst Rech Developpement Ird Utilisation de la canthin-6-one, des extraits de plantes la contenant et de ses derives dans le traitement de la maladie de chagas
US7758881B2 (en) * 2004-06-30 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
AR043504A1 (es) * 2003-03-17 2005-08-03 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
DE10328815A1 (de) * 2003-06-21 2005-01-05 Biotronik Meß- und Therapiegeräte GmbH & Co. Ingenieurbüro Berlin Beschichtungssystem für Implantate zur Erhöhung der Gewebsverträglichkeit
US9763609B2 (en) 2003-07-25 2017-09-19 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US7074307B2 (en) 2003-07-25 2006-07-11 Dexcom, Inc. Electrode systems for electrochemical sensors
JP4708342B2 (ja) 2003-07-25 2011-06-22 デックスコム・インコーポレーテッド 埋設可能な装置に用いる酸素増大膜システム
WO2007120442A2 (en) 2003-07-25 2007-10-25 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US7920906B2 (en) 2005-03-10 2011-04-05 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data for sensor calibration
US7488343B2 (en) 2003-09-16 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
US20050129731A1 (en) * 2003-11-03 2005-06-16 Roland Horres Biocompatible, biostable coating of medical surfaces
EP1682196A2 (en) * 2003-11-10 2006-07-26 Angiotech International Ag Medical implants and anti-scarring agents
US9247900B2 (en) 2004-07-13 2016-02-02 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8423114B2 (en) 2006-10-04 2013-04-16 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
EP1711790B1 (en) 2003-12-05 2010-09-08 DexCom, Inc. Calibration techniques for a continuous analyte sensor
US11633133B2 (en) 2003-12-05 2023-04-25 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US8137397B2 (en) 2004-02-26 2012-03-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
US20050214339A1 (en) 2004-03-29 2005-09-29 Yiwen Tang Biologically degradable compositions for medical applications
DE102004021658A1 (de) * 2004-05-03 2005-12-01 Rudy Dr. Susilo Kombinationspräparate enthaltend 2-Methylthiazolidin-2,4-dicarbonsäure
US8277713B2 (en) 2004-05-03 2012-10-02 Dexcom, Inc. Implantable analyte sensor
US7803182B2 (en) * 2004-05-28 2010-09-28 Cordis Corporation Biodegradable vascular device with buffering agent
US7670282B2 (en) 2004-06-14 2010-03-02 Pneumrx, Inc. Lung access device
US20050281740A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Imaging damaged lung tissue
US20050281799A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Targeting damaged lung tissue using compositions
US20050281739A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Imaging damaged lung tissue using compositions
US7678767B2 (en) 2004-06-16 2010-03-16 Pneumrx, Inc. Glue compositions for lung volume reduction
US7608579B2 (en) * 2004-06-16 2009-10-27 Pneumrx, Inc. Lung volume reduction using glue compositions
US20050281798A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Targeting sites of damaged lung tissue using composition
US8709469B2 (en) 2004-06-30 2014-04-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US7766938B2 (en) 2004-07-08 2010-08-03 Pneumrx, Inc. Pleural effusion treatment device, method and material
US7766891B2 (en) 2004-07-08 2010-08-03 Pneumrx, Inc. Lung device with sealing features
US7654956B2 (en) 2004-07-13 2010-02-02 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
WO2006127694A2 (en) 2004-07-13 2006-11-30 Dexcom, Inc. Analyte sensor
EP1814544A4 (en) * 2004-11-05 2009-12-02 Cephalon Inc CANCER TREATMENTS
JP4874259B2 (ja) 2004-11-23 2012-02-15 ヌームアールエックス・インコーポレーテッド 標的部位にアクセスするための操縦可能な装置
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
CN101146514B (zh) * 2005-02-18 2013-03-27 阿布拉西斯生物科学公司 用于整合入医疗装置的疏水性改善的药物
US20060204546A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-14 Conor Medsystems, Inc. Methods and systems for delivering immunosuppressant and anti-inflammatory agents from a stent
US8744546B2 (en) 2005-05-05 2014-06-03 Dexcom, Inc. Cellulosic-based resistance domain for an analyte sensor
JP5026004B2 (ja) * 2005-06-28 2012-09-12 江崎グリコ株式会社 リン酸化糖を含有するチタンインプラント材
GB0515003D0 (en) * 2005-07-21 2005-08-31 Univ Aston Medical devices and coatings therefor
DE102005040211B4 (de) 2005-08-16 2010-02-11 Maquet Cardiopulmonary Ag Verwendung von nichtionischen Estern in einer Beschichtung für mit Blut in Kontakt kommende Oberflächen und medizinische Vorrichtung
US20070048350A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-01 Robert Falotico Antithrombotic coating for drug eluting medical devices
CN104013996B (zh) * 2005-11-15 2018-02-02 奥巴斯尼茨医学公司 夺取祖内皮细胞的药物洗脱可移植的医疗设备
US20070142905A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Medtronic Vascular, Inc. Medical devices to treat or inhibit restenosis
US20070207183A1 (en) * 2006-01-05 2007-09-06 Med Institute, Inc. Zein coated medical device
US8840660B2 (en) 2006-01-05 2014-09-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprostheses and methods of making the same
US20070212388A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Sahajanand Medical Technologies Pvt. Ltd. Compositions comprising porous articles and uses in implantable medical devices
US9402633B2 (en) 2006-03-13 2016-08-02 Pneumrx, Inc. Torque alleviating intra-airway lung volume reduction compressive implant structures
US8888800B2 (en) 2006-03-13 2014-11-18 Pneumrx, Inc. Lung volume reduction devices, methods, and systems
US8157837B2 (en) 2006-03-13 2012-04-17 Pneumrx, Inc. Minimally invasive lung volume reduction device and method
JP2007244601A (ja) * 2006-03-15 2007-09-27 Kanazawa Univ 心筋用パッド
EP2019657B1 (en) 2006-04-26 2015-05-27 Micell Technologies, Inc. Coatings containing multiple drugs
US20070254002A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Sheng-Qian Wu Biocompatible devices coated with activated protein C
CA2775940A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Hemoteq Ag Catheter balloon with polymeric coating
EP1887355B1 (de) * 2006-08-02 2017-09-27 F. Hoffmann-La Roche AG Beschichtungsverfahren für ein mikrofluidiksystem.
WO2008086490A2 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Robert Lamar Bjork, Jr Multiple drug-eluting coronary artery stent for percutaneous coronary artery intervention
US9359718B2 (en) * 2007-01-16 2016-06-07 Dainichiseika Color & Chemicals Mfg. Co., Ltd. Aqueous solution composition
CA2743022C (en) 2007-01-21 2012-10-09 Hemoteq Ag Methods for coating catheter balloons with a defined quantity of active agent
CA2682291C (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Medovent Gmbh Device made at least partially of n-acetylchitosan with controlled biodissolution
JP2010526625A (ja) * 2007-05-15 2010-08-05 カメレオン バイオサーフェセズ リミテッド 医療器具へのポリマー・コーティング
US20200037874A1 (en) 2007-05-18 2020-02-06 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US20100161021A1 (en) * 2007-06-07 2010-06-24 National University Corporation Kanazawa University Myocardial pad
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
US8070798B2 (en) 2007-07-20 2011-12-06 Josiah Wilcox Drug eluting medical device and method
EP2258414A3 (en) 2007-09-04 2014-08-27 Japan Stent Technology Co., Ltd. Sustained drug-releasing stent
US20090092664A1 (en) * 2007-10-08 2009-04-09 University Of Kentucky Research Foundation Polymer-metal chelator conjugates and uses thereof
WO2009049426A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Interface Biologics Inc. Self-eliminating coatings
EP2214747A2 (en) * 2007-11-20 2010-08-11 Cook Incorporated Controlled drug delivery using a zein layer modified with levulinic acid
ES2386231T3 (es) * 2007-11-30 2012-08-14 Universiteit Maastricht Herramienta de diagnóstico y terapéuticas para enfermedades que alteran la función vascular
US9717896B2 (en) 2007-12-18 2017-08-01 Gearbox, Llc Treatment indications informed by a priori implant information
US8636670B2 (en) 2008-05-13 2014-01-28 The Invention Science Fund I, Llc Circulatory monitoring systems and methods
US20090287120A1 (en) 2007-12-18 2009-11-19 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Circulatory monitoring systems and methods
CN101234217B (zh) * 2008-03-07 2013-12-18 苏州盖依亚生物医药有限公司 一种功能性靶向治疗可降解的生物支架及其用途
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
US11730407B2 (en) 2008-03-28 2023-08-22 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US8583204B2 (en) 2008-03-28 2013-11-12 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US8682408B2 (en) 2008-03-28 2014-03-25 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
DE102008027133A1 (de) * 2008-05-30 2009-12-03 Ls Medcap Gmbh Vollsynthetisches Albumin-Analogon
DE102008002471A1 (de) * 2008-06-17 2009-12-24 Biotronik Vi Patent Ag Stent mit einer Beschichtung oder einem Grundkörper, der ein Lithiumsalz enthält, und Verwendung von Lithiumsalzen zur Restenoseprophylaxe
US8632605B2 (en) 2008-09-12 2014-01-21 Pneumrx, Inc. Elongated lung volume reduction devices, methods, and systems
GB0816783D0 (en) * 2008-09-15 2008-10-22 Carmeda Ab Immobilised biological entities
WO2010033724A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Dexcom, Inc. Particle-containing membrane and particulate electrode for analyte sensors
AU2009296734B2 (en) 2008-09-25 2016-02-18 Cephalon Llc Liquid formulations of bendamustine
AU2010204765A1 (en) * 2009-01-15 2011-07-28 Cephalon, Inc. Novel forms of bendamustine free base
WO2010101072A1 (ja) * 2009-03-02 2010-09-10 株式会社日本ステントテクノロジー 薬剤溶出性ステント
US20110301697A1 (en) * 2009-04-10 2011-12-08 Hemoteq Ag Manufacture, method and use of drug-eluting medical devices for permanently keeping blood vessels open
EP2419435A2 (de) * 2009-04-15 2012-02-22 Basf Se Verfahren zur herstellung von monoethylenisch ungesättigten glykosylaminen
EP2421571A2 (en) * 2009-04-24 2012-02-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of drug polymorphs to achieve controlled drug delivery from a coated medical device
HUE032005T2 (en) * 2009-05-15 2017-08-28 Interface Biologics Inc Antithrombotic hollow fiber membranes, embedded resin and blood tube
JP5809621B2 (ja) 2009-05-18 2015-11-11 ヌームアールエックス・インコーポレーテッド 患者の肺を治療するインプラント
EP2944332B1 (en) 2009-07-10 2016-08-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for a drug delivery balloon
US10080821B2 (en) 2009-07-17 2018-09-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
US8591932B2 (en) * 2009-09-17 2013-11-26 W. L. Gore & Associates, Inc. Heparin entities and methods of use
US8900603B2 (en) 2009-12-18 2014-12-02 Interface Biologics, Inc. Local delivery of drugs from self assembled coatings
US20130197325A1 (en) * 2010-03-03 2013-08-01 Edwards Lifesciences Corporation Anti-coagulant infusion fluid source
GB201004101D0 (en) * 2010-03-12 2010-04-28 Carmeda Ab Immobilised biological entities
CA2794630A1 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 Liliana Atanasoska Endoprosthesis
EP2409766A1 (de) * 2010-07-23 2012-01-25 F. Hoffmann-La Roche AG Verfahren zur Hydrophilisierung von Oberflächen fluidischer Komponenten und derartige Komponenten enthaltende Bauteile
WO2012028310A2 (en) * 2010-08-31 2012-03-08 Avidal Vascular Gmbh Pharmaceutical compositions comprising a taxane
EP2611476B1 (en) 2010-09-02 2016-08-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
JP6034795B2 (ja) * 2010-12-04 2016-11-30 アレクサンダー リュベンＡｌｅｘａｎｄｅｒ Ｒｕｅｂｂｅｎ バルーンカテーテルのバルーンのためのコーティング及びコーティング方法並びにコーティングされたバルーンを備えるバルーンカテーテル
US10064406B2 (en) * 2011-01-06 2018-09-04 Cytosorbents Corporation Polymeric sorbent for removal of impurities from whole blood and blood products
EP2667805B1 (en) 2011-01-28 2023-04-05 The General Hospital Corporation Apparatus and method for tissue biopsy
WO2012103492A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 The General Hospital Corporation Method and apparatus for skin resurfacing
EP2508198B1 (en) 2011-04-07 2014-08-27 Fresenius Medical Care Deutschland GmbH Peptides for suppressing inflammation reactions in hemodialysis
ES2518493T3 (es) 2011-04-07 2014-11-05 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Hormona estimulante de melanocitos para suprimir reacciones inflamatorias en la hemodiálisis
TW201311774A (zh) * 2011-06-23 2013-03-16 Toray Industries 具有抗血液凝固作用的疏水性高分子化合物
WO2013013196A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 The General Hospital Corporation Method and apparatus for damage and removal of fat
US8669360B2 (en) 2011-08-05 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
WO2013028208A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
RU2484178C2 (ru) * 2011-09-08 2013-06-10 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Биохимической Физики Им. Н.М. Эмануэля Российской Академии Наук (Ибхф Ран) Способ получения белковых покрытий на поверхности твердых тел, содержащих ионы металлов переменной валентности
US8669314B2 (en) 2012-02-03 2014-03-11 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Hydrolytic stability in polycarbonate compositions
CN104168927B (zh) * 2012-03-27 2016-10-05 泰尔茂株式会社 涂布组合物及医疗器械
US20130303983A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Cook Medical Technologies Llc Coated medical devices including a water-insoluble therapeutic agent
CN102691083B (zh) * 2012-05-29 2014-12-03 上海大学 一种改善金属材料表面血液相容性的电化学方法
DE102012010800A1 (de) * 2012-06-01 2013-12-05 Alexander Rübben Beschichtung von Ballonkathetern
US9395468B2 (en) 2012-08-27 2016-07-19 Ocular Dynamics, Llc Contact lens with a hydrophilic layer
WO2014112956A1 (en) 2013-01-17 2014-07-24 Center Odličnosti Polimerni Marteriali In Tehnologije Method for treatment of a vascular graft
US10543127B2 (en) 2013-02-20 2020-01-28 Cytrellis Biosystems, Inc. Methods and devices for skin tightening
CN105263536B (zh) * 2013-03-15 2017-10-31 巴克斯特国际公司 活性剂在衬底上的固定
AU2014274766B2 (en) 2013-06-07 2017-12-07 Baxter Healthcare Sa Immobilization of an active agent on a substrate using compounds including trihydroxyphenyl groups
EP3060174B1 (en) * 2013-10-22 2020-05-27 Concievalve LLC Methods for inhibiting stenosis, obstruction, or calcification of a stented heart valve or bioprosthesis
CA2930552C (en) 2013-11-15 2022-12-13 Ocular Dynamics, Llc Contact lens with a hydrophilic layer
IL229645A0 (en) * 2013-11-26 2014-03-31 Omrix Biopharmaceuticals Ltd A dry bandage containing thrombin and pectin
CN103721300B (zh) * 2013-12-19 2015-05-20 华中科技大学 一种抗凝血涂层材料及其制备方法
US11839698B2 (en) 2014-03-13 2023-12-12 W. L. Gore & Associates, Inc. Drug composition and coating
US10390838B1 (en) 2014-08-20 2019-08-27 Pneumrx, Inc. Tuned strength chronic obstructive pulmonary disease treatment
JP6389009B2 (ja) * 2014-10-30 2018-09-12 チェンデュ バイユ ファーマシューティカル カンパニー リミテッドＣｈｅｎｇｄｕ Ｂａｉｙｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ギンコライドＢと第Ｘａ因子阻害剤とを含有する薬物組成物及びその製造方法と用途
WO2016077759A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Cytrellis Biosystems, Inc. Devices and methods for ablation of the skin
CN107206119B (zh) * 2014-12-09 2021-01-29 实体科学公司 具有生物相容性层的医疗设备涂层
US20170145475A1 (en) 2015-11-20 2017-05-25 Streck, Inc. Single spin process for blood plasma separation and plasma composition including preservative
KR102561605B1 (ko) 2016-03-29 2023-08-01 사이트렐리스 바이오시스템즈, 인크. 미용 피부 리설페이싱용 디바이스 및 방법
CN106119820B (zh) 2016-06-01 2018-06-22 华南理工大学 一种利用可控接枝技术提高材料表面血液相容性的方法
EP3258260B1 (en) 2016-06-16 2020-01-15 Lake Region Manufacturing, Inc. Composite column for use in high pressure liquid chromatography
US11464954B2 (en) 2016-09-21 2022-10-11 Cytrellis Biosystems, Inc. Devices and methods for cosmetic skin resurfacing
CA3041063C (en) 2016-10-18 2021-06-08 Interface Biologics, Inc. Plasticized pvc admixtures with surface modifying macromolecules and articles made therefrom
IT201700075956A1 (it) * 2017-07-12 2019-01-12 Mediplasma S R L Immobilizzazione covalente di Eparina su lenti a contatto (LAC) e dispositivi di interesse medico-chirurgico trattati via plasma
CN110891997B (zh) 2017-07-14 2022-05-24 费森尤斯医疗保健控股公司 利用改进的副产物去除来提供表面改性组合物的方法
CN107456611A (zh) * 2017-07-23 2017-12-12 北京化工大学 一种抗凝血复合涂层的制备方法
WO2019079743A1 (en) * 2017-10-19 2019-04-25 Streck, Inc. COMPOSITIONS FOR HEMOLYSIS AND REGULATION OF COAGULATION AND STABILIZATION OF EXTRACELLULAR VESICLES
CN109925536B (zh) * 2017-12-15 2021-01-26 先健科技(深圳)有限公司 可吸收铁基植入式器械
EP3796948A4 (en) 2018-05-22 2022-03-02 Interface Biologics Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR ADMINISTRATION OF MEDICATIONS TO A VESSEL WALL
CN108715875B (zh) * 2018-05-30 2021-05-25 上海交通大学 酶化学法合成结构明确的硫酸肝素寡糖的方法
CN112169018A (zh) * 2018-09-25 2021-01-05 湖南博隽生物医药有限公司 一种抗血栓心脏瓣膜替换物
CN109568676A (zh) * 2018-12-29 2019-04-05 张桂玲 一种抗菌超滑医用留置导管用材料
CN109821076B (zh) * 2019-03-13 2021-05-07 陕西师范大学 一种抗凝抗感染的多功能涂层的制备方法及抗凝抗感染的多功能材料
US11931482B2 (en) 2019-03-18 2024-03-19 Brown University Auranofin-releasing antibacterial and antibiofilm polyurethane intravascular catheter coatings
CN109806850B (zh) * 2019-03-25 2021-12-10 东华大学 一种具有吸附性能的粘胶无纺布材料及其制备方法
CN109943068B (zh) * 2019-03-28 2022-01-25 金旸（厦门）新材料科技有限公司 一种耐高温尼龙材料和电镀尼龙材料及其准备方法和应用
CN110506634B (zh) * 2019-09-29 2022-07-05 上海市农业科学院 一种鸢尾化学诱变剂量筛选方法
TWI749395B (zh) * 2019-11-08 2021-12-11 高鼎精密材料股份有限公司 具有高暢通率的高分子纖維管材結構的製備方法
CN110790970B (zh) * 2019-11-22 2022-08-12 辽宁万鑫富利新材料有限公司 一种高血液相容性pet复合薄膜材料的制备方法
BR112022010381A2 (pt) * 2019-11-30 2022-09-13 Smart Reactors Service Ltd Revestimento para dispositivos médicos
CN111729083B (zh) * 2020-04-03 2022-08-23 广州医科大学附属第二医院 内皮蛋白c受体的新用途
CN111644084A (zh) * 2020-06-15 2020-09-11 齐松松 一种改性羧甲基壳聚糖聚四氟乙烯纳滤膜及其制备方法
CN113171499A (zh) * 2021-03-17 2021-07-27 广东粤港澳大湾区国家纳米科技创新研究院 一种抗凝血材料、双层水凝胶管路及其制备方法和应用
CN115607750B (zh) * 2021-07-16 2024-02-23 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种原位抗凝改性医用pvc材料、其制备方法及应用
CN113616861A (zh) * 2021-08-03 2021-11-09 广州维力医疗器械股份有限公司 逐层自组装复合抗凝血涂层、其制备方法及医疗器械
CN113648013A (zh) * 2021-08-25 2021-11-16 心凯诺医疗科技(上海)有限公司 一种血流导向密网支架
CN114949347B (zh) * 2022-05-31 2023-05-12 四川大学 一种改性交联生物瓣膜及其制备方法和用途
CN115490827A (zh) * 2022-11-16 2022-12-20 北京新尖科技有限公司 聚碳酸酯聚二甲基硅氧烷型聚氨酯脲及制备方法
CN117696017A (zh) * 2024-02-05 2024-03-15 四川大学华西医院 一种血液净化吸附改性材料及其制备方法

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4152513A (en) * 1977-06-01 1979-05-01 University Of Delaware Preparation of alkyl glycosides of amino sugars
DE2862107D1 (en) * 1977-12-02 1982-11-18 Takeda Chemical Industries Ltd Glucosamine-peptide derivatives and their pharmaceutical compositions
JPS56161803A (en) 1980-05-17 1981-12-12 Nitto Electric Ind Co Ltd Treatment of resin containing organic solution
US4572901A (en) * 1983-06-23 1986-02-25 Children's Hospital Medical Center Of Northern California Method and composition for protein immobilization
US4661345A (en) * 1985-02-26 1987-04-28 The Rockefeller University Method for treating pertussis
SE8501613D0 (sv) 1985-04-01 1985-04-01 Bio Carb Ab Foreningar for terapeutisk eller diagnostisk anvendning jemte forfarande for terapeutisk behandling
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5206318A (en) * 1989-04-20 1993-04-27 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Styrene derivatives having N-acetylchito-oligosaccharide chains and method for the same
US5510077A (en) * 1992-03-19 1996-04-23 Dinh; Thomas Q. Method of making an intraluminal stent
US5583121A (en) * 1994-01-12 1996-12-10 Michigan State University Non-anticoagulant chemically modified heparinoids for treating hypovolemic shock and related shock syndromes
EP0769502B1 (en) * 1994-07-01 2003-10-15 Seikagaku Corporation Process for producing desulfated polysaccharide and desulfated heparin
US6179817B1 (en) * 1995-02-22 2001-01-30 Boston Scientific Corporation Hybrid coating for medical devices
US5718862A (en) * 1996-04-24 1998-02-17 Hercules Incorporated Secondary shaping of ionically crosslinked polymer compositions for medical devices
US5767269A (en) * 1996-10-01 1998-06-16 Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. Processes for the preparation of low-affinity, low molecular weight heparins useful as antithrombotics
US5997517A (en) * 1997-01-27 1999-12-07 Sts Biopolymers, Inc. Bonding layers for medical device surface coatings
DE19705366C2 (de) * 1997-02-12 2002-08-01 Fresenius Ag Trägermaterial zur Reinigung proteinhaltiger Lösungen, Verfahren zur Herstellung des Trägermaterials und Verwendung des Trägermaterials
DE19724869C2 (de) 1997-06-12 1999-05-12 Henkel Kgaa Verwendung von Citosanderivaten zur Oberflächenbeschichtung
US6306166B1 (en) * 1997-08-13 2001-10-23 Scimed Life Systems, Inc. Loading and release of water-insoluble drugs
FI974321A0 (fi) * 1997-11-25 1997-11-25 Jenny Ja Antti Wihurin Rahasto Multipel heparinglykosaminoglykan och en proteoglykan innehaollande dessa
IT1296581B1 (it) * 1997-11-28 1999-07-14 Istituto Scient Di Chimica E B Materiali polimerici non trombogenici e ad esaltata compatibilita' con fluidi e tessuti organici
US5922692A (en) * 1998-03-11 1999-07-13 Marino; Richard P. Concentration of glycosaminoglycans and precursors thereto in food products
US6206914B1 (en) * 1998-04-30 2001-03-27 Medtronic, Inc. Implantable system with drug-eluting cells for on-demand local drug delivery
DE69935716T2 (de) * 1998-05-05 2007-08-16 Boston Scientific Ltd., St. Michael Stent mit glatten enden
ITPD980169A1 (it) * 1998-07-06 2000-01-06 Fidia Advanced Biopolymers Srl Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione.
US6299604B1 (en) * 1998-08-20 2001-10-09 Cook Incorporated Coated implantable medical device
ATE464947T1 (de) * 1999-01-22 2010-05-15 Dow Global Technologies Inc Oberflächenverändertes divinylbenzenharz mit hämokompatibler beschichtung
DE19908318A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Michael Hoffmann Hämokompatible Oberflächen und Verfahren zu deren Herstellung
US6258121B1 (en) * 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US7781416B2 (en) * 2000-01-25 2010-08-24 Sigma-Tau Research Switzerland S.A. Derivatives of partially desulphated glycosaminoglycans as heparanase inhibitors, endowed with antiangiogenic activity and devoid of anticoagulating effect
EP1278559B1 (en) * 2000-04-28 2008-03-26 Baylor College Of Medicine Decellularised vascular prostheses
US6489311B1 (en) * 2000-05-02 2002-12-03 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authoirty Method for the prevention of apoptosis
NO20013534L (no) * 2000-07-18 2002-01-21 Koyo Chemical Company Ltd Anvendelse av en blanding omfattende et glucosaminsalt eller et glucosaminderivat for fremstilling av et medikament for behandling av human trombose
US6503538B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Cornell Research Foundation, Inc. Elastomeric functional biodegradable copolyester amides and copolyester urethanes
US20020087123A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-04 Hossainy Syed F.A. Adhesion of heparin-containing coatings to blood-contacting surfaces of medical devices
US6833488B2 (en) * 2001-03-30 2004-12-21 Exotech Bio Solution Ltd. Biocompatible, biodegradable, water-absorbent material and methods for its preparation
CA2458828A1 (en) * 2001-09-24 2003-05-01 James J. Barry Optimized dosing for drug coated stents
DK1435877T3 (da) * 2001-10-15 2009-08-03 Hemoteq Ag Overtrækning af stents for at forhindre restenose
WO2003094991A1 (de) * 2002-05-09 2003-11-20 Hemoteq Gmbh Hemokompatibel beschichtete medizinprodukte, deren herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
JP5106750B2 (ja) 2012-12-26
AU2003240391B2 (en) 2007-05-17
BR0310008A (pt) 2005-02-15
US20050176678A1 (en) 2005-08-11
PT1501565E (pt) 2007-02-28
EP1501566B1 (de) 2008-08-13
JP2010189649A (ja) 2010-09-02
CN1543362A (zh) 2004-11-03
AU2003243885B2 (en) 2007-05-24
PL373225A1 (pl) 2005-08-22
JP2005528149A (ja) 2005-09-22
EP1501566A1 (de) 2005-02-02
JP4208830B2 (ja) 2009-01-14
US20110009955A1 (en) 2011-01-13
EA200401485A1 (ru) 2005-06-30
CA2484269C (en) 2012-01-17
PT1501566E (pt) 2008-11-13
PL373226A1 (pl) 2005-08-22
EP1501565A1 (de) 2005-02-02
CA2484374C (en) 2011-05-17
CN1665554A (zh) 2005-09-07
IL164947A0 (en) 2005-12-18
DE50305580D1 (de) 2006-12-14
WO2003094991A1 (de) 2003-11-20
ZA200408757B (en) 2005-07-27
CN1318103C (zh) 2007-05-30
ATE404232T1 (de) 2008-08-15
DE10393060D2 (de) 2005-05-04
ZA200408791B (en) 2005-07-27
MXPA04011111A (es) 2005-07-14
DK1501565T3 (da) 2007-03-19
DE50310322D1 (de) 2008-09-25
ATE344064T1 (de) 2006-11-15
AU2003240391A1 (en) 2003-11-11
DE10393059D2 (de) 2005-05-04
CA2484374A1 (en) 2003-11-20
ES2321082T3 (es) 2009-06-02
NZ536331A (en) 2007-08-31
JP2005534724A (ja) 2005-11-17
CA2484269A1 (en) 2003-11-20
WO2003094990A1 (de) 2003-11-20
PL208115B1 (pl) 2011-03-31
NZ536330A (en) 2007-08-31
AU2003243885A1 (en) 2003-11-11
CN1665554B (zh) 2011-05-18
US20040234575A1 (en) 2004-11-25
IL164948A0 (en) 2005-12-18
AU2003240391B8 (en) 2009-08-06
EP1501565B1 (de) 2006-11-02
BR0311446A (pt) 2005-03-15
MXPA04011112A (es) 2005-07-14
AU2003243885B8 (en) 2009-08-06
US8784862B2 (en) 2014-07-22
DK1501566T3 (da) 2008-12-15
SI1501566T1 (sl) 2008-12-31
IL164947A (en) 2009-06-15
ES2276065T3 (es) 2007-06-16
EA009092B1 (ru) 2007-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208277B1 (pl) Urządzenie lecznicze z hemokompatybilną powłoką, sposób hemokompatybilnego powlekania powierzchni urządzeń leczniczych i urządzenie lecznicze wytworzone tym sposobem
US20180326118A1 (en) Immobilised biological entities
KR100854985B1 (ko) 혈친화성 코팅을 함유하는 의료기, 이의 제조 방법 및 용도
JP2005510266A (ja) 生体適合性を高めるための表面処理
CA2368162A1 (en) Surface modification of substrates