MXPA04011112A - Compuestos y metodos para revestir superficies en una manera hemocompatible. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a oligo- y polisacaridos que comprenden el elemento estructural de azucar N-acilglucosamina o N-acilgalactosamina, ademas del uso del mismo para producir superficies hemocompatibles y a metodos para revestir superficies en una manera hemocompatible con dichos oligo- y polisacaridos, que constituyen las sustancias precursoras biosinteticas comunes de heparina, sulfatos de heparan y quitosan. La invencion tambien se refiere a metodos para producir el oligo- y/o polisacaridos, ademas de las opciones de aplicacion diversa que incluyen superficies hemocompatibles. La invencion especificamente se refiere al uso de los oligo- y/o polisacaridos sobre endoprotesis que incluyen al menos un revestimiento hemocompatible que se ha aplicado de acuerdo a la invencion y que contiene un ingrediente activo, anti-proliferativo, anti-inflamatorio y/o atrombogenico, a metodos para producir dichas endoprotesis y al uso de los ultimos para prevenir la restenosis.

Description

COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA REVESTIR SUPERFICIES EN UNA MANERA HEMOCOMPATIBLE DESCRIPCIÓN La invención se refiere al uso de oligo- y/o polisacáridos que contienen el bloque de construcción de azúcar N-acilglucosamina y/o N-acilgalactosamina para la preparación de superficies hemocompatibles, métodos para el revestimiento hemocompatible de superficies con dichos oligo- y/o polisacáridos así como también el uso de las superficies hemocompatiblemente revestidas. En el cuerpo humano, la sangre entra en contacto con las superficies diferentes a la cara interna de los vasos sanguíneos naturales solamente en caso de una lesión. Por consecuencia, el sistema de coagulación de sangre siempre se activa para reducir el sangrado y para prevenir una pérdida amenazadora de vida de la sangre si la sangre entra en contacto con las superficies ajenas. Debido al hecho de que un implante también representa una superficie ajena todos los pacientes que reciben un implante que se encuentra permanentemente en contacto con la sangre, se tratan por la duración del contacto de la sangre con los fármacos, con los así llamados anticoagulantes que suprimen la coagulación sanguínea. También esto es cierto para pacientes que solicitaron una circulación extracorpórea tal como pacientes de hemodiálisis. Sin embargo, este medicamento supresor de coagulación en cierto grado se afecta con efectos secundarios considerables que varían de la pérdida de cabello, nausea y vómito más allá de trombocitopenia, - 2 -necrosis de piel hemorrágica y d iátesis hemorrág ica au mentada hasta efectos secundarios con una desventaja fatal tal como hemorrag ias cerebra les. Existe una demanda de materiales hemocompati b les , no trombogénicos tales como prótesis, repuestos de órgano, membranas, cánulas, tubos, contenedores sang u íneos, endoprótesis, etc. , q ue no activan el sistema de coagulación en caso de contacto de sang re y no originan la coagulación de la sangre. EP-B-0 333 730 describe un método para la preparación de sustratos hemocompatibles por incorporación , adhesión y/o mod ificación y unión de pol isacárido de superficie de célula endotelia l no trombogénica (HS-I). La inmovilización de este sulfato de proteoheparan de superficie de cé lula endotelial específica HS I sobre superficies artificiales o biológicas origina que las superficies as í revestidas lleg uen a ser compatibles a la sang re y adecuadas para el contacto de sangre -permanente. Sin embargo, esto no es ventajoso porque dicho proceso para la generación de H S I req uiere el cultivo de célu las endoteliales , de tal forma que la utilización económica de dicho proceso es muy limitada debido a q ue el cultivo de las células endoteliales es consumidor de tiempo, y relativa mente grandes cantidades de célu las endotel iales cultivadas se encuentran solamente disponibles a un costo considerablemente alto. El objeto de la presente invención es proporcionar sustancias para el revestimiento hemocompatible de superficies as í como también métodos para revestir de manera hemocompatible las superficies y su uso sobre superficies para la prevención o reducción de reacciones indeseadas. Particularmente, el objeto de la presente invención es proporcionar productos médicos, que permiten un crecimiento controlado continuo del producto médico -por un lado por supresión de las reacciones celulares durante los primeros días y semanas después del implante por medio de los agentes activos seleccionados y las combinaciones de agente activo y por el otro lado al proporcionar una superficie biocompatible resp. Inerte resp. atrombógena, que garantiza, que con la reducción de la influencia del agente activo nada de reacciones sobre I superficie ajena presente ocurrirá nunca más, lo también podrá conducir a las complicaciones a largo plazo. Este objeto se resuelve por la enseñanza técnica de las reivindicaciones independientes de la presente invención. Las modalidades ventajosas adicionales son evidentes de las reivindicaciones dependientes, la descripción, las figuras y los ejemplos. La presente invención describe polisacáridos de la fórmula general la - 4 -así como también polisacáridos estructuralmente muy similares de la fórmula general Ib Formula I Los polisacáridos de acuerdo a la fórmula la tienen pesos moleculares de 2kD a 400kD, preferentemente de 5kD a 150kD, más preferentemente de 10kD a 100kD, y particularmente preferentemente de 30kD a 80kD. Los polisacáridos de acuerdo a la fórmula Ib tienen pesos moleculares de 2kD a 15kD, preferentemente de 4kD a 13kD, más preferentemente de 6kD a 12kD, y particularmente preferentemente de 8kD a 11kD. La variable n es un entero que varía de 4 a 1050. Preferentemente, n es un entero de 9 a 400, más preferentemente de 14 a 260, y particularmente preferentemente un entero entre 19 y 210. Las fórmulas generales la y Ib representan un disacárido, que se observará como una unidad básica del polisacárido de acuerdo a la invención y forma el polisacárido al estirarlo junto con dicha unidad básica n veces. Dicha unidad básica que comprende dos moléculas de azúcar no pretende sugerir que las fórmulas generales la y Ib solamente se relacionan a polisacáridos que tienen aún un número de moléculas de azúcar. Por supuesto, la fórmula general la y la fórmula Ib también comprenden polisacáridos que tienen un número impar de unidades de - 5 -azúcar. Los grupos hidroxi se presentan como grupos terminales de los oligosacáridos y polisacáridos, respectivamente. Los grupos Y y Z, independientemente entre sí, representan los siguientes grupos carboxialquilo o acilo químicos: -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7> -COC4H9, -COCeH , -COCH(CH3)2, -COCH2CH(CH3)2, -COCH(CH3)C2H5, -COC(CH3)3, -CH2COO\ -C2H4COO-, -C3H6COO-, -C4H8COO\ Se prefieren los grupos acilo, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7 y los grupos carboxialquilo -CH2COO", -C2H4COO", -C3H6COO". Más preferentemente, se prefieren los grupos acetilo y propanoilo y los grupos carboximetilo y carboxietilo. Se prefieren particularmente el grupo acetilo y el grupo carboximetilo. Además, se prefiere que el grupo Y represente un grupo acilo, y el grupo Z represente un grupo carboxialquilo. Se prefiere más si Y es un grupo -COCH3, -COC2H5 o -COC3H7 y en particular -COCH3. Además, se prefiere más si Z es un grupo carboxietilo o carboximetilo, el grupo carboximetilo prefiriéndose particularmente. La unidad básica de disacárido mostrada por la fórmula la comprende cada sustituyente Y y un grupo adicional Z. Esto es para hacer claro que el polisacárido de la invención comprende dos grupos diferentes, principalmente Y y Z. Es importante señalar aquí que la fórmula general la no deberá solamente comprender polisacáridos que contienen los grupos Y y Z en una secuencia estrictamente alternativa, lo cual podría darse como resultado de la extensión junto con las unidades básicas de disacárido, sino también polisacáridos que llevan los grupos Y y Z en una secuencia - 6 -completamente al azar en los grupos amino. Además , la fórmula general deberá también comprender polisacáridos q ue contienen los grupos Y y Z en diferentes números . Las proporciones del número de grupos Y hacia el número de los g rupos X pueden ser entre 70%:30%, preferentemente entre 60%:40% , y particularmente preferentemente entre 45%: 55%. Se prefieren especialmente los polisacáridos de la fórmula general la que llevan sustancialmente sobre la mitad de los g rupos amino el resid uo Y y por la otra mitad de los grupos amino el residuo Z en una distribución meramente al azar. El término "sustancialmente la mitad" sign ifica exactamente 50% en el caso más adecuado pero también deberá comprender el rango de 45% a 55% y especialmente de 48% a 52% así también . Se prefieren los compuestos de la fórmula ge neral la , en donde los grupos Y y Z tienen los siguientes sign ificados: Y -CHO y z -C2H4CO O Y -CHO y z -CH2COO- Y -COC H a y z -C2 H4COO Se prefieren especia lmente los compuestos de la fórmula general la, en donde los grupos Y y Z tienen los sig uientes sig n ificados: Y = -CHO y Z -C2H4COO- Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula general Ib, en donde Y es uno de los sig uientes grupos -CHO , -COCH3, - - 7 - COC2H5 o -COC3H7. Además, se prefieren los grupos -CHO, -COCH3, -COC2H y se prefiere especialmente el grupo -COCH3. Los compuestos de la fórmula general Ib contienen solamente una cantidad menor de grupos amino libre. Asi como con la prueba ninhidrina los grupos amino libre no podrían detectarse más, puede concluirse debido a la sensibilidad de esta prueba, que menos del 2% preferido menos el 1% y especialmente preferido menos 0.5% de todos los grupos -NH-Y se presentan como grupos amino libre, es decir, en su porcentaje bajo de los grupos -NH-Y que Y representa hidrógeno. Así como los polisacáridos de la fórmula general la y Ib contienen grupos carboxilato y grupos amino, las fórmulas generales la y Ib también comprenden sales de metal de tierra alcalina o álcali de los polisacáridos respectivos. De esta manera, las sales de metal álcali tales como la sal sódica, sal potásica, sal de litio o sales de metal de tierra alcalina tales como la sal de magnesio o la sal calcica pueden mencionarse. Además, con el amonio, las aminas, primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria, piridina y derivados de piridina, sales de amonio, preferentemente sales de amonio de alquilo y sales de piridinio, pueden formarse. Las bases que forman sales con los polisacáridos incluyen bases orgánicas e inorgánicas tales como NaOH, KOH, LiOH, CaC03, Fe(OH)3, NH4OH, hidróxidos de amonio tetraalquilo y compuestos similares. Los sulfatos de heparan son ubicuos sobre las superficies celulares de mamíferos. Dependiendo del tipo de célula, estos son muy diferentes con respecto al peso molecular, grado de acetilación y grado de - 8 -sulfación. El sulfato de heparan de h ígado, por ejemplo, tiene un grupo de acetilación de aproximadamente 50%, mientras que el sulfato de heparan de glicocalix de células endoteliales puede mostrar un grado de acetilación de hasta 90% y más. La heparina solamente muestra un grado muy pequeño de acetilación de hasta 5% . El grado de sulfatación de sulfato de heparan de hígado y la heparina es ~2 por unidad de disacárido, de sulfato de heparan de célula endoteiial casi 0, y los sulfatos de heparan de otros tipos de célula entre 0 y 2 por unidad de disacárido. La siguiente ilustración muestra una unidad de tetrasacárido de un sulfato de heparan o heparina con una distribución al azar de los grupos de sulfato y un grado de sulfatación de 2 por unidad de disacárido como típica para la heparina: Todos los sulfatos de heparan tienen el proceso de biosíntesis en común con la heparina. En este caso, primero, la proteína núcleo con la región de unión que contiene xilosa, se construye. Esta consiste de la xilosa y los dos residuos de galactosa conectados con la misma. En el último de los dos residuos de galactosa, el ácido glucurónico y galactosamina se unen así alternativamente a cada uno hasta que se logra la longitud de cadena respectiva. Finalmente, una mod ificación enzimática - 9 -de múltiples etapas del polisacárido precursor común de todos los sulfatos de heparan y la heparina por sulfotransferasas y epimerasas se efectúa, lo cual, por medio de sus reacciones de perfección variante generan el espectro amplio de varios sulfatos de heparan hasta la heparina. La heparina se construye alternativamente de D-glucosamina y ácido D-glucurónico resp. ácido L-idurónico, en donde D-glucosamina y el ácido D-glucurónico se enlazan en una manera ß-1 ,4-glicosídica (resp. ácido L-idurónico en una manera a-1 ,4-glicosídica) al disacárido, que forma las subunidades de heparina. Estas subunidades, a su vez, se enlazan entre sí en una manera ß-1 ,4-glicosídica y conducen a la heparina. La posición de los grupos sulfonilo puede cambiar. Una unidad de tetrasacárido contiene un promedio de 4 a 5 grupos de ácidos sulfúrico. El sulfato de heparan, también referido como sulfato de heparina, contiene, con la excepción del sulfato de heparan de hígado, menos grupos sulfonilo unidos por O y N que la heparina, pero más grupos N-acetilo. Como es evidente de la fig. 3, los compuestos de la fórmula general la (ver fig. 3c como ejemplo) y los compuestos de la fórmula general Ib (ver fig.3b como ejemplo) son estructuralmente muy similares al sulfato de heparan natural de células endoteliales, pero previenen las desventajas inicialmente descritas en el uso de sulfatos de heparan de célula endotelial. Para la actividad antitrombótica una unidad de pentasacárido especial se hace responsable, lo cual puede encontrase en preparativos de heparina comerciales en aproximadamente cada 3er molécula. Las preparaciones de heparina de diferente actividad antitrombótica pueden - 10 -producirse por técnicas de separación especiales. E n a ltamente activas, por ejemplo, por preparaciones obtenidas por antitrombina-ll l-afinidadcromatog rafía (heparína de "alta afinidad") esta secuencia activa se encuentra en cada molécula de heparina, mientras en las preparaciones de "no afinidad" pueden no detectarse las secuencias de pentasacárido características y de esta manera ni la inhibición activa de coagulación . Por medio de la interacción con este pentasacárido, la actividad de la antitrombina I I I , un inhi bidor de la trombina de factor clave de coag ulación , se eleva esencialmente (la afinidad de un ión aumenta hasta el factor 2x103) [Stiekema , J.C.J . ; Clin Nephrology 26, Suppl . No. 1 , S3-S8, ( 1 986)] . Los grupos amino de la heparina principalmente se N-sulfatan o N-acetilan. Las posiciones de sulfatación O más importantes son la C2 en el ácido idurónico así como también la C6 y la C3 en la g lucosamina . Para la actividad del pentasacárido sobre la coag u lación plasmática básicamente el grupo sulfato sobre C6 se hace responsable, en proporción más peq ueña también los grupos funcionales. Las superficies de los implantes médicos revestidas con heparina o heparansulfatos son y permanecen únicamente condicionalmente hemocompatibles por el revestimiento. La heparina o heparansulfato que se agrega sobre la superficie artificial pierde parcialmente en una med ida drástica su actividad antitrombótica q ue se relaciona a una interacción restringida debido al obstáculo estérico de las unidades de pentasacárido mencionadas con la antitrombina I I I . Debido a la inmovilización de estas sustancias polianiónicas una fuerte absorción de proteína de plasma sobre la superficie con - 1 1 -heparina se observa en todos los casos que elimina por un lado el efecto supresor de coagulación de heparina resp. de hepara nsu lfatos e i nicia por el otro lado los procesos de coagulación específica med iante la estructura adherente y de este modo terciaria que cambia las proteínas de plasma (por ejemplo, albúmina, fibrinogen , trombi na) y sobre la misma plaq uetas adherentes. De esta manera, existe u na correlación por un lado entre la interacción limitada de las unidades de pentasacárido con antitrombina I I I por inmovilización por el otro lado tienen lugar las deposiciones de las proteínas de plasma sobre la hepari na resp . de capa heparansulfato sobre el implante méd ico, lo cual conduce a las pérdidas de las propiedades antitrombóticas del revestimiento y que puede aún converti rse en lo opuesto, debido a que la absorción de proteína de plasma que ocurre durante un par de segundos conduce a la pérdida de la superficie de anticoagulación y las prote ínas de plasma adherentes cambian su estructura terciaria, mediante lo cual una superficie trombogénea se eleva . Sorprendentemente podría detectarse que los compuestos de las fórmulas generales la y Ib, en lugar de las diferencias estructurales a la heparina resp . de heparansulfato, todavía muestran las propiedades hemocompatibles de heparina y adicionalmente durante la inmovilización de los compuestos de las fórmulas generales la y I b n i nguna de las deposiciones notable de proteínas de plasma q ue representan una etapa inicial en la activación de la cascada de coagulación podrían observarse. Las propiedades hemocompatibles de los compuestos de acuerdo a la invención todavía permanecen también después de su inmovilización sobre - 12 -las superficies artificiales. Además se supone que los grupos sulfato de la heparina resp. , los heparansulfatos son necesarios para la i nteracción con antitrombina I I I e imparten de tal modo la heparina resp. del heparansulfato del efecto anticoagulador. Los compuestos inventivos de acuerdo a la fórmula I b así como también los compuestos de acuerdo a la fórmula la no son supresores activamente de la coagulación, es decir, anticoag ulantes, debido a casi una desulfatación com pleta los g rupos s u lfato de los compuestos de las fórmulas generales Ib se remueven hasta una baja cantidad de debajo de 0.2 grupos sulfato por unidad de d isacárido. Los compuestos de la invención de acuerdo a la fórmula general I b pueden hacerse de heparina o sulfatos de heparan al primero sustancialmente desulfatar completamente y después sustancialmente N-acilatar completamente el polisacárido. El término "sustancialmente desu lfatado completamente" se refiere a un g rado de desulfatación de más de 90% , se prefiere más del 95% , y particularmente se prefiere más del 98%. El grado de desu lfatación puede determinarse de acuerdo a la prueba tan llamada ninhidrina, q ue detecta los grupos amino li bre. La desulfatación se efectúa a tal grado que una reacción de color no se obtiene más con DMMB (dimetilmeti leno azul). Esta prueba de color es adecuada para detectar los polisacáridos sulfatados; si n embargo, el límite de detección de la misma no se conoce en la literatura de la materia. La desulfatación , por ejemplo, puede lleva rse a cabo al calentar la sal de piridinio en una mezcla solvente. En particular, una mezcla de D IVISO , 1 ,4-dioxano y metanol probaron ser adecuadas. 13 Los heparansulfatos así como también la heparina se de sulfata ron por medio de la hidrólisis total y se reacilataron subsecuentemente. De allí en adelante, el número de grupos sulfato por unidad de disacárido (S/D) se determinó por 13C-NMR. La siguiente tabla 1 muestra estos resultados sobre el ejemplo de heparina y se desulfatan, se reacilitan con heparina (Ac-heparina). Tabla 1: Distribución de los grupos funcionales por unidad de disacárido en el ejemplo de heparina y Ac-heparina según se determina por las mediciones 13C-NMR. grupos sulfato en la posición 2, 3, 6, respectivamente, NS: grupos sulfato en los grupos amino N-Ac: grupos acetilo en los grupos amino NH2: grupos amino libre S/D: grupos sulfato por unidad de disacárido Un contenido de sulfato de aproximadamente 0.03 de grupos sulfato/unidad de disacárido (S/D) en caso de Ac-heparina en comparación con aproximadamente 2.5 grupos sulfato/unidad de disacárido en caso de heparina se obtuvo de manera reproducible. Según se describe anteriormente la diferencia en los contenidos de sulfato de heparina resp. de heparansulfatos y los - 14 -compuestos de las fórmulas generales tiene una influencia considerable sobre la actividad adversa a la antitrombina I I I y los efectos coagu ladores de estos compuestos. Los compuestos de las fórmulas generales la y I b tienen un contenido de grupos sulfato por unidad de d isacárido de menos de 0.2 , se prefiere menos de 0.07, se prefiere más de 0.05 y especia l mente se prefiere menos de 0.03 g rupos sulfato por unidad de d isacá rido. Por la remoción de los grupos sulfato de hepari na, a la cual el mecanismo de trabajo supresor de coagu lación activa se acred ita a, uno se recibe por una refinación de superficie adecuada hemocompati ble, polisacárido resp. ol i- inerte de coagulación que por u n lado no tiene papel activo en el proceso de coag ulación y q ue por el otro lado no se detecta por el sistema de coagulación como superficie ajena. Este revesti miento imita exitosamente la naturaleza dada del estándar más alto de la hemocompatibi lidad y pasividad contra los componentes activos de coagulación de la sangre. Los ejemplos 5 y 6 aclaran , que las su perficies, que se revisten con los compuestos de acuerdo a la invención de acuerdo a las fórmulas generales la y/o Ib, especia lmente que se revisten covalentemente , dan como resultado un revesti miento pasivo, atrombogéneo, hemocompatible, antiproliferativo y/o anti inflamatorio. Esto claramente se prueba por el ejemplo de la Ac-heparina. El término "sustancial mente se N-acilata completamente" se refiere a un g rado de N-acetilación de más de 94% , preferentemente más de 97% , y particularmente preferentemente más de 98% . La acilatación se - 1 5 -efectúa en una manera completa que la detección de ninhid rina de grupos amino libre no muestra más cualquier reacción de color. As í como los agentes de acitalación, los cloru ros de ácido carboxílico, bromuros o anhídridos se utilizan preferentemente. El anh ídrido de ácido acético, el anhídrido de ácido propiónico, el a nhídrido de ácido butírico, el cloruro de ácido acético, el cloruro de ácido propiónico o cloruro de ácido butírico, por ejemplo, son adecuados para preparar los compuestos de acuerdo a la invención. Los an hídridos de ácido carboxíl ico son particu larmente adecuados como agentes de acitalación . Como el solvente, en particular, para los anh íd ridos de ácido carboxílico, el agua desmineralizada se utiliza, preferentemente junto con un cosolvente, que se agrega en u na cantidad de 1 0 hasta 30 por ciento de volumen . Como los cosolventes, el metanol, eta nol, DMSO , DMF, acetona, dioxano, TH F éster de eti lo de ácido acético, y otros solventes polares son adecuados. Si los haluros de ácido carboxílico se util izan , los solventes libres de agua polares ta les como DMSO o DM F se utilizan preferentemente. A med ida q ue el agua desmineralizada de solvente se util iza , preferentemente junto con un cosolvente , que se agrega en u na cantidad de 10 a 30 por ciento de volumen. Como los cosolventes , el metanol, etanol, DMSO, DMF, acetona, dioxano, TH F, éster de etilo de ácido acético y otros solventes polares son adecuados. Los compuestos de la invención de acuerdo a la fórmula general la tienen u n grupo carboxilato sobre la mitad de las moléculas de azúcar, y un g rupo N-acilo por el otro lado. - 16 - Tales compuestos también pueden hacerse de los polisacáridos, ácido hialurónico, sulfato de dermatan , sulfato de condroitina. Las diferencias a la heparina y heparansulfato se dan como resultado de la conexión de los monosacáridos, q ue no se presentan aqu í en una conexión 1 ,4-glicosíd ica pero 1 ,3-g licosíd ica . Los disacáridos nuevamente se conectan entre s í 1 ,4-glicosid ical mente. En el caso de también en la coagulación sangu ínea de los sulfatos de dermatan antitrombóticamente activos [Biochem. J 289, 31 3-330 (1 993)] y los sulfatos de crondoitina N-aceti lglucosamina se sustituye por N-acetilgalactosamina, los cuales difieren en la posición estérica del grupo hidróxi lo en el átomo C 4. Debido a su estructura relacionada , los pol isacáridos se asig nan de acuerdo a las presentes diferencias como sig ue: Tipo 1 ) Ácido Urónico - tipo galactosamina (HexA-GalN)n : Contados en el mismo se encuentran el sulfato de condroitina y el sulfato de dermatan. Típico para este grupo es el grupo de unión ß-1 ,3-gl icosíd ico del ácido urónico para la galactosamina. La galactosamina se une sobre su parte ß- 1 ,4-glicosídicamente al sig uiente ácido urónico. El sulfato de dermatan d ifiere de sulfato de cond roitina por una cantidad alta de otro también en heparina y sulfato de heparan q ue origina el ácido urónico, el ácido L-idurónico. El grado de sulfatación de sulfato de condroitina es en 0.1 a 1 .3 grupos sulfato por disacárido. El su lfato de dermatan tiene con 1 .0 a 3.0 grupos sulfato por disacárido un g rado de sulfatación más alto en promed io como sulfato de condroitina y alcanza de tal modo valores similares a la heparina . Los grupos amino se N- - 17 -acetilatan. La desulfatación y la N-reacetilación se conduce aquí como en el caso de heparina y sulfato de heparan para los compuestos, que también son adecuados para el uso como revestimiento atrombogéneo.

Tipo 2) Ácido Urónico - tipo glucosamina (HexA-GlcN)n: Contados en el mismo se encuentran heparina, sulfato de heparina e hialuronan, que también se cuenta para este tipo, los monosacáridos ácido D-glucurónico y D-glucosamina son monosacáridos ß-1 ,3-unidos. Este polisacárido tiene como único polisacárido nada de grupos sulfato y se N-acetilata. El peso molecular alcanza en comparación a la heparina y sulfato de heparan máximos valores hasta 8000 kD . La reducción de la longitud de cadena y el mantenimiento de los grupos acetilo resp. de N-reacetilación conduce a una estructura, que es distinguible de la fórmula Ib solamente por la conexión ß-1 ,3-glicosídica de los monosacáridos. Además los compuestos pueden prepararse también de quitina o quitosan. La quitina es un polisacárido que contiene nitrógeno, las unidades de monómero de las cuales consisten de N-acetil-D-glucosamina, las cuales se enlazan en una manera ß-1 ,4-glicosídica. Esto da como resultado polímeros lineales que consisten de aproximadamente 2,000 unidades de azúcar y que tienen un peso molecular de aproximadamente 400,000 g/mol. La quitina muestra una solubilidad muy escasa y es casi insoluble en agua, solventes orgánicos y ácidos diluidos o bases diluidas. - 18 - El mezclado con los ácidos fuertes conduce a la hidrólisis, en donde la D-glucosamina y el ácido acético se producen. El tratamiento con fuertes bases, sin embargo, conduce a quitosan y acetato. El quitosan puede producirse fácilmente por la saponificación de quitina. El quitosan consiste de glucosamina enlazada ß-1,4-glicosídicamente (2-amino-2-deoxi-D-glucosa). El quitosan se conoce por su película que forma propiedades, y se utiliza además como un material básico para intercambiadores de iones y como un agente para reducir el nivel de colesterol en el suero sanguíneo y para la reducción de peso. Las sustancias de acuerdo a la invención de la fórmula general la pueden elaborarse de quitina al deacetilar parcialmente la quitina por medio de bases fuertes y después monocarboxialquilatar los grupos amino libre (ver fig. 1). El grado de deacetilación, es decir, la cantidad de grupos amino primarios desenmascarados, puede determinarse de manera volumétrica. La detección cuantitativa de los grupos amino libre se efectúa por medio de la reacción de ninhidrina. Dependiendo de la manera como se lleva a cabo el experimento, los grados de deacetilación de 20 a 80% pueden obtenerse. Los grados de deacetilación de 40 a 60% se prefieren, 45 a 55% se prefieren particularmente. Por esta manera de síntesis, los polisacáridos pueden obtenerse de las unidades de azúcar de las cuales contienen ya sea un grupo N-acetilo y un grupo N-carboxialquilo en una distribución meramente al azar. El quitosan, que es fácilmente accesible por la hidrólisis básica de los grupos N-acetilo de la quitina (ver fig. 1), igualmente sirve - 19 -como una materia prima para la síntesis de los polisacáridos de acuerdo a la fórmula la. El quitosan solamente tiene muy pocos grupos N-acetilo. De esta manera, los compuestos de acuerdo a la invención, por un lado, pueden obtenerse al carboxialquilatar sustancialmente la mitad de los grupos amino libre en una primera etapa, y después acilatar los grupos amino libre restantes, o al llevar a cabo primero la acilatación y después reaccionar los grupos amino libre restantes con un agente de carboxialquilatación adecuado. Se prefiere si sustancialmente la mitad de los grupos amino se acilata y la mitad restante se carboxialquilata. El quitosan "parcialmente N-acilatado" se refiere a un grado de N-acilatación de 30-70% preferentemente de 40-60%, y particularmente preferentemente de 45-55%. Se prefieren particularmente los derivados de quitosan que llevan el residuo Y sobre sustancialmente la mitad de los grupos amino, y por la otra mitad de los grupos amino el residuo Z en una: distribución meramente al azar. El término "sustancialmente la mitad" significa exactamente 50% en el caso más adecuado, pero deberá incluir el rango de 45% a 55% . Los grados de carboxialquilatación y acilatación pueden determinarse por medio de 13C-NMR, por ejemplo, (tolerancia de desviación +3%). Debido al hecho de que en una primera etapa de reacción un cierto número de los grupos amino libre se acilatan o se carboxialquilatan, esto inevitablemente da como resultado una distribución completamente al azar de los grupos acilo resp. de grupos carboxialquilo en el polisacárido de la fórmula general la. La fórmula la de esta manera se pretende que - 20 -solamente muestre una unidad de disacárido de los polisacáridos de acuerdo a la invención , pero no determi na una secuencia a lternativa de los grupos acilo y grupos carboxialquilo. La siguiente ilustración muestra una unidad de tetrasacárido típica de un q uitosan N-acetilatado, N-carboximetilatado: La presente i nvención describe el uso de los compuestos de las fórmulas generales la y/o I b así como también sales de dichos compuestos para el revestimiento , en particular, un revesti miento hemocompatible de superficies naturales y/o particulares . "Hemocompatible" se refiere a la propiedad de los compuestos de acuerdo a la i nvención , que significa que no interactúa con las sustancias del sistema de coagu lación de sang re o las plaq uetas de sangre y de esta manera no activa la cascada de coagulación de sangre . Además , la invención describe oligosacáridos y/o polisacáridos para el revestimiento hemocompatible de las superficies. Se prefieren los polisacáridos dentro de los límites de peso molecular anteriormente mencionados. Una de las características notables de los ol igosacáridos y/o polisacáridos utilizadas es , que contienen grandes cantidades de la - 21 -unidad de azúcar N-acilglucosamina o N-acilgalactosamina. Esto significa que 40-60%, preferentemente 45-55% y especialmente preferentemente 48-52% de las unidades de azúcar son N-acilglucosamina o N-acilgalactosamina, y sustancialmente todas las unidades de azúcar restantes cada una tienen un grupo carboxilo. De esta manera, usualmente más del 95%, preferentemente más del 98%, de los oligosacáridos y/o polisacáridos consisten de solamente dos unidades de azúcar, una unidad de azúcar que lleva un grupo carboxilo y la otra un grupo N-acilo. Una unidad de azúcar de los oligosacáridos y/o polisacáridos es N-acilglucosamina resp. N-acilgalactosamina, preferentemente N-acetilglucosamina resp. de N-acetilgalactosamina, y la otra es ácido urónico, preferentemente ácido glucurónico y ácido idurónico. Se prefieren los oligosacáridos y/o polisacáridos que consisten sustancialmente de la glucosamina de azúcar resp. de galactosamina, sustancialmente la mitad de las unidades de azúcar que llevan un grupo N-acilo, preferentemente un grupo N-acetilo, y la otra mitad de las unidades de glucosamina que llevan un grupo carboxilo unido directamente unido por medio del grupo amino o unido por medio de uno o más grupos metilenilo. Estos grupos de ácido carboxílico unidos al grupo amino son preferentemente grupos carboxietilo o carboximetilo. Además se prefieren los oligosacáridos y/o polisacáridos, en donde sustancialmente la mitad, es decir, 48-52%, preferentemente 49-51 % y especialmente preferentemente 49.5-50.5% consiste de N-acil glucosamina resp. de N-acil galactosamina, preferentemente de N-acetil glucosamina o N-acetil galactosamina, y - 22 -sustancialmente la otra mitad de los mismos de u n ácido urón ico, preferentemente ácido glucurónico y ácido id urónico. Se prefieren particularmente los oligosacáridos y/o polisacáridos q ue muestran una secuencia sustancialmente alternativa (es decir, en lugar de la proporción de desviación estadística en el caso de la conexión alternativa ) de las dos unidad es de azúcar. La proporción de las conexiones desviadas deberán ser bajo 1 % , preferentemente bajo 0.1 %. Sorprendentemente, se ha mostrado q ue, para los usos de acuerdo a la invención , en particular la heparina sustancialmente N-acilatada y sustancialmente desu lfatada así como también q uitosan N-acilatado o parcialmente N-carboxialq uilatado así como también su lfato de dermatan sustancial mente N-acilatado y desulfatado, sulfato de condroitina y también el ácido hia lurónico reducido de longitud de cadena son especialmente adecuados . En particular, la heparina N-aceti latada as í como también el qu itosan N-acetilatado y parcial mente N-carboximetilatada, son adecuados para el revestimiento hemocompatible. Los grados de acilatación y desulfatación defin idos por "sustancialmente" se definieron ya más anteriormente. El término "sustancialmente" se pretende dejar claro, q ue las desviaciones estadísticas tienen q ue tomarse en consideración. Una secuencia sustancialmente alternativa de las unidades de azúcar significa, q ue como una regla, dos unidades de azúcar iguales no se unen entre sí, pero no se excluye completamente tal como un enlace erróneo. De manera correspondiente , "sustancialmente la mitad" significa casi 50%, pero permite ligeras variaciones, debido especialmente con macromoléculas placas de concentración, marcapasos, medio absorbedor, medio de cromatografía, columnas de cromatografía, dializadores, partes de conexión, sensores, ventilas, cámaras centrífugas, intercambiadores de calor, endoscopías, filtros, cámaras de bomba así como también otras superficies, que deberán tener propiedades hemocompatibles. El término "productos médicos" se entenderá ampliamente y se refiere especialmente a las superficies de tales productos, que entran en contacto con la sangre de manera corta (por ejemplo, endoscopías) o permanentemente (por ejemplo, endoprótesis). En lo siguiente, los métodos de revestimiento de acuerdo a la invención se describen . Las superficies biológicas y/o artificiales de dispositivos médicos pueden proporcionarse con un revestimiento emocompatible por medio del siguiente método. a) proporcionar una superficie de un dispositivo médico y b) deposición de al menos un oligosacárido y/o polisacárido^ de acuerdo a la fórmula la o I b, y/o al menos un oligosacárido y/o polisacárido, que contiene entre 40% y 60% de la unidad de azúcar N-acil glucosamina o N-acil galactosamina y las unidades de azúcar restantes sustancialmente contienen un grupo carboxilo por unidad de azúcar. La "deposición" deberá referirse al menos al revestimiento parcial de una superficie con los compuestos correspondientes, en donde los compuestos se depositan y/o se introducen y/o se inmovilizan o de cualquier forma se sujetan sobre y/o en la superficie subyacente. Bajo "sustancialmente las unidades de construcción de azúcar restantes" se entenderá , q ue 93% de las u nidades de construcción de azúcar restantes , preferentemente 96% y especialmente preferentemente 98% del 60-40% restante de las unidades de construcción de azúcar cubren u n grupo carboxilo. Una superficie no hemocompati ble y/o no revestida se proporciona preferentemente. Las superficies "no hemocompatibles" deberá n referirse a tales superficies que pueden activar el sistema coagulador de la sangre, de esta manera son más o menos trombogéneas . Una modalidad alternativa comprende las etapas: a) proporcionar la superficie de u n dispositivo méd ico y b') deposición de una capa bioestable sobre la superficie del d ispositivo médico o a) proporcionar la superficie de un dispositivo médico y b) deposición de al menos un oligosacárido y/o polisacárido de acuerdo a la fórmula la o I b, y/o al menos un oligosacárido y/o polisacárido, q ue contiene entre 40% y 60% de la un idad de azúcar N-acil glucosamina o N-acil galactosamina y las un idades de azúcar restantes sustancialmente contienen un grupo carboxilo por u nidad de azúcar. b") deposición de una capa bioestable sobre la superficie de un dispositivo méd ico y d ') deposición de una capa más hemocompatible de al menos un oligosacárido y/o polisacárido inventivo de acuerdo a la fórmula la o Ib, y/o al menos un oligosacárido y/o polisacárido, que contiene entre 40% y 60% de la unid ad de azúcar N-acil g lucosamina o N-acil galactosamina y las unidades de azúcar restantes sustancialmente contienen un grupo carboxilo por u nidad de azúcar. La última modalidad mencionada hace seguro, aún en el caso de daño mecánico de la capa polimérica y con el mismo también la capa hemocompatible exterior, por ejemplo, debido al transporte inapropiado o condiciones complicadas durante la implantación , que el revestim iento de superficie no pierde su característica de ser compatible de sangre. Bajo superficie "biológica y artificial" es la combinación de un dispositivo médico artificial con una parte artificial a entenderse , por ejemplo, el corazón de un puerto con una válvu la de corazón artificial . Las capas ú nicas se depositan preferentemente por métodos de rociado o sumersión , mientras que una puede deposita rse al mismo tiempo con la deposición de una capa también otro o más agentes activos sobre la superficie de dispositivo méd ico, que se implementa así en la capa respectiva covalentemente y/o adhesivamente unida. En esta manera, uno o más agentes activos puede depositarse al mismo tiempo con la deposición de una ca pa hemocompatible sobre el dispositivo médico. Los agentes activos as í como también las susta ncias, que pueden utilizarse para u na capa biodegradable o bioestable, se comercializan más abajo. Sobre esta primera capa hemocompatible o bioestable es posible así en una etapa no compulsora adicional c) depositar una capa de agente activo de uno o más agentes activos. En una modalidad preferida, el agente activo o agente se unen covalentemente sobre la capa subyacente. También el agente activo se deposita preferentemente por métodos de rociado o sumersión. Después de la etapa b) o la etapa c) una etapa adicional d) puede seguir, la cual comprende la deposición de al menos una capa biodegradable y/o al menos una capa bioestable sobre la capa hemocompatible resp. de la capa de agente activo. De acuerdo a una modalidad alternativa después de la etapa b') o la etapa c) una etapa d') puede seguir, la cual comprende la deposición o inmovilización de al menos un oligosacárido y/o polisacárido de acuerdo a la invención de acuerdo a la fórmula la o Ib y/o al menos un oligosacárido y/o polisacárido, que contiene entre 40% y 60% de la unidad de azúcar N-acil glucosamina o N-acil galactosamina y las unidades de azúcar restantes sustancialmente contienen un grupo carboxilo por unidad de azúcar, como capa hemocompatible. Preferentemente, después de la etapa b') la etapa d') sigue. Después de la etapa d) resp. de d' la deposición de otra capa de agente activo de uno o más agentes activos puede tener lugar en o sobre la capa biodegradable subyacente y/o bioestable o la capa hemocompatible. Adicionalmente a las capas de agente activo depositadas, las capas hemocompatibles y/o biodegradables, bioestables pueden contener más agentes activos, q ue se depositaron junto con las sustancias bioestables y/o biodegradables o los oligosacáridos y/o polisacáridos hemocompatibles sobre el d ispositivo médico y se contienen en las capas respectivas . De acuerdo a una modalidad preferida, la capa bioestable se une covalentemente y/o ad hesivamente sobre la superficie del dispositivo médico y se cubre completa o incompletamente con una capa hemocompatible, que (preferentemente covalentemente) se une a la capa bioestable. Preferentemente, la capa hemocompati ble comprende heparina de origen nativo de derivados regioselectivamente sintéticos de diferentes coeficientes de sulfatación (grados de sulfatación) y coeficientes de acilatación (grados de acitalación) en el rango de peso molecular del pentasacárido que es responsable para la actividad antitrombótica, hasta el peso molecular estándar de la heparina adquirible de 1 3 kD , heparansu lfato y sus derivados, oligo- y polisacáridos del g l icocalix eritrocítrico, y heparina N-reacetilatada, N-carboximeti latada y/o quitosan parcialmente N-acetilatado así como también mezclas de estas sustancias. Los sujetos de la invención también son dispositivos médicos , que se revisten hemocompatiblemente de acuerdo a uno de los métodos mencionados en la presente. Los sujetos adicionales de la invención son d ispositivos médicos, mientras que la superficie de los dispositivos médicos se cubre directamente o por medio de al menos una capa bioestable interadyacente y/o biodegradable y/o capa de agente activo con una capa hemocompatible, q ue consiste de al menos un oligosacárido y/o polisacárido, que contiene entre 40% y 60% de la unidad de azúcar N-acil glucosamina o N-acil galactosamina y las unidades de azúcar restantes sustancialmente contienen un grupo carboxilo por unidad de azúcar. De acuerdo a una modalidad preferida bajo la capa hemocompatible de los oligosacáridos y/o polisacáridos anteriormente mencionados se encuentra presente al menos una capa bioestable, que se prefiere adicionalmente unida covalentemente a la superficie del dispositivo médico. Se prefiere más, si sobre la capa hemocompatible se presenta al menos una capa bioestable y/o al menos biodegradable , que cubre la capa hemocompatible completa o incompletamente. Se prefiere especialmente una capa biodegradable, que cubre la capa hemocompatible. Una modalidad preferida adicional contiene entre la capa inferior bioestable y la capa hemocompatible subyacente una capa de agente activo de al menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio y/o antitrombótico, que se une covalentemente y/o adhesivamente a la capa hemocompatible. Alternativamente a la capa de agente activo o adicionalmente a la capa de agente activo, la capa bioestable más baja y/o hemocompatible más alta puede contener más agentes activos, que se depositan preferentemente junto con la deposición de la capa respectiva. Básicamente cada capa es decir, una capa bioestable, una capa biodegradable y una capa hemocompatible pueden contener uno o más agentes activos antiproliferativos, antiinflamatorios y/o antitrombóticos y además entre las capas anteriormente mencionadas las capas de agente activo de uno o más agentes activos, pueden presentarse. Se prefieren los sistemas de revestimiento de dos capas, una capa bioestable y una capa hemocompatible, mientras que la capa hemocompatible es la capa externa y ambas capas pueden contener uno o más agentes activos. Además se prefiere si sobre o bajo la capa hemocompatible una capa de agente activo de uno o más agentes activos se presenta. También se prefieren los sistemas de tres capas, que consisten de una capa bioestable, biodegradable y hemocompatible. De tal modo preferentemente la capa más baja es una capa bioestable. Adicionalmente una o dos capas de agente activo son posibles. También es posible depositar dos capas de agente activo directamente uno arriba del otro. En una modalidad preferida adicional, al menos un agente activo se une covalentemente sobre o en una capa. Se utilizan preferentemente en los métodos de revestimiento y sobre los dispositivos médicos como agentes activos los tracrolimo, pimecrolimo, PI88, trimosina a-1 , PETN (tetranitrato de pentaeritrol), bacatina y sus derivados, docetaxel, colquicina, paclitaxel y sus derivados, trapidil, a- y ß-estradiol, dermicidina, tialina (2-metiltiazolidina-2,4-ácido dicarboxílico), tialina-sodio (sal de sodio de tialina), simvastatina, subóxido macrocíclico (MCS) y sus derivados, sirolimo, tirfostinas, D24851 , colquicina, ácido fumárico y ésteres de ácido fumárico, proteína C activada (aPC), inhibidores de interleucina-1 ß, y hormona estimuladora de melanocito (a-MSH) as í como también mezclas de estos agentes activos. Las superficies naturales y/o artificia les de los dispositivos médicos, que se revisten de acuerdo a los métodos descritos en la presente con u na capa hemocompatible del oligosacárido y/o polisacárido inventivo resp. de los oligosacáridos y/o pol isacáridos que contienen entre 40% y 60% , la unidad de azúcar N-acil glucosamina o N-acil galactosamina y las unidades de azúcar restantes sustancialmente contienen un g rupo carboxilo por un idad de azúcar, son especialmente adecuados como implantes y partes de reemplazo de órgano, respectivamente, q ue se encuentran en contacto directo con el circuito de sangre y la sang re. Los dispositivos médicos revestidos de acuerdo a la invención son especialmente adecuados , pero no solamente, para el contacto sangu íneo permanente y d irecto, pero muestran sorprende ntemente lo característico para reducir o aún prevenir la ad hesión de las proteínas sobre su perficies similares a revestidas . La ad hesión de las proteínas de plasma sobre las superficies ajenas q ue entran en contacto con la sangre es una etapa inicial y esencial para los casos adicionales respecto al reconocimiento y la acción de implementación del sistema de sang re. Esto es por ejemplo importante en los d iagnósticos in vitro de fluidos corporales. De esta manera, la deposición del revestimiento inventivo previene o al menos reduce por ejemplo, la adhesión no específica de las proteínas sobre las placas de micro-concentración u otros medios de soporte que se utilizan para los métodos de detección diagnóstica, que alteran las reacciones de prueba generalmente sensibles y pueden conducir a una falsificación del resultado de aná l isis . Por el uso del revestimiento de acuerdo a la invención sobre medio de absorción o med io cromatográfico, la adhesión no específica de proteínas también se previene o se reduce, mediante lo cua l pueden lograrse mejores separaciones y pueden generarse productos de mayor pureza. Las endoprótesis especialmente se revisten de acuerdo a los métodos inventivos . La implantación de las endoprótesis que utiliza dilatación de balón de vasos ocl uidos se estableció en a umento en los últimos años. A pesar de q ue las endoprótesis reducen el riesgo de u na ocl usión de vaso renovada hasta ahora no son capaces de prevenir tales restenosis completamente. Una descripción conceptual exacta de restenosis no puede encontrarse en la literatura técnica. La defin ición morfológ ica más comú nmente utilizada de la restenosis es la q ue define la restenosis después de un PTA exitoso (ang ioplastia transluminal percutánea) como u na reducción del diámetro de vaso a menos del 50% de la normal . Este es u n valor empíricamente definido del cual la relevancia hemodinámica y su relación a la patolog ía cl ínica carece de una base científica masiva . En la experiencia práctica, la agravación cl ínica de un paciente frecuentemente se observa como una señal para u na restenosis del seg mento de vaso formalmente tratado. Existen tres diferentes razones para la restenosis originada por la endoprótesis: a) Durante el primer período después de la implantación , la superficie de endoprótesis se encuentra en contacto directo con la sangre y una trombosis aguda puede ocurrir lo cual nuevamente ocluye el vaso debido a la superficie ajena ahora presente. b) La implantación de la endoprótesis genera lesiones al vaso, q ue ind ucen a las reacciones de i nflamación , que juegan un papel importante para el proceso de recuperación durante los primeros siete días. Los procesos concurrentes en la presente se conectan entre otros con la liberación de factores de crecimiento, que inician una proliferación aumentada de las células de músculo l iso que rápidamente conduce a una oclusión renovada del vaso, debido a l crecimiento no controlado. c) Después de un par de semanas, la endoprótesis comienza a crecer en el tejido del vaso sanguíneo. Esto, sig nifica que la endoprótesis se rodea totalmente por las células de músculo liso y no tiene contacto para la sangre. Esta cicatrización puede ser demasiado distintiva (hiperplasia neoíntima) y puede conducir no solamente a una cubierta de la superficie de endoprótesis sino a la oclusión del espacio interior total de la endoprótesis. Se trató vanalmente resolver el problema de restenosis por el revestimiento de las endoprótesis con heparina (J . Whórle eí al. , European Heart Journal 2001 , 22, 1808-1 816). La heparina señala un anti coagulante solamente la primera causa mencionada y es además capaz de desplegar su efecto total solamente en solución. Este primer problema es mientras casi de manera méd ica es totalmente evitable por aplicación de anti-coagulantes. El segundo y tercer problema se pretende que ahora se resuelva al inhibir el crecimiento de las células de múscu lo liso localmente sobre la endoprótesis. Esto se lleva a cabo por ejemplo, por endoprótesis radioactivas o endoprótesis q ue contienen agentes farmacéuticamente activos . US-A-5 891 1 08 describe por ejemplo, u na endoprótesis moldeada vacía, q ue puede contener agentes activos farmacéuticos en su interior, que pueden liberarse a lo largo de un número diverso de sal idas en la endoprótesis. Mientras que EP-A-1 1 27 582 describe una endoprótesis q ue muestra fosos de 0.1 -1 mm de profundid ad y 7- 1 5 mm de longitud de su superficie que son adecuados para la i mplementación de u n agente activo. Estos recipientes de agente activo se liberan de igual forma hacia las salidas en la endoprótesis vacía del agente farmacéuticamente activo contenido en una concentración puntua lmente alta y d u rante u n período relativamente largo de tiempo q ue sin embargo cond uce al hecho de q ue las células de músculo liso no son más o solamente son capaces de manera muy retardada de encerrar la endoprótesis. Como una consecuencia, la endoprótesis se expone mucho más a la sangre, lo cual conduce nuevamente a oclusiones de vaso aumentadas por trombosis (Liistro F. , Colombo A. , Late acute trombosis after Paclitaxel eluting stent ¡mplantation . Heart 2001 , 86, 262-264). Un proced imiento a este problema se representa por el revestimiento de fosforilcoli na de biocompatibles (WO 01 01 957), como aquí fosforilcolina, un componente de la membrana de célula de eritrocito, deberá crear una superficie no trombogénea como un componente de la capa de pol ímero no biodegradable revestida sobre la endoprótesis. Dependiente de su peso molecular, de tal modo e l agente activo se absorbe por la capa de fosforilcolina q ue contiene pol ímero o se absorbe sobre la superficie. Las endoprótesis de acuerdo a la invención se revisten con una capa hemocompatible y caracterizan una o más capas ad icionales que al menos comprenden un anti proliferativo y/o anti i nflamatorio y si es necesario un agente activo antitrombótico. El revestimiento hemocompatible de una endoprótesis proporciona la compatibilidad de sang re requerida y el agente activo (o combinación de agente activo) q ue se distribuye homogénea mente sobre la superficie total de la endoprótesis proporciona que el recubrimiento de la superficie de endoprótesis con células especialmente de músculo liso y células endoteliales tiene lugar en una manera controlada. De esta manera, la no rápida población y creci miento con las células tiene lugar sobre la su perficie de endoprótesis que podría cond ucir a una restenosis mientras que el recu brimiento de la superficie de endoprótesis con células también no se previene completamente por una concentración de medicamento alta que incluye el riesgo de trombosis. De esta manera, la incorporación de agentes activos garantiza que el agente activo o la combinación del agente activo que se une covalentemente y/o ad hesivamente a la capa subyacente y/o covalentemente implementada y/o adhesivamente hacia la capa se libera continuamente y en pequeñas dosis de tal forma q ue la población de la superficie de endoprótesis por células no se inhibe, sin embargo, un sobre crecimiento se previene. Esta combinación de ambos efectos confiere la habilidad a la endoprótesis inventiva de crecer rápidamente en la pared del vaso y red uce tanto el riesgo de restenosis como el riesgo de trombosis. La liberación de uno o más agentes activos se abarca durante un período de 1 a 1 2 meses , preferentemente 1 a 3 meses después de la implantación . Las sustancias proliferativas los compuestos antitrombóticos así como también antioflogísticos se utilizan como agentes activos. Preferentemente, los antibióticos de macrolida, citostáticos y/o estatinas se utilizan como agentes activo antiproliferativos. Los agentes activos antiproliferativos solicitables son sirolimo (rapamicina), everolimo, pimecrolimo, somatostati na, tacrolimo, roxitromicina , dunaimicina , ascomici na, bafilomici na, eritromicina, midecamicina, josamicina, concanamici na , claritromicina, troleandomicina, folimicina , cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina , atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, vinblastina, vincristina, vindesina , vinorelbina, etoposida, teniposida , nimustina, carmustina, lomustina , ciclofosfamida, 4-hidroxiciclofosfamida, estramustina, melfalan, ácido betul ínico, camptotecina, lapacol , ß-lapacona, podofilotoxina , betu lina , trofosfamida, ácido podofíl ico, 2-eti lhidrazida, ifosfamida, clorambucil , bendamustina, dacarbazina , busulfan, procarbazina, treosu lfan , temozolomida, hormona estimuladora de melanocito (a-MSH) , tiotepa, daunoru bicina , doxorubicina, aclarubicina, epirubicina, mitoxantrona, idarubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, metotrexato, fludarabina, fludarabina-5'-dihidrogenfosfato, mofebutazona, acemetacina, diclofenac, lonazolac, dapsona, ácido o-carbamoilfenoxiacético, lidocaína, ketoprofen, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina, penicilamina, hidroxicloroquina, auranofina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, celecoxib, ß-sitosterina, ademetionina, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, benzocaína, aescina, cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracil, gemcitabina, capecitabina, docetaxel, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, amsacrina, irinotecan, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, aldesleukin, tretinoina, asparaginasa, trastuzumab, exemestano, letrozola, goserelina, cefalomanina, pegaspargasa, anastrozola, exemestano, letrozola, formestano, aminoglutetimida, adriamicina, azitromicina, spiramicina, cefarantina, inhibidor de proliferación smc 2w, epotilona A y B,.. mitoxantrona, azatioprina, micofenolatmofetil, c-mic-antisentido, b-mic-antisentido, selectina (antagonista citoquina), inhibidor CEPT, cadherinas, inhibidores de citoquinina, inhibidor COX-2, NFkB, angiopeptina, ciprofloxacina, camptotecina, fluroblastina, anticuerpos monoclonales, que inhiben la proliferación de célula de músculo, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, ácido fólico y sus derivados, vitaminas de las series B, derivados de vitamina D tal como calcipotriol y tacalcitol, D24851, ácido fumárico y sus derivados tales como dimetilfumarato, inhibidor IL-?ß, colquicina, donadores NO tales como tetranitrato de pentaeritritol y sindnoeiminas, S-nitrosoderivados, tamoxifen, staurosporina, ß-estradiol, a-estradiol, estrona, estriol, etinilestradiol, fosfestrol, medroxiprogesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, kamebakaurin y otros terpenoides, que se aplican en la terapia de cáncer, verapamil, inhibidores de q uinasa de tirosina (tirfostinas), cicloscoporina A, paclítaxel y derivados de los mismos (6-a-hidroxi-paclitaxel, bacatina, y otros), sintéticamente producidos así como también de fuentes nativas obtenidas de oligómeros macrocílicos de subóxido de carbono (MCS) y derivados de los mismos, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferona a-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol, dacarbacina, letrozol, goserelina, cefalomamina, trastuzumab, exemestan, basiliximab, daclizumab, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemid, citocalasin A-E, indanocina, nocodazol, proteína S 1 00, PI-88, hormona estimuladora de meíanocita (a-MSH), bacitracina, antagonistas de receptor de vitronectina, azelastina, inhibidor de tejido estimulador de ciclasa guanidilo de proteínasa 1 y 2 de metal , ácidos nucleicos libres, ácidos nucleicos incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y ARN, inhibidor 1 de activador de plasminogen , inhibidor 2 de activador de plasminogen, inhibidores de interleucina-1 ß, oligonucleótidos antisentido, inhibidores VEGF, llamados IGF-1 . Del grupo de antibióticos además cefadroxil, cefazolin, cefaclor, cefotixina, tobramicina, gentamicina, se utilizan. La influencia positiva sobre la fase postoperativa también tiene las penicilinas tales como dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, antitrombóticos tales como argatroban, aspirina, abciximab, antitrombina sintética, bivalirudina, coumadina, dermicidina, enoxaparina, hemoparina, activador de plasminogen de tejido, receptor de membrana de plaqueta Gpllb/llla, inhibidor de factor Xa, proteína C activada, dermicidina, anticuerpos, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, prouroquinasa, streptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores tales como dipiramidol, trapidil, nitroprusiddos, antagonistas PDGF tales como triazolopirimidina y seramina, inhibidores ACD tales como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inhibidores de proteasa tiol, inhibidores caspasa, inhibidores de apoptosis, reguladores de apoptosis tales como oligonucléotidos antisentido p65 NF-kB y Bcl-xL y prostaciclina, vapiprost, a, ß y y interferona, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranirast, molsidomina, polifenoles té, galato epicatequina, galato epigalocatequina, ácidos Boswellic y derivados de los mismos, leflunomida, anakinra, etanercept, sulfasalazina, etoposida, dicloxacilina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainmida, ácido retinoico, quinidina, disopiramida,„ flecainida, propafenona, sotalol, amidorona. Además los agentes activos son esteroides (hidrocortisona, betametasona, dexametasona), sustancias no esteroidales (NSAIDS) tales como fenoprofen, ibuprofen, indometacina, naproxeno, fenilbutazona y otros. Los agentes antivirales tales como aciclovir, ganciclovir y zidovudina también son solicitables. Se utilizan diferentes antimicóticos en esta área. Los ejemplos son clotrimazola, flucitosina, griseofulvina, ketoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina. Los agentes antiprozoales tales como cloroquina, mefloquina, quinina son agentes activos eficaces en igual medida, además los terpenoides naturales tales como hipocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14- de idroagrostistaquina, agroskerina, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolides, ácido 4,7-oxicicloanisomélico, bacarinoides B1 , B2, B3, tubeimosida, bruceanol A, B, C, bruceantinosida C, yadanziosidas N y P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina, iso-iridogermanal, maytenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longikaurina B, sculponeatina C, kamebaunina, leukamenina A y B, 13, 18-dehidro-6-a-senecioiloxichaparrina , 1 , 1 1 -dimetoxicantin-6-ona, 1 -hidroxi-1 1 -metoxicantin-6-ona, scopoletina, taxamairina A y B, regenilol, triptolida, además cimarina, apocimarina, ácido aristoloquico, anopterina, hidroxianopterina, anemonina, protanemonina, berberina, cloruro de queliburina, cictoxina, sinococulina, bombrestatina A y B, cudraisoflavona A, curcumina, dihidronitidina, cloruro de nitidina, 12-p-hidroxipregnadien-3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol , glicosida 1 a, podofilotoxina, justicid ina A B, larreatina, maloterina, malotocromanol , isobutirilmalotocromanol , maquirosida A, marcantina A, maytansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunina, aristolactam-AII, bispartenolidina, periplocosida A, gaiaquinosida, ácido ursólico, deoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metilsorbifolina, sfateliacromen, stizofilina, mansonina, streblosida, akagerina, dihidrousambarensina, hidroxiusambarina, strichnopentamina, strichnofilina, usambarina, usambarensina, berberina, liriodenina, oxoshinsunina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, umbeliferon, afromoson, acetilvismiona B, desacetilvimiona A, vismiona A y B, los terpenoides naturales adicionales tales como hipocaesculina, 1 ,4-dehidroagrostistaquina, agroskerina, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolidos, ácido 4,7-oxocicloanisomélico, yadanziosidas N y P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina, iso-iridogermanal, maytenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longikaurin B, sculponeatina. Los agentes activos se utilizan por separado o se combinan en la misma o diferente concentración. Se prefieren especialmente los agentes activos que caracterizan también las propiedades inmunosupresoras además de su efecto antiproliferativo. Los agentes activos similares son eritromicina, midecamicina, tacrolimo, sirolimo, paclitaxel y josamicina. Se prefiere además una combinación de varias sustancias de actuación antiproliferativa o de agentes activos antiproliferaticos con agents activos inmunosupresores. Se prefieren para la presente invención el tacrolimo, pimecrolimo, PI88, timosina a-1 , PETN (tetranitrato de pentaeritritol) y sus derivados, docetaxel, colquicina, paclitaxel y sus derivados, trapidil, a- y ß-estradiol, dermicidina, simvastatina, subóxido macrocílico (MCS) y sus derivados, sirolimo, tirfosftinas, D24851 , colquicina, ácido fumárico y ésteres de ácido fumárico, proteína C activada (aPC), inhibidores de interleucina-ß, y hormona estimuladora de melanocito (a-MSH) y tialina (ácido 2-metiltiazolidina-2,4-dicarboxílico) así como también tialina-N (sal sódica de tialina). El agente activo se contiene preferentemente en una concentración activa farmacéutica de 0.001 -10 mg por cm2 de superficie de endoprótesis y por capa de agente activo o capa que contiene agente activo. Los agentes activos adicionales pueden contenerse en una concentración similar en la misma o en otras capas. Los dispositivos médicos revestidos de acuerdo a la invención, especialmente las endoprótesis revestidas de acuerdo a la invención, pueden liberar el agente activo o los agentes activos continuamente y se controlan y son adecuados para la prevención o reducción de restenosis (ver fig . 6). La capa hemocompatible que cubre directamente la endoprótesis preferentemente comprende heparina de origen nativo así como también derivados sintéticamente obtenidos con diferentes coeficientes de sulfatación (grados de sulfatación) y coeficientes de acilatación (grados de acilatación) en el rango de peso molecular del pentasacárido que es responsable de la actividad antitrombótic hasta el peso molecular estándar de la heparina adquirible, así como también los sulfatos de heparan y derivados de los mismos, oligo- y polisacáridos del glicocalix de eritrocito, que imitan en una manera perfecta la superficie atrombogénea de los eritrocitos, ya que contrario a la fosforilcolina, aquí el actual contacto entre la sangre y la superficie de eritrocito tiene lugar, la heparina N-reacetilada y completamente desulfatada, heparina N-reacetilada y desulfatada, quitosan N-carboximetilatado y/o parcialmente N-acetilatado, quitosan y/o mezclas de estas sustancias. Estas endoprótesis con un revestimiento hemocompatible se preparan al proporcionar endoprótesis normalmente no revestidas convencionales y por deposición preferentemente covalente de una capa hemocompatible que enmascara permanentemente la superficie del implante después de la liberación del agente activo y de esta manera, después de la extinción de la influencia de los agentes activos y la degradación del aglomerante. Las endoprótesis convencionales que pueden revestirse de acuerdo a los métodos inventivos, consisten de acero i noxidable, nitinol u otros metales y mezclas o de pol ímeros sintéticos. Otra modalidad preferida de las endoprótesis de acuerdo a la invención muestra un revestimiento que consiste de al menos dos capas . Los sistemas de mú ltiples ca pas se utilizan as í también. E n tales sistemas de mú ltiples capas , la capa q ue se deposita di rectamente sobre la endoprótesis se marca como la primera capa. La segu nda capa marcada es aq uella capa q ue se deposita sobre la primera capa , etc. De acuerdo al d iseño de dos capas, la primera ca pa consiste de una capa hemocompatible que se cubre sustancialmente de manera completa por una capa biodegradable que comprende al menos un agente activo antiprolíferativo, antiflog ístico y/o antitrombótico unido covalentemente y/o adhesivamente. También se aplican las combi naciones de agente activo que facilitan mutuamente y se rellenan por sí mismos. Como sustancias biodegradables para la capa externa pueden utilizarse: polivalerolactonas, ????-e-decalactonas , ácido polilactónico, ácido poligl icólico, polilactidas, poliglicolidos , copol ímeros de las polilactidas y polig licolidos, ???-e-caprolactona, ácido poli hidroxibutanoico, poli hidroxibutiratos, polihídroxivaleratos, polihidroxibutirato-co-valeratos , poli ( 1 ,4-dioxano-2,3-dionas), pol¡(1 ,3-dioxano-2-onas), pol¡-p-dioxanonas, polianh ídridos tales como anhídridos polimaleicos, polihidroximetacrilatos, fibrina, policianoacrilatos, policaprolactonametilacrilatos, ácido poli-b-maleico, policaprolactonabutil-acrilatos, polímeros de multibloque tales como de oligocaprolactonadioles y oligodioxanonadioles, polímeros de multibloque de éster poliéter tal como PEG y polibutilenotereftalato, polipivotolactonas, trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico, pol ¡cap rolactona-gl icol idos, poli-g-etilglutamato, poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol-A-íminocarbonato), poliortoésteres, trimetil-carbonatos de ácido poliglicólico, politrimetilcarbonatos, poliiminocarbonatos, pol ¡(N-vinil)pirrol ¡dona, polivinilalcoholes, poliesteramidas, poliésteres glicolados, polifosfoésteres, polifosfacenos, poli[p-carboxifenox¡)propano], ácido polihidroxipentanoico, polianhídridos, polietilenoóxido-propilenoóxido, poliuretanos suaves, poliuretanos con residuos de aminoácidos en el elemento principal, ésteres de poliéter tales como polietilenooxido, polialquenoxalatos, poliortoésteres así como también copolímeros de los mismos, lípidos, musgos de Irlanda, fibrinogen, almidón, colágeno, polímeros a base de proteína, ácidos poliamino, ácidos poliamino sintéticos, zeina, zeina modificada, polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, caseína y fibrina modificada y no modificada, carboximetilsulfato, albúmina, además ácido hialurónico, sulfato de heparan, heparina, condroitinasulfato, dextrano, b-ciclodextrinas, copol ímeros con PEG y polipropilenoglicol, goma arábiga, guar, gelatina, colágeno, colágeno-N-hidroxisuccinimida, lípidos, fosfolípidos, modificaciones y copolímeros y/o mezclas de las sustancias anteriormente mencionadas . La capa y las capas respectivamente q ue contienen el agente activo se deg radan lentamente por componentes de la sangre de tal forma que el agente activo se libera de la capa externa de acuerdo a la velocidad de degradación o se resuelve por sí mismo del aglomerante de acuerdo a su comportamiento de elución. La primera capa hemocompatible garantiza la compatbilidad de sangre requerida de la endoprótesis una vez que la capa biodeg radable se degrada. Esta degradación biológica de la capa externa y la liberación correspondiente del agente reductivo red uce fuertemente un crecimiento de las células solamente por un cierto período de tiempo y una adhesión controlada a uxiliada se permite en donde la capa externa ya se ha degradado ampl iamente . La degradación biológ ica de la capa externa se expande ventajosamente de 1 a 36 meses, preferentemente de 1 a 6 meses, especialmente se prefiere de 1 a 2 meses. Se mostró que las endoprótesis similares previenen o al menos reducen muy fuertemente la restenosis. En este período de tiempo, los procesos de cicatrización importantes tienen lugar. Finalmente, la capa hemocompatible permanece como superficie atrombogénea y enmascara la superficie ajena de tal manera que ninguna reacción amenazadora de vida puede ocurrir más. Las cantidades de pol ímero depositado sobre las superficies de los dispositivos médicos, preferentemente endoprótesis, se encuentran entre 0.01 mg a 3 mg/capa, preferentemente entre 0.20 mg a 1 mg/capa y especialmente preferentemente entre 0.2 mg a 0.5 mg/capa. Las endoprótesis similares se preparan por medio de un método para el revestimiento hemocompatible de endoprótesis, la base de la cual se forma por el siguiente principio: a) proporcionar una endoprótesis no revestida, b) deposición de una capa hemocompatible covalentemente unida preferida, c) difusión de agente activo en la capa hemocompatible, o c') sustancialmente completar el revestimiento de la capa hemocompatible por medio del método de rociado o sumersión con al menos un agente activo, o c") sustancialmente completar el revestimiento y/o incompletar el revestimiento de la capa hemocompatible por medio del método de rociado o sumersión con al menos una capa biodegradable y/o bioestable que comprende al menos un agente activo y/o representa el agente activo por sí mismo. El principio del revestimiento ofrece un amplio rango de variación respecto a los requerimientos realizados para el agente activo y es separable en diferentes tipos de revestimiento, que pueden combinarse también entre ellos mismos. Principio I de Revestimiento: a) proporcionar una endoprótesis no revestida, b) deposición de una capa hemocompatible , c) deposición de un agente activo o una combinación de un agente activo sobre la capa hemocompatible sin un aglomerante, d) deposición de un agente activo o una combinación de agente activo sobre la capa hemocompatible sin un aglomerante y sustancialmente completar y/o incompletar el revestimiento de las capas con un material biodegradable y/o bioestable para el control de difusión.

Principio I I de Revestimiento: a) proporcionar una endoprótesis no revestida , b) deposición de una capa hemocompatible , c) sustancialmente completar el revestimiento y/o incompletar el revestimiento de la capa hemocompatible con al menos una capa biodeg radable y/o bioestable q ue comprende al menos un agente activo unido covalentemente y/o ad hesivamente a la capa hemocompatible, d) sustancialmente completar el revestimiento de la capa hemocompatible con al menos una capa biodegradable y/o bioestable q ue comprende al menos u n agente activo unido covalentemente y/o adhesivamente al aglomerante y otra capa biodegradable y/o bioestable sin un agente activo como barrera de difusión q ue cu bre la ca pa subyacente completamente y/o parcialmente. Principio I I I de Revestimiento: a) proporcionar una endoprótesis no revestida , b) deposición de una capa hemocompatible, c) sustancialmente completar el revestimiento de la capa hemocompatible con al menos una capa biodegradable y/o bioestable que comprende al menos un agente activo unido covalentemente y/o adhesivamente, d) deposición de un agente activo o una combinación de agente activo unido covalentemente y/o adhesivamente a la capa subyacente, e) sustancialmente completar el revestimiento de la capa hemocompatible con al menos una capa biodegradable y/o capa bioestable que comprende al menos un agente activo unido covalentemente y/o adhesivamente, deposición de un agente activo o una combinación de agente activo y otra capa biodegradable y/o bioestable sin un agente activo como barrera de difusión que cubre la capa subyacente completamente y/o parcialmente.

Principio IV de Revestimiento: a) proporcionar una endoprótesis no revestida, b) deposición de una capa hemocompatible, c) sustancialmente completar y/o incompletar el revestimiento de la capa hemocompatible con al menos dos capas biodegradables y/o bioestables que comprenden covalentemente y/o adhesivamente al menos un agente activo en una concentración diferente por capa , sustancialmente completar y/o incompletar el revestimiento de la capa hemocompati ble con al me nos dos capas biodeg radables y/o bioestables que comprenden al menos un agente activo u nido covalentemente y/o adhesivamente en una diferente concentración por capa y al menos otra capa biodeg radable y/o bioestable sin un agente activo como barrera de d ifusión que cubre la capa subyacente completamente y/o parcialmente, sustancialmente completar y/o incompletar el revesti miento de la capa hemocompatible con al menos una capa biodegradable y/o bioesta ble q ue com prende al menos un agente activo y/o al menos otro agente activo del mismo grupo o de otro g ru po de propiedades complementarias en las mismas o d iferentes concentraciones en una forma covalente y/o adhesiva, sustancialmente completar y/o incompletar el revestimiento de la capa hemocompatible con al menos dos capas biodegradables y/o bioestables q ue comprenden al menos un agente activo y/o al menos otro agente activo del mismo grupo o de otro g rupo de propiedades complementarias en las mismas o diferentes concentraciones y al menos una capa biodegradable y/o bioestable sin un agente activo como barrera de d ifusión que cubre la capa subyacente completamente y/o parcialmente, g) sustancialmente completar el revestimiento de la capa hemocompatible con al menos dos capas biodegradables y/o bioestables que comprenden covalentemente y/o adhesivamente al menos un agente activo en las mismas y/o diferentes concentraciones y otra capa biodegradable y/o bioetable sin un agente activo como barrera de difusión que cubre la capa subyacente completamente o solo parcialmente y mientras que la capa se observa por una capa de agente activo que consiste de al menos un agente activo unido covalentemente al aglomerante y/o adhesivamente con un material de soporte. Otra modalidad ventajosa se representa por una endoprótesis con al menos un revestimiento de tres capas, mientras que la primera capa cubre la superficie de la endoprótesis con la capa hemocompatible, la segunda capa contiene el agente activo y no es biodegradable y se cubre por una tercera capa hemocompatible. La capa externa proporciona la endoprótesis en la presente, la compatibilidad de sangre necesaria y la segunda capa sirve como un recipiente de agente activo. El agente activo que si es necesario covalentemente unido al aglomerante por medio de una unión débil de hidrólisis y/o agregado en un aglomerante disuelto de solvente que se requiere para el método de revestimiento, se libera de esta manera de la segunda capa continuamente y en pequeñas concentraciones y se difunde sin inhibir a través de la capa hemocompatible externa. Esta instalación de capa también produce el resultado de que la población de la superficie de endoprótesis con células no se previene pero se reduce a un grado ideal. La primera capa ofrece una minimización de riesgo para originar eventualmente daños de la superficie de endoprótesis revestida durante la implantación , por ejemplo, por abrasiones a través de la placa presente o durante el preajuste por ejemplo, durante la sujeción. Una segunda garantía de seguridad se da como resultado del hecho de que aún un polímero biodegradable se degrada en el cuerpo durante un periodo más o menos largo de tiempo que al menos parcialmente no cubre la superficie de endoprótesis. Las combinaciones especialmente con material biodegradable según se describe en los principios de revestimiento son posibles, también . Las endoprótesis similares pueden prepararse al proporcionar una endoprótesis convencional, depositando una primera capa hemocompatible sobre su superficie, depositando una capa no biodegradable que al menos comprende un agente activo así como también combinaciones con otros agentes activos de otros grupos unidos covalentemente y/o adhesivamente y el revestimiento sustancialmente completamente con otra capa hemocompatible. Las sustancias que entran en cuestión para la capa bioestable son todas de los materiales consistentes utilizados en ciencia médica. Contados a las mismas se encuentran: ácido poliacrílico y poliacrilatos tales como polimetilmetacrilato, metacrilato de polibutilo, poliacrilamida, poliacrilonitrilos, poliamidas, polieteramidas, polietilenamida, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, éteres, polivinilaromatos, ésteres de polivinilo, polivinilpirrolidonas, polioximetilenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos, elastómeros de poliolefina, poliisobutilenos, gomas EPDM, fluorosiliconas, quitosan de carboximetilo, polietilentereftalato, polivaleratos, carboximetilcelulosa, celulosa, rayón, triacetatos de rayón, nitratos de celulosa, acetatos de celulosa, hidroxietilcelulosa, celulosabutiratos, celulosaacetatobutlratos, copolímeros de etilvinilacetato, polisulfonas, resinas epoxia, resinas ABS, gomas EPDM, siliconas tales como polisiloxanos, polivinilhalógenos y copolímeros, éteres de celulosa, triacetatos de celulosa, q uitosan y copol ímeros y/o mezclas de estas sustancias anteriormente mencionadas. En caso de sistemas de múltiples capas, la capa nuevamente depositada cubre la capa subyacente sustancialmente de manera completa. El término "sustancialmente" significa en este contexto, que al menos la superficie de endoprótesis, que entra en contacto con la pared del vaso, se cubre completamente resp. al menos 90%, preferentemente 95% y especialmente preferentemente al menos 98% de la superficie de endoprótesis, se cubren. Las endoprótesis de acuerdo a la invención resuelven tanto el problema de trombosis aguda como el problema de hiperplasia neoíntima después de una implantación de endoprótesis. Además, las endoprótesis de acuerdo a la invención son bien adecuadas debido a su revestimiento si como capa única o como sistema de múltiples capas especialmente para la liberación continua de uno o más agentes activos antiproliferativos y/o inmunosupresores. Debido a esta característica de liberación de agente activo continuo auxiliado en una cantidad requerida, las endoprótesis revestidas de acuerdo a la invención previenen casi completamente el daño de la restenosis. Además, de acuerdo al proceso descrito, cualquiera de las superficies de plástico pueden revestirse con una capa hemocompatible de los oligosacáridos y/o polisacáridos. Como plásticos, los polímeros sintéticos así como también los biopolímeros son adecuados, comprendiendo, por ejemplo, los monómeros eteno, acetato de vinilo, ácido metacrílico, vinilcarbazola, trifluoroetileno, propeno, buteno, metilpenteno, isobuteno, estireno, cloroestireno, aminoestireno, acrilonitrilo, butadieno, éster acrílico, divinilbenceno, isopreno, cloruro de vinilo, alcohol de vinilo, vinilpiridina, vinilpirrolidona, tetrafluoroetileno, trifluorocloroeteno, fluoruro de vinilo, hexafluoroisobuteno, ácido acrílico, acroleina, acrilamida, metacrilamida, ácido maléico, ácido metacrílico hidroximetilo, ácido metacrílico metilo, anhídrido de ácido maléico, anhídrido de ácido metacrílico, metacrilonitrilo, fluorestireno, fluoranilida, 3,4-isotiocianotoestireno, alcohol de alilo, ácido sulfónico, ácido metalilsulfónico, ácido itálico dialilo, ácido cianoacrílico, ácido dimetilaminoetilmetacrílico, ácido metacrílico laurilo, ácido acetaminofeniletoximetacrílico, ácido dimetacrílico de glicol , ácido metacrílico 2-hidroxietilo, formaldehído, fluorar, doral, óxido de etileno, tetrahidrofurano, óxido de propileno, éter de glicidilo alilo, epiclorohidrina, glicerina, trimetilpropano, pentaeritrito, sorbita, ácido ftálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido adipínico, tiofeno, etilenoimina, adipamida de hexametileno, sebacamida de hexametileno, diamina dodecano de hexametileno, aminobenzamida, diamina fenileno, hidrazidas amida, piperazina dimetilo, bencimidazol, teraaminobenceno, pironas, e- caprolactam, ácido ¡softálico, ácido glutamínico, leucina, fenilalanina, valina, lisina, urea, diisocianato, tiourea, y otras o mezclas de los monómeros anteriormente mencionados. Además, los siguientes polímeros pueden considerarse: siliconas, celulosa y derivados de celulosa, aceites, policarbonatos, poliuretano, agarosa, polisacáridos, dextranos, almidón, quitina, glicanos de glicosamino, gelatina, colágeno l-XII y otras proteínas.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Fig. 1 muestra un fragmento de estructura de disacárido de quitina que puede transformarse en quitosan por hidrólisis básica, o en los compuestos de la fórmula general la por deacetilación prcial y N-carboxialquilatación subsecuente. La Fig. 2 muestra un fragmento de estructura de disacárido, que puede transformarse en los compuestos de la fórmula general la por N-acilatación parcial y N-carboxialquilatación subsecuente o por N-carboxialquilatación parcial y N-acilatación subsecuente. La Fig. 3 muestra una unidad de tetrasacárido de una heparina o sulfato de heparan con una distribución al azar de los grupos sulfato y un grado de sulfatación de 2 por unidad de disacárido como típica para la heparina (fig. 3a). Para comparación de las similitudes estructurales, la fig. 3b muestra un ejemplo de un compuesto de acuerdo a la fórmula general Ib y la fig. 3c muestra una sección con una estructura típica para un quitosan N-carboximetilatado, parcialmente N-acetilatado. La Fig. 4 muestra la influencia de una endoprótesis de acero inoxidable modificada por azúcar, expandida por tubo PVC, sobre la pérdida de plaquetas (pérdida PLT). Una endoprótesis coronaria de acero inoxidable sin revestir se midió (sin revestir) como referencia. Como valor cero, el nivel de la pérdida de plaquetas en caso del tubo PVC sin endoprótesis coronaria de acero inoxidable, se fijó. De tal modo SH1 es una endoprótesis covalentemente revestida con heparina, SH2 es una endoprótesis revestida con condroitinsulfato; SH3 es una endoprótesis revestida con polisacáridos ganados del glicocalix eritrocítico y SH4 es una endoprótesis coronaria de acero inoxidable covalentemente revestida con Ac-heparina. La Fig. 5 muestra una presentación esquemática de la velocidad de restenosis de endoprótesis covalentemente revestidas con heparina completamente desulfatada y N-reacetilatada (Ac-heparina) y con oligo- y polisacáridos de las endoprótesis revestidas por glicocalix eritrocítico en comparación a la endoprótesis no revestida y con endoprótesis revestidas con ácido poliacrílico (PAS) después de 4 semansa del tiempo de implantación en el puerco. La Fig. 6: Angiografía coronaria cuantitativa: Imágenes de las secciones transversales a través del segmento del vaso que contiene endoprótesis de una endoprótesis revestida con Ac-heparina (a.) y como comparación de una endoprótesis no revestida (unco.). Después de cuatro semanas en el experimento animal (puerco) una diferencia clara en el espesor de las neoíntimas formadas, puede observarse. La Fig. 7: Diagrama de elución de paclitaxel de la endoprótesis (sin medio de soporte).

La Fig. 8: Diagrama de elución de paclitaxel incorporado en aglomerante PLGA. La Fig. 9: Diagrama de elución de paclitaxel incorporado en aglomerante PLGA y de una capa de paclitaxel sin diluir que cubre el revestimiento base completamente. La Fig. 10: Diagrama de elución de un agente activo hidrofílico incorporado en el aglomerante y de un polímero libre de agente activo supraadyacente (capa de pintura final) que cubre el revestimiento base completamente para el control de difusión. La Fig. 11: Diagrama de elución de colquicina de aglomerante PLGA. La Fig. 12: Diagrama de elución de simvastatina de aglomerante PLGA. La Fig. 13: Diagrama de elución de una estatina del aglomerante con poliestireno que cubre completamente el revestimiento base como capa controladora de difusión. La Fig. 14: Comparación del húmero de trombocitos (número de plaquetas) en la sangre después del ciclo Chandler entre la endoprótesis revestida (rev.) y no revestida (no rev.) con respecto al tubo vacío (control), el número de plaquetas de sangre frescamente extraída (donador) y después del almacenamiento de 60 min en la jeringa (jeringa 60). La Fig. 15: Comparación del concentración del factor 4 de plaquetas en la sangre frescament extraída (donador), en el tubo vacío (control) después de 60 minutos y endoprótesis no revestidas (no rev.) con endoprotesis rev. (rev.). La Fig. 16: Diagrama de comparación para el factor C5a de complemento ctivo en la sangre frescamente extraída (donador), en el tubo vacío (control) después de 60 mintos y endoprotesis no revestidas (no rev.) con endoprotesis revestida (rev.). La Fig. 17: Representación esquemática del % en diámetro de la escala de restenosis de endoprotesis covalentemente revestidas con heparina N-reacetilatada y completamente desulfatada (Ac-heparina) y con una 2a capa de poli(D,L-lactida-co-glicolido) en comparación a la endoprotesis no revestida (después de 12 semanas de tiempo de implantación en el puerco). El avance cronológico de la formación de restenosis en el caso de PLGA se muestra, mientras que "% en diámetro de la escala de restenosis" representa el diámetro del vaso relacionado porcentualmente al estado inicial directamente después de la implantación de la endoprotesis (post). Para los experimentos, se utilizaron puercos domésticos de seis a nueve meses de edad, el diámetro de vaso se midió antes (pre) y después de la implantación de la endoprotesis (Post) por medio de ultrasonido intravascular (IVUS). Después de una semana (IWoFUP), un mes (4WoFUP), seis meses (6W0FUP) y después de tres meses (12WoFUP), las áreas se examinaron respectivamente por medio de la angiografía coronaria y con ultrasonido intravascular (IVUS). Los datos obtenidos muestran un efecto positivo sorprendente inesperado, que se debe a la presencia de revestimiento más allá de la duda. A pesar de que los valores de estenosis después de tres meses duramente difieren para la endoprotesis no revestida y para la endoprotesis revestida, la reacción de la pared de recipiente hacia la endoprótesis revestida por PLGA es sustancialmente más uniforme. Después de una semana el valor de estenosis se sitúa con 6% significativamente abajo del valor de los implantes no revestidos con 10.4%. El enmascaramiento de la superficie metálica se da como resultado después de cuatro semanas aún con 10% (un aumento de 33%) más que el factor dos de velocidad de estenosis inferior que la endoprótesis no revestida, que alcanza después de este período de tiempo su valor máximo de 22.6% (un aumento de 54%). La endoprótesis revestida muestra un máximo después de seis semanas con solamente 12.33%. Después de 12 semanas, los valores de ambos sistemas se igualan entre sí con aprox. 11%. Fig. 18: Fotografías de la angiografía coronaria cuantitativa de los experimentos de animal respectivamente a la fig. 17 después de 1 semana, 4 semanas, 6 semansa y 3 meses de endoprótesis revestidas op PLGA suministras por hemocompatibilidad en el puerco.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de heparina reacetilada desulfatada: 100 mi de resina de intercambio de catión amberlite IR- 22 se llenaron en una columna que tiene un diámetro de 2 cm, se transformaron en la forma H+ con 400 mi de 3M HCI y se lavaron con agua destilada hasta que el eluato estuvo libre de cloruro y pH neutral. 1 g de heparina de sodio se disolvió en 10 mi de agua, se colocó sobre la columna de intercambio de catión y se eluyó con 400 mi de agua. El eluato se dejó gotear en un receptor con 0.7 g de piridina y por consecuencia se concentró con piridina a pH 6 y se liofilizó. 0.9 g de sal de piridinio de heparina se agregaron a 90 mi de una mezcla 6/3/1 de DMSO/1 ,4-dioxano/metanol (v/v/v) en un matraz de fondo redondo con enfriador de reflujo y se calentaron a 90°C por 24 horas. Después, 823 mg de cloruro de piridinio se enfriaron y el calentamiento a 90°C se efectúo por más de 70 horas. Por consecuencia, la dilución se llevó a cabo con 100 mi de agua, y la concentración a pH 9 con sosa caustica diluida se efectúo. La heparina desulfatada se dializó contra agua y se liofilizó. 100 mg de la heparina desulfatada se disolvieron en 1 0 mi de agua, se enfriaron a 0°C y se mezclaron con 1 .5 mi de metanol bajo agitación. A la solución, 4 mi de resina de intercambio de anión Dowex 14 en la forma OH y por consecuencia 150 µ? de anh ídrido de ácido acético se agregaron y se agitaron por 2 horas a 4°C. Después de eso, la resina se filtró, y la solución se dializó contra agua y se liofilizó.

Ejemplo 2 Quitosan N-carboximetilado, parcialmente N-acetilado: En 1 50 mi de 0.1 N HCI, 2 g de quitosan se disolvieron y se hirvieron bajo nitrógeno por 24 horas bajo reflujo. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el pH de la solución se ajustó a 5.8 con 2N de NaOH. La solución se dializó contra agua desmineralizada y se liofilizó. 1 g del quitosan parcialmente hidrolizado de esta manera se disolvió en 1 00 mi de 1 % de un ácido acético. Después de agregar 100 mi de metanol, 605 µ? de anhídrido de ácido acético disueltos en 30 mi de metanol se agregaron y se agitaron por 40 minutos a temperatura ambiente. El producto se precipitó al verterlo en una mezcla de 140 mi de metanol y 60 mi de un 25% de solución NH3. Este se filtró, se lavó con metanol y éter de dietilo y se secó bajo vacío durante la noche. 1 g del quitosan parcialmente N-acetilatado y parcialmente hidrolizado se suspendió en 50 mi de agua. Después de agregar 0.57 g de monohidrato de ácido glioxilico, el derivado de quitosan se disolvió dentro de los siguientes 45 minutos. El valor pH de la solución se ajustó a 1 2 con 2N de NaOH. Una solución de 0.4 g de hidruro de cianoboro de sodio en menos agua posible se agregó y se agitó por 45 minutos. El producto se precipitó en 400 mi de etanol, se filtró, se lavó con etanol y se secó en vacío durante la noche.

Ejemplo 3 Síntesis de heparina N-propionilatada desulfatada: 100 mi de resina de intercambio de catión amberlite IR-122 se agregaron en una columna de 2 cm de diámetro, con 400 mi de 3M HCI en la forma H+ se convirtieron y se lavaron con agua destilada hasta que el eluato estuvo libre de cloruro y pH neutral. 1 g de heparina de sodio se disolvió en 10 mi de agua, se agregó sobre la columna de intercambio de catión y se eluyó con 400 mi de agua. El eluato se agregó gota a gota en un receptor con 0.7 g de piridina y por consecuencia se concentró con piridina a pH 6 y se liofilizó. 0.9 g de sal de piridinio de heparina se agregaron en un matraz redondo con un condensador de reflujo con 90 mi de una mezcla 6/3/1 de DMSO/1 ,4-dioxano/metanol (v/v/v) y se calentaron 24 horas a 90°C. Después, 823 mg de cloruro de piridinio se agregaron y se calentaron por un adicional de 70 horas a 90°C. Por consecuencia, se diluyó con 100 mi de agua, y se concentró con hidróxido de sodio diluido a pH 9. La heparina desulfatada se dializó contra agua y se liofilizó. 100 mg de la heparina desulfatada se disolvieron en 10 mi de agua, se enfriaron a 0°C y se agregaron con 1.5 mi de metanol bajo agitación. A esta solución se agregaron 4 mi de resina de intercambio de anión Dowex 14 en la forma OH y por consecuencia 192 µ? de anhídrido de ácido acético y se agitaron por 2 horas a 4°C. Después, la resina se removió por filtración y la solución se dializó contra agua y se liofilizó.

Ejemplo 4 Quitosan N-carboximetilado, parcialmente N-propionilatado: En 150 mi de 0.1 N HCI, 2 g de quitosan se disolvieron y se hirvieron bajo nitrógeno por 24 horas bajo reflujo. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el pH de la solución se ajustó a 5.8 con 2N de NaOH. La solución se dializó contra agua desmineralizada y se liofilizó. 1 g del quitosan parcialmente hidrolizado de esta manera se disolvió en 100 mi de 1% de un ácido acético. Después de agregar 100 mi de metanol, 772 µ? de anhídrido de ácido propiónico disueltos en 30 mi de metanol se agregaron y se agitaron por 40 minutos a temperatura ambiente. El producto se precipitó al verterlo en una mezcla de 140 mi de metanol y 60 mi de un 25% de solución NH3. Este se filtró, se lavó con metanol y éter de dietilo y se secó bajo vacío durante la noche. 1 g del quitosan parcialmente N-acetilatado y parcialmente hidrolizado se suspendió en 50 mi de agua. Después de agregar 0.57 g de monohidrato de ácido glioxílico, el derivado de quitosan se disolvió dentro de los siguientes 45 minutos. El valor pH de la solución se ajustó a 12 con 2N de NaOH. Una solución de 0.4 g de hidruro de cianoboro de sodio en menos agua posible se agregó y se agitó por 45 minutos. El producto se precipitó en 400 mi de etanol, se filtró, se lavó con etanol y se secó en vacío durante la noche.

Ejemplo 5 Mediciones de hemocompatibilidad de compuestos de acuerdo a la fórmula general la y Ib por Iso 10933-4 (mediciones in vitro): Para la medición de la hemocompatibilidad de los compuestos de acuerdo a las fórmulas la y Ib de membranas celulosas, tubos de silicona y endoprótesis de acero inoxidable se revistieron covalentemente con un compuesto de acuerdo a la fórmula la y Ib y se probaron contra heparina así como también contra lo correspondiente, en las pruebas únicas utilizaron superficies de material sin revestir. 5.1. Membranas de celulosa (cuprophan) revestidas con heparina desulfatada, reacetilatado (Ac-heparina) Para la evaluación de las interacciones fisiológicas coaguladoras entre la sangre total cifrada y la Ac-heparina resp. membranas de cuprophan revestidas por heparina, el sistema de perfusión abierto de la cámara Baumgartner modificada por Sakariassen se utiliza [Sakariassen K.S. et al. ; J. Lab. Clin. Med. 102:522-535 (1983)]. La cámara se compone de cuatro partes de construcción más boquillas cónicas y juntas roscadas y se elabora de polimetilmetacrilato y permite la investigación paralela de dos membranas modificadas, de tal forma que en cada ejecución se incluye una cubierta estad ística. La construcción de esta cámara permite las condiciones de perfusión casi laminares. Después de 5 minutos de perfusión a 37°C, las membranas se extrajeron y después de la fijación de las plaquetas adherentes la ocupación de plaquetas se mide. Los resultados respectivos se establecen en relación al aglomerante subendotelial altamente trombogéneo como estándar negativo con un 100% de ocupación de plaquetas. La adhesión de las plaquetas tiene lugar de manera secundaria antes de la formación de la capa de proteína de plasma sobre el material ajeno. El fibrinógeno de proteína de plasma actúa como cofactor de la agregación de plaquetas. Tal activación inducida de las plaquetas da como resultado la unión de diversas proteínas de plasma asociadas de coagulación, tal como vitronectina, fibronectina y factor von Willebrand sobre la superficie de plaqueta. Por su influencia finalmente la agregación irreversible de las plaquetas ocurre. La ocupación de plaquetas se presenta debido a las interacciones descritas de cuanto aceptado para la trombogenidad de superficies en caso del contacto de superficie ajena de sangre. De este hecho, la consecuencia se origina: mientras más baja es la ocupación de plaquetas sobre la superficie prefundida más alta es la hemocompatibilidad de la superficie examinada a examinar.

Los resultados de las membranas revestidas por Ac-heparina y revestidas por hepari na eval uadas muestran claramente la mejora de la hemocompatibi lidad de la superficie ajena a través del revestimiento con Ac-heparina. Las membranas revestidas por Heparina muestran u n 45-65% de ocupación de plaquetas, mientras q ue las superficies revestidas por Ac-heparina muestran valores de 0-5% (referencia a aglomerante subendotel ial con 100% de ocupación de plaq uetas). La adhesión de las plaquetas sobre la superficie Ac-heparinada se agravó extremadamente debido a la ausente , para la activación de plaquetas de las prote ínas de plasma esenciales . Diferente a esta superficie revestida por heparina con la absorción de prote ína de plasma inmediatamente incipiente ofrece pre-condiciones óptimas para la activación, deposición y agregación de plaquetas, y por último la sangre reacciona con los mecanismos de defensa correspond ientes hacia la superficie ajena insertada por activación de la cascada de coagulación. La Ac-heparina satisface por más de superior que heparina los req uisitos para la hemocompatibilidad de la superficie ajena. La interacción de la absorción de prote ína de plasma y la ocupación de plaquetas como cuanto directo para la trombogenidad de una superficie, en dependencia del revestimiento ofrecido por sangre, se hace clara especialmente bien por esta prueba in vitro. De esta manera, la utilización de heparina covalentemente unida como superficie operante antitrombótica solamente se limita fuertemente y no es posible del todo. Las interacciones de las heparina inmovil izada con sang re se revierten por sí mismas hacia lo opuesto indeseado - la su perficie revestida por heparina se vuelve trombogénea. Obviamente la importancia sobresaliente de heparina como un antitrombótico no es transferible hacia la heparina covalentemente inmovi lizada. En la aplicación sistémica en forma disuelta esta puede desplegar completamente sus propiedades . Pero si la heparina no se inmoviliza covalentemente, sus propiedades antitrombóticas , si son todas, solamente vive en corto. Diferente es la Ac-heparina (heparina "no afinidad") que debido a la desulfatación y N-reaceti lación de hecho totalmente pierde las propiedades antitrombóticas activas de la molécula in icial, pero adquiere en retorno las propiedades atrombogéneas distintivas, que se encuentran demostrativamente en la pasividad contra la antitrombina I I I y la afinidad faltante hacia los procesos de iniciación de coag ulación y permanecen después de la unión covalente. De tal modo la Ac-heparina y de esta manera los compuestos de las fórmulas generales la y I b en total son óptimamente adecuados para el camuflaje de las superficies ajenas en contacto con el sistema de coagulación. 5.2. Inmovilización sobre silicona A través de un 1 m de tubo de sil icona largo con 3 mm de diámetro interno 100 mi de una mezcla de etanol/agua 1 /1 (v/v) se bombeó en una movimiento circular por 30 minutos a 40°C. Después 2 mi de 3-(trietoxisilil)-propilamina se agregaron y se bombearon en un movimiento circular por un adicional de 1 5 horas a 40°C. Después se enjuagó en cada caso por 2 horas con 100 mi de etanol/agua y 1 00 mi de ag ua . 3 mg de la hepari na (Ac-hepari na) reacetilada y deacetilada se disolvieron a 4°C en 30 mi de 0. 1 M de regulador MES pH 4.75 y se mezclaron con 30 mg de CME-CD I (N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)carbod i imidametil-p-toluenosulfonato). Esta solución se bombeó en un movimiento circular por 1 5 horas a 4 °C a través del tubo. Después se enj uagó con agua, 4 M de solución NaCI y ag ua en cada caso por 2 horas. 5.3. Determinación del número de plaq uetas (EN30993-4) En un 1 m de tubo de silicona largo con 3 mm de diámetro interno dos tubos de vidrio para dar forma de 2 cm de largo, se colocaron. Después el tubo se cerró con un tubo contra ible hacia un círculo y se llenó bajo exclusión de aire por medio de jeringas con un 0. 154 M de solución NaCI. Al hacerlo así una jeringa se utilizó para llenarse en la solución y la otra jeringa se utilizó para remover el aire. La solución se intercambió bajo exclusión de aire (libre de burbujas) con las dos jeringas contra la sangre total citrada de una persona de prueba saludable. Después los agujeros de la cavidad de las jeringas se cerraron al empujar los tubos de vidrio sobre los mismos y el tubo se sujetó tenso hacia una bomba de diál isis. La sangre se bombeó por 1 0 m in utos con una velocidad de flujo de 150 ml/min. El contenido de la plaq ueta de la sangre se midió antes y después de la perfusión con un contador Coulter. Para los tubos de silicona sin revestir, la pérdida de plaq uetas fue de 1 0%. En contraste a esto, la pérdida fue en tubos de silicona, que se revistieron de acuerdo al ejemplo 5.2, en promedio a 0% (número de experi mentos: n=3).

También en este sistema de prueba d inámica se muestra, q ue la activación de plaquetas sobre una superficie revestida por Ac-heparina se red uce. Simultáneamente puede registrarse, que la inmovilización de heparina ejecuta un efecto negativo sobre la hemocompati bilidad de la superficie utilizada. Contra esto la Ac-heparina muestra, de acuerdo a su naturaleza pasiva , nada de efectos en contacto con las plaq uetas. 5.4. Experimentos de sangre total sobre endoprótesis coronarias de acero inoxidable 316 LVM. En línea con los experimentos de biocompatibilidad , las endoprótesis de acero inoxidable 31 6 LVM de 31 mm de largo se revistieron covalentemente con Ac-heparina. En caso de una superficie total de 2 cm2 y u n coeficiente de ocupación de aproximadamente 20 pm/cm2 de superficie de endoprótesis, la carga de tal endoprótesis es de aproximadamente 0.35 g de Ac-heparina. Como comparación : en caso de la profilaxis de trombosis, la velocidad de aplicación d iaria usual de heparina es en contraste 20-30 mg y de esta manera podría corresponder a al menos 60.000 veces el valor. Estos experimentos se llevaron a cabo en el Instituto de Fisiología en RWTH Aachen con el sistema de ciclo Chandler hemodinámico establecido [A. Henseler, B. Oedekoven , C. Anderson , K. Mottaghy; KARDIOTECHNIK 3 (1 999)] . Las endoprótesis sin revesti r y revestidas se expandieron y se probaron en tubos PVC (PVC grado médico) con 600 mm de longitud y 4 mm de diámetro interno. Los resultados de estos experimentos confirman lo acordado a los experimentos discutidos de los tubos de silicona. Lo inicialmente a la endoprótesis, la pérdida de plaquetas atribuida en el persuato de 50% se reduce por el refinamiento de la superficie de endoprótesis con Ac-heparina por más del 80%. La influencia en las endoprótesis coronarias modificadas por superficie de tubo expandido a la pérdida de plaquetas se evalúa en las pruebas adicionales Chandier durante una perfusión de sangre total de 45 minutos. Para esto principalmente el tubo PVC libre de endoprótesis se analiza , la desventaja de este es el valor cero. El tubo vacío muestra una pérdida de plaquetas promedio de 27.4% con respecto a la sangre del donador en una aberración estándar de solamente 3.6%. Este valor base que refuerza las endoprótesis modificadas por superficie diferentes que se expanden en los tubos PVC y se analizan bajo condiciones análogas sobre ellos originó la pérdida de plaquetas. También ocurre en este caso, que la superficie cubierta por endoprótesis, que solamente cuenta por aproximadamente 0.84% de la superficie de prueba total, origina un efecto reproducible e importante sobre el contenido de plaquetas. De acuerdo al tubo vacio (valor base) el análisis de la endoprótesis químicamente no revestida por superficie, encerada, produce una pérdida de plaquetas promedio adicional de 22.7%. Con lo mismo origina con esto en comparación al tubo vacío PVC menor a 1 % de superficie ajena medible, una pérdida de plaquetas aproximadamente comparable. Un resultado directo es que 316 LVM de acero inoxidable médica utilizada como material de endoprótesis induce un daño de plaquetas más fuerte de aproximadamente 100 veces en comparación a una superficie PVC de grado médico, a pesar de que esta superficie de prueba solamente cuenta por 0.84% de la superficie total. Los revestimientos de superficie analizada sobre las endoprótesis coronarias de acero inoxidable muestran que son capaces de reducir muy claramente la enorme dimensión del daño de plaquetas inducido por la endoprótesis (ver fig. 4). Como más eficaces se probaron con 81 .5% de la Ac-heparina (SH4). Si los efectos de las endoprótesis revestidas por Ac-heparina sobre la pérdida de plaquetas se consideran, entonces se dan como resultado buenos valores congruentes. La correlación de la pérdida de plaquetas en el perfusato resp. de la adhesión de las plaquetas a las superficies ofrecidas muestran la confiabilidad de las mediciones. 5.4.1 Revestimiento hemocompatible covalente de las endoprótesis Las endoprótesis no expandidas de LVM 316 de acero inoxidable médica se desgrasaron en el baño ultrasónico por 15 minutos con acetona y etanol y se secaron a 100°C en el clóset de secado. Después se sumergieron por 5 minutos en un 2% de solución de 3 aimnopropiltrietoxisilano en una mezcla de etanol/agua (50/50:(v/v)) y después se secaron por 5 minutos a 100CC. Después, las endoprótesis se lavaron con agua desmineralizada durante la noche. 3 mg de heparina reacetilada y desulfatada se disolvieron a 4°C en 30 mi de 0.1 M de regulador MES (2-(N-morfolino)ácido etanosulfónico) pH 4.75 y se mezclaron con 30 mg de N-ciclohexil-N'-(2- morfolinoetil)carbodiim¡da-met¡l-p-toluenosulfonato. En esta solución 10 endoprótesis se agitaron por 15 horas a 4°C. Después estas se enjuagaron con agua, 4M de solución NaCI y agua en cada caso por 2 horas. 5.4.2 Determinación del contenido de glucosamina de las endoprótesis revestidas por HPLC Hidrólisis: las endoprótesis revestidas se dan en tubos de hidrólisis pequeños y se abandonan con 3 mi de 3M HCI un minuto a temperatura ambiente. Las probetas metálicas se remueven y los tubos se incuban después del sellado por 16 horas en el clóset de secado a 100°C. Después se dejan enfriar, se evaporan tres veces hasta resequedad y se toman en 1 mi de agua filtrada y desgasificada y se miden contra un estándar también hidrolizado en el HPLC: endoprótesis Área de Heparina Área [cm¿] Heparina Heparina ' muestra desulf. + desulf. + desulf. + reacet. reacet. reacet. [g/muestra] [g/cm2] [pmol/cm2] 1 129.021 2.70647E-07 0.74 3.65739E-07 41.92 2 125.615 2.63502E-07 0.74 3.56084E-07 40.82 3 98.244 1.93072E-07 0.74 2.60908E-07 29.91 4 105.455 2.07243E-07 0.74 2.80058E-07 32.10 5 119.061 2.33982E-07 0.74 3.16192E-07 36.64 6 129.202 2.53911E-07 0.74 3.43124E-07 39.33 7 125.766 2.53957E-07 0.74 3.43185E-07 39.34 Ejemplo 6 Evaluación in vivo de las endoprótesis coronaria revestidas (fig. 5) 6.1 Evaluaciones in vivo de endoprótesis coronaria revestidas con Ac-heparina Debido a la información sobre hemocompatibilidad, la cual produjo Ac-heparina en los experimentos in vitro, la idoneidad de la superficie de Ac-heparina como revestimiento atrombogéneo de endoprótesis metálicas se discutió in vivo (experimento de animal). El objetivo de los experimentos fue principalmente evaluar la influencia del revestimiento de Ac-heparina sobre la reacción de recipiente inducida por endoprótesis. Además del registro de casos trombóticos posibles, los parámetros relevantes para los procesos restenóticos como área neoíntima, lumen de recipiente y grado de estenosis, se registraron. Los experimentos de animal se llevaron a cabo en Inselspital Bern (Suiza) bajo la dirección de Prof. Hess un cardiólogo acreditado. Para las evaluaciones se utilizaron puercos domésticos de 6-9 meses de edad, uno para la validación de las endoprótesis por un largo tiempo establecido y se aprobaron como modelo animal. Según se espera en estos experimentos no se registraron casos trombóticos ni agudos, subagudos ni agudos al último, lo cual puede valorarse como prueba para las propiedades atrombogéneas de Ac-heparina. Después de cuatro semanas, los animales se despacharon (eutanizaron), los segmentos de la arteria coronaria con endoprótesis se extrajeron y se analizaron de manera histomorfométrica. Las indicaciones a una toxicidad subcrónica o posible aguda, las reacciones alérgicas o irritaciones ulteriores como consecuencia de la implantación de endoprótesis revestidas por Ac-heparina no se observan durante la fase experimental completa, especialmente en la evaluación histológica. Durante la implantación de endoprótesis as í como también el seguimiento, se lograron las fijaciones de datos coronarios-angiográficos, los cuales permiten una interpretación con respecto a la reacción del recipiente a la implantación de endoprótesis. La diferencia entre la endoprótesis de control sin revestir y la endoprótesis revestida por Ac-heparina es no ambigua. La generación de una capa neoíntima distinta es en caso de que la endoprótesis de control sin revestir sea muy bien observable. Ya después de cuatro semanas el efecto promocional de proliferación de la superficie de endoprótesis sin revestir sobre el tejido circundante ocurre en tal grado, que por último, el daño de la oclusión de recipiente en el área de endoprótesis se da. Contrario en caso de las endoprótesis revestidas por Ac-heparina, se observa una capa neoíntima claramente más delgada, lo cual se argumenta para un crecimiento bien modulado de la endoprótesis bajo el mantenimiento de un lumen de recipiente libre, amplio. Los datos angiográficos coronarios e histomorfométricos detallados sustancian esta conclusión, según puede observarse congruentemente, que por medio del revestimiento de Ac-heparina (SH4) la hiperplasia neoíntima ("restenosis") se reprimió por aproximadamente 17-20% en comparación a la endoprótesis de control sin revestir. Este resultado es inesperado y notable al mismo tiempo. Seguramente, éste no se demandó de una superficie atrombogénea por tener influencia también sobre procesos que conducen a una hiperplasia neoíntima, es decir, para prevenir la restenosis, además de la preposición de características hemocompatibles. Por un lado con una ocupación permanente, densa de la superficie de endoprótesis con Ac-heparina, un contacto de célula directa a la superficie metálica, se previene. Así como en la literatura técnica, la emisión de ciertos iones metálicos en el tejido cercano al implante se discute como una probable razón de restenosis, una potencia anti-restenóica podría encontrarse por una prevención originada por revestimiento de un contacto de metal directo. Por el otro lado tal efecto secundario es plausible, debido a aquella superficie de endoprótesis atrombogénea, pasiva, con la ausencia de una agregación de plaquetas también los efectos proliferativos de los factores de crecimiento liberados de este modo estarán faltando. De esta manera, comenzando desde el lado de lumen, un estímulo importante de la proliferación neoíntima se omite.

Ejemplo 7 Experimentos in vivo de las endoprótesis coronarias revestidas con Ac-heparina covalentemente unida, una segunda capa supradyacente de PLGA 50/50. 7.1 Hemocompatibilidad del aglomerante utilizado in vitro Para la evaluación de la hemocompatibilidad de las endoprótesis de acero inoxidable PLGA 50/50 se revistieron con el pol ímero y se probaron en el Instituto de Fisiolog ía de RWTH Aachen por medio de pruebas de sang re total in vitro. El sistema de ciclo Cha nd ler estandarizado y establecido utilizado es un sistema de tu bo cerrado dinámico, q ue opera sin el uso de una bomba. Dentro del alcance de los experimentos de hemocompatibilidad de sangre total, el factor de plaq ueta 4 (PF4) y el factor de complemento 5a (C5a) se determinaron (ver fig . 14-16). Por razones de comparación, la endoprótesis sin revesti r se incluyó.

Modo de llevar a cabo el experimento: La sangre del donador se toma en 1 .5 U/ml de heparina . Las endoprótesis se i ntroducen en tubos PVC ( I . D. 3.5 mm , L=95 cm) y se fijaron por medio de catéter de balón. Los 4 tubos (K3-K6) y dos tubos vacíos (L1 , L2) se rellenan en cada caso con 7.5 mi de solución de cloruro de sodio isotónico y se giran por 1 5 minutos a 5 r/min a 37°C en el ciclo Chand ler. Los tubos completamente vacíos se rellenan cuidadosamente con sangre de donador con heparina (7.5 mi) y se giran por 60 min a 5 r/min. De acuerdo con lo anterior, las muestras se toman en monocubetas y las jarras de muestra respectivamente (PF4-CTAD, C5a-EDTA, BB-EDTA) y se procesan. La determinación del número de plaquetas no muestra diferencia importante entre los tubos de control vacíos, las endoprótesis no revestidas y revestidas. El PF4 liberado es en caso de que los tubos revestidos y no revestidos estén al mismo nivel . La determinación del factor de complemento activado (C5a) muestra en el caso de endoprótesis revestidas una activación más pequeña que en el caso de las endoprótesis no revestidas. 7.2 Hemocompatibilidad del aglomerante utilizado in vivo La ayuda de los experimentos fue principalmente evaluar la influencia del revestimiento PLGA hacia la reacción de recipiente inducida por endoprótesis. Para los experimentos se utilizaron 28 puercos domésticos de seis a nueve semanas de edad. Las áreas con endoprótresis se evaluaron después de una semana (IWoFUP), un mes (4WoFUP), seis meses (6W0FUP) y después de tres meses (12WoFUP). Los datos obtenidos muestran un efecto positivo sorprendente inesperado, que se debe a la presencia de PLGA 50/50 más allá de la duda. A pesar de que los valores de estenosis después de tres meses duramente difieren para la endoprótesis no revestida y para lá endoprótesis revestida, la reacción de la pared de recipiente hacia la endoprótesis revestida por PLGA es sustancialmente más uniforme. Después de una semana el valor de estenosis se sitúa con 6% significativamente abajo del valor de los implantes no revestidos con 10.4%. El enmascaramiento de la superficie metálica se da como resultado después de cuatro semanas aún con 10% (un aumento de 33%) más que el factor dos de velocidad de estenosis inferior que la endoprótesis no revestida, que alcanza después de este período de tiempo su valor máximo de 22.6% (un aumento de 54%). La endoprótesis revestida muestra un máximo después de seis semanas con solamente 12.33%. Después de 12 semanas, los valores de ambos sistemas se igualan entre sí con aprox. 11% (fig. 16).

Los datos para los procesos restenóticos se determinaron por medio de la angiografía coronaria cuantitativa (QCA) y las evaluaciones de ultra sonido intravascular (IVUS).

Ejemplo 8 Experimentos respecto al revestimiento de superficies con tracrolimo: Pre-experimentos con toluidina azul: Primero, se llevaron a cabo los pre-experimentos con toluidina azul (Aldrich) ya que el tacrolimo puede detectarse qu ímicamente casi difícil.

Químicos: Tubos de acero inoxidable LVM 316 :2.5 cm en longitud, 2 mm en diámetro Poliláctida Fluka, Lote 398555/123500, Hno. 0409 Toluidina azul Aldrich, Lote 19,81 6-1 , Hno. 0430 Regulador PBS pH 7.4 : 14.24 g Na2HP04 l 2.72 NaH2P04. 9 g NaCI Realización: La endoprótesis se pesa sobre el balance analítico y el peso se señala. En un tubo de hidrólisis pequeño 0.5 g de poliláctida se disuelven e 2 mi de CHCI3. Por lo tanto, éste se calienta a 65°C en el baño de agua. La solución se enfría en el compartimiento de congelación. Al mismo se agregan 200 µg de toluidina azul en 200 µ? de CHCI3. La endoprótesis se sumerge en esta solución. Después de un par de minutos, la endoprótesis se toma fuera de la solución con tenacillas y se mueve dentro de la campana de ventilación hasta que el solvente se evapora. Después, la endoprótesis se sumerge por segunda vez. Después del secado por aspersión, la endoprótesis se liofiliza por aproximadamente 1 0 min. Después del secado, la endoprótesis se balancea nuevamente . La cantidad del poliláctido i nmovilizado con tolu id i na azu l se mide de la diferencia de peso (muestra 1 ). Este experimento se repite otra vez con la misma solución (muestra 2). Para la muestra 3, la solución de sumersión ( 1 .93 mi) que se da como resu ltado del experimento 1 (muestra 1 ) y el experimento 2 (muestra 2) se mezcla con 0.825 mg de toluidina azu l en 0.825 mi de CHCI3 y 250 mg de poliláctida . La poliláctida se disuelve durante el calentamiento. Después una endoprótesis se sumerge en la misma dos veces según se descri be a nteriormente.

Resultados: Las endoprótesis sin tratar tuvieron un peso de 1 76.0 mg y 180.9 mg. Después de sumergirse en la solución de poliláctica , las endoprótesis se balancearon 200.9 y 205.2 mg . La solución de sumersión contiene 500 mg de pol iláctida y 200 µg de tolu idina azul . La cantidad un idad de toluidina azul puede medirse para las muestras 1 y 2 de esta proporción. En caso de la muestra 3, 2.755 mi de sol ución contienen 1 mg de toluidina azul y 638.6 mg de poliláctida (peso inicial - muestra de consumo 1 + 2; aprox. 50 mg ). Aquí dos endoprótesis se dan en una preparación para obtener absorciones más altas. A medida que la solución de sumersión fue muy viscosa lo cual produjo un revestimiento muy grueso, esta se diluyó de 2.625 mi con cloroformo a 4 mi.

Concentraciones en la solución de sumersión: Peso de los tubos y el revestimiento medido resultante: Ejemplo 9 Comportamiento de elución de los revestimientos con diferentes concentraciones: Como el pre-experimento un espectro UV-Vis de una solución de toluidina azul en etanol se toma (c=0.1 mg/ml) y la máxima absorción se determina. La concentración de toluidina azul en la solución se mide a un máximo de absorción de 627 nm. A la misma se genera un curva de calibración. Una endoprotesis se sostiene en un vaso de precipitación con 25 mi de solución de cloruro de sodio fisiológico en un regulador de fosfato pH 7.4 (14.24 g de NaH2P04, 2.72 g de K2HP04 y 9 g de NaCI) y se agita suavemente a temperatura ambiente. Después de 0.5, 1 , 2, 3, 6, 24, 48 y 120 horas, cada vez una muestra de 3 mi se toma, se mide espectrocópicamente y se da negra en la preparación.

La absorción de las muestras después de diferentes períodos de tiempo. Para la medición de la concentración, la diferencia de la cubeta (abs. a T=0) se resta del valor medido. Después de 12 y 13 d ías respectivamente, el experimento se terminó. Sobre todas las endoprotesis después de la expiración del experimento, un revestimiento todavía se presentó. Para determinar las cantidades de toluidina azul y polilactida respectivamente que se disolvieron, las endoprótesis se enjuagaron con agua y etanol y después se liofilizaron durante 1 h para balancearlas posteriormente.

En el caso de las concentraciones de 90 9 de toluidina azul por mi de solución de sumersión, las cantidades liberadas de toluidina azul son demasiado bajas que las absorciones se encuentran en el límite de detección del espectrómetro. En el caso de una concentración de 200 µg/ml , los valores después de un par de horas se encuentran en el área medible. Se recomienda para que la medición tenga lugar dos muestras en un vaso de precipitación (jarra de elución) para producir absorciones más altas. En el caso de la concentración de polilactida/toluidina azul más alta, un efecto de saturación parece aparecer. Mientras que la proporción de elución en el caso de las muestras más delgadas tiene una trayectoria casi lineal. Sobre todas las endoprótesis, el revestimiento puede todavía detectarse después de varios días. Después de aprox. 2 semanas, la toluidina azul unida se disuelve en promedio de aproximadamente 1/4 - 1/5. De allí se da como resultado que las muestras todavía podrían haber producido toluidina azul por aprox. 8 a 1 0 semanas. La solución de sumersión puede no ser demasiado gruesa y deberá enfriarse de tal forma que el cloroformo no pueda evaporarse demasiado rápido durante la extracción así como también el espesor del revestimiento llega a ser demasiado grande y no homogéneo. Aquí, la concentración de poliláctida en la muestra 4 (134 mg/ml) parece ser suficiente, arriba de todo en caso de las concentraciones más altas, la solución llega a ser extremadamente viscosa y la poliláctida solamente es muy difícil de disolver.

Ejemplo 1 0 Revestimiento de los solventes por medio del método de rociado: De acuerdo al ejemplo 1 y el ejemplo 2, las endoprótesis no expandidas pre-preparadas se balancean y horizontalmente se sostienen sobre una barra metálica delgada (d=0.2 mm) la cual se adhiere sobre el eje del equipo de alimentación y rotación y gira con 28 r/min. Las endoprótesis se fijan de tal manera que, el interior de las endoprótesis no tocan la barra. En una amplitud de alimentación de 2.2 cm y una velocidad de alimentación de 4 cm/s y una distancia de 6 cm entre la endoprótesis y la tobera rociadora, la endoprótesis se rocía con la solución rociadora respectiva. Después del secado (aproximadamente 1 5 minutos) a temperatura ambiente y aproximadamente en la campana de ventilación durante la noche esta se balancea nuevamente.

Ejemplo 1 1 Revestimiento de las endoprótesis con aglomerante puro: Preparación de la solución rociadora : 1 76 mg de pol ilactida se balancea y se rellena con cloroformo Las endoprótesis se rocían en cada caso con 3 mi de la solución rociadora, se balancean antes y después el rociado y el espesor de la capa de prod ucción se determina al medirse bajo el microscopio 1 00 veces aumentadas.

Ejemplo 1 2 Revestimiento de las endoprótesis con el agente activo puro: Preparación de la solución rociadora: 44 mg de taxol se disuelven en 6 g de cloroformo. Las endoprótesis se balancean antes y después del rociado. No. de Antes del Después del Peso de endoprótesis revestimiento revestimiento revestimiento 1 0.01 94 g 0.01 97 g 0.30 mg Ejemplo 1 3 Determinación del comportamiento de evaluación en el regulador PBS: Cada endoprótesis se colocó en un matraz lo suficientemente pequeño, se agrega 2 mi de regulador PBS, se sella con parapelícla y se incuba en el clóset de secado a 37°C. Después de expirar los intervalos de tiempo seleccionados, en cada caso el sobrenadante se trabajo con pipeta y su absorción UV a 306 nm se mide.

Ejemplo 14 Revestimiento de las endoprótesis hemocompatiblemente equipadas con un aglomerante cargado de agente activo (fig . 7): Solución rociadora: la solución polilactida RG502/taxol se rellena de 145.2 mg de polilactida y 48.4 mg de taxol a 22 g con cloroformo. endoprótesis Solución Antes Después Peso de Peso de Agente Espesor rociadora del del peso revestim iento agente a ctivo de capa peso (g ) (9 ) activo /mm2 s 1 0.8 mi 0.021 80 0.02215 0.35 mg 146 µg 1 .97 7.9 µ?t? 2 0.8 mi 0.021 05 0.02142 0.37 mg 1 54 µg 2.08 6.7 µs? 3 0.8 mi 0.02247 0.02285 0.38 mg 1 58 µg 2.14 9.8 µ?? 4 0.8 mi 0.02395 0.02432 0.37 mg 1 54 g 2.08 1 1 .0 µ?? 5 0.8 mi 0.02247 0.02286 0.39 mg 163 µg 2.20 9.1 µ?? 6 0.8 mi 0.02442 0.02482 0.40 mg 1 67 µ? 2.26 1 2.2 µ?? Ejemplo 15 Revestimiento de las endoprótesis con un aglomerante cargado de agente activo y un agente activo como capa de pintura final (fig. 8). Capa base: 19.8 mg de polilactida y 6.6 mg de taxol se rellenan con cloroformo a 3 g. Capa de pintura final : 8.8 mg de taxol se proporcionan con cloroformo a 2g .

Ejemplo 16 Revestimiento de las endoprótesis con una polilactida que contiene un agente activo hidrofílico y con un agente activo de aglomerante libre como capa de pintura final (fig . 9): Soluciones Rociadoras: Revestimiento Base: 22 mg de polilactida y 22 mg de agente activo hidrofílico se balancean y se rellenan con cloroformo a 5 g. Capa de pintura final: 22 mg de polilactida y 22 mg de poliestireno se balancean y se rellenan con cloroformo a 5 g . Solución Antes del Después del Peso del Peso del rociadora revestimiento revestimiento revestimiento agente activo 0.85 mi 0.0135 g 0.0143 g 0.8 mg 200 µg

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1 . Los compuestos de la fórmula general la y Ib
2. Formula la
3. Formula Ib en donde n es un entero entre 4 y 1050, Y y Z, independientemente entre, representan los grupos -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COC4H9, -COCsH , -COCH(CH3)2, -COCH2CH(CH3)2, -COCH(CH3)C2H5, -COC(CH3)3, -CH2COO-, -C2H4COO-, -C3H6COO\ -C4H8COO", y sales de dichos compuestos. 2. Los compuestos de la fórmula general la según la reivindicación 1 , caracterizados porque Y y Z, independientemente entre sí, representan los g rupos -COCH3> -COC2H5, -COC3H7, -CH2COCT, -C2H4COO", -C3H6COO", asi como también las sales de dichos compuestos. 3. Los compuestos de la fórmula general I b según la reivindicación 1 , caracterizados porque Y representa los grupos -COCH3, -COC2H5, -COC3H7 > as í como también las sales de d ichos compuestos.
4. 4. Un proceso para la producción de los compuestos de la fórmula general la , caracterizado porq ue el sulfato de heparan y/o heparina de sulfato de heparan sustancialmente se sulfata de manera completa y por consecuencia se N-acilata por med io de un ácido.
5. 5. Un proceso para la producción de los compuestos de la fórmula general Ib, caracterizado porque a) quitosan es parcial mente N-carboxialq ui latado y después N-acilatado, o b) quitosan es parcialmente N-acilatado y después N- carboxialquilatado, o c) quitina es parcialmente deacetilada y después N- carboxialquilatada.
6. 6. El proceso según la reivind icación 5, caracterizado porque sustancialmente la mitad de los grupos amino de q uitosan o q uitina se acilatan y la otra mitad de los mismos se carboxialquilatan .
7. 7. Los compuestos de la fórmula general la y I b obtenibles de acuerdo a u n proceso según cualquiera de las reivind icaciones 4-6.
8. 8. Los compuestos de la fórmu la general la y/o Ib según cualquiera de las reivind icaciones 1 , 2, 3 o 7, caracterizados porq ue, el contenido de grupos sulfato por unidad de disacárido es menor a 0.005.
9. 9. Los compuestos de la fórmula general la y/o Ib según cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 7 u 8, caracterizados porque, el contenido de grupos amino libre es menor a 1 % con respecto a todos los grupos -NH-Y.
10. 10. Los compuestos de la fórmula general la y/o Ib según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, 7-9 caracterizados porque, la secuencia de las unidades de azúcar es sustancialmente alternativa. 1 1 . Los compuestos de la fórmula general la y/o Ib según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, 7-10, caracterizados porque, 45%-55% de todos los grupos amino llevan el grupo Y y los grupos amino restantes llevan el grupo Z. 12. El uso de compuestos de la fórmula general la y/o Ib para la producción de superficies hemocompatibles de dispositivos médicos. 13. El uso según la reivindicación 12, caracterizado porque los compuestos de la fórmula general la y/o Ib se unen covalentemente a la superficie. 14. El uso de oligosacáridos y/o polisacáridos para el revestimiento hemocompatible de superficies, caracterizado porque los oligosacáridos y/o polisacáridos contienen la unidad de azúcar N-acilglucosamina o N-acilgalactosamina entre 40% y 60%, y sustancialmente las unidades de azúcar restantes tienen un grupo carboxilo por unidad de azúcar. 1 5. El uso según la reivindicación 14, caracterizado porque sustancialmente cada segunda unidad de azúcar de los oligosacáridos y/o poiisacáridos es N-acilglucosamina o N-acilgalactosamina. 16. El uso según la reivindicación 14 o 15, caracterizado porque en el caso de N-acilglucosamina N-acetilglucosamina y en el caso de N-acilgalctosamina, se interesa N-acetilgalactosamina . 1 7. El uso según la reivindicación 14, 1 5 o 16, caracterizado porque las unidades de azúcar restantes son ácidos uránicos. 1 8. El uso según la reivindicación 1 7, caracterizado porque los ácidos uróincos son sustanciaimente ácido D-glucurónico y ácido L-idurónico. 19. El uso según cualquiera de las reivind icaciones 12-18, caracterizado porque la secuencia de dichas unidades de azúcar es sustanciaimente alterntiva. 20. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 14-19, caracterizado porque los oligosacáridos y/o poiisacáridos comprenden sulfato de heparan sustanciaimente desulfatado y sustanciaimente N-acilatado así como también quitosan parcialmente N-carboxialquilatado y N-acilatado. 21 . Método para el revestimiento hemocompatible de superficies biológicas y/o artificiales de dispositivos médicos que comprenden las siguientes etapas: a) proporcionar la superficie de un dispositivo médico y b) deposición de al menos un oligosacárido y/o polisacárido según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, 7-1 1 , 14- 20 como capa hemocompatible sobre esta superficie y/o b') deposición de una capa bioestable sobre la superficie del dispositivo médico o la capa hemocompatible. 22. El método según la reivindicación 21 , caracterizado porque la capa hemocompatible o la capa bioestable se reviste por medio del método de rociado o sumersión con al menos una capa biodegradable y/o biorstable que comprende un agente activo covalentemente y/o adhesivamente unido. 23. El método según la reivindicación 21 comprendiendo la etapa adicional c): c. deposición de al menos un agente activo en y/o sobre la capa hemocompatible o la capa bioestable. 24. El método según la reivindicación 23, caracterizado porque al menos un agente activo se implementa y/o se deposita por medio de los métodos de rociado o sumersión sobre y/o en la capa hemocompatible o la capa bioestable y/o al menos un agente activo se une por medio de acoplamiento covalente y/o adhesivo a la capa hemocompatible o la capa bioestable. 25. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21 -24, comprendiendo la etapa adicional d): d) deposición de al menos una capa biodegradable y/o al menos una capa bioestable sobre la capa hemocompatible o la capa de agente activo, respectivamente, o d') deposición de al menos un oligosacárido y/o polisacárido según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, 7-1 1 , 14- 20 como la capa hemocompatible sobre la capa bioestable o la capa de agente activo, respectivamente. 26. El método según cualquiera de las reiivndiacciones 21 -25, comprendiendo la etapa adicional e): e) deposición de al menos un agente activo en y/o sobre al menos una capa biodegradable y/o bioestable o la capa hemocompatible. 27. El método según la reividincación 26, caracterizado porque al menos un agente activo se deposita y/o se implementa por medio de métodos de rociado o sumersión sobre y/o en al menos una capa biodegradable y/o bioestable o la capa hemocompatible y/o al menos un agente activo se une por medio de acoplamiento adhesivo y/o covalente a al menos una capa biodegradable y/o bioestable o la capa hemocompatible. 28. El método según cualquiera de las reivindicaciones 25- 27, caracterizado porque la capa biodegradable y/o bioestable se une covalentemente y/o adhesivamente sobre la superficie del dispositivo médico y la capa hemocompatible se une covalentemente a la capa bioestable y la cubre completamente o incompletamente. 29. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21 - 28, caracterizado porque la capa hemocompatible comprende heparina de origen nativo de derivados regioselectivamente sintéticos de diferentes coeficientes de sulfatción y coeficientes de acilatación en el rango de peso molecular del pentasacárido, q ue es responsable de la actividad antitrombótica, hasta el peso molecular estándar de la heparina adquirible de 13 kD, de heparansulfato y sus derivados, oligo- y polisacáridos del glicocalix eritrocítico, heparina desulfatada yN-reac(et)ilatada, quitosan N- carboximetilada y/o parcialmente N-ac(et)ilatada asi como también mezclas de estas sustancias. 30. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21-29, caracterizado porque como sustancias biodegradables para la capa biodegradable polivalerolactonas, ???-e-decalactonas, ácido polilactónico, ácido poliglicólico, polilactidas, poliglicolidos, copolímeros de las polilactidas y poliglicolidos, ???-e-caprolactona, ácido polihidroxibutanoico, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polín id roxibutirato-co-valeratos, poli(1 ,4-dioxano-2,3-dionas), poli(1 ,3-dioxano-2-ona), poli-para-dioxanonas, polianhídridos tales como anhídridos polimaleicos, polihidroximetacrilatos, fibrina, policianoacrilatos, policaprolactonametilacrilatos, ácido poli-b-maleico, policaprolactonabutil-acrilatos, polímeros de multibloque tales como de oligocaprolactonadíoles y oligodioxanonadioles, polímeros de multibloque de éster poliéter tal como PEG y poli(butilenotereftalatos), polipivotolactonas, trimetil-carbonatos de ácido poliglicólico, policaprolactona-glicólidos, poli(g-etilglutamato), poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol-A-iminocarbonato), poliortoésteres, trimetil-carbonatos de ácido poliglicólico, politrimetilcarbonatos, poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)pirrolidona, polivinilalcoholes, poliesteramidas, poliésteres glicolados, polifosfoésteres, polifosfacenos, poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido polihidroxipentanoico, polianhídridos, polietilenoóxido-propilenoóxido, poliuretanos suaves, poliuretanos con residuos de aminoácidos en el elemento principal, ésteres de poliéter tales como polietilenoóxido, polialquenoxalatos, poliortoésteres así como también copolímeros de los mismos, lípidos, musgos de Irlanda, fibrinogen, almidón, colágeno, polímeros a base de proteína, ácidos poliamino, ácidos poliamino sintéticos, zeina, zeina modificada, polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, caseína y fibrina modificada y no modificada, carboximetiisulfato, albúmina, además ácido hialurónico, quitosan y sus derivados, heparansuifatos y sus derivados, heparina, condroitinasulfato, dextrano, b-ciclodextrinas, copolímeros con PEG y polipropilenoglicol, goma arábiga, guar, gelatina, colágeno, colágeno-N-hidroxisuccinimida, lípidos, fosfolípidos, modificaciones y copolímeros y/o mezclas de estas sustancias, se utilizan. 31 . El método según cualquiera de las reivindicaciones 21 - 30, caracterizado porque como sustancias bioestables para la capa bioestable ácido poliacrílico y poliacrilatos tales como polimetilmetacrilato, metacrilato de polibutilo, poliacrilamida, poliacrilonitrilos, poliamidas, polieteramidas, polietilenamida, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinilcetoans, polivinilhalogenuros, polivinilidenhalogenuros, poliviniléteres, poliisobutilenos, polivinilaromatos, ésteres de polivinilo, polivinilpirrolidonas, polioximetilenos, politetrametilenoóxido, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos, polieteruretanos, silícona-polieteruteanos, silicona-poliuretanos, silicona-policarbonato-uretanos, elastómeros de poliolefina, poliisobutilenos, gomas EPDM , fluorosiliconas, carboximetilq uitosanos, poliarileteretercetonas, polieteretercetonas, polietilentereftalato, polivaleratos, carboximetilcelulosa, celúlosa, rayón , triacetatos de rayón, nitratos de celulosa, acetatos de celulosa, hidroxietilcelulosa, celulosabutiratos, celulosaacetatobutiratos, copolímeros de etilvinilacetato, polisulfonas, resinas epoxia, resinas ABS, gomas EPDM, siliconas tales como polisiloxanos, polivinilhalógenos y copolímeros, éteres de celulosa, triacetatos de celulosa, quitosan y copolímeros y/o mezclas de estas sustancias, se utilizan. 32. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21 - 31 , caracterizado porque los sagentes activos se seleccionan del grupo que contiene sirolimo (rapamicina), everolimo, pimecrolimo, somatostatina, tacrolimo, roxitromicina, dunaimicina, ascomicina, bafilomicina, eritromicína, midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina, troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etoposida, teniposida, nimustina, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, 4-hidroxiciclofosfamida, estramustina, melfalan, ifosfamida, trofosfamida, timosin cc-1 , clorambucil, bendamustina, dacarbazina, busulfan, procarbazina, treosulfan, temozolomida, tiotepa, daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, epirubicina, mitoxantrona, idarubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, metotrexato, fludarabina, ácido 2-metiltiazolidina-2,4-dicarboxílico, tialina-sodio (sal de sodio de tialina), fludarabina-5'-dihidrogenfosfato, cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracil, gemcitabina, capecitabina, docetaxel, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, amsacrina, irinotecan, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, aldesleukin, tretinoina, asparaginasa, pegaspargasa, anastrozola, exemestano, letrozola, formestano, aminoglutetimida, adriamicina, azitromicina, spiramicina, cefarantina, dermicidina, inhibidor de proliferación smc 2w, epotilona A y B, mitoxantrona, c-mic-antisentido, b-mic-antisentido, ácido betulínico, camptotecina, PI-88 (oligsoacárido sulfatado), hormona estimuladora de melanocito (oc-MSH), proteína activada C, inhibidor I L 1 -ß , ácido fumárico y sus ásteres, calcipotriol, tacalcitol, lapacol , ß-lapacona, podofilotoxina, betulina, trofosfamida, ácido podofílico, 2-etilhidrazida, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferona a-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol, dacarbacina, exemestan, letrozol, goserelina, cefalomamina, basiliximab, trastuzumab, daclizumab, selectina (antagonista citoquina), inhibidor CEPT, cadherinas, inhibidores de citoquinina, inhibidor COX-2, NFkB, angiopeptina, ciprofloxacina, camptotecina, fluroblastina, anticuerpos monoclonales, que inhiben la proliferación de célula de músculo, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, 1 , 1 1 -dimetoxicanti-6-ona, 1 -hidroxi-1 1 -metoxicanti-6-ona, scoplectina, colquicina, donadores NO tales como tetranitrato de pentaeritritol y sindnoeiminas, S-nitrosoderivados, tamoxifen, staurosporina , ß-estradiol, a-estradiol, estrona, estriol, etinilestradiol , fosfestrol, medroxiprogesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, kamebakaurin y otros terpenoides, que se aplican en la terapia de cáncer, verapamil, inhibidores de quinasa de tirosina (tirfostinas), cicloscoporina A, paclitaxel y derivados de los mismos tal como 6-a-hidroxi-paclitaxel, bacatina, y otros, sintéticamente y de fuentes nativas obtenidas de oligómeros macrocílicos de subóxido de carbono (MCS) y derivados de los mismos, mofebutazona, acemetacina, diclofenac, lonazolac, dapsona, ácido o-carbamoilfenoxiacético, lidocaína, ketoprofen, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina, penicilamina, hidroxicloroquina, auranofina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, celecoxib, p-sitosterina, ademetionina, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, benzocaína, aescina, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida, citocalasina A-E, indanocina, nocadazol, proteína S100, bacitracina, antagonistas de receptor de vitronectina, azelastina, inhibidor de tejido estimulador de ciclasa guanidilo de proteínasa 1 y 2 de metal, ácidos nucleicos libres, ácidos nucleicos incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y ARN, inhibidor 1 de activador de plasminogen, inhibidor 2 de activador de plasminogen, oligonucleótidos antisentido, inhibidores VEGF, IGF-1, agentes activos del grupo de antibióticos tales como cefadroxil, cefazolin, cefaclor, cefotixina, tobramicina, gentamicina, penicilinas tales como dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, antitrombóticos tales como argatroban, aspirina, abciximab, antitrombina sintética, bivalirudina, coumadina, enoxaparina, heparina sulfatada y N-reacetilatada, activador de plasminogen de tejido, receptor de membrana de plaqueta Gpllb/llla, inhibidor de factor Xa, proteína C activada, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, tialin-Na, prouroquinasa, streptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores tales como dipiramidol, trapidil, nitroprusiddos, antagonistas PDGF tales como triazolopirimidina y seramina, inhibidores ACE tales como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inhibidores tioproteasa prostaciclina, vapiprost, a, ß y ? interferona, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina, inhibidores de apotosis, reguladores de apoptosis tales como p65, oligonucleótidos antisentido NF-kB o Bcl-xL, halofuginona, nifedipina, tocoferol, vitamina B1 , B2, B6 y B12, ácido fólico, tranirast, molsidomina, polifenoles té, galato epicatequina, galato epigalocatequina, ácidos Boswellic y derivados de los mismos, leflunomida, anakinra, etanercept, sulfasalazina, etoposida, dicloxacilina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainmida, ácido retinoico, quinidina, disopiramida, flecainida, propafenona, sotalol, amidorona, los esteroides sintéticamente obtenidos y naturales tales como briofilina A, inotodiol, maquirosida A, galakinosida, mansonina, streblosida, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, sustancias no esteroidales (NSAIDS) tales como fenoprofen, ibuprofen, indometacina, naproxeno, fenilbutazona y otros agentes antivirales tales como aciclovir, ganciclovir, zidovudina y antimicóticos tales como clotrimazola, flucitosina, griseofulvina, ketoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprozoales tales como cloroquina, mefloquina, quinina, terpenoides naturales tales como hipocaesculina, barrí ngtogenol-C21 -angelato, 14-dehidroagrostistaquina, agroskerina, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolides, ácido 4,7-oxicicloanisomélico, bacarinoides B 1 , B2, B3, tubeimosida, bruceanol A, B, C, bruceantinosida C, yadanziosidas N y P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina, iso-iridogermanal , maytenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longikaurina B, sculponeatina C, kamebaunina, leukamenina A y B, 13, 8-dehidro-6-a-senecioiloxichaparrina, taxamairina A y B, regenilol, triptolida, además cimarina, apocimarina, ácido aristoloquico, anopterina, hidroxianopterina, anemonina, protanemonina, berberina, cloruro de q ueliburina, cictoxina, sinococulina, bombrestatina A y B, cudraisoflavona A, curcumina, dihidronitidina, cloruro de nitidina, 12-p-hidroxipregnadien-3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, glicosida 1 a, podofilotoxina, justicidina A y B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, maquirosida A, marcantina A, maytansina, licoridicina , margetina, pancratistatina, liriodenina, bispartenolidina, oxoushinsunina, aristolactam-All, bispartenolidina, periplocosida A, galaquinosida, ácido ursólico, deoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metilsorbifolina, hormona estimuladora de melanocito (alfa-MSH), sfateliacromen, stizof ilina, mansonina, streblosida , akagerina, dihidrousambarensina, hidroxiusambarina, strichnopentamina, strichnofüina, usambarina, usambarensina, berberina, liriodenina, oxoshinsunina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, umbeliferon, afromoson, acetilvismiona B, desacetilvimiona A, vismiona A y B. 33. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21 -32, caracterizado porque la deposición o la inmovilización de los oligosacáridos y/o polisacáridos según cualquiera de las reivind icaciones 1 -3, 7-1 1 , 14-20 se logra por medio de interacciones hidrofóbicas, fuerzas van der Waals, interacciones electroestáticas, enlaces de hidrógeno, interacciones iónicas, unión covalente y/o degradación. 34. El dispositivo médico disponible por un método según cualquiera de las reivindicaciones 21 -33. 35. El dispositivo médico, caracterizado porque la superficie del dispositivo médico se revieste directamente y/o por medio de al menos una capa bioestable y/o biodegradable interadyacente y/o capa de agente activo con una capa hemocompatible q ue comprende al menos un oligosacárido y/o polisacárido según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, 7-1 1 . 14-20. 36. El dispositivo médico según la reivindicación 35, caracterizado porque bajo la capa hemocompatible o entre las dos capas hemocomatibles al menos una capa bioestable y/o biodegradable se presenta. 37. El dispositivo médico según las reivind icaciones 35 o 36, caracterizado porque la capa hemocompatible se reviste completamente y/o incompletamente con al menos otra capa bioestable y/o biodegradable supradyacente. 38. El dispositivo médico según cualquiera de las reivindicaciones 36 o 37, caracterizado porque al menos una capa de agente activo se presenta entre la capa bioestable y/o biodegradable y la capa hemocompatible, que comprende al menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio y/o antitrombótico covalentemente y/o adhesivamente unido. 39. El dispositivo médico según cualquiera de las reivindicaciones 35-38, caracterizado porque al menos un agente antiproliferativo, antiinflamatorio y/o antitrombótico se une covalentemente y/o adhesivamente en y/o sobre la capa hémocompatible y/o la capa bioestable y/o biodegradable. 40. El dispositivo médico según cualquiera de las reivindicaciones 35-39, caracterizado porque los agentes activos utilizados se seleccionan del grupo que contiene sirolimo (rapamicina), everolimo, pimecrolimo, somatostatina, tacrolimo, roxitromicina, dunaimicina, ascomicina, bafilomicina, eritromicina, midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromícina, troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etoposida, teniposida, nimustina, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, 4-hidroxiciclofosfamida, estramustina, melfalan , ifosfamida, trofosfamida, clorambucil, bendamustina, dacarbazina, busulfan , procarbazina, treosulfan, timosin -1 , temozolomida, tiotepa, tialin (ácido 2-metiltiazolidina-2,4-dicarboxílico), tialina-sodio (sal de sodio de tiaiina), daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, epirubicina, mitoxantrona, idarubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, metotrexato, fludarabina, fludarabina-5'-dihidrogenfosfato, cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracil, gemcitabina, capecitabina, docetaxel, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, amsacrina, irinotecan, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, aldesleukin , tretinoina, asparaginasa, pegaspargasa, anastrozola, exemestano, letrozola, formestano, aminoglutetimida, adriamicina, azitromicina, spiramicina, cefarantina, inhibidor de proliferación smc 2w, epotilona A y B, mitoxantrona, azatioprina, micofenolatmofetil, c-mic-antisentido, b-mic-antisentido, ácido betulínico, camptotecina, PI-88 (oligsoacárido sulfatado), hormona estimuladora de melanocito (a-MSH), proteína activada C, inhibidor l L 1 -p, ácido fumárico y sus ésteres, calcipotriol, tacalcitol, lapacol, ß-lapacona, podofilotoxina, betulina, trofosfamida, ácido podofílico, 2-etilhidrazida, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferona ot-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol, dacarbacina, letrozol, goserelina, cefalomamina, trastuzumab, exemestan, basiliximab, daclizumab, selectina (antagonista citoq uina), inhibidor CEPT, cadherinas, inhibidores de citoquinina, inhibidor COX-2, NFkB, angiopeptina, ciprofloxacina, camptotecina, fluroblastina, anticuerpos monoclonales, que inhiben la proliferación de célula de músculo, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, 1 , 1 1 -dimetoxicanti-6-ona, 1 -hidroxi-1 1 -metoxicanti-6-ona, scoplectina, colquicina, donadores NO tales como tetranitrato de pentaeritritol y sindnoeiminas, S-nitrosoderivados, tamoxifen, staurosporina, ß-estradiol, a-estrad iol, estriol, estrona, etinilestradiol, fosfestrol, medroxiprogesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, kamebakaurin y otros terpenoides, que se aplican en la terapia de cáncer, verapamil, inhibidores de quinasa de tirosina (tirfostinas), cicloscoporina A, paclitaxel y derivados de los mismos tal como 6-a-hidroxi-paclitaxel, bacatina, taxotero y otros, sintéticamente y de fuentes nativas obtenidas de oligómeros macrocílicos de subóxido de carbono (MCS) y derivados de los mismos, mofebutazona, acemetacina, diclofenac, lonazolac, dapsona, ácido o-carbamoilfenoxiacético, lidocaína, ketoprofen, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam , fosfato de cloroquina, penicilamina, hidroxicloroquina, auranofina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, celecoxib, ß-sitosterina, ademetionina, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, benzocaína, aescina, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida, citocalasina A-E, indanocina, nocadazol, proteína S 1 00, bacitracina, antagonistas de receptor de vitronectina, azelastina, inhibidor de tejido estimulador de ciclasa guanidilo de proteínasa 1 y 2 de metal, ácidos nucleicos libres, ácidos nucleicos incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y ARN, inhibidor 1 de activador de plasminogen, inhibidor 2 de activador de plasminogen, oligonucleótidos antisentido, inhibidores VEGF, IGF-1 , agentes activos del grupo de antibióticos tales como cefadroxil, cefazolin, cefaclor, cefotixina, tobramicina, gentamicina, penicilinas tales como dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, antitrombóticos tales como argatroban, aspirina, abciximab, antitrombina sintética, bivalirudina, coumadina, enoxaparina, heparina sulfatada y N-reacetilatada, activador de plasminogen de tejido, receptor de membrana de plaqueta Gpl l b/l l la, inhibidor de factor Xa, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, prouroquinasa, streptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores tales como dipiramidol, trapidil, nitroprusiddos, antagonistas PDGF tales como triazolopirimidina y seramina, inhibidores ACE tales como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inhibidores tioproteasa prostaciclina, vapiprost, a, ß y ? interferona, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina, inhibidores de apotosis, reguladores de apoptosis tales como p65, oligonucleótidos antisentido NF-kB o Bcl-xL, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranirast, molsidomina, polifenoles té, galato epicatequina, galato epigalocatequina, ácidos Bosweilic y derivados de los mismos, leflunomida, anakinra, etanercept, sulfasalazina, etoposida, dicloxacilina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainmida, ácido retinoico, quinidina, disopiramida, flecainida, propafenona, sotalol, amidorona, los esteroides sintéticamente obtenidos y naturales tales como briofilina A, inotodiol, maquirosida A, galakinosida, mansonina, streblosida, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, sustancias no esteroidales (NSAIDS) tales como fenoprofen, ibuprofen, indometacina, naproxeno, fenilbutazona y otros agentes antivirales tales como aciclovir, ganciclovir, y zidovudina, antimicóticos tales como clotrimazola, flucitosina, griseofulvina, ketoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprozoales tales como cloroquina, mefloquina, quinina, además terpenoides naturales tales como hipocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14-dehidroagrostistaquina, agroskerina, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolides, ácido 4,7-oxicicloanisomélico, bacarinoides B1, B2, B3, tubeimosida, bruceanol A, B, C, bruceantinosida C, yadanziosidas N y P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina, iso-iridogermanal, maytenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longikaurina B, sculponeatina C, kamebaunina, leukamenina A y B, 13,18-dehidro-6-a-senecioiloxichaparrina, taxamairina A y B, regenilol, triptolida, además cimarina, apocimarina, ácido aristoloquico, anopterina, hidroxianopterina, anemonina, protanemonina, berberina, cloruro de queliburina, cictoxina, sinococulina, bombrestatina A y B, cudraisoflavona A, curcumina, dihidronitidina, cloruro de nitidina, 2- -hidroxipregnadien-3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, glicosida 1a, podofilotoxina, justicidina A y B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, maquirosida A, marcantina A, maytansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, bispartenolidina, oxoushinsunina, aristolactam-All, bispartenolidina, periplocosida A, galaquinosida, ácido ursólico, deoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metilsorbifolina, sfateliacromen, stizofilina, mansonina, streblosida, akagerina, dihidrousambarensina, hidroxiusambarina, strichnopentamina, strichnofilina, usambarina, usambarensina, berberina, liriodenina, oxoshinsunina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, umbeliferon, afromoson, acetilvismiona B, desacetilvimiona A, vismiona A y B. 41 . El dispositivo médico según la reivindicación 40, caracterizado porque en el caso de los agentes activos utilizado tacrolimo, pimecrolimo, Pl 88, timosina a-1 , PETN, bacatina y sus derivados, docetaxel, colquicina, paclitaxel y sus derivados, trapidil, a- y ß-estradiol, dermicidina, tialin-sodio, simvastatina, subóxido macrocíclico (MCS) y sus derviados, sirolimo, tirfostina, D24851 , colquicina, ácido fumárico y sus ésteres, proteína activada C (aPC), inhibidores de interleuquina 1 ß y hormona estimuladora de melanocito (a-MSH) así como también mezclas de estos agentes activos se interesan. 42. El dispositivo médico según cualquiera de las reivindicaciones 34-41 , caracterizado porque el dispositivo médico comprende prótesis, órganos, recipientes, aortas, válvulas cardíacas, tubos, partes de reemplazo de órgano, implantes, fibras, fibras vacías, endoprótesis, agujas vacías, jeringas, membranas, conservas, contenedores de sangre , placas de concentración , marcapasos, medio absorbedor, medio de cromatografía , columnas de cromatografía, dializadores , partes de conexión , sensores, ventilas, cámaras centrífugas, recuperadores, endoscopías, filtros, cámaras de bomba. 43. El dispositivo médico según la reivindicación 42, caracterizado porq ue el d ispositivo méd ico es una endoprótesis. 44. Las endoprótesis según la reivind icación 43, caracterizado porque el polímero se deposita en cantidades entre 0.01 mg a 3 mg/capa, se prefieren entre 0.20 mg a 1 mg y especialmente se prefieren entre 0.2 mg a 0.5 mg/capa . 45. La endoprótesis según la reivindicación 43 o 44, caracterizado porq ue el agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio y/o antitrombótico se comprende en una concentración farmacéuticamente activa de 0.001 - 1 0 mg por cm2 de superficie de endoprótesis. 46. El uso de la endoprótesis según cualq uiera de las reivind icaciones 43-45 para la prevención o reducción de restenosis. 47. El uso de la endoprótesis según cualq uiera de las reivind icaciones 43-46 para la liberación contnua de al menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio y/o antitrombótico. 48. El uso de los dispositivos méd icos seg ún cualquiera de las reivindicaciones 34-41 para el contacto directo con la sangre. 49. El uso de los dispositivos médicos seg ún cualquiera de las reivind icaciones 34-41 para la prevención o reducción de la adhesión de proteínas sobre las superficies rvestidas de los dispositivos médicos. 50. El uso según cualqu iera de las reivindicaciones 48 o 49, caracterizado porque la superficie hemocompatiblemente revestida de placas de microconcentración u otro medio vehículo utilizado para los métodos de detección diagnóstica previene o reduce la deposición no específica de proteínas. 51 . El uso según cualquiera de las reivindicaciones 48 o 49, caracterizado porque la superficie hemocompatiblemente revestida de medio absorbedor o medio cromatográfico previene o reduce la deposición no específica de las proteínas.