NO742584L

NO742584L -

Info

Publication number: NO742584L
Application number: NO742584A
Authority: NO
Inventors: E Felder; D Pitre
Original assignee: Bracco Ind Chimica Spa
Priority date: 1973-07-17
Filing date: 1974-07-16
Publication date: 1975-02-10
Also published as: HU168361B; JPS5534793B2; ATA505574A; AT331968B; AU7133774A; CH576256A5; ZA743961B; NL7409056A; DD111804A5; FR2237622A1; BE816452A; AT336580B; JPS5047939A; ES427653A1; ATA505474A; SE7408014L; DE2425912A1; DE2425912B2; FR2237622B1; NL156919B

Description

Trijodbenzoesyrer med røntgenkontrastvirkning.

Foreliggende oppfinnelse angår røntgenkdntrast~

virkning oppvisende, eller, anderledes uttrykt, som skyggegivende komponenter i røntgenkontrastmidler anvendelige„ hittil ukjente 3-hydroksyacylaminometyl^5-ac,ylamino-2,4 „ 6-tri jod-benzoesyrer med den almene formel I

• hvor

a) R betegner, metyl, R' betegner hydroksy og R" betegner hydrogen, b) R betegner metyl, R' betegner hydrogen og R" betegner hydrogen, c) R betegner metyl, R' betegner hydroksy og R" betegner metyl, d) R betegner hydrogen, R' betegner hydroksy og R" betegner

hydrogen,

é) R betegner hydrogen, R' betegner hydroksy og, R" betegner metyl samt deres særdeles godt tolerable natrium- og/eller alkanolamin-salter._ Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med den almene formel.I.

De hittil ukjente forbindelser ifølge oppfinnelsen

er derivater av

3-aminpmetyl-S-amino-2,4,6-trijod-benzoesyrej som i 3-stillingén inneholder en

ct-hydroksypropionylaminometyl- eller hydrMcsyacetylaminometyl-gruppe, og i S-stillingen inneholder en hydroksyåcetylamino-, acetylamino- eller a-hydroksyprdpionyiamino-gruppe:

a) 3-a-hydroksypropionylaminometyl-5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre, b) .3-a-hydroksypropionylaminometyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre, ' c) 3-a-hydroksypropionylaminometyl-5-o-hydroksypropipnylamino-2,4,6--trijod-benzoesyre, d) 3-hydroksyacetylaminometyl-5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-benxoesyre, e) . 3-hydroksyacetylaminometyl-5-a-hydroksypropionylamino,2,4,6-tri-jod-benzoesyre

samt deres godt tolerable salter.

Disse forbindelser utmerker seg især ved sin opti-male intravenøse tålbarhet.

Forbindelsenes vandige saltoppløsninger egner seg derfor særdeles godt til urografi og vasografi, hvor først og fremst optimal tolerabilitet samt tilstrekkelig evne til å gå over i urinen utgjør de viktigste bedømmelsøskriterier for et røntgenkontrastmiddel.

Med hensyn til tålbarheten er de foreliggende hittil ukjente forbindelser tydelig overlegne, både i forhold til de i strukturell henseende nærmestliggende kjente forbindelser og i forhold til de beste for tiden til uro-/vasografi i praksis anvendte forbindelser.

I nedenstående tabell er anført tålbarheten og

evnen til å gå over i urinen for de hittil ukjente skyggegivende komponenter A', B, C og D, for den strukturelt nærmestliggende kjente forbindelse I og for de beste i praksis anvendte urografi-midler K, L og M, blant hvilke K likeledes i strukturell henseende er nært beslektet med forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

De riedenfor angitte data er bestemt etter, identiske metoder og under samme ytre betingelser. Dé kan derfor umiddel-bart sammenlignes kvantitativt med hverandre.

Bokstavsymbolene for forbindelsene har følgende betydninger: A: 3-a-hydroksypropionaminometyl-5-hydroksyacetylamino-2 ,'4,6-tri- jod-benzoesyre (eksempel 1)

B: 3-a-hydroksypropionylaminometyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre (eksempel 2)

C: 3-hydroksyacetylaminometyl-5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre (eksempel 4)

D: 3-hydr6ksyacetylaminometyl-5-o-hydroksypropionylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre (natriumsalt (eksempel 7)

I: 3-acetylaminometyl-5~hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre,

(eksempel 1 i tysk offentiiggjørélsesskrlft nr. 2.124.904 (7.

desember 1972))

K: 3-acetylaminometyl-5-acetylamino-2;4,6-trijod-benzoesyre

[generisk betegnelse (international non->propri©tary name INN). a JODAMIN] (sveitsisk patentskrift nr. 414.063)

L: 3,5-bis-(acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre [INN°AMIDOTRIZOAT]

(sveitsisk patentskrifter nr. 332.648 og 337.613)

M: S-acetylamino-2,4,6-trijod-N-metylisoftalamidsyre [INN ACIDUM

IOTALAMICUM]

(sveitsisk patentskrift nr. 424.751).

Opplysninger til tabellen.

Forbindelsene administreres i form av sine vandige N-metylglukamin (MGA)-saltoppløsninger.

Toksisitet: Til disse forsøk ble anvendt hvite hanmus. Dose-angivelsone ar basert på syre (S) og jod (J).

Urinutskillelse: Fra bedøvende kaniner oppfanges urinen kontinuerlig ved katetisering av urinlederen. I

dette sekret bestemmes innholdet av de admi-nistrerte, joderte forbindelser ved bestemmelse av jodinnholdet med en såkalt autoanalyser.

På grunnlag av de oppnådde måledata ble ut-skillelseshastigheten og -kvoten beregnet.

Resultater.

Det fremgår av tabellonp at forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser langt bedro tålbarhet enn de strukturelt nærmestliggende kjent© og de besto i praksis anvendte forbindelser.

Do oppfyller dermed et aktuelt behov innenfor røntgendiagno-stikken o

Do hittil ukjente forbindelser med den almene formel I anvendes vanligvis i form av sine fysiologisk godt tolerable, ssrdeles lett vannoppløselige, injisorbcro natrium- og/eller alkanolamin-saltoppløsningor, som inneholder ca. 150 - 450 rag J/ml. Som olkanolaain-saltor egner sog særlig godt opp- løsninger av mono-, di- og poly-hydroksylamin-salter, for eksempel N^metylglukamin-, N^raetylxylamin- (a l-metylamino-l-desoksy-[D3-xylit), l-metylamino-2,3-propandiol=, diotanolamin-, monootanolamin- og tris-(hydroksyaetyl)-aminometan-saltQr.

, .Det lean også anvendes blandinger av de nevnte salter.

Fremgangsmåton til fremstilling av d©som skyggegivende komponenter i røntgenkontrastmidler anvendelige, hittil ukjente 3-hydroksyacylaminomotyl-S-acylaaino-2,4,6-trijod-benzoe-syrer méd den angitte almene formel I eller deres salter karak-teriseres v®d„ at 3-aminometyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesyre omsettes med en syre med don almene formel II.. hvor R^O- betegner en acyloksygruppe, en lett spaltbar etergruppe eller et lett hydrolyserbart halogenatom, og R betegner halogen eller en metylgruppe, og med yannfjernende midler eller med et anhydrid eller halogenid av denne syre, og den dannede, ved hydroksylgruppen mod en acyloksy-, eter- eller halogenfunksjon maskerte 3-hydroksyacylaminometyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesyre omsettes videre med en syre med den almene formel III

hvor R'<1>betegner hydrogen, en acyloksygruppe, en lett spaltbar etergruppe eller et lett hydrolyserbart hydrogenatom, og R" betegner hydrogen eller en metylgruppe, og med vannfjernende midler eller med et anhydrid eller halogenid av denne syre, hvoretter den tilsvarende 3-hydrok3y-acylaminometyl-S-acylamino-2,4,6-trijod-, benzoésyre med den almene formel I isoleres, idet samtidig be-skyttelsesgruppene, som maskerer hydroksyfunksjonen, fraspaltes hydrolytisk eller hydrogenolytisk, fortrinnsvis ved lett oppvarming i alkalisk miljø.

Som acylerend© midler anvendes i reglen halogenider, især klorider, eller anhydrider av karboksylsyrer med den almene formel II eller III.

identiske, kan de beskrevne omsetninger med II og med III eller med halogenider eller anhydrider derav naturligvis sammenfattes til en enkelt operasjon. Det er dog stadig slik0at det først© er 3-aminometyl-gruppen, som acyleres, da denne ©r mere reaktiv enn den aromatiske aminogruppe i 5-stillingen. Det er dog i disse tilfeller ikke nødvendig å isolere en tilsvarende intermediært dannet 3-acylaminometyl-5-amino-2,4,<5-fcrijod°benxoesyre.

Til infiføring av hydroksyacylainino-gruppene er det nødvendig, å anvende et acyleringsmiddel med den almene formel II , og/eller III eller et halogenid eller anhydrid derav, hvis hydroksy funksjon er maskert, fortrinnsvis ved forestring med en karboksylsyre eller hydrogenhalogenidsyre eller med en lett spaltbar eterfunksjon.

Som maskerende karboksylsyreestergruppe for hydroksygruppen kommer fortrinnsvis en lavere alifatisk acyloksygruppe,

for eksempel acetoksygruppen i betraktning. Med samme resultat kan man imidlertid også benytte en aralifatisk eller aromatisk acyloksygruppe.

Denne acylgruppe på HO-funksjonen fraspaltes igjen ved alkalisk hydrolyse ved isoleringen av sluttproduktet. Hertil kreves i reglen ingen særskilte operasjoner. Ved acyleringen av trijoderte aromatiske aminer, herunder anvendelse av syreanhy-drider, acyleres nemlig ofte begge H-atomer: på det aromatiske nitrogenatom (1) . De ved N-atomet diacylerte derivater er ikke , særlig stabile, og de spaltes ved mild,alkalisk hydrolyse til mono-acylforbindelsene (2). Under nøyaktig de samme betingelser hyJro-lyseres samtidig eventuelle i molekylet tilstedeværende acyloksy-grupper (3).

Hydrogenatomet i den hydroksyfunksjon, som skal maskeres, kan Imidlertid i stedet for med en acylgruppe også erstattes med en lett fraspaltbar benzyl-, difenylmetyl-, tri-fenylmetylr(tri€yl-) eller for eksempel en trimotylsilylgruppe. Disse eterfunksjoner kan i reglen lett spaltes ved sur hydrolyse, uten at amidbindingen derved spaltes. Bndolig kan hydroksy-funkspnen for omsetningenes formål også erstattes med en lett hydrolyserbar halogenfunksjon, nemlig klor„ broa eller jod, og til slutt ved alkalisk hydrolyse - ganske analogt med en acyloksygruppe - omdannes til hydroksy.

Acyleringenes rekkefølge kan også vondes om, idet man først fremstiller en 3-aminometyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre og deretter acylerer denne på 3-aminometylgruppen ved omsetning med en syre med den almene formel II

eller med et halogenid eller et anhydrid derav.

Denne fremgangsaråtevariant er infcilertid vanligvis upraktisk, da 3-aininometyl-5-acylaraino-2,4,6-trijod-benzoesyre

ikke kan fremstilles direkte fra 3-aminometyli-5-amino-2,406-tri-jod-benzoesyre; tvertimot må først den alifati3ke aminoetyl-gruppen beskyttes eller maskeres med en selektivt spaltbar gruppe, for eksempel en uretan- eller urinstoffgruppe, jfr. eksempel 5.

Oppfinnelsen belyses nsnaere ved følgende eksempler:

Fremgangsmåte- og stoffeksempler.

Eksempel 1. 3-a-hydroksypropionylaminometyl-5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trij od-benzoesyre. Formel I: R « -CH3, R' - -0H, R" ° -H. V a) Til SS,4 g (0,1 moi) 3-aminometyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesyre - E. Felder et al, Heiv©tica chimica Acta 4Ji.

259 (196S) - i 200 ml vann og 100 ml IN natriumhydroksydoppløs-ning dryppes ved istemporatur samtidig 15 g o-(éller 2-)acetoksy-

propionylklorid (0,1 mol) i 30 ml aceton og 100 ml IN natrium-hydroksydoppløsning. Når reaksjonen er tilendebragt, faller pH-verdion til 5, og uforandret 3-aminometyl-5-amino°2,4,6-trijod-benzpesyre utskilles litt etter litt. Etter 16 timers forløp fore-tas filtrering. Filtratet surgjøres sterkt ved tilsetning av saltsyre, hvorved det utfellos 3-(a-acetoksypropionyl)-aminometyl-5-

amino-2,4,6-trijod-benzoesyre.

Utbytte: 46 g (svarer til 89% av det teoretiske»når det tas hensyn til det gjenvundne utgangsmateriale - 11,5 g) . Smeltepunkts 203 - 204°C (spaltning).

Tynnskiktskromatogram (D.C.) på silikagel: med utviklingsmiddel metyletylketon/iseddik„ 50%'ig etanol i forholdet 20:3:6. Rf-verdi 0,89.

Analyse:

b) Til 13,2 g (0,02 mol) av den under 1 a) fremstilte forbindelse i 30 ml dimetylformamid dryppes ved istemperatur 5,4 g

acetoksyacetylklorid. Det omrøres i 4 timer ved romtemperatur,, hvoretterreaksjonsoppløsningen inndampes i vakuum.

Residuet røres ut med 200 ml vann, hvorpå det fore-tas sugefiltrering, og oppløses i fortynnet natriumhydroksydbpp-løsning. Oppløsningen oppvarmes til 50°C, idet pH-verdien ved suksessiv tilsetning av IN natriurahydroksydoppløsning holdes på

IO. Oppløsningen surgjøres deretter med fortynnet saltsyrep og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet opptas i 150 ml etanol. Uorganiske salter- NaCl og noe NaOOCCHj- utskilles og frafiltreres. Det alkoholiske filtrat inndampesp og residuet oppløses i 30 ml kokende vann. Av denne vandige oppløsning utkrystalliserer litt etter litt 3-a-hydroksypropionylaminometyl-5-hydroksyacetyl-amino-,2,4,6-tr i jod-benzoesyre.

Utbytte: 9,7 g. ;

Smeltepunkt: 166 - 168°C.

Analyse:

Beregnet ekvivalentvokt: 692, funnet: 688, H20 ° 2,6$. Tynnskiktskromatogram. Utviklingsmiddel som i avsnitt a). R£-verdi°0,48. Oppløseligheter: Det rene produkt er selv i varmt vann og i kloroform relativt lite oppløselig, derimot lett opp-løselig i metanol og moderat oppløselig i etanol. Natrium (Na)- og N-metylglukamin (MGA)-salt: > 100 g/100 ml ved 20°C. Eksempel 2. 3-a^hydroksypropionylaminometyl-5-acetylamino-2,4,6-tri jod-benzoesyre. Formel I: R ■ -CHj, R' - -H, R" « -H.

a) 46,1 g (0,07 mol) 3-(a-acetoksyprop4onyl-5-araino= -2,4,6-trijod-benzoesyre - fremstilt i eksempel 1 a) - acetyleres

ved 3 timers oppvarming på dampbad sammen med 20 ml oddiksyrean-hydrid i 100 ml iseddik og 0,1 ml svovelsyre i Produktet utkrystalliserer.

Utbytte: 35,3 g 3-(o-acetoksypropionyl)-aminometyl-'S-acetylamino--2,4,6-trijod-benzoesyro (71% av det teorotiske). Smeltepunkt: 245°C (spaltning). Tynnskiktskromatogram. Utviklingsmiddel som i eksempel 1 a). R£-verdi 0,075.

Analyse:

b) .x- 35,3 g av denvovenstående avsnitt a) fremstilt© forbindelse oppløses i 50 ml IN natriumhydroksydoppløsning pluss

100 ml vann, og det oppvarmes til S0°C. Ved kontinuarlig tilsetning av IN natriumhyiroksydoppløsning holdes oppløsningen på pH-verdi 10, inntil a-acetoksygruppen er fullstendig hydrolysert. Deretter innstillos oppløsningen på pH-verdi 5 ved tilsetning av saltsyre, og don uklare oppløsning behandles med aktivt kull og filtreres, og filtratet surgjøres med 18% ig saltsyre. Don ut-skilte 3-a-hydroksypropionylaminometyl-5-acetylamino-2,4,6-tri-jod-benzoosyre fraskilles ved sugefiltroring.

Utbytte: 31 g (941 av det teoretiske).

Smeltepunkt: 180 - 185°C.

Dette rå produkt oppløses i 50 ml kokende metanol, hvorved det inntrer en omdannelse av krystallformen og litt etter litt utskilles ren 3-a-hydrok3ypropionylaminometyl-5-acetylamino-2,4t6-trijod-benzoesyre (28,5 g): Smeltepunkt: 262 - 265°C, spaltning. v.

Analyse:

Beregnet ekvivalentvekt: 658, funnet 668.

Tynnskiktskromatogram. Utviklingsmiddel som i eksempel la).

R^-yerdi •- 0,60. Oppløseligheter: Selv ved koketemperatur lite oppløselig i

vann, metanol, etanol og kloroform. Na- og MGA-salt: >. 100 g/100 ml! ved 20°C.

Eksempel 3. 3-a-hydroksypropionylaminoraetyl-5-a-hydroksypropionylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre. Formel I: R » CHj, R<*>= OH, R" ="CHj.

10,8 g 3-aminometyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesyre (0,02 mol) suspenderes i 30 ml dimetylformamidiogAet tilsettes under omrøring og isavkjøling dråpevis 15 g 2-acetoksypropion-syreklorid (0,1 mol). Etter 15 timers forløp inndampes den erholdte oppløsning til tørrhet i vakuum. Residuet behandles med 150 ml vann, underkastes sugefiitrering og oppløses i 50 ml vann ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat. Oppløsningen fil-, trereSj og filtratet felles med saltsyre.

Bunnfallet oppløses i 50 ml vann ved tilsetning av 2N.natriumhydroksydoppløsning, oppvarmes til 60°C og holdes på en pH-verdi på 10 ved dråpevis tilsetning av 2N natriumhydroksyd-oppløsning, hvorved acetoksyfunksjonen hydrolyseres. Etter av-kjøling gjøres blandingen sterkt sur med saltsyre. Det dannes et bunnfall., Påi tross av dette inndampes hele suspensjonen i vakuum, og inndampningsresiduet tørres. Tørrstoffresiduet ekstra-heres med absolutt etanol eller isopropanol. Saltene (NaCl NaOCOCHj) forblir uoppløst. Ekstrakten inndampes i vakuum. Residuet (smeltepunkt 120 - 130°C) opptas i 20 ml kokende etylacetat. Ved avkjøling utkrystalliseres ren 3-o-hydroksy-propionylamindmetyl-5-a-hydroksypropionylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre. Smeltepunkt: 245°C (spaltning). Analyse:

Beregnet ekvivalentvekt: 688, funnet 684..

Tynnskiktskromatogram med utviklingsmiddel metyletylketon/iåeddik/

etanol (50Ug) i forholdet 50:3:6.

Rf-verdi - 0,58.

Eksempel 4. , 3-hydroksyacetylaminoraetyl-5-hydroksyacetylaraino-2 g4,6-trijod-benzoesyre. Formel I: R°- ti, R<1>«» -0H, R"°-H.

21,72 g (0,04 mol) 3-aminometyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesyre suspenderes i 80 ml dimetylacetamid, og ved Q°C tilsettes i løpetav 25 minutter under omrøring 27,2 g (0,2 mol) acetoksyacotylklorid [CHjCOOC^COCU . Temperaturen får litt.etter litt stige til romtemperatur, blandingen omrøres i ytterligere 13 timer; og deretter helles reaksjonsoppløsningen i 400 mi vann. Det utfelte produkt frafiltreres ved sugefiltrering, vaskes med vann, opptas i vann bg IN natriumhydroksydoppløsning og innstilles på en pH-verdi på 6. Den resulterende oppløsning filtreres klar, innstilles på en pH-verdi på 9,5 med NaOH og oppvarmes til 55 C. Blandingen holdes på en pH-vordi på 9,5 ved fra tid til annen å tilsette NaOH (80 ml IN NaOH). Etter 1 - 2 timers forløp avkjøles oppløsningen, som surgjøres med saltsyre.

Det ønskede produkt feller ut. Produktet kan renses ytterligere ved onikrystallisasjon fra fortynnet natrium-hydroksydoppløsning med saltsyre.

Utbytte: 22,2 g (84,2% av det teoretiske). Smeltepunkt: 188 - 189°C.

Analyse: .Beregnet ekvivalentvekt: 659,94, funnet: 655 og 665. Tynnskiktskromatogram med utviklingsmiddel butanol/iseddik/vann i forholdet 3:1:2. Rf-verdi - 0,4.

Produktet opptar i fuktig luft 2 mol krystallvann.

Oppløseligheter: Vann 20°C: 2%, 96°C: 20°C etanol 20°C: 50%, metanol 20°C: 50%

Na-salt:E 100 g/100 ml oppløsning ved 20°C.

Eksempel 5»3-a-hydroksypropieaylaminomotyl-S-acotylaainO"2,4,6-trijod-benzoesyre. Formel I: R°-ci-33, R' -1-3, R"°-H.

8,8 g (0,015 mol) 3-aminometyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre suspenderes i 30 ml dimetylformamid.

Til fullstendig fjernelse av fuktighet avdestilløres ca. 10

ml av oppløsningsmidlet i vakuum. Til donn© oppløsning dryppes under omrøring 4,5 g (0,03 mol) o^acetoksypropionylklorid i 10 ml dimetylformamid, blandingen omrøre3 i ytterligere 20

timor vod romtampøratur, og deretter inndampes reaksjonsopp-løsnigen fullstendig i vakuum. Residuet rives med vann, filtreres ved sugefiltrøring, oppløses i 100 ml vann og 2N natrium-hydroksydoppløsning, oppvarmes til 50°C og holdes på on pH-verdi på 10 ved kontinuerlig tilsetning av IN natriumhydroksyd-oppløsning, inntil acetokéygruppen er fullstendig hydrolysert.

Produktet utfelles vod surgjøring med saltsyre og renses på analog måte som beskrevet i eksempel 2b).

Utbytte: 8 g (81% av det teoretiske).

Beregnet©kvivalcntvokt: 658, funnet 667.

Fremstilling av don som utgangsmateriale anvendte S-aminom©tyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre: a) 3-benzyloksykarbonylaminometyl-5-azaino-2,4,6-trijod-b©nzoosyro.

54,3 g (0,1 mol) 3-aminometyl-5-amino-2„4,6-trijod-benzoesyre suspendores i 500 al vann og bringes i oppløsning ved tilsetning av 100 ml 1,0N natriumhydroksydoppløsning. Til denne

oppløsning settes samtidig ved 5 - 10°C 40 ml av on 50%ig opp-løsning av 0,11 mol klormaursyrebenzylester i toluenc og det til-dryppes under omrøring 100 ml 1,0N natriumhydroksydoppløsning, hvorved

oppløsningens pH-verdi holdos mellom 10 og 11. Deretter innstilles oppløsningens pH-verdi på 7, og blandingen ekstrahoros med etyleter. Don vandige fase surgjøros, hvorvod produktot foller ut.

Det fås 55,4 g (82% av det teoretisk©).

Ved oppløsning i varm iseddik skjør spontan krystallisasjon.

Smeltepunkt: 205 - 208°C.

Analyse: b) 3-benzylaksykarbonylamino2ietyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoosyro.

En blanding av 67,8 g (0,1 mol) 3-benzyloksy-karbonylaminom9tyl-S-amino-2,4,6-trijod-b©nzo©syre. 120 ml iseddik, 20 ml oddiksyroanhydrid og 0,1 ml konoøntrort svovelsyre oppvarmes på et dampbad under omrøring i 3 timor. Først oppløses produktet, deretter krystallisoror dot. Dot fås 60 g (84% av det teoretiske) mod smeltepunkt 210 - 215°C.

Analyse: c) 3-aminomctyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod°bensoesyr©.

Til 55 ml 40 vektpro3entig bromhydrogonsyro i iseddik settos litt etter litt 19,3 g 3-benzyloksykarbonylamino-raetyl-S-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre. Det utvikles kar-bondioksyd. Blandingen omrøres i ca. 1 time ved romtemperatur og 1 time ved 40°C. Derøttor helles blandingen ut i 250 ml etyleter.

Det dannede bunnfall frafiltreres ved3ugefiltrering, vaskes med etyleter, tørres, oppløses deretter i vann, innstilles på on pH-verdi på 5 ved tilsetning av natriumhydroksydoppløsning og

får stå natten over. Den dannede 3-aminometyl-S-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesyr©utkrystalliserer. Forbindelsen inneholder 2,5 mol krystallvahn.

Utbytte: 13,9 g (88% av det teoretisk©). Smeltepunkt: 2S8-259°C.

Analyse :•

Eksempel 6.

3-hydroksyacetylaminometyl-5-hydroksyacotylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre. Formel I: R°-H, R' » -OH, R" » -H.

Denne forbindelse fås også, når don ved omsetning av Opi mol 3-aminometyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoo3yre med 0,3 mol kloracotylklorid i dimetylacetamid ved 0 - 10°C erholdte 3- kloracetylamin6metyl-5-kloracetylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre får stå i vann ved 20 - 50°C med minst 3 mol natriumhydroksyd, og det dannede produkt utfelles ved tilsetning av saltsyre og renses på analog måte som beskrevet i eksempel 4..

Utbyttes 55 g (ca. 83% av det teoretiske).

Eksempel 7.

3-hydroksyacetylaminometyl-5-o-hydroksypropionylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre. Formel I: R » -H, R' » -0H, R" » "CHj.

a) 108 g ( 0,2 mol) 3-aminometyl-5°amino-2,4,6-trijod-benzoesyre suspenderes i 400 ml vann og oppløses ved

tilsetning av 200 ml 1,0N vandig natriumhydroksydoppløsning. Til denne oppløsning dryppes i løpet av.ca. 1 tim© under omrøring

og isavkjøling samtidig 1) en oppløsning av 27,3 g (0,2 mol) acetoksyacetylklorid i 60 ml aceton og 2) 200 - 220 ml 1,0N natriumhydroksydoppløsning, hvorved reaksjonsoppløsningens pH-verdi holdes mellom 10 og 10,5.

Etter avslutning av tildrypningen omrøres blandingen ytterligere i 2 timer ved 10 15°C og en pH-verdi på 10 - 10,5. Blandingen innstilles deretter på en pH-verdi på 5, og oppløsningen

omrøres ytterligere i 2 timer. Et ubetydelig bunnfall bestående av utgangsmateriale frafiltreres. Filtratet gjøres deretter

sterkt surt, og det resulterende bunnfall frafiltreres ved sugefiltrering etter 15 timers forløp. Dette mellomprodukt består av 3-acetokdyacetylaminometyl-S-amino-2,4,6-trijod-benzoesyre.

Mengde: 120 g (93,4% av det teoretiske).

Smeltepunkt: 210°C (sintrer), 224°C (spaltning).

Analyse:

Tynnskiktkromatogram med utviklingsmiddel metyletylketon/

iseddik/etanol (50%ig) i forholdet 20:3:6. R£-verdi 0,84,.

15°C under omrøring;dråpevi3 51 g a-acotoksypropionylklorid.

Blandingen omrøres ytterligere noen timer ved romtemperatur, og roaksjonsoppløsniigen inndampes i vakuum tii tørrhet» Residuet

oppløses i en liten mengde aceton og settes under omrøring til

1 liter vann. Det utfelte fettete produkt oppløses i 60 ml 15$ig

natriumhydroksydoppløsning, oppvarmes til 50°C og holdes på en pH-verdi på 10 ved tilsetning av 15$ig natriumhydroksydoppløsning, inntil acetoksygruppen er fullstendig forsepet. Deretter sur-gjøres med 18Hg saltsyre. Det dannes intet bunnfall. Oppløsningen inndampes i vakuum til tørrhet. Residuet oppløses i absolutt

etanol (ca. 1 liter), hvorved koksaltet skiller ut. Dette frafiltreres. Filtratet inndampes. Det halvfaste residura suspenderes

. i 200 ml etanol, dot tilsettes 3S g N,N-dimetyl-cyklohoksylarain,

og deretter omrøres blandingen ved romtemperatur (3 timer) og deretter ved istemperatur (S timor). Dot utfelte cykloheksylamin-salt (74 g) frafiltrcros ved sugefiltrcring. Til 70 g (0S086 mol) dorav i 100 ml vann tilsettos ca. 90 ml IN natriumhydroksydopp-løsning. Den resulterende oppløsning inndampes i, vakuum til tørr-het. Residuet oppløses i vann, surgjøres sterkt med saltsyr© og inndampes til tørrhet. Inndaopningsresiduet oppkas i varra tørr etanol, det utfelto koksalt frafiltreres, og filtratet inndampes. Residuet suspenderes i vann, hvorved den hittil ukjente syre krystalliserer.

Mengde: 35 g. Smeltepunkt: 240 - 242°C.

Analyse:

Beregnet ekvivalentvekt: 674, funnet: 682.

Tynnskiktskromatogram ved utviklingsmiddel me.tyletylketon/ iseddik/etanol (50fl-ig) i forholdet

20:3:6. R£-verdi°0,495.

Oppløseligheter: Na- og MGA-salt: Meget lett oppløselig i vann.

Formuleringseksempler.

; De ovenfor beskrevne hittil ukjente 3-hydroksyacy1-amino=5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesyrer med deh almene formel I formuleres til den foretrukne anvendelse som uro- og vasografi-midlér vanligvis i form av injiserbare ©Hor infundérbare salt-oppløsninger..

Særlig velegnet til dette formål or.oppløsninger av natrium- eller alkanølamir<i>salter såsom N-m©tyl-[D3-glukamin-, N-metyl-xylamin, l~raetylandno-2,3-propandiol-, dietanoiasain^ s

monoetanølamin-, tris-(hydroksymetyl)-aminometansalt av, de hittil ukjente syrer, •.•.

Det anvendes også hyppig blandinger av natrium-, og alkanolaminsalter„- for eksempel N-metylglukaminsalter mod tilsetning av natriumsalt eller blandinger, av et N-metylglukamin- og monoetanplaminsalt, hvilket har til formål å tilveiebringe injek-sjonsoppløsninger med den boste mulige tålbarhst og samtidig den lavest mulige viskositet.-Ved utvelgelsen-av'kationet og.salt- • konsentrasjonen kan oppnås en optimal tilpasning til d© forskjellige spesifikke anvendelsesformål. Dette er især av vesentlig betydning ved tilpasningen til de forskjellige målsetninger ved vasografi. Injeksjonsoppløsningene inneholder vanligvis ca. 150- 450 mg . J/ml. Til spesifikke formål kan jodinnholdet stige til over 500.mg J/ml. Til infusjonsoppløsninger anvendes vanligvis fortynnede salt-oppløsninger? 45 150 mgJ/ml.

Eksempel 1.

Saltoppløsningen fremstilles ifølge ovenstående opp-skrift^ idet bestanddel d) oppløses i en liten mengde vann„ hvoretter bestanddelene a)„ b) og c) tilsettes ett©r hverandrep. den ved omrøring erholdt© oppløsning innstilles på en.pH-verdi på 7,1 ±

0,2 og :£infiltreres, og filtratet fylles opp til 1000 ml, fylles

i ampuller på 10 og 20 ml, tilsméltes under nitrogen og steriliseres deretter ved oppvafmning i 10 - 30 minutter ved 110 - 120°Co

Jodinnhold: 300 mg/ml.

Eksempel 2.

Oppløsningen fremstilles på analog måte. som beskrevet i eksempel 1, avsmeltes i ampuller under nitrogen og steriliseres ved oppvarmning. Jodinnhold: 375 mg/ml.

Eksempel 3.

Blandingen fremstilles på analog måte som beskrevet i eksempel 1. Jodinnhold: 400 mg/ml.

Eksempel 4.

Blandingen fremstilles på analog måte som beskrevet i eksempel 1. Jodinnholds 450 mg/ml»

Claims

1. Som røntgerikontrastmidler virksomme 3r-hydroksy-.., acylamin6me.tyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesyrer, karakterisert ved at de er 3-hydr6ksyacetylamino- metylr5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoes <y> rer med den almene formel X

hvor a) R betegner metyl, R' betegner hydroksy og R" betegner hydrogen, b) R betegner metyl, R' betegner hydrogen og R" betegner hydrogen, c) R betegner metyl, R <1> betegner hydroksy og R" betegner metyl, d) R betegner hyJrogen, R' betegner hydroksy og R" betegnei; hydrogen, e) R betegner hydrogen, R' betegner hydroksy og R" betegner métyi, samt deres fysiologisk godt tålbare natrium- og/éller alkånolamin-salter.

2.. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-a-hydroksypropionylaminometyl-5-hydroksyacetyl-amino-2,4,6-trijod-benzoesyre samt dens godt tålbare salter.,

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-a-hydroksypropionylaminometyl-S-acetylamino-2,4,6-trijod-benzpesyre samt dens godt tålbare salter.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-a-hydroksypropionylaminometyl-5-a-hydroksy-propionylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre samt dens godt tålbare salter.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-hydroksyacetylaminometyl-5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre samt dens godt; tålbare salter.

6.. Forbindelse ifølge krav'1, karakterisert ved at den er 3-hydroksyacetylaminometyl-5-a-hydroksypropionyiamino- 2,4,6-trijod-benzoesyre samt dens godt tålbare salter.

7. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-hydroksyacetylamin6-metyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesyrer med den i krav 1 an- V ■ • • _ t gitte almene formel I eller salter derav, karakterisert ved at 3-aminometyl-5-amino-2,4,6-trijod-behzoesyre omsettes med en syre med den almene formel II

hvor R1-©;- betegner en acyloksygruppe, en lett spaltbar etergruppe eller et lett hydrolyserbart halogenatom, og R betegner hydrogen eller en metylgruppe, og med vannfjernende midler eller med et anhydrid eller halogenid av denne syre, den dannede, vod hydroksygruppen med en acyloksyr-, eter- eller halogenfunksjon maskerte 3-hydroksy-acylaminométyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesyre omsettes med en syre med den almene formel III

hvorR1 <1> betegner hydrogen, en acyloksygruppe, en lett spaltbar etergruppe eller, et lett hydrolyserbart halogenatom, og R" betegner hydrogen eller en metylgruppe, og med vannfjernende midler eller med et anhydrid eller halogenid av denne syre, hvoretter den tilsvarende 3-hydroksyacetylaminometyl-5-acylaminb-2,4,6-trijod-benzoesyre med den almene formel I isoleres, iidet samtidig de beskyttelsesgrupper, som maskerer hydroksygunksjonene,„fra- spaltes hydrolytisk eller hydrogenolytisk, fortrinnsvis ved lett oppvarmnirig i alkalisk miljø.

8.. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakt e r i s é r t ved at det som acylerende midler anvendes halogenider, især klorider, eller anhydrider av karboksylsyrer med den almene formel II eller III.

9.' Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at man, såfremt acylgruppene på 3-aminometyl- og 5-amino-gruppen er identiske, utfører åcyleringen av begge aminogrupper i én operasjon uten isolering av den tilsvarende intermediært dannede 3-acylaminometyl-5-amino-2,4,6-trijod-behzoesyfe.

10.. Ffémgangsmåte ifølge krav 7, k å r a k teri se r t ved at det til beskyttelse av hydroksygruppen i hydroksyacyl-gruppen anvendes et acylerende middel, hvis hydroksygruppen er maskert ved forestring med .en karboksylsyrer eller hydrogenhalogenidsyre eller me^en lett spaltbar éterfunksjon. II'.-.- t Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det som beskyttelsesgrupper for hydroksyfunksjonen anvendes en fortrinnsvis lavere acylgruppe eller/^én lett hydrolyserbar halogenfunksjon, som ved sluttproduktets isolering igjen fraspaltes ved den allikevel nødvendige alkaliske hydrolyse.

12. Fremgangsmåte ifølge karv 7, karakterisert ved at acyleringens rekkefølge omvendes idet det først fremstilles en 3-aminometyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre, som deretter acyleres ved 3-aminometylgruppen ved omsetning med en syre med den almene formel II

eller med et halogenid eller anhydrid derav.