CN113616861A - 逐层自组装复合抗凝血涂层、其制备方法及医疗器械 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种逐层自组装复合抗凝血涂层，所述涂层固定包覆于血液接触类医疗器械与血液存在接触的表面，所述逐层自组装复合抗凝血涂层自该表面由内到外逐层组装有具有抗凝血效果的多糖硫酸酯涂层以及能提高血液相容性的胶原涂层。本发明还公开了该逐层自组装复合抗凝血涂层的制备方法以及组装有该自组装复合抗凝血涂层的血液接触类医疗器械。本发明的方案能够使血液接触类医疗器械具有良好的抗凝血效果并能提高血液相容性；采用本发明的方法能够解决现有技术的血液接触类器械抗凝血涂层及其制备方法存在着抗凝血效果差，工艺操作步骤繁琐的问题，可广泛应用于心血管植入介入生物材料。

Description

逐层自组装复合抗凝血涂层、其制备方法及医疗器械
技术领域
本发明涉及医疗技术领域，尤其涉及一种逐层自组装复合抗凝血涂层及其制备方法以及组装有该自组装复合抗凝血涂层的医疗器械。
背景技术
在医学领域中，医用高分子材料及医疗器械主要用于诊断和治疗，每天有成千上万的病人使用血液接触类器械。该类器械直接与血液接触时会发生一系列反应，血浆蛋白首先会瞬间在材料表面吸附形成血浆蛋白，然后血小板会在血浆蛋白表面黏附、聚集，进而使血小板激活、凝血级联及补体激活，最终导致血栓形成。据美国食品药品管理局(FDA)统计，2016年美国此类医疗器械的市场销售额约为90亿美元，但在心脏支架的使用过程中由于血栓形成导致的死亡率高达80％，严重威胁着人类的健康及生命安全。临床上，通常需要口服抗血小板药物或抗凝剂来抑制器械表面血栓形成，但同时会增加出血的风险。因此，在材料/器械表面设计及构建安全和有效的抗凝血表面至关重要。以中心静脉导管为例，目前国际上应用较多的是采用聚氨酯为基础的OLIGON聚合物(包括：银、铂、和黑碳)，其表面附着有AMC血栓防护层，从而实现抗凝血的效果，但是目前银离子的产品将逐渐被淘汰；美国Hydromer医用涂层公司以自身专利技术为平台提供具有超润滑性质的医用涂层，可实现降低血细胞在管体表面的粘附，但并不能从真正意义上起到抗凝血的效果。现有的中心静脉导管在临床的广泛使用是产品研制的基础，市场上具有抗凝血性能的相关产品大多来自进口，国内对中心静脉导管表面改性技术研究得比较多，研究成果大量见诸于期刊专利报道。但是，现有的技术的中心静脉导管用抗凝血涂层及其制备方法存在着抗凝血效果差，工艺操作步骤繁琐等问题。其他血液接触类器械也面临着同样的问题。因此，发明一种血液接触类器械用抗凝血涂层及其制备方法显得非常必要。
发明内容
有鉴于此，本发明所解决的技术问题在于提供一种逐层自组装复合抗凝血涂层、其制备方法及医疗器械，采用简单的步骤即可制备出具有抗凝血功能的复合涂层，以解决现有技术的血液接触类器械抗凝血涂层及其制备方法存在的抗凝血效果差，工艺操作步骤繁琐的问题。可广泛应用于心血管植入介入生物材料包括但不限于医用金属基材料、高分子材料或可降解的表面改性高分子材料。
为了解决上述技术问题，一方面，本发明提供了一种逐层自组装复合抗凝血涂层，所述涂层固定包覆于血液接触类医疗器械与血液存在接触的表面，所述逐层自组装复合抗凝血涂层自该表面由内到外逐层组装有具有抗凝血效果的多糖硫酸酯涂层以及能提高血液相容性的胶原涂层。
优选地，所述表面经过酸化和聚氨基化预处理以有效地同逐层自组装复合抗凝血涂层中的多糖硫酸酯及胶原产生共价交联。
另一方面，本发明还提供了一种逐层自组装复合抗凝血涂层的制备方法，该方法将具有抗凝血效果的多糖硫酸酯以及可提高血液相容性的胶原逐层固定在血液接触类医疗器械表面，具体步骤如下：
步骤一：待组装血液接触类医疗器械杀菌消毒工序：将血液接触类医疗器械取出，并通过医用消毒水对其进行冲洗，经过风干晾晒，再通过环氧乙烷灭菌，存放在常温常压下的不锈钢箱内部，备用；
步骤二：采用碱提醇沉的方法提取黄芪多糖；
步骤三：向浓硫酸中分别迅速加入黄芪多糖，0℃搅拌反应4h后，将反应体系调节pH至弱碱性，得到黄芪多糖硫酸脂溶液；将所得溶液透析处理20h，倒入2倍体积的95％乙醇中，沉淀析出；静置后将沉淀滤出并干燥，得到多糖硫酸酯；
步骤四：涂层物的制备：将多糖硫酸酯或胶原溶解于去离子水中，加入一定量亚硝酸钠，在酸性条件下冰浴搅拌反应2h；调定溶液pH至中性，随后进行透析处理24h，其间更换去离子水3次，得到多糖硫酸酯涂层液和胶原涂层液。
步骤五：向步骤四得到的多糖硫酸酯涂层液和胶原涂层液中分别加入适量的氯化钠和氰基硼氢化钠，充分混匀，调节溶液pH为3.5；将血液接触类医疗器械材料浸没入多糖硫酸酯涂层液中，40℃恒温水浴震荡反应2h，取出后用去离子水清洗表面结合不牢的多糖硫酸酯，并用氮气吹扫干燥。干燥后的血液接触类医疗器械材料立即浸没入胶原涂层液中，40℃恒温水浴震荡反应2h，取出后用去离子水清洗表面结合不牢的胶原，并用氮气吹扫干燥。重复上述过程4次，干燥后得到目标具有复合抗凝血涂层的血液接触类医疗器械。
优选地，步骤三中，按照浓硫酸和多糖物质的质量比为6:1。
优选地，在步骤四涂层物的制备前，还包括对医疗器械表面进行酸化和聚氨基化预处理。
优选地，对医疗器械表面进行酸化预处理的方式为：配制浓度分别为30％、50％和70％的酸溶液。将血液接触类医疗器械材料浸入到不同浓度的酸溶液中酸化处理5min；随后用蒸馏水冲洗干净并干燥。选取表面形态结构完整的血液接触类医疗器械待用。
优选地，对医疗器械表面进行聚氨基化预处理的方式为：将酸化后的血液接触类医疗器械材料浸入质量分数为0.05％的PEI溶液中进行聚氨基化处理20min，将处理后的管路材料取出，用蒸馏水清洗干净并干燥。
另外，本发明还提供了一种血液接触类医疗器械，所述血液接触类医疗器械包括上述方案中的逐层自组装复合抗凝血涂层。
优选地，所述血液接触类医疗器械包括血液接触类医疗器械本身以及连接血液接触类医疗器械与血液接触类医疗器械、连接血液接触类医疗器械与人体之间的管路。
具体实现时，所述逐层自组装复合抗凝血涂层是采用本发明上述方案中所揭示的逐层自组装复合抗凝血涂层的制备方法固定包覆于血液接触类医疗器械与血液存在接触的表面。
与现有技术相比，本发明的方案至少具备如下有益效果：
本发明在器械或管路表面通过逐层自组装的方式固定具有抗凝血活性的硫酸脂多糖和可提高血液相容性的胶原，其可显著延长凝血时间，拥有抗凝、提高血液相容性等多种生物学功能，解决了器械或管路在临床上的适用性差的问题。同时，涂层液制备流程简单，不会产生过多的有机溶剂污染，大大改善了涂层生产工艺繁琐的问题。具体而言，本发明技术方案的有益效果详述如下：
1、逐层自组装的方法成功将多糖硫酸脂和胶原分子层层吸附到器械或管路表面，带有醛基的多糖硫酸脂和胶原与经过酸化和聚氨基化预处理的器械或管路表面进行了有效的共价交联。
2、胶原作为细胞外基质的组成部分，大量存在于结缔组织中。材料表面固定的胶原可有效地提高器械或管路的血液相容性。此外，多糖硫酸脂涂层也显示出显著的抗凝血效果。
3、此种逐层自组装的复合抗凝血涂层的制备，仅需采用简单的共价交联的方法固定在材料表明，其制备过程和操作简单方便，也无需昂贵的专用设备，制备成本低。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实施方法，通常按照常规方式进行操作。
首先、本发明公开本发明提供了一种逐层自组装复合抗凝血涂层，所述涂层固定包覆于血液接触类医疗器械与血液存在接触的表面，所述逐层自组装复合抗凝血涂层自该表面由内到外逐层组装有具有抗凝血效果的多糖硫酸酯涂层以及能提高血液相容性的胶原涂层。具体实现时，所述表面经过酸化和聚氨基化预处理以有效地同逐层自组装复合抗凝血涂层中的多糖硫酸酯及胶原产生共价交联。
另外，本发明还提供了一种逐层自组装复合抗凝血涂层的制备方法，该方法将具有抗凝血效果的多糖硫酸酯以及可提高血液相容性的胶原逐层固定在血液接触类医疗器械表面，具体步骤如下：
步骤一：待组装血液接触类医疗器械杀菌消毒工序：将血液接触类医疗器械取出，并通过医用消毒水对其进行冲洗，经过风干晾晒，再通过环氧乙烷灭菌，存放在常温常压下的不锈钢箱内部，备用；
步骤二：采用碱提醇沉的方法提取黄芪多糖；
步骤三：向浓硫酸中分别迅速加入黄芪多糖，0℃搅拌反应4h后，将反应体系调节pH至弱碱性，得到黄芪多糖硫酸脂溶液；将所得溶液透析处理20h，倒入2倍体积的95％乙醇中，沉淀析出；静置后将沉淀滤出并干燥，得到多糖硫酸酯；
步骤四：涂层物的制备：将多糖硫酸酯或胶原溶解于去离子水中，加入一定量亚硝酸钠，在酸性条件下冰浴搅拌反应2h；调定溶液pH至中性，随后进行透析处理24h，其间更换去离子水3次，得到多糖硫酸酯涂层液和胶原涂层液。
步骤五：向步骤四得到的多糖硫酸酯涂层液和胶原涂层液中分别加入适量的氯化钠和氰基硼氢化钠，充分混匀，调节溶液pH为3.5；将血液接触类医疗器械材料浸没入多糖硫酸酯涂层液中，40℃恒温水浴震荡反应2h，取出后用去离子水清洗表面结合不牢的多糖硫酸酯，并用氮气吹扫干燥。干燥后的血液接触类医疗器械材料立即浸没入胶原涂层液中，40℃恒温水浴震荡反应2h，取出后用去离子水清洗表面结合不牢的胶原，并用氮气吹扫干燥。重复上述过程4次，干燥后得到目标具有复合抗凝血涂层的血液接触类医疗器械。
其中，步骤三中，按照浓硫酸和多糖物质的质量比为6:1。在步骤四涂层物的制备前，还包括对医疗器械表面进行酸化和聚氨基化预处理。具体实现时，对医疗器械表面进行酸化预处理的方式为：配制浓度分别为30％、50％和70％的酸溶液。将血液接触类医疗器械材料浸入到不同浓度的酸溶液中酸化处理5min；随后用蒸馏水冲洗干净并干燥。选取表面形态结构完整的血液接触类医疗器械待用。对医疗器械表面进行聚氨基化预处理的方式为：将酸化后的血液接触类医疗器械材料浸入质量分数为0.05％的PEI溶液中进行聚氨基化处理20min，将处理后的管路材料取出，用蒸馏水清洗干净并干燥。
另外，本发明还提供了一种血液接触类医疗器械，所述血液接触类医疗器械包括上述方案中的逐层自组装复合抗凝血涂层。
需要说明的是，所述血液接触类医疗器械包括血液接触类医疗器械本身以及连接血液接触类医疗器械与血液接触类医疗器械、连接血液接触类医疗器械与人体之间的管路。血液接触类医疗器械或管路表面包括但不限于如下材质：医用金属基材料(铁及其合金、钛及其合金、镁基材料及316L不锈钢)、高分子材料或可降解的表面改性高分子材料(PLA、PLGA、PCL及PTMC)。
具体实现时，所述逐层自组装复合抗凝血涂层是采用本发明上述方案中所揭示的逐层自组装复合抗凝血涂层的制备方法固定包覆于血液接触类医疗器械与血液存在接触的表面。
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
步骤一：待组装中心静脉导管消毒工序：将中心静脉导管取出，并通过医用消毒水对其进行冲洗，经过风干晾晒，再通过环氧乙烷灭菌，存放在常温常压下的不锈钢箱内部，备用；
步骤二：采用碱提醇沉的方法提取黄芪多糖：精密称取300g黄芪并粉碎，向三颈烧瓶中加入水2800mL，95％乙醇150mL，1mol/L NaOH溶液，调节pH至12，浸泡24h后，加热至80～85℃，搅拌6h后，过滤弃去残渣，将上清液蒸发浓缩至l500 mL，冷却至室温后，倒人2倍体积的95％乙醇中，有白色絮状物析出，静置，将上层清液倒出，取出沉淀，干燥，得粗提取黄芪多糖。
步骤三：按照浓硫酸和多糖物质的量之比为6:1，向浓硫酸中分别迅速加入黄芪多糖，0℃搅拌反应4h后，将反应体系调节pH至弱碱性，得到黄芪多糖硫酸脂溶液。将所得溶液透析处理20h，倒入2倍体积的95％乙醇中，沉淀析出。静置后将沉淀滤出并干燥，得到硫酸脂多糖。
步骤四：配制浓度分别为30％、50％和70％的酸溶液。将中心静脉导管浸入到不同浓度的酸溶液中酸化处理5min。随后用蒸馏水冲洗干净并干燥。选取表面形态结构完整的中心静脉导管待用。
步骤五：将酸化后的中心静脉导管浸入质量分数为0.05％的PEI溶液中进行聚氨基化处理20min，将处理后的中心静脉导管取出，用蒸馏水清洗干净并干燥。
步骤六：涂层物的制备：将硫酸脂多糖或胶原溶解于去离子水中，加入一定量亚硝酸钠，在酸性条件下冰浴搅拌反应2h；调定溶液pH至中性，随后进行透析处理24h，其间更换去离子水3次，得到硫酸脂多糖涂层液和胶原涂层液。
步骤七：向步骤六得到的硫酸脂多糖涂层液和胶原涂层液中分别加入适量的氯化钠和氰基硼氢化钠，充分混匀，调节溶液pH为3.5。将器械或管路材料浸没入硫酸脂多糖涂层液中，40℃恒温水浴震荡反应2h，取出后用去离子水清洗表面结合不牢的硫酸脂多糖，并用氮气吹扫干燥。干燥后的中心静脉导管立即浸没入胶原涂层液中，40℃恒温水浴震荡反应2h，取出后用去离子水清洗表面结合不牢的胶原，并用氮气吹扫干燥。重复上述过程4次，干燥后得到目标具有复合抗凝血涂层的中心静脉导管。
以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (10)

1.一种逐层自组装复合抗凝血涂层，所述涂层固定包覆于血液接触类医疗器械与血液存在接触的表面，其特征在于：所述逐层自组装复合抗凝血涂层自该表面由内到外逐层组装有具有抗凝血效果的多糖硫酸酯涂层以及能提高血液相容性的胶原涂层。
2.如权利要求1所述的逐层自组装复合抗凝血涂层，其特征在于：所述表面经过酸化和聚氨基化预处理以有效地同逐层自组装复合抗凝血涂层中的多糖硫酸酯及胶原产生共价交联。
3.一种逐层自组装复合抗凝血涂层的制备方法，其特征在于，该方法将具有抗凝血效果的多糖硫酸酯以及可提高血液相容性的胶原逐层固定在血液接触类医疗器械表面，具体步骤如下：
步骤一：待组装血液接触类医疗器械杀菌消毒工序：将血液接触类医疗器械取出，并通过医用消毒水对其进行冲洗，经过风干晾晒，再通过环氧乙烷灭菌，存放在常温常压下的不锈钢箱内部，备用；
步骤二：采用碱提醇沉的方法提取黄芪多糖；
步骤三：向浓硫酸中分别迅速加入黄芪多糖，0℃搅拌反应4h后，将反应体系调节pH至弱碱性，得到黄芪多糖硫酸脂溶液；将所得溶液透析处理20h，倒入2倍体积的95％乙醇中，沉淀析出；静置后将沉淀滤出并干燥，得到多糖硫酸酯；
步骤四：涂层物的制备：将多糖硫酸酯或胶原溶解于去离子水中，加入一定量亚硝酸钠，在酸性条件下冰浴搅拌反应2h；调定溶液pH至中性，随后进行透析处理24h，其间更换去离子水3次，得到多糖硫酸酯涂层液和胶原涂层液。
步骤五：向步骤四得到的多糖硫酸酯涂层液和胶原涂层液中分别加入适量的氯化钠和氰基硼氢化钠，充分混匀，调节溶液pH为3.5；将血液接触类医疗器械材料浸没入多糖硫酸酯涂层液中，40℃恒温水浴震荡反应2h，取出后用去离子水清洗表面结合不牢的多糖硫酸酯，并用氮气吹扫干燥。干燥后的血液接触类医疗器械材料立即浸没入胶原涂层液中，40℃恒温水浴震荡反应2h，取出后用去离子水清洗表面结合不牢的胶原，并用氮气吹扫干燥。重复上述过程4次，干燥后得到目标具有复合抗凝血涂层的血液接触类医疗器械。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤三中，按照浓硫酸和多糖物质的质量比为6:1。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤四涂层物的制备前，还包括对医疗器械表面进行酸化和聚氨基化预处理。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，对医疗器械表面进行酸化预处理的方式为：配制浓度分别为30％、50％和70％的酸溶液。将血液接触类医疗器械材料浸入到不同浓度的酸溶液中酸化处理5min；随后用蒸馏水冲洗干净并干燥。选取表面形态结构完整的血液接触类医疗器械待用。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，对医疗器械表面进行聚氨基化预处理的方式为：将酸化后的血液接触类医疗器械材料浸入质量分数为0.05％的PEI溶液中进行聚氨基化处理20min，将处理后的管路材料取出，用蒸馏水清洗干净并干燥。
8.一种血液接触类医疗器械，其特征在于：所述血液接触类医疗器械包括如权利要求1或2所述的逐层自组装复合抗凝血涂层。
9.如权利要求8所述的血液接触类医疗器械，其特征在于：所述血液接触类医疗器械包括血液接触类医疗器械本身以及连接血液接触类医疗器械与血液接触类医疗器械、连接血液接触类医疗器械与人体之间的管路。
10.如权利要求8所述的血液接触类医疗器械，其特征在于：所述逐层自组装复合抗凝血涂层是采用如权利要求3-7中所述的方法固定包覆于血液接触类医疗器械与血液存在接触的表面。
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