NO343479B1 - Topisk koenzyme Q10-formuleringer og anvendelse derav - Google Patents
Topisk koenzyme Q10-formuleringer og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO343479B1 NO343479B1 NO20160597A NO20160597A NO343479B1 NO 343479 B1 NO343479 B1 NO 343479B1 NO 20160597 A NO20160597 A NO 20160597A NO 20160597 A NO20160597 A NO 20160597A NO 343479 B1 NO343479 B1 NO 343479B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cancer
- preparation
- carcinoma
- preparation according
- tumor
- Prior art date
Links
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 101
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 title claims description 101
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 title claims description 93
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 title claims description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 54
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 29
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 151
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 123
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 70
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 58
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 57
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 33
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 26
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 22
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 21
- -1 taxanes Chemical compound 0.000 claims description 20
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 16
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 15
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 14
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 14
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 9
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 8
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 7
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 7
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 7
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 6
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 4
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 claims description 3
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 132
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 description 57
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 36
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 34
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 31
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 31
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 23
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 23
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 23
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 22
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 15
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 14
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 13
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 13
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 11
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 11
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 11
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 11
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 11
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 10
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical group O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 8
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 8
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 7
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 7
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 7
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 7
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 7
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 6
- 108010076501 Matrix Metalloproteinase 12 Proteins 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 6
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 6
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 5
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 5
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 5
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 5
- WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N carboxyamidotriazole Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 5
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 4
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 4
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 description 4
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 4
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 4
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)NC(=O)CCl)C[C@@]21CO2 MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 4
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 4
- ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N carvone Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 4
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 4
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 4
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 3
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 3
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 3
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 101000814380 Homo sapiens Protein Wnt-7b Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 3
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100039470 Protein Wnt-7b Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 description 3
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 3
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 3
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 3
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 description 3
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 3
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 229940099076 maalox Drugs 0.000 description 3
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N (+)-α-limonene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N (-)-α-pinene Chemical compound CC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- 102100033402 Angiopoietin-4 Human genes 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 2
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 2
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010058354 Bronchioloalveolar carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102100027279 FAS-associated factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101500025915 Homo sapiens Angiostatin Proteins 0.000 description 2
- 101000605403 Homo sapiens Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- 101000954762 Homo sapiens Proto-oncogene Wnt-3 Proteins 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 2
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 2
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 102000012753 TIE-2 Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010090091 TIE-2 Receptor Proteins 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 102000052549 Wnt-3 Human genes 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 108010069801 angiopoietin 4 Proteins 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 2
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 2
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 2
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004924 lung microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 2
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- NFLGAXVYCFJBMK-RKDXNWHRSA-N (+)-isomenthone Natural products CC(C)[C@H]1CC[C@@H](C)CC1=O NFLGAXVYCFJBMK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- CCEFMUBVSUDRLG-KXUCPTDWSA-N (4R)-limonene 1,2-epoxide Natural products C1[C@H](C(=C)C)CC[C@@]2(C)O[C@H]21 CCEFMUBVSUDRLG-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WUOACPNHFRMFPN-VIFPVBQESA-N (R)-(+)-alpha-terpineol Chemical compound CC1=CC[C@H](C(C)(C)O)CC1 WUOACPNHFRMFPN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ULDHMXUKGWMISQ-VIFPVBQESA-N (S)-(+)-Carvone Natural products CC(=C)[C@H]1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCCC1=O WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPQAIBZIHNJDO-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCC1=O NJPQAIBZIHNJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSABUFWDVWCFDP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylheptane Chemical compound CCCCCC(C)(C)C PSABUFWDVWCFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQFUSWIGRKFAHK-UHFFFAOYSA-N 2,3-epoxypinane Chemical compound CC12OC1CC1C(C)(C)C2C1 NQFUSWIGRKFAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXOFYPKXCSULTL-UHFFFAOYSA-N 2,4,7,9-tetramethyldec-5-yne-4,7-diol Chemical compound CC(C)CC(C)(O)C#CC(C)(O)CC(C)C LXOFYPKXCSULTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]e Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- UMVZEWHYBHAICZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl(silyloxy)silane Chemical compound [SiH3]O[SiH2]CCC1=CC=CC=C1 UMVZEWHYBHAICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXZINXFUSKTPH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-butylcyclohexyl)cyclohexyl]-1,2-difluorobenzene Chemical compound C1CC(CCCC)CCC1C1CCC(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 NZXZINXFUSKTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWMKIHBLJLORW-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-4-methylidenebicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CC(=C)CC2C(C)(C)C21 LCWMKIHBLJLORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000037540 Alveolar soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 108010048154 Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009088 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010001463 Collagen Type XVIII Proteins 0.000 description 1
- 102000047200 Collagen Type XVIII Human genes 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010057649 Endometrial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 235000014066 European mistletoe Nutrition 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009331 Experimental Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101710187301 FAS-associated factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000008999 Giant Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008055 Heparan Sulfate Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017662 Hodgkin disease lymphocyte depletion type stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000914654 Homo sapiens FAS-associated factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005131 Hürthle cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 206010023256 Juvenile melanoma benign Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 206010024218 Lentigo maligna Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- CCEFMUBVSUDRLG-XNWIYYODSA-N Limonene-1,2-epoxide Chemical compound C1[C@H](C(=C)C)CCC2(C)OC21 CCEFMUBVSUDRLG-XNWIYYODSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- NFLGAXVYCFJBMK-UHFFFAOYSA-N Menthone Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1=O NFLGAXVYCFJBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 206010057269 Mucoepidermoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073150 Multiple endocrine neoplasia Type 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002509 Poloxamer 182 Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920002669 Polyoxyl 20 Cetostearyl Ether Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037649 Pyogenic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- 244000152640 Rhipsalis cassutha Species 0.000 description 1
- 235000012300 Rhipsalis cassutha Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 201000001542 Schneiderian carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042553 Superficial spreading melanoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- 108090000054 Syndecan-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000005353 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000390203 Trachoma Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000221013 Viscum album Species 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012018 Yolk sac tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000006336 acinar cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010000583 acral lentiginous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000009218 additive inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- NQFUSWIGRKFAHK-BDNRQGISSA-N alpha-Pinene epoxide Natural products C([C@@H]1O[C@@]11C)[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 NQFUSWIGRKFAHK-BDNRQGISSA-N 0.000 description 1
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006723 alpha-pinene oxide Natural products 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006431 amelanotic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002707 ameloblastic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000648 angioblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002482 anti-endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000016894 basaloid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000450 basaloid squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940088007 benadryl Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 201000009480 botryoid rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 239000000298 carbocyanine Substances 0.000 description 1
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000011050 comedo carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N diimidazo[1,3-b:1',3'-e]pyrazine-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CN2C(=O)C2=CN=CN12 UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M dodecyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 208000001991 endodermal sinus tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 1
- 208000017750 granulocytic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMQHOJDDMFGQX-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1,1-triol Chemical compound CCCCCC(O)(O)O TZMQHOJDDMFGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011080 lentigo maligna melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005339 levitation Methods 0.000 description 1
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000000014 lung giant cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000966 lung oat cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010953 lymphoepithelioma-like carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000011326 mechanical measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229930007503 menthone Natural products 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HTLJJHYQRUBBSY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-dodecyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CC(C(=O)OC)CC1=O HTLJJHYQRUBBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940039506 mylanta Drugs 0.000 description 1
- 229940100466 mylicon Drugs 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- KUYQDJOFVBGZID-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-methylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1C KUYQDJOFVBGZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014761 nasopharyngeal type undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029809 non-keratinizing sinonasal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical class N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003209 petroleum derivative Substances 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940097191 phazyme Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940057874 phenyl trimethicone Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M pinacyanol iodide Chemical compound [I-].C1=CC2=CC=CC=C2N(CC)C1=CC=CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=[N+]1CC QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229940093426 poloxamer 182 Drugs 0.000 description 1
- 229940116406 poloxamer 184 Drugs 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229940116423 propylene glycol diacetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029817 pulmonary adenocarcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N rac-alpha-Pinene Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000916 relative toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008132 rose water Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014212 sarcomatoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 208000011584 spitz nevus Diseases 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000028210 stromal sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000030457 superficial spreading melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-H suramin(6-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S([O-])(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 231100000462 teratogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003439 teratogenic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UUJLHYCIMQOUKC-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[oxo(trimethylsilylperoxy)silyl]peroxysilane Chemical compound C[Si](C)(C)OO[Si](=O)OO[Si](C)(C)C UUJLHYCIMQOUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKPOPMJOWWSBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[phenyl-[phenyl-bis(trimethylsilyloxy)silyl]oxy-trimethylsilyloxysilyl]oxysilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](O[Si](C)(C)C)(O[Si](C)(C)C)O[Si](O[Si](C)(C)C)(O[Si](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 WZKPOPMJOWWSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINXHFKHZLOLEI-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[phenyl-bis(trimethylsilyloxy)silyl]oxysilane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](O[Si](C)(C)C)(O[Si](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 LINXHFKHZLOLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000022810 undifferentiated (embryonal) sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 208000008662 verrucous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5076—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving cell organelles, e.g. Golgi complex, endoplasmic reticulum
- G01N33/5079—Mitochondria
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
Description
TOPISK KOENZYME Q10-FORMULERINGER OG ANVENDELSE DERAV
Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater for behandling av cancer i et individ som har cancer, hvor preparatene omfatter 0,01 til 30 vektprosent av koenzym Q10 (KoQ10).
Cancer er i dag en av de ledende dødsårsaker i de utviklede land. Selv om nyere forskning enormt har økt vår forståelse når det gjelder mange av de molekylære mekanismer for tumorigenese og har gitt tallrike nye veier for behandling av cancere, forblir standardbehandlinger for de fleste malignanser generelt reseksjon, kjemoterapi og radioterapi. På tross av økende vellykkethet forårsaker hver av disse behandlinger fremdeles tallrike uønskede bivirkninger. For eksempel resulterer kirurgi i smerte, traumatisk skade på sunt vev og arrdannelse. Radioterapi og kjemoterapi forårsaker kvalme, immunsuppresjon, gastrisk ulcerering og sekundær tumorigenese.
US6582723 B2 beskriver en oralt inntatt sammensetning som omfatter «tre essensielle ingredienser», nemlig Omega-3-fettsyrer, polysakkariddiettfibre og koenzym Q10.
US2002156302 A1 omtaler prosesser for stereospesifikk syntese av koenzym Q10.
US2002039595 A1 beskriver et oralt liposomalt leveringssystem for biologisk aktive midler inkludert medikamenter, ernæringstilskudd, vitaminer, mineraler, enzymer, hormoner, proteiner og polypeptider.
Lockwood et al.: Progress on Therapy of Breast Cancer with Vitamin Q10and the Regression of Metastases”, BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICA-TIONS, Academic Press Inc. Orlando, FL, US, Vol.212, no.1, 1995, side 172-177 beskriver oral administrering av koenzym Q10 til tre subjekter som lider av brystcancer, med en dose på 390 mg.
Foreliggende oppfinnelse angår den oppdagelse at topiske formuleringer av KoQ10 kan redusere hastigheten for tumorvekst i et animalindivid. I de her beskrevne forsøk ble KoQ10 påvist å øke hastigheten for apoptose i en kultur av hudcancerceller, men ikke normalceller. Videre ble behandlingen av tumorbærende dyr med en topisk formulering av KoQ10 påvist dramatisk å redusere hastigheten for tumorvekst i dyrene.
KoQ10 som formuleres for oral avlevering har tidligere vært benyttet som et diettsupplement. Oralt administrert KoQ10 har imidlertid vært påvist å akkumulere i leveren og redusere dens systemiske tilgjengelighet. Antitumorresponser observert med topisk applikert KoQ10 kan henge sammen med dens høyere biotilgjengelighet sammenliknet med diettsupplementformer av KoQ10.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat for behandling av cancer i et individ som har cancer, hvor preparatet omfatter 0,01 til 30 vektprosent av koenzym Q10, kjennetegnet ved at preparatet er formulert for intravenøs administrering, topisk administrering eller inhaleringsadministrering, og hvor behandlingen av canceren i individet omfatter administrering av det farmasøytiske preparatet i en mengde som er effektiv til å forsinke veksten av canceren.
I en foretrukket utførelsesform omfatter det farmasøytiske preparat 1 til 25 vektprosent koenzym Q10, alternativt 1 til 20 vektprosent koenzym Q10, alternativt 1 til 15 vektprosent koenzym Q10, alternativt 1 til 10 vektprosent koenzym Q10.
I en annen foretrukket utførelsesform blir det farmasøytiske preparat formulert som en suspensjon eller en emulsjon.
I andre foretrukne utførelsesformer blir en terapeutisk effektiv mengde av preparatet som omfatter koenzym Q10, administrert med ett eller flere ytterligere anticancermidler. Disse ytterligere anticancermidlene kan koadministreres, administreres før eller administreres etter preparatet som omfatter koenzym Q10. Det ytterligere anticancermiddelet kan være et anti-angiogenisk middel eller et kjemoterapeutisk middel. Ikke-begrensende eksempler på kjemoterapeutiske midler inkluderer, men er ikke begrenset til: cyklofosfamid, taksaner, paklitaksel, docetaksel, busulfan, cisplatin, metotreksat, daunorubicin, doksorubicin, melfalan, kladribin, vinkristin, vinblastin, klorambucil, tamoksifen, taksol, kamptotecin, aktinomycin-D, mitomycin C, kombretastatin, etoposid, verapamil, podofyllotoksin og 5-fluoruracil.
Canceren kan være en fast tumor.
Canceren kan være valgt fra gruppen som består av lungecancer, brystcancer, levercancer, hjernecancer, pankreascancer, prostatacancer, koloncancer og hudcancer.
Canceren kan være valgt fra gruppen som består av melanom, karsinom, sarkom, leukemi og lymfom.
Canceren kan være et melanom.
Canceren kan være et karsinom. Karsinomet kan være skvamøs cellekarsinom, brystadenokarsinom, hepatocellulær karsinom eller prostatisk adenokarsinom.
Canceren kan være en leukemi.
Individet kan være humant.
Canceren kan være pankreatisk cancer.
Det farmasøytiske preparat, koenzym Q10 preparatet, inhiberer tumorcelleveksten i et individ, og det beskrives også administrering til individet av et farmasøytisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av KoQ10. Fortrinnsvis omfatter den terapeutiske effektive mengde av koenzym Q10 i det farmasøytiske preparat mellom rundt 0,01 og 30 vektprosent koenzym Q10. Inhibering av tumorcelleveksten henviser til en eller flere av de følgende effekter:
(1) inhibering i en viss grad av tumorvekst, inkludert (i) sinking og (ii) fullstendig vekststans;
(2) reduksjon i antallet tumorceller;
(3) opprettholdelse av tumorstørrelse;
(4) reduksjon av tumorstørrelsen;
(5) inhibering, inkludert (i) reduksjon, (ii) sinking eller (iii) fullstendig prevensjon, av tumorcelleinfiltrering i perifere organer;
(6) inhibering inkludert (i) reduksjon, (ii) sinking eller (iii) fullstendig prevensjon, av metastase;
(7) forsterkning av anti-tumor immunresponsen som kan resultere i (i) opprettholdelse av tumorstørrelsen, (ii) reduksjon av tumorstørrelsen, (iii) sinking av veksten av en tumor, (iv) reduksjon, sinking eller prevensjon av invasjon, og/eller
(8) lindring, til en viss grad, av alvoret av et antall på en eller flere symptomer assosiert med forstyrrelsen.
Det beskrives også en metode for å indusere apoptose selektivt i en tumorcelle der metoden omfatter administrering av et farmasøytisk preparat omfattende koenzym Q10 som målt i standardanalyser. Fortrinnsvis omfatter det farmasøytiske preparat minst rundt 0,01 og opp til 30 vektprosent koenzym Q10. Metoder for å måle apoptose inkluderer, men er ikke begrenset til, mitokondrialmembranfargeanalyse og/eller Annexin-VPE analyser. I en foretrukket utførelsesform induserer det farmasøytiske preparat apoptose i minst rundt 30 % av tumorcellene målt ved mitokondrial membranfargestoffanalyse og/eller Annexin-VPE analyse. Fortrinnsvis induserer det farmasøytiske preparat apoptose i rundt 60 % av tumorcellene, helst rundt 75 % og aller helst rundt 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 og 100 % av tumorcellene, målt ved mitokondrial membranfargeanalyse og/eller Annexin-VPE analyse.
Det beskrives også en metode for å inhibere angiogenese i en tumor der metoden omfatter å bringe tumoren i kontakt med et farmasøytisk preparat omfattende koenzym Q10. Fortrinnsvis omfatter det farmasøytiske preparat minst rundt 0,01 og opp til 30 vektprosent koenzym Q10.
Det beskrives også anvendelser for de foreliggende forbindelser som inkluderer bruk ved behandling av aterosklerose, inflammasjon, og som antiangiogenisk middel, særlig for behandling av cancere og særlig faste cancere som cancere i lunge, bryst, lever, hjerne eller andre vev.
Hvis ikke annet er sagt har alle tekniske uttrykk som benyttes her, de samme betydninger slik de vanligvis forstås av fagmannen på det området oppfinnelsen hører til. Generelle definisjoner av medisinske termer kan finnes i Thomas Lathrop Stedman, Stedman's Medical Dictionary, Lippincott, Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000.
De spesielle utførelsesformer som er diskutert nedenfor er kun illustrerende og skal ikke anses som begrensende.
Andre aspekter ved oppfinnelsen er beskrevet infra.
Foreliggende oppfinnelse beskrives spesielt i de vedlagte krav. De ovenfor nevnte og ytterligere fordeler ved oppfinnelsen vil forstås bedre under henvisning til den følgende beskrivelse i forbindelse med de vedlagte figurer, der:
Figur 1 er en serie mikrofotografier som viser effekten av KoQ10 på human melanomceller (SKMEL28) i en in vitro-kultur;
Figur 2 er en graf som viser at KoQ10 reduserer proliferering av en human melanom cellelinje (SKMEL28) i en 36 timers in vitro-kultur;
Figur 3 er en graf som viser at KoQ10 reduserer proliferering av en human melanom cellelinje (SKMEL28) i en 48 timers in vitro-kultur;
Figur 4 er en graf som viser at vehikkelkontrollen ikke reduserer prolifereringen av en human melanom cellelinje (SKMEL28) i en 48 timers in vitro-kultur;
Figur 5 er en graf som sammenlikner effekten av KoQ10 og apoptose mellom human melanom og neonatalfibroblaster i en in vitro-kultur;
Figur 6 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av skvamøse karsinomceller i en 48 timers in vitro-kultur;
Figur 7 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av humane neonatale fibroblaster i en 48 timers in vitro-kultur;
Figur 8 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av humane neonatale keratinocytter i en 48 timers in vitro-kultur;
Figur 9 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av en brystadenokarsinomcellelinje (MCF-7) i en 48 timers in vitro-kultur. MCF-7-cellelinjen uttrykker WNT7B-onkogenet og inneholder Tx-4-onkogenet;
Figur 10 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av en brystadenokarsinomcellelinje (MCF-7) i en 72 timers in vitro-kultur;
Figur 11 er et fotografi som viser induserte tumorer i kontroll- og KoQ10-behandlede mus etter behandling med en topisk formulering av KoQ10 i 30 dager;
Figur 12 er et fotografi som viser induserte tumorer i kontroll- og KoQ10-behandlede mus etter behandling med en topisk formulering av KoQ10 i 30 dager;
Figur 13 er et fotografi som viser induserte tumorer skåret ut fra kontroll- og KoQ10-behandlede mus;
Figur 14 er en graf som viser effekten av KoQ10-administrering på tumorstørrelse på mus behandlet med KoQ10 eller kontroll i 30 dager. Midlere tumormasse for kontrollgruppen versus behandlingsgruppen sank med 52,3 henholdsvis 54,0 %;
Figur 15 er en serie av mikrofotografier som viser effekten av KoQ10 på humanbrystadenokarsinomceller (SK-BR-3) i en in vitro-kultur. SK-BR-3-cellelinjen overuttrykker Her2/c-erb-2-genene, genprodukt (ATCC);
Figur 16 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av en humanbrystadenokarsinomcellelinje (SK-BR-3) i en 48 timers in vitro-kultur. SK-BR-3-cellelinjen overuttrykker Her2/c-erb-2-genene, genprodukt (ATCC);
Figur 17 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av en humanbrystadenokarsinomcellelinje (SK-BR-3) i en 72 timers in vitro-kultur. SK-BR-3-cellelinjen overuttrykker Her2/c-erb-2-genene, genprodukt (ATCC);
Figur 18 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av en humanbrystadenokarsinomcellelinje (MDA-MB-468) i en 48 timers in vitro-kultur. MDA-MB-468-cellelinjen har en mutasjon i p53-genet (ATCC);
Figur 19 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av en humanbrystadenokarsinomcellelinje (MDA-MB-468) i en 72 timers in vitro-kultur. MDA-MB-468-cellelinjen har en mutasjon i p53-genet (ATCC);
Figur 20 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av en humanbrystadenokarsinomcellelinje (BT-20) i en 48 timers in vitro-kultur. BT-20-cellelinjen uttrykker WNT7B- og WNT3-onkogenet (ATCC);
Figur 21 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av en humanbrystadenokarsinomcellelinje (BT-20) i en 72 timers in vitro-kultur. BT-20-cellelinjen uttrykker WNT7B- og WNT3-onkogenet (ATCC);
Figur 22 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av en humanhepatocellulær karsinomcellelinje (Hep 3B) i en 48 timers in vitro-kultur;
Figur 23 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av en human hepatocellulær karsinomcellelinje (Hep 3B) i en 72 timers in vitro-kultur;
Figur 24 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av en human osteosarkomcellelinje (143B) i en 48 timers in vitro-kultur;
Figur 25 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av en human osteosarkomcellelinje (143B) i en 72 timers in vitro-kultur;
Figur 26 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av en human prostatisk adenokarsinomcellelinje (PC-3) i en 48 timers in vitro-kultur;
Figur 27 er en graf som viser at KoQ10 reduserer prolifereringen av en human prostatisk adenokarsinomcellelinje (PC-3) i en 72 timers in vitro-kultur;
Figur 28 er en graf som viser effekten av KoQ10 på mitokondrialpolarisering (en apoptoseindikator) av en human prostatisk adenokarsinomcellelinje (PC-3) i en 24 timers in vitro-kultur. PC-3-cellekulturene ble behandlet med Q10 i konsentrasjoner på 0,05, 0,1 og 0,2 mM i 24 timer og så behandlet med JC-1 i en mengde av 10 mikrogram/ml i 30 min opptak, og nivåer av grønn fluoressens ble målt i et strømningscytometer, FL1 (grønn fluorisering). Merk: en signifikant økning i den grønne fluoressens ble observert i 0,2 mM Q10 behandlede celler (gul graf); og
Figurene 29A og 29B er fotografier som viser inhiberingen av tumormediert angiogenese i vev med et preparat omfattende KoQ10 (figur 29B) sammenliknet med en kontroll i fravær av et preparat omfattende KoQ10.
Oppfinnelsen tilveiebringer preparater for å redusere hastigheten av tumorcellevekst eller økning av hastigheten av tumorcelleapoptose. Preparater ifølge oppfinnelsen inkluderer som anti-tumormiddel en terapeutisk effektiv mengde KoQ10 og en bærer. Et foretrukket preparat ifølge oppfinnelsen er en topisk formulering av KoQ10 omfattende minst rundt 1 % KoQ10 og en bærer som letter topisk avlevering av KoQ10. Et mest foretrukket preparat ifølge oppfinnelsen er en topisk formulering av KoQ10 omfattende mellom rundt 1 og 15 % KoQ10 og en bærer som letter topisk avlevering av KoQ10. Metoder for å avlive en tumorcelle eller redusere dens veksthastighet inkluderer å bringe cellen i kontakt med en effektiv konsentrasjon av KoQ10.
De nedenfor beskrevne, foretrukne utførelsesformer illustrerer tilpasninger av disse preparater og metoder. Ikke desto mindre vil, fra beskrivelsen av disse utførelsesformer, andre aspekter ved oppfinnelsen være klare og/eller kunne utføres basert på den gitte beskrivelse.
Før beskrivelsen skal diskuteres og beskrives skal det være klart at oppfinnelsen ikke er begrenset til de spesielle strukturer, prosesstrinn eller materialer som er beskrevet her men også omfatter ekvivalenter derav slik dette vil erkjennes av fagfolk på det relevante område. Det skal også være klart at terminologien som benyttes her benyttes for å beskrive spesielle utførelsesformer og skal ikke anses begrensende.
Definisjoner
Ifølge oppfinnelsen og som benyttet her skal de følgende uttrykk defineres med de følgende betydninger, hvis ikke annet er sagt.
Som benyttet her inkluderer entallsformer også flertallsformer hvis ikke konteksten klart sier noe annet.
Som benyttet her er en "farmasøytisk akseptabel" komponent en som er egnet for bruk med mennesker og/eller dyr uten urimelige, ugunstige bivirkninger (som toksisitet, irritasjon og allergisk respons), vurdert mot et rimelig fordel/risikoforhold.
Som benyttet her henviser uttrykket "sikker og terapeutisk effektiv mengde" til mengde av en komponent som er tilstrekkelig til å gi en ønsket, terapeutisk respons uten urimelige, ugunstige bivirkninger (som toksisitet, irritasjon og allergisk respons) vurdert i forhold til et rimelig fordel/risikoforhold, benyttet ifølge oppfinnelsen. Med "terapeutisk effektiv mengde" menes en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som er effektiv for å gi den ønskede, terapeutiske respons. For eksempel en mengde som er effektiv for å forsinke veksten eller for å forårsake at en cancer, enten et sarkom eller lymfom, eller å krympe canceren eller forhindre metastase. Den spesifikke sikre og effektive mengde eller terapeutiske effektive mengde vil variere med faktorer som den spesielle tilstand som behandles, den fysiske tilstand av pasienten, typen pattedyr eller dyr som behandles, behandlingens varighet, arten av parallelt løpende terapi (hvis noen) og de spesifikke formuleringer som benyttes og strukturen for forbindelsene eller deres derivater.
Som benyttet her inkluderer et "farmasøytisk salt", men er ikke begrenset til, mineral- eller organiske salter av basiske rester som aminer; alkali- eller organiske salter og sure rester som karboksylsyrer. Fortrinnsvis fremstilles saltene ved bruk av organiske eller uorganiske syrer. De foretrukne syresalter er klorider, bromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salicylater, askorbater og liknende. Det mest foretrukne salt er hydrokloridsaltet.
Som benyttet her henviser uttrykket "cancer" til alle typer cancer eller neoplasmer eller malignante tumorer som finnes i pattedyr, inkludert, men ikke begrenset til, leukemier, lymfomer, melanomer, karsinomer og sarkomer. I foretrukne utførelsesformer benyttes KoQ10-preparater for behandling av forskjellige typer brystcancer, prostatacancer, levercancer og bencancer. Imidlertid er behandling ved bruk av KoQ10-preparatet ikke begrenset til disse typer cancere.
Eksempler på cancere er cancere i hjerne, bryst, pankreas, cervix, kolon, hode og nakke, nyre, lunge, ikke-små cellelunge, melanomer, mesotelioma, ovarie, sarkoma, mage, uterus og medulloblastoma. Som benyttet her benyttes uttrykkene "cancer", "neoplasme" og "tumor" om hverandre og i enten entall eller flertall og refererer til celler som har undergått en malignant transformasjon som gjør dem patologiske mot vertsorganismen. Primære cancerceller (det vil si celler oppnådd fra nær setet av malignant transformasjon) kan lett atskilles fra ikke-cancerøse celler ved veletablerte teknikker, særlig histologisk undersøkelse. Definisjonen av en cancercelle slik den benyttes her inkluderer ikke bare en primær cancercelle men en hvilken som helst celle avledet fra en cancercelleforløper. Dette inkluderer metastaserte cancerceller og in vitro-kulturer og cellelinjer avledet fra cancerceller. Når det henvises til en type cancer som normalt manifesteres som en fast tumor er en "klinisk detekterbar" tumor en som er detekterbar på basis av tumormasse; for eksempel ved prosedyrer som CAT scan, MR avbildning, røntgen, ultralyd eller palpasjon, og/eller som er detekterbart på grunn av ekspresjonen av ett eller flere cancerspesifikke antigener i en prøve oppnådd fra en pasient.
Uttrykket "sarkom" henviser generelt til en tumor som består av en substans lik det embryoniske bindevev og består generelt av lukkede, pakkede celler som er innleiret i en fibrillær eller homogen substans. Eksempler på sarkomer som kan behandles ifølge oppfinnelsen og eventuelt en potensiator og/ eller et kjemoterapeutisk middel inkluder, men er ikke begrenset til, kondrosarkoma, fibrosarkoma, lymfosarkoma, melano-sarkoma, myksosarkoma, osteosarkoma, Abemethys sarkoma, adiposesarkoma, liposarkoma, alveolær mykdel sarkoma, ameloblastisk sarkoma, botryoidsarkoma, kloromasarkoma, koriokarsinoma, embryonalsarkoma, Wilms tumorsarkoma, endometrial sarkoma, stromalsarkoma, Ewings sarkoma, fasialsarkoma, fibroblastisk sarkoma, kjempecellesarkoma, granulocytisk sarkoma, Hodgkins sarkoma, idiopatisk multippel pigmentert hemorragisk sarkoma, immunoblastisk sarkoma av B-celler, lymfoma, immunoblastisk sarkoma av T-celler, Jensens sarkoma, Kaposis sarkoma, Kupffer celles sarkoma, angiosarkoma, leukosarkoma, malignant mesenkymoma sarkoma, parosteal sarkoma, retikulocytisk sarkoma, Rous sarkoma, serocystisk sarkoma, synovial sarkoma og telangiektaltisk sarkoma.
Uttrykket "melanom" skal bety en tumor som skyldes det melanocystiske system i hud og andre organer. Melanomer som kan behandles med preparater ifølge oppfinnelsen og eventuelt en potensiator og/eller et annet, kjemoterapeutisk middel inkluderer, men er ikke begrenset til for eksempel akral-lentiginøs melanom, amelanotisk melanom, benign juvenil melanom, Cloudmans melanom, S91 melanom, Harding-Passey melanom, juvenil melanom, lentigo maligna melanom, malignant melanom, nodulær melanom, subungal melanom og overflateutspredende melanom.
Uttrykket "karsinom" henviser til en malignant, ny vekst av epitelceller med tendens til å infiltrere det omgivende vev og gi opphav til metastaser. Karsinomer som kan behandles med preparatene ifølge oppfinnelsen og eventuelt en potensiator og/eller et kjemoterapeutisk middel inkluderer, men er ikke begrenset til for eksempel asinær karsinom, asinøs karsinom, adenocystisk karsinom, adenoidcystisk karsinom, karsinoma adenomatosum, karsinom av adrenal korteks, alveolær karsinom, alveolær cellekarsinom, basalcellekarsinom, karsinoma basocellulær, basaloid karsinom, basoskvamøs cellekarsinom, bronkioalveolær karsinom, bronkiolær karsinom, bronkogenisk karsinom, cerebriform karsinom, kolangiocellulær karsinom, korionisk karsinom, kolloid karsinom, komedokarsinom, korpus karsinom, cribiform karsinom, karsinoma en cuirasse, karsinoma kutaneum, sylindrisk karsinoma, sylindrisk cellekarsinom, kanalkarsinom, karsinoma durum, embryonal karsinom, encefaloid karsinom, epiermoid karsinom, karsinoma epiteliale adenoider, eksofytisk karsinom, karsinoma ex ulcere, karsinoma fibrosum, gelatin i form karsinom, gelatinøs karsinom, kjempecellekarsinom, karsinoma gigantocellulare, glandulær karsinom, granulosa cellekarsinom, hårmatriks karsinom, hematoidkarsinom, hepatocellulær karsinom Hurthle cellekarsinom, hyalinkarsinom, hypermefroidkarsinom, infantil embryonal karsinom, karsinom in situ, intraepidermal karsinom, intraepitelial karsinom, Krompechers karsinom, Kulchitzky-cellekarsinom, stor-celle karsinom, lentikulært karsinom, karsinoma lentikulare, lipomatøs karsinom, lymfoepitelial karsinom, karsinoma medullare, medulær karsinom, melanotisk karsinom, karsinoma molle, musinøs karsinom, karsinoma muciparum, karsinoma mukocellulare, mukoepidermoidkarsinom, karsinoma mukosum, mukøs karsinom, karsinoma myksomatoder, nasofaryngeal karsinom, havrecellekarsinom, karsinoma ossifikans, osteoidkarsinom, papillær karsinom, periportalkarsinom, preinvasiv karsinom, prikkelcellekarsinom, pultaseøs karsinom, renalcellekarsinom i nyre, reservecellekarsinom, karsinoma sarkomatoder, schneiderkarsinom, skirrøs karsinom, karsinoma skroti, signet-ring cellekarsinom, karsinoma simpleks, småcelle karsinom, solanoid karsinom, sferoid cellekarsinom, spindelcellekarsinom, karsinoma spongiose, skvamøs karsinom, skvamøs cellekarsinom, strengkarsinom, karsinoma telangiektatikum, karsinoma telangiektoder, transisjonell cellekarsinom, karsinoma tuberosum, tuberøs karsinom, verrukøs karsinom og karsinoma villosum.
Ytterligere cancere som kan behandles med preparatene ifølge oppfinnelsen, inkluderer for eksempel Hodgkins sykdom, ikke-Hodgkins lymfom, multippel myelom, neuroblastom, bryst-, ovarie- eller lungecancer, rhabdomyosarkom, primær trombocytose, primær makroglobulinemi, små-celle lungetumorer, primære hjernetumorer, magecancer, koloncancer, malignant pankreatisk insulanom, malignant karsinoid, urinblærecancer, premalignante hudlesjoner, testikkelcancer, lymfomer, tyrodicancer, neuroblastom, øsofageal cancer, genitourinær kanalcancer, malignant hyperkalsemi, cervikal cancer, endometrial cancer, adrenal kortikal cancer og prostatacancer.
"Diagnostisk" eller "diagnostisert" betyr identifisering av nærværet eller arten av en patologisk tilstand. Diagnostiske metoder skiller seg fra hverandre når det gjelder sensitivitet og spesifisitet. "Sensitiviteten" for en diagnostisk analyse er prosentandelen av syke individer som tester positivt (prosentandel "sanne positiver"). Syke individer som ikke detekteres ved analysen er "falske negativer". Individer som ikke er syke og som tester negativt i analysene angis som "sanne negative". "Spesifisiteten" for en diagnostisk analyse er 1 minus den falske positive mengden der den "falske positive" mengde er definert som andelen av de uten sykdom som tester positivt. Mens en spesiell, diagnostisk metode ikke behøver å gi en definitiv diagnose av en tilstand er det tilstrekkelig hvis metoden gir en positiv indikasjon som understøtter diagnosen.
Uttrykket "pasient" eller "individ" benyttes om hverandre her og henviser til et pattedyrindivid som behandles der humanpasienter er foretrukket. I enkelte tilfeller finner metodene som beskrives, anvendelse i forsøksdyr, veterinæranvendelser og utvikling av dyremodeller for sykdommen, inkludert men ikke begrenset til, gnagere som mus, rotter og hamstere; og primater.
"Prøve" benyttes her i begrepets bredeste forstand. En prøve omfattende polynukleotider, polypeptider, peptider, antistoffer og liknende, kan omfatte et kroppsfluid; en oppløselig fraksjon av et cellepreparat eller medium hvori celler dyrkes; et kromosom, en organell eller membran isolert eller ekstrahert fra en celle; genomisk DNA, RNA eller cDNA, polypeptider eller peptider i oppløsning eller bundet til et substrat; en celle; et vev; et vevavtrykk; et fingeravtrykk, hud eller hår; og liknende.
"Behandling" er en intervensjon som gjennomføres med det formål å forhindre utvikling eller endring av patologien eller symptomer på en sykdom. I henhold til dette henviser "behandling" til både terapeutisk behandling og profylaktiske eller preventative forholdsregler. De som trenger behandling inkluderer de som allerede har forstyrrelsen så vel som de der forstyrrelsen skal forhindres. Ved tumorbehandling (for eksempel cancer) kan et terapeutisk middel direkte redusere patologien av tumorceller eller gjøre tumorcellene mer mottagelige for behandling med andre terapeutiske midler, for eksempel bestråling og/eller kjemoterapi. Som benyttet her henviser "lindret" eller "behandling" til et symptom som nærmer seg en normalisert verdi (for eksempel en verdi som oppnås hos en frisk pasient eller et individ), som for eksempel er mindre enn 50 % forskjellig fra en normalisert verdi, fortrinnsvis mindre enn 25 % og helst mindre enn 10 % forskjellig fra en normalisert verdi og som aller helst ikke signifikant skiller seg fra en normalisert verdi, bestemt ved statistiske rutinetester. For eksempel henviser "behandling av cancer" eller "tumorceller" til en eller flere av de følgende effekter:
(1) i en viss grad å inhibere tumorvekst inkludert (i) å sinke og (ii) fullstendig stanse veksten;
(2) reduksjon i antall tumorceller;
(3) å opprettholde tumorstørrelse;
(4) reduksjon i tumorstørrelsen;
(5) inhibering, inkludert (i) reduksjon, (ii) sinking eller (iii) fullstendig prevensjon, av tumorcelleinfiltrasjon i perifere organer;
(6) inhibering, inkludert (i) reduksjon, (ii) sinking eller (iii) fullstendig prevensjon, av metastase;
(7) forsterkning av antitumorimmunrespons som kan resultere i (i) opprettholdelse av tumorstørrelse, (ii) reduksjon av tumorstørrelse, (iii) sinking av veksten av en tumor, (iv) reduksjon, sinking eller prevensjon av invasjon; og/eller
(8) lindring, til en viss grad, av alvoret eller antallet av ett eller flere symptomer assosiert med forstyrrelsen.
Som benyttet her henviser et "lindret symptom" eller "behandlet symptom" til et symptom som nærmer seg en normalisert verdi, for eksempel mindre enn 50 %, helst mindre enn 25 % og aller helst mindre enn 10 % forskjellig fra en normalisert verdi, aller helst ikke signifikant forskjellig fra en normalisert verdi som bestemt ved bruk av statistiske rutinetester.
Et "kjemokin" er et lite cytokin som er involvert i migrering og aktivering av celler, inkludert fagocytter og lymfocytter, og spiller en rolle i inflammatoriske responser.
Et "cytokin" er et protein som består av en celle som påvirker oppførselen til andre celler via en "cytokinreseptor" på overflaten av cellene som cytokinet påvirker. Cytokiner fremstilt av lymfocytter kalles noen ganger "lymfokiner". Cytokiner karakteriseres også som type I (for eksempel IL-2 og IFN- γ) og type II (for eksempel IL-4 og IL-10).
Med uttrykket "modulere" menes at en hvilken som helst av de nevnte aktiviteter for eksempel økes, forsterkes, agoniseres (virker som agonist), fremmes, reduseres, undertrykkes eller blokkeres eller antagoniseres (virker som agonist). Modulering kan øke aktiviteten mer enn 1, 2, 3, 5, 10 eller 100 ganger over bunnlinjeverdier. Modulering kan også redusere aktiviteten under bunnlinjeverdier.
Som benyttet her henviser uttrykket "selektiv for tumorceller" til effektene av koenzym Q10 farmasøytiske preparater, for eksempel inhibering av tumorvekst, apoptose, antiangiogeniske effekter og som ikke er detekterbare ved applikering på normale celler slik det beskrives i detalj i eksemplene nedenfor.
KoQ10-preparater
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen KoQ10-preparater for behandling av cancer. Fortrinnsvis omfatter preparatene minst rundt 1 til rundt 25 vektprosent KoQ10, helst rundt 1 til rundt 20 vektprosent KoQ10. I den representative utførelsesform som beskrives i eksempeldelen nedenfor blir en topisk formulering av KoQ10 applikert på huden hos et tumorbærende dyr for å redusere veksthastigheten av tumoren. KoQ10 kan oppnås fra Pure Prescriptions (San Diego, CA, USA) i pulverform i en hvilken som helst egnet mengde (for eksempel 1 kilo). For å avgi et KoQ10-holdig preparat kan det benyttes en hvilken som helst egnet bærer. For eksempel kan liposomer benyttes som bærere. Et eksempel på en liposomformulering består av fosfolipon 90G (American Lechitin, Stanford, CT, USA), fosfolipon 90H (American Lechitin, Stanford, CT, USA), glycerol, butylert hydroksytoluen (BHT), etanol, middelskjede triglycerider (MCT), lavendel (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) og koenzym Q10 (Pure Prescriptions, San Diego, CA, USA). Et eksempel på en protokoll for å fremstille denne formulering medfører først oppløsning av 10 g fosfolipon 90H, 5 g fosfolipon 90G med 1,5 g MCT, 0,3 g BHT og 9 ml etanol ved 75ºC. Deretter oppløses 12 g koenzym Q10 i blandingen.65ml 1mM fosfatbuffer (pH 8,2), fremstilt med nitrogenmettet vann, 13,3 g glyserol og 50 µL lavendel, tilsettes. Denne blanding blandes i en høyhastighetsblander ved 12000 omdreininger per minutt for å danne en krem. Denne kremen lagres ved 4ºC til bruk.
Individer
Fordi individer fra mange forskjellige arter har tumorer og er mottakelige for å få en tumor, er oppfinnelsen kompatibel med mange typer dyreindivider. En ikke-uttømmende eksempelliste på slike dyr inkluderer pattedyr som mus, rotter, kaniner, geiter, sauer, svin, hester, kveg, hunder, katter og primater som aper av forskjellige typer, samt mennesker. Disse animalindivider som er kjent for å lide fra en hudcancertumor er foretrukket for utøvelse av oppfinnelsen. Særlig er humanpasienter som lider av en hudcancertumor eller andre tumorer, egnede dyreindivider for utøvelse av oppfinnelsen. Ved å tilpasse metodene som beskrives her, til andre metoder som er kjent i medisin eller veterinærområdet (for eksempel justering av doser av administrerte substanser i henhold til vekten av individdyret), kan preparatene som benyttes ved utøvelse av oppfinnelsen, lett optimaliseres for bruk i andre dyr.
Farmasøytiske preparater og administrering til et individ
I en foretrukket utførelsesform blir preparatene omfattende KoQ10 administrert topisk. Det er foretrukket å presentere den aktive bestanddel, det vil si KoQ10, som en farmasøytisk formulering. Eksempler på preparater er beskrevet i detalj i eksemplene som følger. Den aktive bestanddel kan omfatte, for topisk administrering, fra 0,001 til rundt 20 vektprosent av formuleringen i det endelige produkt, selv om den kan omfatte helt opp til 30 vektprosent, men særlig fra rundt 1 til 20 vektprosent av formuleringen. Den topiske formulering ifølge oppfinnelsen omfatter en aktiv bestanddel sammen med en eller flere akseptable bærere og eventuelt en eller flere andre terapeutiske bestanddeler. Bæreren må være "akseptabel" dit hen at den er kompatibel med de andre bestanddeler i formuleringen og ikke skadelig for mottakeren.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient enten per se eller i farmasøytiske preparater i blanding med egnede bærere eller eksipienter. Ved behandling av en pasient som viser en forstyrrelse av interesse blir en terapeutisk effektiv mengde av ett eller flere midler som disse, administrert. En terapeutisk effektiv dose henviser til en mengde av forbindelsen som resulterer i en lindring av symptomer eller en forlengelse av overlevelsen for en pasient.
Toksisitet og terapeutisk effektivitet for slike forbindelser kan bestemmes ved farmasøytiske standardprosedyrer i cellekulturer eller ved bruk av forsøksdyr, for eksempel for å bestemme LD50(den dose som er letal for 50 % av populasjonen) og ED50(den dose som er terapeutisk effektiv i 50 % av populasjonen). Doseforholdet mellom toksisk og terapeutisk effekt er den terapeutiske indeks og uttrykkes som forholdet LD50/ED50. Forbindelser som viser høye, terapeutiske indekser er foretrukket. Data som oppnås fra disse cellekulturanalyser og dyrestudier kan benyttes ved formulering av et område av doseringer for bruk i mennesker. Doseringen av slike forbindelser ligger fortrinnsvis innen området for sirkulerende konsentrasjoner som inkluderer ED50med liten eller ingen toksisitet. Doseringen kan variere innen dette område avhengig av den doseringsform som benyttes og den benyttede administreringsvei.
For en hvilken som helst forbindelse som benyttes i metodene som beskrives, kan den terapeutiske effektive dose estimeres i utgangspunktet fra cellekulturanalyser. For eksempel kan en dose formuleres i dyremodeller for å oppnå et sirkulerende plasmakonsentrasjonsområde som inkluderer IC50som bestemt i cellekultur. Slik informasjon kan benyttes for mer nøyaktig å bestemme brukbare doser i mennesker. Nivåer i plasma kan måles, for eksempel ved HPLC.
Den nøyaktige formulering, administreringsvei og dosering kan velges av den individuelle lege i lys av pasientens tilstand (se for eksempel Fingl et al., The PharmaKological Basis of Therapeutics, 1975, kapittel 1 s 1). Det skal påpekes at den ansvarlige lege vil vite hvordan og når administrering skal avsluttes, avbrytes eller justeres på grunn av toksisitet eller organdysfunksjoner. Omvendt vil den ansvarlige lege også vite hvordan behandlingen skal justeres til høyere nivåer hvis den kliniske respons ikke var tilstrekkelig (prekluderende toksisitet). Størrelsesorden av en administrert dose ved pleie av den onkogeniske forstyrrelse av interesse vil variere med alvoret av den tilstand som behandles og administreringsvei. Alvor av tilstanden kan for eksempel evalueres delvis ved prognostiske standard evalueringsmetoder. Videre vil dose og eventuell dosefrekvens også variere i henhold til alder, kroppsvekt og respons hos den individuelle pasient. Et program tilsvarende det som er beskrevet ovenfor kan benyttes i veterinær medisin.
Avhengig av den spesifikke tilstand som behandles, kan slike midler formuleres og administreres systemisk eller lokalt. Teknikker for formulering og administrering kan finnes i Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg., Mack Publishing Ko., Easton, Pa. (1990). Egnede veier er oral, rektal, transdermal, vaginal, transmukosal eller intestinal administrering; parental avlevering inkludert intramuskulære, subkutane eller intramedullære injeksjoner, så vel som intratekale, direkte intraventrikulære, intravenøse, intraperitoneale, intranasale eller intraokkulære injeksjoner, for bare å nevne noen få.
Preparatene som beskrevet ovenfor, kan administreres til et individ i en hvilken som helst egnet formulering. I tillegg til behandling med cancer med topiske formuleringer av KoQ10, kan KoQ10 avgis ved andre metoder. For eksempel kan KoQ10 formuleres for parenteral avlevering, for eksempel for subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intratumoral injeksjon. Andre metoder for avlevering, for eksempel liposomal avlevering eller diffusjon fra en innretning, impregnert med preparatet, kan benyttes. Preparatene kan administreres i en enkelt bolus, i flere injeksjoner eller ved kontinuerlig infusjon (for eksempel intravenøst eller ved peritoneal dialyse). For parenteral administrering blir preparatene fortrinnsvis formulert i en sterilisert pyrogenfri form. Preparater ifølge oppfinnelsen kan også administreres in vitro til en celle (for eksempel for å indusere apoptose i en cancercelle i en in vitro-kultur) ved ganske enkelt å sette preparatet til fluidet hvori cellen befinner seg.
Avhengig av de spesifikke tilstander som behandles kan slike midler formuleres og administreres systemisk eller lokalt. Teknikker for å formulere og å administrere kan finnes i Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg., Mack Publishing Co., Eastern, Pa.
(1990). Egnede veier inkluderer oral, rektal, transdermal, vaginal, transmukosal eller intestinal administrering; parental avlevering inkludert intramuskulære, subkutane eller intramedullære injeksjoner, så vel som intratekale, direkte intraventrikulære, intravenøse, intraperitoneale, intranasale eller intraokkulære injeksjoner, for å nevne noen få.
For injeksjon kan midlene ifølge oppfinnelsen formuleres i vandige oppløsninger, fortrinnsvis i fysiologisk kompatible buffere som Hanks oppløsning, Ringers oppløsning eller fysiologisk saltbuffer. For slik transmukosal administrering benyttes penetranter som er egnet for barrieren som skal gjennomtrenges av formuleringen. Slike penetranter er velkjente i teknikken.
Bruken av farmasøytisk akseptable bærere for å formulere de her beskrevne forbindelser for utøvelse av oppfinnelsen til doser som er egnet for systemisk administrering, ligger innenfor oppfinnelsens ramme. Med riktig valg av bærer og egnet fremstillingspraksis kan preparatene ifølge oppfinnelsen og særlig de som er formulert som oppløsninger, administreres parenteralt, for eksempel ved intravenøs injeksjon. Forbindelsene kan lett formuleres ved bruk av farmasøytisk akseptable bærere som er velkjente på området til doser som er egnet for oral administrering. Slike bærere muliggjør at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres som tabletter, piller, kapsler, væsker, geler, siruper, oppslemminger, suspensjoner og liknende, for oralt inntak hos en pasient som skal behandles.
Midler ment for administrering intracellulært kan administreres ved bruk av i og for seg kjente teknikker. For eksempel kan slike midler innkapsles i liposomer og så administreres som beskrevet ovenfor. Liposomer er sfærisk lipidbisjikt med vandig indre. Alle molekyler som er til stede i en vandig oppløsning på tidspunktet for liposomdannelsen inkorporeres i det vandige indre. Det liposomale innhold er både beskyttet mot den eksterne mikroomgivelse og, fordi liposomene fuserer med cellemembraner, avgis effektivt til cellecytoplasma. I tillegg og på grunn av hydrofobisiteten kan små, organiske molekyler administreres direkte intracellulært.
Farmasøytiske preparater som er egnet for bruk ifølge oppfinnelsen, inkluderer preparater der de aktive bestanddeler inneholdes i en effektiv mengde for å oppnå det tilsiktede formål, se for eksempel figur 14. Bestemmelse av de effektive mengder ligger godt innenfor fagmannens kunnskapsområde, særlig i lys av den her gitte, detaljerte beskrivelse. I tillegg til de aktive bestanddeler kan disse farmasøytiske preparater inneholde egnede, farmasøytisk akseptable bærere omfattende eksipienter og hjelpestoffer som letter prosessering av de aktive forbindelser til preparater som kan benyttes farmasøytisk. Preparater formulert for oral administrering kan foreligge i form av tabletter, dragéer, kapsler eller oppløsninger. De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på i og for seg kjent måte, for eksempel ved hjelp av konvensjonell blanding, oppløsning, granulering, dragéefremstilling, levitatering, emulgering, innkapsling, innfanging eller lyofilisering.
Formuleringer egnet for topisk administrering inkluderer flytende eller halvflytende preparater egnet for penetrering gjennom huden på det sete der behandling ønskes eller kreves, for eksempel linimenter, lotioner, kremer, salver eller pastaer, og dråper egnet for administrering til øyet, øret eller nesen. Dråper ifølge oppfinnelsen kan omfatte sterile, vandige eller oljeholdige oppløsninger eller suspensjoner og kan fremstilles ved oppløsning av den aktive bestanddel i en egnet, vandig oppløsning av et baktericid og/eller fungicidmiddel og/eller et hvilket som helst annet preserveringsmiddel, og inkluderer fortrinnsvis et overflateaktivt middel. Den resulterende oppløsning kan så gjøres klar og steriliseres ved filtrering og overføres til beholderen ved en aseptisk teknikk. Eksempler på baktericide og fungicide midler som er egnet for innarbeiding i dråpene er fenylkvikksølvnitrat eller -acetat (0,002 %) (benzalkoniumklorid) (0,01 %) og klorheksidinacetat (0,01 %). Egnede oppløsningsmidler for fremstilling av en oljeoppløsning inkluderer glyserol, fortynnet alkohol og propylenglykol.
Lotioner ifølge oppfinnelsen inkluderer de som er egnet for applikering på hud eller øye. Enhver øyelotion kan omfatte en steril, vandig oppløsning som eventuelt inneholder et baktericid og kan fremstilles ved metoder tilsvarende de som benyttes for fremstilling av dråper. Lotioner eller linimenter for applikering på huden kan også inkludere et middel for å fremskynde tørking og for å avkjøle huden, for eksempel en alkohol eller aceton, og /eller en fukter som glyserol, eller en olje som ricinusolje eller arakisolje.
Kremer, salver og pastaer ifølge oppfinnelsen er halvfaste formuleringer av den aktive bestanddel for ekstern applikering. Disse kan fremstilles ved å blande den aktive bestanddel i finoppdelt eller pulverform, alene eller i oppløsning eller suspensjon i et vandig eller ikke-vandig fluid, ved hjelp av et egnet maskineri, med en fett- eller ikke-fettbasis. Basisen kan omfatte hydrokarboner som hard, myk eller flytende parafin, glyserol, bivoks, en metallsåpe; en mucilage; en olje av naturlig opprinnelse som mandel-, mais-, arakis-, ricinus- eller olivenolje; ullfett eller derivater derav, eller en fettsyre som stearin- eller oljesyre sammen med en alkohol som propylenglykol eller makrogeler. Formuleringen kan inkorporere et hvilket som helst egnet, overflateaktivt middel som et anionisk, kationisk eller ikke-ionisk overflateaktivt middel som sorbitanestere eller polyoksyetylenderivater derav. Suspensjonsmidler som naturlige gummier, cellulosederivater eller uorganiske materialer som silisiumholdige materialer, og andre bestanddeler som lanolin, kan også innarbeides.
Farmasøytiske formuleringer for parenteral administrering inkluderer vandige oppløsninger av de aktive forbindelser i vannoppløselig form. Videre kan suspensjonene av aktive forbindelser fremstilles som egnede oljeinjeksjonssuspensjoner. Egnede lipofile oppløsningsmidler eller vehikler inkluderer fettoljer som sesamolje eller syntetiske fettsyreestere som etyloleat eller triglycerider, eller liposomer. Vandige injeksjonssuspensjoner kan inneholde substanser som øker suspensjonens viskositet som natriumkarboksymetylcellulose, sorbitol eller dekstran. Eventuelt kan suspensjonen også inneholde egnede stabilisatorer eller midler som øker oppløseligheten for forbindelsene for å tillate fremstilling av meget konsentrerte oppløsninger.
Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan oppnås ved å kombinere de aktive forbindelser med fast eksipient, eventuelt oppmaling av den resulterende blanding og prosessering av blandingen av granuler, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer hvis dette er ønskelig, for å oppnås tabletter eller dragéekjerner. Egnede eksipienter er særlig fyllstoffer som sukre, inkludert laktose, sukrose, mannitol eller sorbitol; cellulosepreparater som for eksempel mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragantgummi, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon (PVP). Hvis ønskelig kan disintegreringsmidler tilsettes som fornettet polyvinylpyrrolidon, agar eller alginsyre eller et salt derav om natriumalginat.
Dragéekjerner tilveiebringes med egnet belegg. For dette formål kan det benyttes konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt kan inneholde gummi arabicum, talkum, polyvinylpyrrolidon, karbopolgel, polyetylenglykol og/eller titandioksid, lakkoppløsninger og egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger. Fargestoffer eller pigmenter kan settes til tablettene eller dragéebeleggene for identifisering eller for å karakterisere forskjellige kombinasjoner av aktive forbindelsesdoser.
Farmasøytiske preparater som kan benyttes oralt, inkluderer såkalt push-fit-kapsler fremstilt av gelatin, så vel som myke, forseglede kapsler fremstilt av gelatin og en mykner som glyserol eller sorbitol. Push-fit-kapslene kan inneholde de aktive bestanddeler blandet med fyllstoff som laktose, bindemidler som stivelser og/eller lubrikanter som talkum eller magnesiumstearat og, eventuelt, stabilisatorer. I myke kapsler kan de aktive forbindelser oppløses eller suspenderes i egnede væsker som fettoljer, flytende parafin eller flytende polyetylenglykoler. I tillegg kan det tilsettes stabilisatorer.
Preparater kan inneholde et buffersystem hvis dette er ønskelig. Buffersystemer velges for å holde eller bufre pH-verdien i preparatet innen et ønsket område. Uttrykket "buffersystem" eller "buffer" slik uttrykkene benyttes her, henviser til et oppløst middel eller flere slike, som, når de foreligger i vannoppløsning, stabiliserer en slik oppløsning mot vesentlige forandringer i pH-verdien (eller hydrogenionkonsentrasjonen eller -aktiviteten) når syrer eller baser tilsettes. Slike oppløste midler som således er ansvarlige for en motstand mot eller forandring i pH-verdier fra en utgangsbufret pH-verdi i området som indikert ovenfor, er velkjente. Mens det finnes tallrike, egnede buffere er kaliumfosfatmonohydrat en foretrukket buffer.
Den endelige pH-verdien for det farmasøytiske preparat kan variere innen vide grenser innen det fysiologisk kompatible området. Nødvendigvis er den endelige pH-verdien en som ikke er irriterende for human hud og fortrinnsvis slik at den transdermale transport av den aktive forbindelsen, det vil si KoQ10, lettes. Uten å skade denne begrensning kan pH-verdien velges for å forbedre KoQ10-forbindelsens stabilitet og for å justere konsistensen hvis dette er nødvendig. I en utførelsesform er den foretrukne pH-verdi rundt 2,0 til rundt 7,4, mer spesielt rundt 3,0 til rundt 6,5 og helst fra rundt 3,5 til rundt 6,0.
For foretrukne vehikler for topisk avlevering er den gjenværende komponent i preparatet vann som nødvendigvis er renset, for eksempel deionisert vann. Slike avleveringsvehikkelpreparater inneholder vann i området mer enn rundt 50 opp til rundt 95 %, beregnet på den totale vekten av preparatet. Den spesifikke mengde av vann som er til stede er ikke kritisk men er imidlertid justerbar for å oppnå den ønskede viskositet (vanligvis rundt 50 cP (centipoise) til rundt 10000 cP) og/eller konsentrasjonen av de andre komponenter. Den topiske avleveringsvehikkel har fortrinnsvis en viskositet minst rundt 30 cP.
Andre kjente, transdermale hudpenetreringsforsterkere kan også benyttes for å lette avlevring av KoQ10. Illustrerende er sulfoksider som dimetylsulfoksid (DMSO) og liknende; cykliske amider som 1-dodecylazacyklopentan-2-on (Azone<TM>, et registrert varemerke hos Nelson Research, Inc.) og liknende; amider som N,N-dimetylacetamid (DMA), N,N-dietyltoluamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyloktamid, N,N-dimetylacetamid og liknende; pyrrolidonderivater som N-metyl-2-pyrrolidon, 2-pyrrolidon, 2-pyrrolidon-5-karboksylsyre, N-(2-hydroksyetyl)-2-pyrrolidon eller fettsyreestere derav, 1-lauryl-4-metoksykarbonyl-2-pyrrolidon, N-talgalkylpyrrolidoner og liknende; polyoler som propylenglykol, etylenglykol, polyetylenglykol, dipropylenglykol, glyserol, heksantriol og liknende; rette eller forgrenede fettsyrer som olje-, linol-, laurin-, valerian-, heptan-, kapron-, myristin-, isovalerian-, neopentan-, trimetylheksan- eller isostearinsyre og liknende; alkoholer som etanol, propanol, butanol, oktanol, oleylstearat, linoleyl og liknende; anioniske surfaktanter som natriumlaurat, natriumlaurylsulfat og liknende; kationiske surfaktanter som benzalkoniumklorid, dodecyltrimetylammoniumklorid, cetyltrimetylammoniumbromid og liknende; ikke-ioniske surfaktanter som de propoksylerte polyoksyetylenetere, for eksempel Poloxamer 231, Poloxamer 182, Poloxamer 184 og liknende; de etoksylerte fettsyrer, for eksempel Tween 20, Myrj 45 og liknende, sorbitanderivatene, for eksempel Tween 40, Tween 60, Tween 80, Span 60 og liknende, de etoksylerte alkoholer som polyoksyetylen(4)lauryleter (Brij 30), polyoksyetylen(2)oleyleter (Brij 93) og liknende, lecitin og lecitinderivater og liknende; terpener som D-limonen, α-pinen, β-karen, α-terpinol, karvol, karvon, menton, limonenoksid, α-pinenoksid, eukalyptusolje og liknende.
Også egnet som hudpenetreringsforsterkere er organiske syrer og estere som salicylsyrer, metylsalicylat, sitron- eller ravsyre og liknende.
Angiogenese og angiogeneseavhengige sykdommer
Som benyttet her inkluderer uttrykkene "angiogeneseinhibitorisk", "angiogeneseinhiberende" eller "antiangiogenisk" vaskulogenese og er ment å bety å bevirke en reduksjon i grad, mengde eller hastighet for neovaskularisering. Bevirkning av en reduksjon i grad, mengde og hastighet for endotelial celleproliferering eller -migrering i vevet er et spesifikt eksempel på inhibering av angiogenese.
Uttrykket "angiogeneseinhibitorisk preparat" henviser til et preparat omfattende KoQ10 som inhiberer tumormedierte angiogeneseprosesser som endotelialcellemigrering, proliferering, rørdannelse, og som deretter fører til inhibering av genereringen av nye blodkar fra de eksisterende, og som en konsekvens inhibering av angiogeneseavhengige sykdommer, for eksempel angiogenese mediert av tumorer, se for eksempel figurene 29A og 29B der et preparat omfattende KoQ10 inhiberer tumormediert angiogenese i et vev sammenliknet med kontrollvev i fravær av enhver KoQ10. Preparatet omfattende KoQ10 er beskrevet i detalj i eksemplene nedenfor.
Som benyttet her er uttrykket "angiogeneseavhengig sykdom" ment å bety en sykdom der prosessen med angiogenese eller vaskulogenese vedlikeholder eller øker en patologisk tilstand. Særlig henviser angiogeneseavhengig sykdom til tumormediert angiogenese.
Angiogenese er dannelsen av nye blodkar fra tidligere eksisterende kapillarer eller postkapillare venuler. Vaskulogeneser er resultatet fra dannelsen av nye blodkar som oppstår fra angioblaster som er endoteliale celleforløpere. Begge prosesser resulterer i dannelsen av nye blodkar og er inkludert innen betydningen av uttrykket angiogeneseavhengige sykdommer. Tilsvarende er uttrykket "angiogenese" som benyttet her, ment å inkludere de novo-dannelse av kar som de som oppstår fra vaskulogenese så vel som de som oppstår fra forgrening og knoppskyting av eksisterende kar, kapillarer og venuler.
Angiogenese, inkludert vaskulogenese, er en viktig fysiologisk prosess uten hvilken embryonisk utvikling og sårheling ikke ville inntre. Imidlertid blir angiogenese også upassende rekruttert til tallrike, patologiske tilstander som et middel for å tilveiebringe adekvat blod- og næringstilførsel til cellene i det påvirkede vev. Mange av disse patologiske tilstander involverer feilaktig celleproliferering eller –regulering. Slike tilstander der angiogenese antas å være viktig angis her som angiogenese-avhengige sykdommer. Imidlertid kan metodene som beskrives, også benyttes fordelaktig for å inhibere angiogenese assosiert med normale, fysiologiske prosesser. For eksempel kan inhibering av angiogenese, assosiert med menstruasjonssyklusen, benyttes profylaktisk som et effektivt middel for fødselskontroll. Derfor er beskrivelsen nedenfor i forbindelse med behandling av angiogeneseavhengige sykdommer også anvendelig for inhibering av normale, angiogeniske responser der et profylaktisk eller terapeutisk behov eller en fordel foreligger.
Angiogeneseavhengige sykdommer inkluderer for eksempel inflammatoriske forstyrrelser som immun- og ikke-immuninflammasjon, rheumatoid artritt, kronisk artikulær reumatisme og psoriasis; forstyrrelser assosiert med gal eller uønsket invasjon av kar som diabetisk retinopati, neovaskulært glaukom, prematuritetsretinopati, makulær degenerering, korneal podingsrejeksjon, retrolental fibroplasi, rubeose, kapillær proliferering i aterosklerotisk plakk og osteoporose; og cancerassosierte forstyrrelser, inkludert for eksempel faste tumorer, tumormetastaser, blodfødte tumorer så som leukemier, angiofibromer, Kaposisarkom, benigne tumorer som hemangiomer, akustiske neuromer, neurofibromer, trakomer og pyogeniske granulomer, så vel som andre cancere som krever neovaskularisering for å understøtte tumorvekst. Ytterligere eksempler på angiogeneseavhengige sykdommer inkluderer for eksempel Osler-Webber-syndromet; myokardial angiogenese; plakkneovaskularisering; telangiektasi; hemofiliske ledd og sårgranulering. Andre sykdommer der angiogenese spiller en rolle ved opprettholdelse eller progresjon av den patologiske tilstand er velkjente for fagfolk på området og er likeledes ment å være inkludert innen betydningen av uttrykket slik det her benyttes. Fortrinnsvis henviser angiogenesemedierte sykdommer til tumorindusert angiogenese.
In vitro biologisk analyse av angiogeneseinhiberende aktivitet
KoQ10 forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan testes med henblikk på deres angiogeneseinhiberende aktivitet i flere analysesystemer in vitro og disse ligger vel innenfor fagmannens kunnskapsområde. Endotelialceller, for eksempel human umbilikal veneendoteliaceller (HUVEC) eller human mikrovaskulære endotelialceller (HMVEC) prepareres eller oppnås kommersielt og blandes i en konsentrasjon på 2 x 10<5>celler/ml med fibrinogen (5 mg/ml i fosfatbufret saltoppløsning (PBS) i et vektforhold på 1:1. Trombin tilsettes i en mengde av 5 enheter/ml sluttkonsentrasjon og blandingen overføres umiddelbart til en 24-brønners plate med 0,5 ml per brønn. Fibringel tillates å danne seg og deretter blir vaskulær endotelialvekstfaktor (VEGF) og fibroblastvekstfaktor basisk (FGF2) satt til brønnene (til 5 ng/ml sluttkonsentrasjon) sammen med testforbindelsen, som beskrevet i eksemplene nedenfor. Cellene inkuberes ved 37ºC i 5 % CO2i 4 dager, ved hvilket tidsrom cellene i hver brønn telles og klassifiseres som enten avrundede, langstrakte uten forgreninger, langstrakte med en forgrening eller langstrakte med 2 eller flere forgreninger. Resultatene uttrykkes som gjennomsnittet av 5 forskjellige brønner for hver konsentrasjon av forbindelsen. Typisk forblir, i nærvær av angiogeniske inhibitorer, cellene enten avrundet eller danner ikke-differensierte rør (for eksempel 0 eller 1 forgrening). Denne analyse erkjennes i teknikken som prediktiv på angiogenisk effektivitet (eller angiogeneseinhiberende aktivitet in vivo (Grant et al., In Vitro Cell Dev. Biol.27A:327-336 (1991); Min et al., Cancer Res.56:2428-2433 (1996)).
I en alternativ analyse blir endotelialcellerørdannelse observert når endotelialceller dyrkes på Matrigel<TM>-matriks-belagte plater, kommersielt tilgjengelige fra Becton Dickinson of Bedford, Pa. (Schnaper et al., J. Cell. Physiol.165:107-118 (1995)). Endotelialceller (1 x 10<4>celler/brønn) overføres til Matrigel<TM>-matriks-belagte 24-brønners plater, og rørdannelsen kvantiteres etter 48 timer. Inhibitorer testes ved tilsetning enten samtidig som endotelialceller eller ved forskjellige tidspunkter deretter.
Denne analyse modellerer angiogenese ved til endotelialcellene å presentere en spesiell type basismembran, nemlig sjiktet av matriks med migrerende og differensierende endotelialceller slik det kan forventes ved et først møte. I tillegg til bundne vekstfaktorer kan matrikskomponentene som finnes i Matrigel<TM>-matriksen (og i basismembraner in situ) eller proteolytiske produkter derav, også være stimulatoriske for endotelialcellerørdannelse som gjør denne modell komplementær til fibringelangiogenesemodellen.
I tillegg kan angiogeniske aktiviteter for forbindelsene ifølge oppfinnelsen evalueres ved kylling korioallantoisk membran-(CAM-)analyse (Oikawa et al., Cancer Lett.59:57-66 (1991)).
Kombinasjonsterapier
KoQ10-terapeutiske preparater ifølge oppfinnelsen kan kombineres med enhver annen metode som generelt benyttes ved behandling av en spesiell tumor, sykdom eller forstyrrelse som pasienten viser. Så lenge en spesiell terapeutisk vei ikke er kjent for å være skadelig for pasientens tilstand per se og ikke signifikant motvirker KoQ10 preparatbehandling, er kombinasjonen med oppfinnelsen omfattet.
I forbindelse med behandling av fast tumor kan foreliggende oppfinnelse benyttes i kombinasjon med klassiske veier som kirurgi, radioterapi, kjemoterapi og liknende. Oppfinnelsen tilveiebringer derfor kombinerte terapier hvori KoQ10-terapeutiske preparater benyttes samtidig med, før eller etter kirurgi eller strålingsbehandling; eller administreres til pasienter med, før eller etter konvensjonelle kjemoterapeutiske, radioterapeutiske eller andre antiangiogeniske midler, eller innsiktede immunotoksiner eller koaguligander.
Kombinasjonsterapi for andre, vaskulære sykdommer er også omfattet. Et spesielt eksempel på en slik er benign prostatisk hyperplasi (BPH) som kan behandles med KoQ10-preparater i kombinasjon med andre behandlinger som i dag benyttes i teknikken, for eksempel innsikting av immunotoksiner mot markører lokalisert innen BPH, slik som PSA.
Nå ett eller flere midler benyttes i kombinasjon med KoQ10-preparatene er det intet krav for de kombinerte resultater at de skal være additive når det gjelder effektene som observeres når hver behandling gjennomføres separat. Selv om minst additive effekter generelt er ønskelig vil enhver økt antitumoreffekt over en av enkeltterapiene være av fordel. Heller ikke er det noe spesielt krav om at den kombinerte behandling skal vise synergistiske effekter selv om dette selvfølgelig er både mulig og fordelaktig.
For å gjennomføres kombinert antitumorterapi vil man ganske enkelt administrere til et dyr et KoQ10-preparatsammenstilling i kombinasjon med et annet anti-cancermiddel på en måte som er effektiv for å resultere i de kombinerte, antitumorvirkninger hos dyret. Midlene tilveiebringes derfor i effektive mengder og i tidsrom som er effektive for å resultere i det kombinerte nærvær i tumorvaskulaturen og deres kombinerte virkninger i tumoromgivelsene. For å oppnå dette mål kan KoQ10-preparatene og andre anti-cancermidler administreres til dyret samtidig, enten i et enkelt preparat eller som to distinkte preparater ved bruk av forskjellige administreringsveier.
Alternativt kan KoQ10-preparatmediert behandling komme foran eller følge behandling med et andre anticancermiddel i for eksempel intervaller fra min til uker. I visse utførelsesformer der anticancermidlet og KoQ10-preparatet applikeres separat til dyret vil man sikre at en signifikant tidsperiode ikke utløper mellom tidspunktet for hver avlevering slik at anticancermidlet og KoQ10-preparatet fremdeles vil være i stand til å utøve en fordelaktig, kombinert effekt i tumoren. I slike tilfeller er det tatt sikte på at man vil bringe tumoren i kontakt med begge midler innen rundt 5 min til rundt 1 uke fra hverandre og mer spesielt innen rundt 12-72 timer fra hverandre med en forsinkelsestid på kun rundt 12-48 timer som mest foretrukket.
Den generelle bruk av kombinasjoner av substanser ved cancerbehandling er velkjent. For eksempel beskriver US 5710134 komponenter som induserer nekrose i tumorer i kombinasjon med ikke-toksiske substanser eller "prodrugs". Enzymene som settes fri ved nekrotiske prosesser spalter det ikke-toksiske "prodrug" til det toksiske "medikament", noe som fører til tumorcelledød. Også US 5747469 beskriver kombinert bruk av virale vektorer som koder p53-og DNA-skadende midler. Enhver slik tilsvarende vei kan benyttes i forbindelse med foreliggende oppfinnelse.
I noen situasjoner kan det også være ønskelig å forlenge tidsperioden for behandlingen signifikant der det går flere dager (2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8), flere uker (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8) eller sågar flere måneder (1, 2,3, 4, 5, 6, 7 eller 8) mellom de respektive administreringer. Dette vil være fordelaktig under omstendigheter der en behandling var ment for i det vesentlige å destruere tumoren, som KoQ10-preparatbehandlingen, og den andre behandling var ment å forhindre mikrometastaser eller tumorgjenvekst som administrering av et antiangiogenisk middel.
Det er også tatt sikte på at en administrering av enten KoQ10-preparatet eller et annet anticancermiddel vil benyttes. KoQ10-preparatet og anticancermidler kan administreres om hverandre, på alternerende dager eller uker; eller en sekvens av KoQ10-preparatbehandlingen kan gis, fulgt av en sekvens av anticancermiddelterapi. For å oppnå tumorregresjon ved bruk av kombinert terapi er i et hvert tilfelle alt som er nødvendig, å avlevere begge midler i en kombinert mengde som er effektiv til å utøve en antitumoreffekt, uansett tidspunktene for administrering.
Uttrykt ved kirurgi kan en hvilken som helst kirurgisk intervensjon gjennomføres i kombinasjon med oppfinnelsen. I forbindelse med radioterapi er det forutsatt en hvilken som helst mekanisme for indusering av DNA-skade lokalt i tumorceller, så som γ-stråling, røntgen, UV-stråling, mikrobølger og sågar elektroniske emisjoner og liknende. Den styrte avlevering av radioisotoper i tumorceller er også omfattet, og dette kan benyttes i forbindelse med et innsiktet antistoff eller andre innsiktingsmidler.
Cytokinterapi har også vist seg å være en effektiv partner for kombinerte, terapeutiske regimer. Forskjellige cytokiner kan benyttes i slike kombinerte veier. Eksempler på cytokiner inkluderer IL-1 α, IL-1 β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, TGF- β, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, TNF α, TNF β, LAF, TCGF, BCGF, TRF, BAF, BDG, MP, LIF, OSM, TMF, PDGF, IFN- α, IFN- β, IFN- λ. Cytokiner administreres ifølge standardregimer, konsistent med kliniske indikasjoner som tilstanden hos pasienten og cytokinets relative toksisitet. Uteroglobiner kan også benyttes for prevensjon eller inhibering av metastaser (US 5696092).
KoQ10 preparater og kombinasjonskjemoterapeutika
I visse utførelsesformer kan KoQ10-preparater ifølge oppfinnelsen administrereres i kombinasjon med et annet kjemoterapeutisk middel. Uansett den eller de underliggende mekanismer kan et antall kjemoterapeutiske midler benyttes i de kombinerte behandlingsmetoder som beskrives her. Terapeutiske midler kan for eksempel inkludere kjemoterapeutiske midler som cyklofosfamid (CTX, 25 mg/kg/dag, p.o.), taksaner (paklitaksel eller docetaksel), busulfan, cisplatin, metotreksat, daunorubicin, doksorubicin, melfalan, kladribin, vinkristin, vinblastin, klorambucil, tamoksifen, taksol, etoposid (VP-16), adriamycin, 5-fluoruracil (5FU), kamptotecin, aktinomycin-D, mitomycin C, cisplatin (CDDP), kombretastatin(er) og derivater og prodrugs derav.
Slik fagmannen på området vil forstå vil de riktige doser av kjemoterapeutiske midler generelt ligge rundt de som allerede benyttes i kliniske terapier der kjemoterapeutika administreres alene eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutika. Som eksempel kan midler som cisplatin og andre DNA alkyleringsmidler, benyttes. Cisplatin har vært benyttet i utstrakt grad for å behandle cancer med effektive doser benyttet i kliniske anvendelser på 20 mg/m<2>i 5 dager hver tredje uke for til sammen tre runder. Cisplatin blir ikke absorbert oralt og må derfor avgis via injeksjon intravenøst, subkutant, intratumoralt eller intraperitonealt.
Ytterligere brukbare midler inkluderer forbindelser som interferer med DNA-replikkering, mitose og kromosomal segregering. Slike kjemoterapeutiske midler inkluderer adriamycin, også kjent som doksorubicin, etoposid, verapamil, podofyllotoksin og liknende. Utstrakt benyttet i et klinisk oppsett for behandling av neoplasmer blir disse forbindelser administrert via bolusinjeksjoner intravenøst i doser fra rundt 25-75 mg/m<2>i 21 dagers intervaller for adriamycin til 35-50 mg/m<2>for etoposid intravenøst eller den doble intravenøse dose oralt.
Midler som avbryter syntesen og fideliteten for polynukleotidforløpere, kan også benyttes. Spesielt brukbare er midler som har undergått utstrakt testing og er lett tilgjengelig. Som slike blir midler som 5-fluoruracil (5-FU) fortrinnsvis benyttet ved neoplastisk vev, noe som gjør dette middel spesielt brukbart for innsikting mot neoplastiske celler. På tross av heller høy toksisitet er 5-FU applikerbar innen et vidt område av bærere inkludert topiske, imidlertid blir intravenøs administrering med doser i området 3 til 15 mg/kg/dag vanligvis benyttet.
Fagmannen finner retningslinjer i "Remington's Pharmaceutical Sciences" 15. utg., kapittel 33, særlig s.624-652, for ikke-begrensende eksempler på andre kjemoterapeutiske midler som kan benyttes i kombinasjonsterapier med KoQ10-preparater. En viss variasjon i doseringen vil nødvendigvis inntre avhengig av tilstanden hos individet som behandles. Den ansvarlige lege vil være i stand til å bestemme den egnede dose for det individuelle individ.
Antiangiogenetika
Uttrykket "angiogenese" henviser til generering av nye blodkar, generelt i et vev eller et organ. Under normale, fysiologiske betingelser undergår mennesker eller dyr angiogenese kun i meget spesifikt begrensede situasjoner. For eksempel blir angiogenese vanligvis observert ved sårheling, føtal og embryonisk utvikling og dannelse av corpus luteum, endometrium og placenta. Ukontrollert (persistent og/eller ikke-regulert) angiogenese er relatert til forskjellige sykdomstilstander og inntrer under tumorvekst og metastase.
Både kontrollert og ukontrollert angiogenese antas å forløpe på lik måte. Endotelialceller og pericytter, omgitt av en basismembran, danner kapillære blodkar. Angiogenese begynner med erosjon av basismembran på grunn av enzymer som frigis av endotelialceller og leukocytter. Endotelialcellene som fôrer linjen av blodkar, trenger så gjennom basismembranen. Angiogeniske stimulanter induserer endotelialcellene til å migrere gjennom den eroderte basismembran. De migrerende celler danner et "skudd" fra opphavsblodkar der endotelialcellene undergår mitose og prolifererer. Endotelialskuddene smelter sammen med hverandre og danner kapillære løkker og danner nye blodkar.
Da persistent, ikke-regulert angiogenese inntrer under tumorutvikling og metastase, kan behandlingsmetodene ifølge oppfinnelsen benyttes i kombinasjon med hvilke som helst en
eller flere "antiangiogeniske" terapier. Eksempler på antiangiogeniske midler som er nyttige i forbindelse med kombinert terapi er oppsummert i tabell 1. Hvert av midlene som er oppsummert der, er et eksempel og ikke på noen måte ment å være begrensende.
TABELL 1 Inhibitorer og negative regulatorer av angiogenese
Substanser
Angiostatin
Endostatin
16 kDa prolaktin fragment
Lamininpeptider
Fibronektinpeptider
Vevmetalloproteinaseinhibitorer (TIMP 1, 2, 3, 4) Plasminogenaktivatorinhibitorer (PAI-1, -2)
Tumornekrosefaktor α
(høy dose, in vitro)
TGF- β1
Interferoner (IFN- α, - β, λ)
ELR- CXC kjemokiner: IL-12; SDF-1; MIG; platefaktor 4 (PF-4);
IP-10
Trombospondin (TSP)
SPARC
2-metoksyestradiol
2-proliferin-relatert protein
Suramin
Talidomid
Kortison
Fumagillin (AGM-1470; TNP-470)
Tamoksifen
Koreansk mistleekstrakt (Viscum album coloratum)
Retionoider
CM101
Deksametason
Leukemiinhibitorisk faktor (LIF)
En viss foretrukket forbindelse for bruk i inhiberende angiogenese er et protein kalt "angiostatin". Denne komponent er beskrevet i US 5776704; 5639725 og 5733876. Angiostatin er et protein med en molekylvekt på mellom rundt 38 kD og rundt 45 kD, bestemt ved reduserende polyakrylamidgelelektroforese, som inneholder omtrent Kringleområdene 1 til og med 4 av et plasminogenmolekyl. Angiostatin har generelt en aminosyresekvens i det vesentlige tilsvarende den til et fragment av murinplasminogen som begynner ved aminosyre nummer 98 av et intakt murin plasminogenmolekyl.
Aminosyresekvensen for angiostatin varierer lett mellom arter. I human angiostatin er aminosyresekvensen i det vesentlige lik sekvensen til det ovenfor beskrevne murine plasminogenfragment, selv om en aktiv human angiostatinsekvens kan starte ved enten aminosyre nummer 97 eller 99 av en intakt human plasminogenaminosyresekvens. Videre kan humanplasminogen benyttes da det har tilsvarende antiangiogenisk aktivitet som vist i en musetumormodell.
Visse antiangiogeniske terapier er allerede påvist å forårsake tumorregresjoner og angiostatin er et slikt middel. Endostatin, et 20 kDa COOH-terminalfragment av kollagen XVIII, det bakterielle polysakkarid CM101 og antistoffet LM609 har også angiostatisk aktivitet. I lys av deres andre egenskaper angis disse imidlertid som anti-vaskulære terapier eller tumorkartoksiner da de ikke bare inhiberer angiogenese, men også initierer destruering av tumorceller via for det meste ikke definerte mekanismer. Deres kombinasjon med oppfinnelsen er klart omfattet av oppfinnelsen.
Angiostatin og endostatin er blitt fokus for intense studier da de er de første angiogeneseinhibitorer som har demonstrert evnen til ikke bare å inhibere tumorvekst, men også forårsake tumorregresjon i mus. Det er flere proteaser som er påvist å produsere angiostatin fra plasminogen, inkludert elastase, makrofag metalloelastase (MME), matrilysin (MMP-7) og 92 kDa gelatinase B/type IV kollagenase (MMP-9).
MME kan produsere angiostatin fra plasminogen i tumorer, og granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor (GMCSF) oppregulerer ekspresjonen av MME ved makrofager som induserer produksjonen av angiostatin. MME’s rolle i angiostatingenerering understøttes av det funn at MME virkelig uttrykkes i kliniske prøver av hepatocellulære karsinomer fra pasienter. En annen protease som antas å være i stand til å produsere angiostatin, er stromelysin-1 (MMP-3). MMP-3 er påvist å produsere angiostatinliknende fragmenter fra plasminogen in vitro.
CM101 er et bakterielt polysakkarid som er godt karakterisert ved sin evne til å indusere neovaskulær inflammasjon i tumorer. CM101 binder til og fornetter reseptorer som uttrykkes på dedifferensiert endotel som stimulerer aktivering av komplementsystemet. Det initierer også en cytokindrevet, inflammatorisk respons som selektivt sikter på tumoren. Den er et antipatoangiogenisk middel som regulerer ekspresjonen av VEGF og dens reseptorer.
Trombospondin (TSP-1) og platefaktor 4 (PF4) kan også benyttes i kombinasjon med oppfinnelsen. Disse er begge angiogeneseinhibitorer som assosierer med heparin og finnes i plate α-granuler. TSP-1 er et større 450 kDa multidomene glykoprotein som er en bestanddel av den ekstracellulære matriks. TSP-1 binder til mange av proteoglykanmolekylene som finnes i den ekstracellulære matriks inkludert HSPG'er, fibronektin, laminin og forskjellige typer kollagen. TSP-1 inhiberer endotelilacellemigrering og -proliferering in vitro og angiogenese in vivo. TSP-1 kan også undertrykke den malignante fenotype og tumorigenese av transformerte endotelialceller. Tumorsuppressorgenet p53 er påvist direkte å redusere ekspresjonen av TSP-1 slik at tap av p53-aktivitet forårsaker en drastisk reduksjon i TSP-1-produksjon og en samtidig økning i tumorinitiert angiogenese.
PF4 er et 70aa-protein som er medlem av CXC ELR-familien av kjemokiner som er i stand til potent å inhibere endotelialcelleproliferering in vitro og angiogenese in vivo. PF4 administrert intratumoralt eller avgitt ved hjelp av en adenoviral vektor er i stand til å forårsake inhibering av tumorvekst.
Interferoner og metalloproteinaseinhibitorer er to andre klasser av naturlig opptredende angiogeniske inhibitorer som kan kombineres med oppfinnelsen. Den antiendoteliale aktivitet for interferonene har vært kjent siden de tidlige 1980-årene, imidlertid er inhiberingsmekanismen fremdeles uklar. Det er kjent at de kan inhibere endotelialcellemigrering og at de har en viss antiangiogenisk aktivitet in vivo som muligens medieres av en evne til å inhibere produksjonen av angiogeniske promotere i tumorceller. Spesielt vaskulære tumo rer er sensitive mot interferon, for eksempel kan prolifererende hemangiomer behandles med IFN α.
Vevinhibitorer av metalloproteinaser (TIMP'er) er en familie av naturlig forekommende inhibitorer av matriksmetalloproteaser (MMP'er) som også kan inhibere angiogenese og som kan benyttes i kombinerte behandlingsprotokoller med foreliggende oppfinnelse. MMP'er spiller en nøkkelrolle i den angiogeniske prosess da de bryter ned matriksen gjennom hvilken endotelialcellene og fibroblastene migrerer når de utvider eller remodellerer det vaskulære nettverk. Således er et medlem av MMP'ene, MMP-2, påvist å assosiere med aktivert endotel via integrin αv β3, antagelig for dette formål. Hvis denne interaksjon avbrytes av et fragment av MMP-2, blir angiogenesen nedregulert og tumorvekst inhibert.
Det finnes et antall farmakologiske midler som inhiberer angiogenese, et hvilket som helst ett eller flere av disse kan benyttes i kombinasjon med foreliggende oppfinnelse. Disse inkluderer AGM-1470/TNP-470, thalidomid og karboksyamidotriazol (CAI). Fumagilin ble funnet å være en potent inhibitor av angiogenese i 1990 og etter dette er de syntetiske analoger av fumagilin, AGM-1470 og TNP-470 utviklet. Begge disse medikamenter inhiberer endotelialproliferering in vitro og angiogenese in vivo. TNP-470 er studert grundig i human kliniske prøver med data som antyder at langtidsadministrering er optimal.
Thalidomid ble opprinnelig benyttet som et sedativ, men ble funnet å være et potent teratogen og ble avbrutt. I 1994 ble det funnet at thalidomid er en angiogeneseinhibitor. Thalidomid er i dag i kliniske prøver som anticancermiddel så vel som behandling av vaskulære øyesykdommer.
CAI er en syntetisk inhibitor av angiogenese med liten molekylvekt og som virker som en kalsiumkanalblokker som forhindrer aktinreorganisering, endotelialcellemigrering og utspredning på kollagen IV. CAI inhiberer neovaskularisering i fysiologisk oppnåelige konsentrasjoner og tolereres godt oralt av cancerpasienter. Kliniske prøver med CAI har gitt sykdomsstabilisering i 49 % av cancerpasienter med progressiv sykdom før behandling.
Kortison i nærvær av heparin eller heparinfragmenter er også påvist å inhibere tumorvekst i mus ved å blokkere endotelialcelleproliferering. Mekanismen som er involvert i den additive, inhibitoriske effekt av steroidet og heparin, er uklar selv om det antas at heparin kan øke opptaket av steroidet hos endotelialceller. Blandingen er påvist å øke oppløsningen av basismembran under nydannede kapillarer, og dette er også en mulig forklaring på den additive, angiostatiske effekt. Heparin-kortisol-konjugater har også potente angiostatiske og antitumoreffekter in vivo.
Ytterligere, spesifikke angiogeneseinhibitorer inkluderer, men er ikke begrenset til, antiinvasiv faktor, retinonsyre og paklitaksel (US 5716981)); AGM-1470 (Ingber et al., Nature, 48:555-5571990); høybruskekstrakt (US 5618925); anionisk polyamid eller polyureaoligomerer (US 5593664)); oksindolderivater (US 5576330); østradiolderivater (US 5 504074); og tiazolopyrimidinderivater (US 5599813); er også omfattet for bruk som antiangiogeniske preparater for kombinert bruk med foreliggende oppfinnelse.
Preparater omfattende en antagonist av en αvβ3-integrin, kan også benyttes for å inhibere angiogenese i kombinasjon med oppfinnelsen. Som beskrevet i US 5776591, er RGD-holdige polypeptider og salter derav, inkludert cykliske polypeptider, egnede eksempler på αvβ3-integrinantagonister.
Antistoffet LM609 mot αvβ3-integrin induserer også tumorregresjoner. Integrin αvβ3-antagonister som LM609, induserer apoptose av angiogeniske endotelialceller som etterlater hvilende blodkar upåvirket. LM609 eller andre αvβ3-antagonister kan også virke ved å inhibere interaksjonen mellom αvβ3og MMP-2, et proteolytisk enzym som antas å spille en viktig rolle i migreringen av endotelialceller og fibroblaster.
Apoptose i det angiogeniske endotelium i dette tilfellet kan ha en kaskadeeffekt på resten av det vaskulære nettverket. Inhibering av det tumorvaskulære nettverket fra fullstendig respons på tumorens signal til å ekspandere kan således initiere den partielle eller fullstendige kollaps av nettverket som resulterer i tumorcelledød og tap av tumorvolum. Det er mulig at endostatin og angiostatin virker på samme måte. Det faktum at LM609 ikke påvirker hvilende kar, men er i stand til å forårsake tumorregresjoner antyder sterkt at ikke alle blodkar i en tumor må siktes på for behandling for å oppnå en antitumoreffekt.
Ikke-innsiktede angiopoietiner som angiopoietin-2, kan også benyttes i kombinasjon med oppfinnelsen. De angiogeniske effekter av forskjellige regulatorer involverer en autokrinløkke forbundet med angiopoietin-2. Bruken av angiopoietin-2, angiopoietin-1, angiopoietin-3 og angiopoietin-4 er således omfattet i forbindelse med oppfinnelsen. Andre metoder for terapeutisk intervensjon basert på endring av signal via Tie2-reseptoren kan også benyttes i kombinasjon hermed, som ved å benytte en oppløselig Tie2-reseptor i stand til å blokkere Tie2-aktivering (Lin et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 95(15):8829-34,1998). Avlevering av en slik sammenstilling ved bruk av rekombinant, adenoviral genterapi er påvist å være effektiv ved behandling av cancer og å redusere metastaser (Lin et al., 1998).
KoQ10 preparater og kombinasjonsterapi med apoptoseinduserende midler
KoQ10-preparatbehandlingen kan også kombineres med behandlingsmetoder som induserer apoptose i hvilke som helst celler i tumorer, inkludert tumorceller og tumorvaskulære, endoteliale celler. Selv om mange anticancermidler kan ha, som en del av deres virkningsmekanisme, en apoptoseinduserende effekt, er visse midler funnet, konstruert eller valgt med
dette som en primær mekanisme, som beskrevet nedenfor.
Et antall onkogener er beskrevet å inhibere apoptose eller programmert celledød. Eksempler på onkogener i denne kategori inkluderer, men er ikke begrenset til bcr-abl, bcl-2 (distinkt fra bcl-1, cyklin D1, genbank aksessnummer M14745,X06487; US 5650491 og 5 539094) og familiemedlemmer som inkluderer Bcl-xl, Mcl-1, Bak, A1, A20. Overekspresjon av bcl-2 ble først oppdaget i T-cellelymfomer. bcl-2 virker som et onkogen ved binding og inaktivering av Bax, et protein i den apoptotiske vei. Inhibering av bcl-2-funksjonen forhindrer inaktivering av Bax og tillater at den apoptotiske vei kan fortsette. Således er inhibering av denne klasse onkogener, for eksempel ved bruk av antisensenukleotidsekvenser, omfattet for bruk ifølge oppfinnelsen i aspekter der forsterkning av apoptose er ønsket (US 5650491; 5539094 og 5538034).
Mange former for cancer har rapportert om mutasjoner i tumorsuppressorgener, for eksempel p53. Inaktivering av p53 resulterer i en svikt til å fremme apoptose. Med denne svikt fortsetter cancercellene i tumorigenese heller enn å bli destinert for celledød. Således er tilveiebringelse av tumorsuppressorer også omfattet for bruk ifølge oppfinnelsen for å stimulere celledød. Eksempler på tumorsuppressorer inkluderer, men er ikke begrenset til p53, retinoblastomgen (Rb), Wilms tumor (WT1), bax α, interleukin-1 β-konverterende enzym og familien, MEN-1 gen, neurofibromatose, type 1 (NF1),cdk inhibitor p16, kolorektal cancergen (DCC), familial adenomatosepolyposegen (FAP), multippel tumorsuppressorgen (MTS-1), BRCA1 og BRCA2.
Foretrukket for anvendelse er p53 (US 5747469; 5677178 og 5756455), retinoblastom, BRCA1 (US 5750400; 5654155; 5710001; 5756294; 5709999; 5693473; 5 753441; 5622829 og 5747282), MEN1 (genbank aksessnummer U93236) og adenovirus EIA-gen (US 5776743).
Andre preparater som kan benyttes, inkluderer gener som koder den tumornekrosefaktorrelaterte apoptoseinduserende ligand, kalt TRAIL, og TRAIL-polypeptidet (US 5763223); den 24 kD apoptoseassosierte protease ifølge US 5605826; Fas-assosiert faktor 1, FAF1 (US 5750653). Også omfattet for bruk i disse aspekter ifølge oppfinnelsen er tilveiebringelsen av interleukin-1 β-konverterende enzym og familiemedlemmer, også rapportert å stimulere apoptose.
Forbindelser som karbostyrilderivater (US 5672603 og 5464833); forgrenede apogeniske peptider (US 5591717); fosfotyrosininhibitorer og ikke-hydrolyserbare fosfotyrosinanaloger (US 5565491 og 5693627); agonister av RXR retinoidreseptorer (US 5399586); og også antioksidanter (US 5571523) kan også benyttes. Tyrosinkinaseinhibitorer som genistein, kan også linkes til ligander som sikter på en celleoverflatereseptor (US
5 587459).
Effektive mengder
Forbindelsene som beskrives ovenfor blir fortrinnsvis administrert til et individ i en effektiv mengde. En effektiv mengde er en mengde som er i stand til å gi et ønsket resultat i et behandlet dyr eller en celle (for eksempel for å indusere apoptose eller forringe mitose i en celle i dyret eller en kultur). Som velkjent på det medisinske og veterinærmedisinske område, avhenger dosen for et hvert dyr av mange faktorer inkludert det spesielle dyrs størrelse, kroppsoverflateareal, alder, det spesielle preparat som administreres, tid og vei for administrering, generell helse og andre medikamenter som administreres samtidig. Det er forventet at en egnet dose for topisk administrering av preparatet ifølge oppfinnelsen vil ligge i området rundt 1,5-4,0 mg KoQ10/kg kroppsvekt (for eksempel 200 mg for individer med en vekt på ca.50 til ca.150 kg). En effektiv mengde for bruk med en celle i kultur vil også variere men kan lett bestemmes empirisk (for eksempel ved å sette varierende konsentrasjoner til cellen og så velge den konsentrasjon som best gir det ønskede resultat). Det er ventet at en egnet konsentrasjon vil ligge innen området rundt 5-200 µM.
Metoder for inhibering av cancercellevekst
Det beskrives en metode for å inhibere tumorcellevekst eller å øke graden av tumorcelleapoptose. Metoden inkluderer å bringe en tumorcelle i kontakt med et preparat som inkluderer en tilstrekkelig mengde KoQ10 til å avlive eller minst forsinke mitose i tumorcellen. Metoden kan benyttes for å inhibere veksten av tallrike typer cancerøse tumorceller. Koenzym KoQ10 er testet og har vist seg å være effektiv mot melanom, skvamøs og brystcancerceller. Koenzym Q10 er forventet å være effektiv mot andre cancere også, særlig de som stammer fra epitelial, mesenkymal eller hemopoietisk opprinnelse.
Enhver egnet formulering av KoQ10 kan benyttes i metodene som beskrives. Typiske formuleringer er topiske, liposomale formuleringer av koenzym Q10 med varierende konsentrasjoner. I tillegg til topisk administrering kan KoQ10-holdige formuleringer administreres til et individ via injeksjon (for eksempel IP, IV, IM, SQ).
I en metode for å redusere hastigheten av tumorcellevekst eller øke graden av tumorcelleapoptose in vitro blir KoQ10 oppløst i 2-propanol fulgt av fortynning i et ønsket medium (som beskrevet i eksempel 1 nedenfor). I en in vivo-metode for å redusere hastigheten av tumorcellevekst eller å øke graden av tumorcelleapoptose blir en KoQ10-holdig krem applikert topisk daglig på målsetet inntil det inntrer tumorregresjon (som beskrevet i eksemplene 2 og 3). I en annen in vivo-metode blir en KoQ10-holdig formulering administrert til et individ via injeksjon (for eksempel IP, IV, IM, SQ).
Inhibering av tumorcellevekst, manifestert ved administrering av KoQ10 preparater som beskrevet her, det vil si preparater omfattende rundt 1 til rundt 25 % koenzym Q10, henviser til en eller flere av de følgende effekter:
(1) inhibering, i en viss grad, av tumorvekst, inkludert (i) sinking og (ii) fullstendig vekststans;
(2) reduksjon i antallet tumorceller;
(3) opprettholdelse av tumorstørrelse;
(4) reduksjon i tumorstørrelse;
(5) inhibering, inkludert (i) reduksjon, (ii) sinking eller (iii) fullstendig prevensjon, av tumorcelleinfiltrering i perifere organer;
(6) inhibering, inkludert (i) reduksjon, (ii) sinking eller (iii) fullstendig prevensjon av metastase;
(7) forsterkning av anti-tumor immunrespons som kan resultere i (i) opprettholdelse av tumorstørrelse, (ii) reduksjon av tumorstørrelse, (iii) sinking av veksten av en tumor, (iv) reduksjon, sinking eller prevensjon av invasjon; og/eller
(8) lindring, til en viss grad, av alvoret eller antallet av ett eller flere symptomer assosiert med forstyrrelsen.
I en foretrukket utførelsesform resulterer administrering av koenzym Q10-preparater i at en eller flere fenotyper av en tumorcelle inhiberes. For eksempel inhibering av tumorvekst, reduksjon av tumorstørrelse, inhibering av metastase, reduksjon i antallet tumorceller og liknende. Hver av disse fenotyper av en tumorcelle kan måles ved bruk av standardanalyser som for eksempel avbildning, mekaniske målinger, in vitro-analyser og liknende.
Sett og formuleringer
Det beskrives også et sett for å redusere hastigheten av tumorvekst hos et individ. Nevnte sett inkluderer et preparat omfattende KoQ10 og en farmasøytisk akseptabel bærer så vel som trykte instruksjoner for bruk av preparatet for å redusere hastigheten av tumorvekst i et individ.
Aktive komponenter kan være til stede i fast, halvfast eller flytende form. Faste former inkluderer for eksempel pulvere, granuler og flak. Halvfaste former inkluderer for eksempel geler, kremer, gelatiner og salver. Disse og andre aktive midler omfattet av oppfinnelsen er velkjente for fagmannen på området og er i de fleste tilfeller kommersielt tilgjengelige fra leverandører som Compound Solutions, Inc., Escondido, Ca, USA. Informasjon om disse og andre aktive eller inaktive midler omfattet av oppfinnelsen, og deres kommersielle leverandører, er tilgjengelig fra forskjellige handelskataloger og spesielt Remington's Pharmaceutical Sciences, United States Pharmacopoeia (USP), National Formulary (NF), Merck Index, Physician's Desk Reference (PDR) og Chemical Abstracts.
Nevnte sett vil også generelt inneholde minst ett inaktivt middel. Inaktive midler som benyttet her, er midler som ikke gir noen terapeutisk fordel til individet hvortil de administreres. I stedet kan inaktive midler virke på mange andre måter for å gi en base i hvilken det aktive middel kan oppløses eller suspenderes, å fortynne det aktive middel for å gi riktige doser ved administrering, for å lette oppløsningen eller suspenderingen av det aktive middel, eller å forhindre oksidering av det aktive middel ved å fjerne luftbobler fra den endelige komponerte suspensjon. I noen utførelsesformer mangler settet et inaktivt middel og inneholder i stedet to eller flere aktive midler.
Basismidler som kremer, oljer, geler eller salver, er egnet for topiske eller suppositoriske applikasjoner. Valget av egnet, inaktivt basemiddel for bruk i i nevnte sett vil avhenge av det aktive middel som skal komponeres. Egnede basismidler vil være velkjente for fagmannen. Alternativt kan Remington's Pharmaceutical Sciences, the Physician Desk Reference (PDR) eller andre manualer som angitt ovenfor, konsulteres ved slike avgjørelser.
Eksempler på inaktive basismidler eller komponenter inkluderer for eksempel lanolin, hydrofil salve, hvit salve, gul salve, polyetylenglykol salve, petrolatum, hydrofilpetrolatum, hvit petrolatum, rosevannsalve, squalen, hydrogenert vegetabilsk olje (type II), ultralydgel, pluronisk lecitinorganogel-(PLO-)gel, krem.
Uttrykket "petrolatum" som benyttet her betyr petrolatumsalve, petrolatumgel eller petralatumkrem, alle kommersielt tilgjengelige. Det ligger godt innenfor fagmannens kunnskapsområde å bestemme hvilken form av petrolatum som er mest egnet for et spesielt sett.
En kommersielt tilgjengelig ultralydbase er enten POLYSONIC<TM>(ultralydgel) ultralydlotion eller Aquasonic ultralyd 100 gel fremstilt av Parker Laboratories, Inc. (Fairfield, N.J., USA), eller EcoGel 100 eller EcoGel 200 fremstilt av Eco-Med (Mississauga, Ontario, Canada), der preparatene kan inkludere cetylalkohol, flytende parafin, polymer, surfaktanter, preserveringsmiddel som propylparaben og metylparaben i bakteriostatiske konsentrasjoner, duft og revers osmosevann. Som benyttet her, er en gel en base med en høyere viskositet enn en lotion. De fysikalske karakteristika for POLYSONIC<TM>(ultralydgel) ultralydlotion og EcoGel 100 inkluderer pH-området på 6,5-7,0, densitet på 1,04 g/cm<3>, viskositet på 35000 til 70000 cP og en akustisk impedans på 1,60 (10<5>g/cm<2>s). De fysikalske karakteristika for Aquasonic ultralyd 100 gel eller EcoGel 200 tilsvarer de til POLYSONIC<TM>(ultralydgel) ultralydlotion og EcoGel 100 bortsett fra at viskositeten er 80000 til 110000 cP. Disse lotioner og geler er tilgjengelige i en klar, fargeløs form eller i en blå, farget form.
Flytende baser anbefales for oralt administrerte farmasøytika. Innen utførelsesformer av oppfinnelsen vil minst en aktiv bestanddel, for eksempel KoQ10, leveres allerede blandet med et inaktivt middel. Eksempler på dette inkluderer kombinasjonen av magnesiumhydroksid og aluminiumhydroksid (kommersielt tilgjengelig som MAALOX<TM>(magnesiumhydroksid/aluminiumhydroksid)) og difenylhydramin HCl (kommersielt tilgjengelig som BE-NADRYL<TM>(difenylhydraminhydroklorid)). Både MAALOX<TM>(magnesiumhydroksid/aluminiumhydroksid)og BENADRYL<TM>(difenhydraminhydroklorid) leveres av de respektive produsenter som en kombinasjon av aktive og inaktive midler.
Sterile baseoppløsninger er foretrukket for parenteral (det vil si injeksjon), aerosol (det vil si inhalering) og oftalmisk administrering. Administreringen kan for eksempel være intravenøs, intraperitoneal, intramuskulær, intrakavital, subkutan eller transdermal. Preparater for parenteral administrering inkluderer sterile vandige eller ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. De komponerte farmasøytika, fortrinnsvis de som er ment for parenteral, inhaleringsadminstrering eller oftalmisk administrering, kan fremstilles og administreres i inaktive midler som er farmasøytisk akseptable. Som benyttet her betyr en farmasøytisk akseptabel bærer et ikke-toksisk materiale som ikke interferer med effektiviteten av den biologiske aktivitet av de aktive midler og som er kompatibel med de biolo giske systemer som av et vev eller organisme. Den fysiologisk akseptable bæreren må være steril for in vivo-administrering. Farmasøytisk akseptable bærere inkluderer diluenter, fyllstoffer, salter, buffere, stabilisatorer, oppløseliggjørere og andre materialer som er velkjente på området. Egenskapene hos bæreren vil avhenge av administreringsvei. Generelt er farmasøytisk akseptable midler eller bærere velkjente for fagfolk på området. I noen utførelsesformer inkluderer sterile oppløsninger albuterol- og ipratropiuminhaleringsoppløsning; papaverin-, fentolamin- og prostaglandininjeksjonsoppløsning; fentanylcitratinjeksjonsoppløsning og cyklosporinoftalmiske dråper.
Eksempler på ikke-vandige oppløsningsmidler er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer som olivenolje, en injiserbar, organisk ester som etyloliat. Vandige bærere inkluderer vann, alkohol/vandige oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner, inkludert saltoppløsning og bufrede medier. Parenterale vehikler inkluderer natriumkloridoppløsning, Ringers dekstrose, dekstrose og natriumklorid, laktert Ringers eller fikserte oljer. Intravenøse vehikler inkluderer fluid- og næringssupplerere, elektrolyttsupplerere (som de som er basert på Ringers dekstrose) og liknende. Preserveringsmidler og andre additiver kan også være til stede som for eksempel antimikrobielle midler, antioksidanter, gelateringsmidler og inertgasser og liknende. Fagmannen på området kan lett bestemme de forskjellige parametere for fremstilling av disse alternative, farmasøytiske preparater uten å måtte ty til urimelig eksperimentering.
Inaktive midler kan også inkludere komponenter som bevirker bevaring av integriteten av den komponerte formulering. Denne sistnevnte kategori av inaktive midler inkluderer for eksempel antiskummingsmidler. Antiskummingsmidler er midler som bevirker fjerning av uønsket luft fanget i et preparat, sannsynligvis under blanding eller agitering. Bruken av antiskummingskomponenter er særlig nyttig ved fremstilling av farmasøytika for anvendelse for ultralydavbildning ved hjelp av impedansen av signaltransmisjon fra luftbobler. Eksempler på antiskummingsmidler som kan benyttes i preparatene ifølge oppfinnelsen, inkluderer bisfenylheksametikon, dimetikon, dimetikonol, heksametyldisiloksan, heksylalkohol, isopropylalkohol, petroleumdestillater, fenyletyldisiloksan, fenyltrimetikon, polysilikon-7, propylalkohol, silikadimetylsilylat, silikasilylat, tetrametyldecyndiol og trimetylsiloksysilikat. Et foretrukket antiskummingsmiddel er simetikon. Simetikon er en blanding av rundt 90 vektprosent dimetikon og 10 % silikondioksid (v/v). Simetikon benyttes i utstrakt grad som et antigassmiddel i farmasøytiske produkter som GAS-X<TM>(simetikon), MAALOX<TM>(magnesiumhydroksid/aluminiumhydroksid), MYLANTA<TM>(aluminium-, magnesiumsimetikon), PHAZYME<TM>(simetikon), GENAZYME<TM>(simetikon) og MYLICON<TM>(simetikon)dråper. Simetikon kan benyttes som antiskummingsmiddel i hvilke som helst av de formuleringer som omfattes av oppfinnelsen.
Andre inaktive midler som kan inkluderes i formuleringer ifølge oppfinnelsen inkluderer stabilisatorer som sitronsyre, antioksidanter som natriummetabisulfitt og preserveringsmidler som metyl- eller propylparaben.
En annen klasse inaktive midler er suspenderingsmidler. Slike er midler som letter suspenderingen og i enkelte tilfeller oppløsningen av et aktivt middel i en base. Generelt sikrer suspenderingsmidler en mer enhetlig blanding av aktive og basiskomponenter. For å administrere en mer enhetlig dose av et komponert farmasøytikum til en pasient må de sammensatte komponenter være riktig og homogent kombinert. Hvis det aktive middel er til stede som et pulver er en enhetlig dispergering noen ganger vanskelig å oppnå på grunn av den tradisjonelle sammenstillingsform.
En underkategori av suspenderingsmidler er oppløseliggjørere. Disse er midler som letter oppløsningen av et faststoff eller, i enkelte tilfeller, et halvfast middel i et inaktivt basismiddel. I enkelte utførelsesformer av oppfinnelsen kan det fastformaktive middel oppløses i et suspenderingsmiddel før blanding med basismiddelet. Omvendt kan suspenderingsmidlet og basismidlet forpakkes sammen, spesielt hvis man ønsker å sikre enhetlig blanding av aktivt middel med basiskomponenten, heller enn tapet av faststoff (det vil si pulverformig) aktivt middel. I ytterligere variasjoner kan suspenderingsmidlet forblandes med et inaktivt basismiddel.
Egnede suspenderingsmidler som er nyttige i preparatene ifølge oppfinnelsen, inkluderer, men er ikke begrenset til glyserin, heksylglykol, propylenglykol, sorbitol, akasia, kolesterol, dietanolamin (adjunkt), glycerylmonostearat, lanolinalkoholer, lecitin, mono- og diglyserider, monoetanolamin (adjunkt), oljesyre (adjunkt), oleylalkohol (stabilisator), poloksamer, polyoksyetylen 50 stearat, polyoksyl 35 ricinusolje, polyoksyl 40 hydrogenert ricinusolje, polyoksyl 10 oleyleter, polyoksyl 20 cetostearyleter, polyoksyl 40 stearat, polysorbat 20, polysorbat 40, polysorbat 60, polysorbat 80, propylenglykoldiacetat, propylenglykolmonostearat, natriumlaurylsulfat, natriumstearat, sorbitan monolaurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat, stearinsyre, trolamin, emulgerende voks, benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, cetylpyridiniumklorid, dokusatnatrium, nonoksynol 9, nonoksynol 10, oktoksynol 9, polyoksyl 50 stearat og tyloksapol.
Ytterligere andre suspensjonsmidler inkluderer fuktere og humektanter. Humektanter er midler som opprettholder fuktigheten. Eksempler på slike inkluderer, men er ikke begrenset til glyserin, heksylenglykol, propylenglykol og sorbitol. Mengdene av base- og ikkebaseinaktive midler blir også avhengig av det spesielle, komponerte farmasøytikum som fremstilles. Basemidler kan tilveiebringes i mengder tilsvarende sluttsammenstilte preparater som inneholder 0,5 til 99,99 % basemiddel, enten på vekt- eller volumbasis. I foretrukne utførelsesformer er sluttkonsentrasjonen av basismiddel 20-80 %, og i enda mer foretrukne utførelsesformer er den 40-80 %.
Generelt vil mengden av ikke-basismidler være tilstrekkelig til å gi en sluttformulering i hvilket ikke-basis inaktivt middel representerer 0,01-50 vektprosent av preparatet. Suspensjonsmidler kan representere 1-50 vektprosent av sluttformuleringen. Fortrinnsvis vil suspensjonsmidlet representere 1-40 % og mer foretrukket 5-30 % av sluttformuleringen. Antiskummingsmidler kan representere 0,01 til 20 vektprosent av sluttformuleringen. Mer spesielt representerer antiskummingsmidler 0,05 til 10 % av sluttformuleringen og aller helst 0,1 til 5 % av sluttformuleringen.
I visse utførelsesformer er den enkle eller multiple bruk av sett ment for, etter fysisk blanding av aktive og inaktive midler, sammensatte farmasøytiske formuleringer omfattende 1, 5 10 eller 20 vektprosent KoQ10.
Nevnte sett vil tilveiebringe hver enkel komponent som kreves for å fremstille en gitt, sammensatt farmasøytisk blanding, i på forhånd tilmålte mengder. Tilmålingen av hver komponent vil gjennomføres ved bruk av vanlig god fremstillingspraksis (cGMP som fastlagt av "the Code of Federal Regulations" eller CFR), på samme måte som pakking og merking av hver komponent og sluttpakking og merking av sett i sin helhet. På denne måte blir settene standardisert og variasjon fra sats til sats vil bli minimale eller ikkeeksisterende, og nøyaktigheten og presisjonen ved målingen av individuelle komponenter vil forbedres betydelig i forhold til de metoder som i dag benyttes av farmasøyter. Instruksjoner kan tilveiebringes separat fra enhver beholder, men allikevel være inneholdt i settet. Alternativt kan instruksjoner være lokalisert på en beholder, for eksempel på den ytre overflate eller en indre overflate som et lokk.
De aktive og de inaktive midler av settet tilveiebringes i beholdere. Fordi settet vil inneholde minst et aktivt og minst et inaktivt middel, eller minst to aktive midler som er preformulert med inaktive midler, vil det minimale antall av beholdere i et gitt sett være to. Det maksimale antall beholdere i et sett kan være lik eller mindre enn fire. Beholderne kan være tildannet i en hvilken som helst størrelse eller form som er nyttig for blanding eller overføring av komponentene fra en beholder til en annen. For eksempel kan hver beholder være i form av vialer, flasker, trykkflasker, krukker, forseglede beholdere, konvolutter eller poser, rør eller blisterpakker eller hvilke som helst andre egnede former forutsatt at beholderen er forseglet for å forhindre prematur blanding av komponentene. Som benyttet her kan en beholder også være et rom eller et kammer i en vial, et rør, en krukke eller en konvolutt, eller en annen pakke eller blisterpakke eller flaske, forutsatt at innholdet av et rom ikke er i stand til å forenes fysisk med innholdet i et annet rom før den tilsiktede blanding ved en farmasøyt eller lege.
Det tas sikte på, i et enkelt sett, å tilveiebringe alle de nødvendige komponenter, beholdere og omrørings- eller blandeelementer for fremstilling av en enhet av brukskomponert farmasøytikum uten behov for andre hjelpestoffer. Settene kan også inneholde elementer som hansker eller elementer for oppfanging av søl. Individer som kjenner denne teknikk kan lett modifisere valget av beholder for tilpasning til forskjellige komponenter som innholdet så blandes deri.
I visse utførelsesformer vil den sluttkomponerte formulering tilveiebringes til pasienten i beholderen som i utgangspunktet inneholdt den inaktive forbindelsen eller basisforbindelsen. I en annen utførelsesform vil den sluttkomponerte formulering tilveiebringes i beholderen som opprinnelig huset det aktive middel. I ytterligere utførelsesformer er alle nødvendige komponenter for fremstilling av et sammensatt farmasøytikum inkludert i en beholder, men er fysisk separerte i en slik beholder. For eksempel kan et inaktivt middel inneholdes i den nedre del av en beholder som en krukke, og kan dekkes av et plastlokk, for eksempel et avtrekkbart slikt. Det aktive middel kan huses i den samme krukke, men være festet til krukkens lokk og tilveiebrakt i en pose eller en hylse. Muligheten for å tilveiebringe alle komponenter sammen i det minst mulige emballasjearrangement kan under visse omstendigheter være foretrukket. Blandingen av elementene som er nødvendig ved fremstilling av det sammensatte farmasøytikum, kan også være lokalisert i samme beholder, for eksempel festet til den innvendige overflate av beholderens lokk.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringes det aktive og inaktive midler i ved siden av hverandre liggende rom i en enkelt husbeholder, som mekanisk fjernes fra disse rom og inn i et tredje rom. Som et eksempel kan alle de kjemiske komponenter som er nødvendige for å fremstille et spesielt, sammensatt farmasøytikum, være til stede i et enkelt rør, for eksempel et rør tilsvarende en tannpastatube med et indre som er delt i separate rom. Hvert av disse rommene huser i sin tur et basismiddel eller et aktivt middel. Enten kan basismidlet eller det aktive middel forblandes med et antiskummingsmiddel og/eller et suspensjonsmiddel som beskrevet her. Ved å legge trykk på røret som en helhet, kan komponentene presses ut av de respektive rom. De kan så blandes enten i et naborom eller et fysisk separat rom. Utpressing eller tilsvarende på den ytre overflate av røret kan være alt som er nødvendig for å fange opp de individuelle komponenter som inneholdes i røret. I nok en utførelsesform kan innholdene i begge kamre i en beholder pumpes ut og inn i en tredje beholder. I et relatert rom er det også tatt sikte på at i stedet for å kreve at innholdet i hvert trer ut av dette og strømmer inn i et tredje rom kan komponentene separeres av en fjernbar folie eller film. Således er, ved fjerning av en slik folie eller film, innholdet i de to rom i kontakt og kan kreve kun agitering eller invertering opp-ned for fullstendig blanding. Denne siste utførelsesform vil eliminere behovet for et blandeelement og er velegnet for en ytre pakke spesielt hvis instruksjonene er skrevet på
selve beholderen.
Hver beholder kan inneholde ett eller flere aktive midler eller ett eller flere inaktive midler. For eksempel behøver ingen av beholderne å inneholde både et aktivt og et inaktivt middel før blanding. Imidlertid beskrives det også sett der beholderen kan inneholde ett aktivt og minst ett inaktivt middel som et basismiddel, et suspenderingsmiddel eller et antiskummingsmiddel.
I en foretrukket utførelsesform blir det aktive middel tilveiebrakt på forhånd blandet med et inaktivt middel. Dette gjelder hovedsakelig når KoQ10 er kommersielt tilgjengelig som et faststoff, for eksempel et pulver, og forblandingen av pulveret med et suspenderingsmiddel letter legens eller farmasøytens komponering. I nok en utførelsesform kan minst to av de inaktive midler være forblandet som tilveiebrakt i nevnte sett.
I noen utførelsesformer der det aktive middel er tilsatt basiskomponenten kan det være ønskelig å tilveiebringe basiskomponenten i en beholder som kun delvis er full. I foretrukne utførelsesformer er beholderen i hvilken basiskomponenten befinner seg mindre enn 100 volumprosent full. I andre utførelsesformer er beholderen 95, 90, 80, 75, 70, 60, 50, 40, 30, 20 eller mindre enn 20 volumprosent full. I andre utførelsesformer omfatter de aktive eller inaktive midler ett volum av de respektive beholdere som går fra 100 % til mindre enn 1 %, og hvert hele tall der imellom. I foretrukne utførelsesformer opptar det inaktive middel et volum av den andre beholder som er lik mindre enn volumet av den andre beholder minus volumet av det aktive middel.
Som benyttet ifølge oppfinnelsen blir de aktive og inaktive midler fysisk kombinert av en farmasøyt for å gi et sammensatt farmasøytikum. Komponentene i settet kan kombineres ved mild agitering, risting, omrøring, vending opp-ned eller tilsvarende av den første eller andre beholder. I enkelte tilfeller kan egnet blanding av aktive og inaktive midler gjennomføres ganske enkelt ved tilsetning av den ene til den andre, fulgt av forsegling og omrøring av beholderen. Dette er spesielt tilfelle hvis komponentene begge er væsker eller begge er halvfaste stoffer. I andre tilfeller kan det være nødvendig å omrøre komponentene sammen med et blandeelement. Blandeelementer er velkjente for fagfolk på området og kan inkludere for eksempel sentrifuger, en blandestav slik som en glasstav, en skje, en spatel eller en dyppinne. Hvis nødvendig tilveiebringes blandeelementet i settet. Nærværet av et blandeelement vil variere avhengig av den sammensatte, farmasøytiske formulering for fremstilling med komponenter i et sett.
Det sluttkomponerte farmasøytikum kan formuleres til preparater i fast, halvfast, flytende eller gassform som tabletter, kapsler, pulvere, granuler, salver, oppløsninger, suppositorier, inhalanter og injeksjoner, og vanlige veier for oral, parenteral eller kirurgisk administrering. Oppfinnelsen omfatter også lokal administrering av de sammensatte farmasøytika ifølge oppfinnelsen, for eksempel som implantater. Disse formuleringer kan være ment for oral, topisk, mukosal, parenteral (for eksempel injiserbar), rektal eller vaginal administrering. I foretrukne utførelsesformer kan de sluttkomponerte formuleringer være selvadministrert.
Nevnte sett kan også inneholde en pakke som kan være oppdelt i rom for på denne måte å inneholde to eller flere beholdere. I noen utførelsesformer kan pakken være i form av en eske, fremstilt av et moderat stivt materiale som papp eller innpakningspapir. I andre utførelsesformer kan pakken være en pose. I ytterligere utførelsesformer og som beskrevet her er det ingen ekstern innpakning og alle beholdere kan være innarbeidet i en av beholderne som huser et aktivt eller et inaktivt middel. Denne siste utførelsesform kan gjennomføres ved å feste beholdere som poser, hylser eller sekker, inneholdende enten aktive eller inaktive midler, så vel som alle blandeelementer som kreves for komponeringen, til det indre lokk av hovedbeholderen. Et individ med kunnskap på området kan lett modifisere pakken for tilpasning til individuelle behov for hvert sett og hver bruk. Nevnte sett kan videre inneholde instruksjoner for riktig bruk av komponentene som finnes deri.
Nevnte sett er ment for bruk ved terapi eller prevensjon av et antall forstyrrelser i et antall individer inkludert mennesker, hunder, katter, hester, fisk, svin, kyr, sauer, rådyr, dyr i zoologisk hage og laboratoriedyr (for eksempel mus, rotter, kaniner, aper og så videre). Det tas sikte på å tilveiebringe enheter av brukssett inneholdende de ovenfor angitte preparater.
Eksempler
Eksempel 1- Materialer og metoder for apoptoseanalyse
Cellelinjer som benyttes i analysen var SK-Mel28 og nFIB. Celler (SK-Mel28 og nFIB) ble sådd ut med (5 x 10<4>celler/brønn) i brønner inneholdende enten kun medium eller medium med behandling og plassert i en inkubator ved 37ºC, 5 % CO2, og under fuktede betingelser i 48 timer. Hver tilstand ble gjennomført i duplikat og var gjenstand for følgende protokoll:
Apoptoseanalyse i henhold til protokollen ifølge BD Pharmingen Annexin-VPE Protocol Reagenser inkluderer Annexin V-PE (BD Pharmingen, San Diego, CA), 7-AAD (BD Pharmingen, SanDiego, CA), bindingsbuffer (10 x: 0,1 M Hepes/NaOH, 1,4 M NaCl, 25 mM CaCl2) [fortynnet til 1 x (9 ml PBS og 1 ml bindingsbuffer) for bruk i forsøket] (BD Pharmingen, San Diego, CA), trypsin-EDTA (Gibco, Grand Island, NY), og ønskede medier.
0,5 ml trypsin settes til hver brønn, trypsin fjernes etter ca.10 s og det tilsettes 0,5 ml trypsin til hver brønn. Brønnene anbringes i en inkubator og nivået av løsgjøring observeres under mikroskop etter 4 min og det dunkes forsiktig til brønnenes sider og bunner for å understøtte løsgjøring. Mens cellene løsgjøres nøytraliseres det hele med 0,5 ml serumsupplert medium. Celleoppløsningen overføres til sentrifugerør og cellene sentrifugeres ved 2000 omdreininger per min i 5 min, supernatant suges av, det hele resuspenderes i 6 ml PBS og 6 ml splittes til tre sentrifugerør med 2 ml hver. Cellene sentrifugeres ved 2 000 omdreininger per min i 5 min, supernatanten suges av, resuspenderes i 100 µl bindingsbufferblanding, det tilsettes 50 µl Annexin V-PE og 50 µl 7-AAD til hvert sentrifugerør og det slynges og anbringes i mørket i 15 min.350 µl bindingsbuffer settes til hvert rør og det gjennomføres analyse ved bruk av strømningscytometeret.
Det ble også satt opp en bunnlinje ved bruk av nydyrkede celler fra en kolbe. Cellene ble subdyrket og vasket to ganger med kald PBS. Deretter ble de resuspendert i 1 x bindingsbuffer til en konsentrasjon på 1 X 10<6>celler/ml.100 µl av cellesuspensjonen ble overført til tre testrør med til sammen 1 X 10<5>per rør. Et rør tjente som negativ kontroll uten at farging ble innført. Et ytterligere ble farget med kun AnnexinV-PE mens det siste ble farget kun med 7-AAD.50 µl av fargingsoppløsningen ble anbrakt i hvert av rørene. Disse rør ble så anbrakt i mørket i 15 min hvoretter 350 µl bindingsbuffer ble satt til hvert. De ble så underkastet analyse ved strømningscytometri før tilsetning til de behandlede og kontrollcellene.
Forsøk 1: Effekten av koenzym Q10 på nivået av apoptose i human brystcancerceller
- Sådd ut med 50000 celler/brønn
- Sammenlikning med bunnlinje av 100000 celler/prøve i apoptoseanalysen (Annexin PI) etter 72 timer
Forsøk 2: Effekten av 2-propanolvehikkel på nivået av apoptose i melanomceller
- Sådd ut med 50000 celler/brønn
- Sammenlikning med bunnlinje av 100000 celler/prøve i apoptoseanalysen (Annexin PI) etter 48 timer
Forsøk 3: Effekten av 2-propanolvehikkel på nivået av apoptose i neonatale fibroblaster
- Sådd ut med 50000 celler/brønn
- Sammenlikning med bunnlinje av 100000 celler/prøve i apoptoseanalysen (Annexin PI) etter 48 timer
Fremstilling av DMEM/F12 medium
Materialer:
- DMEM/F12 medium (kat# 11330-032 Gibco-Invitrogen Corp, Grand Island, NY) - Silikonisert sterile pipettespisser – 1ml og 25 ml for anvendelse ved PipettMan - FBS (føtalbovinserum) supplement (Gibco-Invitrogen Corp, Grand Island, NY) - PSA (penicillinstreptomycinamfoterocin B) – antimikrobielt middelsupplement (Cascade Biologics, Inc., Portland, OR)
Prosedyrer:
En egnet mengde FBS overføres til DMEM/F12 (for eksempel 50 ml FBS i 500 ml medium for 10 % serumkonsentrasjon). En egnet PSA tilsettes for å oppnå en oppløsning med en sluttkonsentrasjon på 100 U/ml penicillin G, 100 µg/ml steptomycinsulfat og 0,25 µg/ml amfotericin B (for eksempel 1 ml av 500 x PSA i 500 ml medium). Det hele blandes ved pipettering og vending av kolbe opp-ned. Det hele lagres ved 4ºC til bruk.
Fremstilling av EpiLife Medium
Materialer:
- Silikonisert sterile pipettespisser – 5 ml, 10 ml for anvendelse med PipettMan - EpiLife medium (M-EPI-500, Cascade Biologicals)
- PSA (500X penicillinstreptomycinamfoterocin B) – antimikrobielt middel supplement (R-004-10 Cascade Biologics)
- EDGS (epidermalvekstsupplement) (S-012-5 Cascade Biologics)
Prosedyrer:
En vial av 5 ml EDGS og 1 ml PSA overføres til EpiLife medium, noe som resulterte i 100 U/ml penicillin G, 100 µg/ml streptomycinsulfat og 0,25 µg/ml amfotericin B (for eksempel 1 ml av 500 X PSA i 500 ml medium). Det hele blandes ved pipettering og konvertering. Det hele lagres ved 4ºC inntil bruk.
Dannelse av en homogen oppløsning av Q10 i mediumprotokollmaterialer:
- Polystyren sterile pipettespisser – 200-1000 µM for anvendelse med automatiske pipetter
- Silikoniserte sterile pipettespisser – 10 ml for anvendelse med PipettMan
- 15 ml sentrifugerør
- Medie
- Koenzym Q10 (Compound Solutions, Inc., Escondido, CA)
- 2-propanol (kat.nr.9083-3, J.T. Baker Chemical Co., Phillipsbury, NJ) Prosedyrer:
Q10 hentes fra -20ºC lageret og veies ut i en mengde rundt 4,4 mg. Q10 overføres til et 25 ml sentrifugerør.1 ml 2-propanol settes til sentrifugerøret. Det hele slynges og dyppes i varmt vann (55ºC) for å fremme oppløsning.9 ml medium settes til sentrifugerøret. Det hele vortekseres og dryppes i varmt vann (55ºC) hvis nødvendig for å danne en homogen oppløsning. Dette resulterer i en 500 µM Q10-oppløsning. Det foretas seriefortynninger til behandlingskonsentrasjoner.
Protokoll for opptining av celler
- Silikoniserte sterile pipettespisser – 1 ml, 10 ml for anvendelse med PipettMan - 75 cm<2>cellekulturkolber
- 15 ml sentrifugerør
Prosedyrer:
Reagensene akklimatiseres til 37ºC i vannbad. Celler gjenvinnes fra en tank med flytende nitrogen. Vialene holdes i en lukket hånd for å initiere opptining. De senkes ned i vannbad til 37ºC inntil fullstendig smelting. Cellene overføres til et 15 ml sentrifugerør med 10 ml vektmedium. Det hele blandes ved pipettering. Det sentrifugeres i 8 min ved 2500 omdreininger per min, og supernatanten suges av. Pelleten resuspenderes med egnet medium. Det hele blandes ved vorteksering og pipettering for å homogenisere cellesuspensjonen. Det hele overføres til 75 cm<2>cellekulturkolber.
Subdyrkingscelleprotokoll
Materialer:
- Silikonisert sterile pipettespisser – 5 ml, 10 ml for anvendelse med PipettMan - 75 cm<2>(T75) cellekulturkolber
- 6 brønns vevskulturplater
- 15 ml sentrifugerør
- Medier
- 0,05 % trypsin (kat.nr.25-052-C1.1X trypsin-EDTA, Cellgro by Medatech, Herndon, VA)
Prosedyrer:
Reagenser akklimatiseres til 37ºC i vannbad. Medium fjernes fra cellekulturkolbene (cellene er ferdige for subkultur når de er omtrent 85 % konfluente). Det hele primes ved tilsetning av 1-2 ml trypsin til kolben i 30 sek. Trypsin fjernes fra kolben.5 ml trypsin settes til kolben. Kolben plasseres i en inkubator ved 37ºC i rundt 4 min. Man fjerner og observerer graden av løsgjøring under mikroskop. Hvis nødvendig knipser man forsiktig kolben for å understøtte løsgjøring.5 ml serumholdig medium tilsettes. Det hele blandes ved pipettering og vasking av kolben med cellesuspensjon. Cellesuspensjon overføres til et 15 ml sentrifugerør. Sentrifugerøret vortekseres. Det hele sentrifugeres ved 2500 omdreininger per min i 8 min. Supernatanten suges av. Pelletene resuspenderes i egnet medium og det dannes en homogen cellesuspensjon ved pipettering og vorteksering. Cellene såes ut i nye T75 kolber eller i brønnplater for forsøk.
Protokoll for telling av celler
Materialer:
- Beckman Coulter® Z1 celle- og partikkelteller (Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA)
- Coulter Counter vialer (Beckman Coulter, Inc.)
- Isoton II diluent (#8546719), Beckman Coulter)
- Coulter CLENZ (#8546929, Beckman Coulter)
- Polystyrensteril pipettespisser -20-200 µM, 200- 1000 µM for anvendelse med automatiske pipetter.
Prosedyrer:
Etter subdyrking (per protokoll for subdyrking av celler som beskrevet ovenfor), pipetteres det ønskede volum av suspensjonen av celler for telling (0,25-1 ml) i en Coulter Counter Vial (Beckman, Inc.) ved bruk av en automatisk pipette. Det sikres at Beckman Coulter® Z1 celle- og partikkeltelleren er ren ved å benytte Coulter CLENZ (Beckman, Inc., Fullerton, CA) for skylling. Apparaturen skylles en gang med isoton II diluent. Isoton II diluent settes til beholderen inneholdende cellene for et totalvolum på 10 ml. Apparaturens utgangsmodus benyttes for å telle cellene to ganger for å sikre nøyaktighet. Midlet av tellingene beregnes og det totale celleantall beregnes per volum.
Protokoll for gjennomføring av in vitro-forsøk
Materialer
- Polystyren sterile pipettespisser 20-200 µM, 200- 1000 µM for anvendelse med automatiske pipetter
- Silikoniserte sterile pipettespisser – 5 ml, 10 ml for anvendelse med PipettMan - 75 cm<2>cellekulturkolber
- 6 brønners vevkulturplater
- 15 ml sentrifugerør
- Coulter Counter vialer (Beckman Coulter, Inc.)
- 0,05 % trypsin (kat.nr.25-052-C1- 1X trypsin-EDTA, Cellgro)
Prosedyrer:
Reagensene akklimatiseres til 37ºC i et vannbad. Det tildannes en forholdsoppløsning av Q10 i henhold til protokollen som beskrevet ovenfor for å skape en homogen oppløsning av Q10 i medium. Det gjennomføres seriefortynninger til ønskede konsentrasjoner og 2 ml medium anbringes i respektive celler. Kolbene subdyrkes i henhold til protokollen som beskrevet ovenfor for subdyrking av celler og celler resuspenderes med akkurat tilstrekkelig medium til å skape en homogen cellesuspensjon (rundt 5 ml). Cellekonsentrasjonen bestemmes i henhold til protokollen som beskrevet ovenfor for telling av celler. Cellesuspensjonen fortynnes slik at den ønskede mengde av celler som skal såes ut inneholder 50 -100 µl. Den ønskede mengde celler såes ut i hver brønn og det hele inkuberes ved 37ºC og 5 % CO2under fuktige betingelser for ønsket varighet. Medium suges av fra cellene og 0,5 ml trypsin anbringes i hver brønn hvoretter det hele inkuberes i rundt 4 min. Graden av løsgjøring understøttes under mikroskop. Det hele slynges, sidene knipses forsiktig og bunnen knipses forsiktig for å understøtte løsgjøring hvis dette er nødvendig. Trypsin nøytraliseres med 0,5 ml medium. Det hele pipetteres for å understøtte celleløsgjøring og oppbryting av klumper.0,5 ml cellesuspensjon fjernes og anbringes i Coulter Counter vialer (Beckman Coulter, Inc.). Cellene telles i henhold til protokollen ovenfor for telling av celler.
Protokoll for inokulering av dyr
Materialer:
- Fosfatbufferoppløsning (PBS) (Gibco-Invitrogen Corp, Grand Island, NY)
- Polystyrensterile pipettespisser 20-200 µM, 200- 1000 µM for anvendelse med automatiske pipetter
- Silikoniserte, sterile pipettespisser – 5 ml, 10 ml for bruk med PipettMan
- 75 cm<2>cellekulturkolber
- 15 ml sentrifugeringsrør
- Coulter Counter vialer (Beckman Coulter Inc.)
- 0,05 % trypsin (kat.nr.25-052-C1- 1X trypsin-EDTA, Cellgro)
- Sentrifugerør (2 ml)
- Anestetikum (Aventin)
Prosedyrer:
Kolbene subdyrkes i henhold til protokollen for subdyrking av cellene som beskrevet ovenfor. Etter avsugning av supernatant kombineres cellene fra hver kolbe, lett fortynnet med PBS, med en 5 ml pipette. Den endelige cellesuspensjon fortynnes til å inneholde rundt 10 millioner celler per 100 µl. Cellesuspensjonen overføres til mikrosentrifugerør (2 ml). Det hele plasseres umiddelbart i is og forblir på is til injeksjon. Mus anestetiseres med en intraperitoneal injeksjon med 0,3 cm<3>Aventin. Hvert dyr inokuleres subkutant med 0,1 cm<3>cellesuspensjon per sete. Gjenværende celler overføre til et 15 ml sentrifugerør og fortynnes til 10 ml med medium. Det hele sentrifugeres ved 2500 omdreininger per min i 8 min. Supernatanten suges av og det settes 10 ml medium til sentrifugerøret. Det tildannes en homogen cellesuspensjon ved pipettering og vorteksering. Cellene såes ut i en T75 kolbe for å sikre forsøkscellelevedyktighet.
Eksempel 2 - Effekt av en topisk formulering av koenzym Q10 på SK-MEL28 tumorer i mus
Melanomtumorer ble indusert i mus ved SK-MEL28 injeksjon i det subkutane sjikt. Dyrestudien bestod av både en kontroll- og behandlingsgruppe, hver inneholdende fire mus. Musene ble inokulert med to tumorer, og grafen i figur 14 representerer den resulterende, midlere masse for tumorer i hver mus. En topisk formulering av Koenzym Q10 (10 %) ble brakt på tumorene i behandlingsgruppen daglig i et tidsrom på 30 dager. Deretter ble tumorene skåret ut og massen bestemt. Differansen i total midlere masse for behandlingsgruppen var signifikant sammenliknet med kontrollen (P < 0,05).
Eksempel 3- fremstilling av topisk KoQ10 krem
Reagenser:
- Fosfolipon 90G (American Lechitin, Stanford, CT)
- Glycerol
- BHT
- Etanol
- MCT
- Lavendel (Sigma-Aldrich)
- KoQ10 (Pure Prescriptions, San Diego, CA)
Prosedyre:
6 g fosfolipon 90G (American Lechitin, Stanford, CT) ble oppløst i en blanding av 5,8 g glycerol (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA), 0,2 g BHT (Sigma-Alrich), 4 ml etanol (Sigma-Aldrich) og 18 g MCT (Sigma-Aldrich) ved 60ºC.20 g CoQ10 (Pure Prescriptions) ble oppløst i den resulterende blanding.90 ml 1mM fosfatbuffer (pH 8,2), preparert med nitrogenmettet vann og 0,2 ml lavendel (Sigma-Aldrich) ble tilsatt og blandingen blandet i en høyhastighetsblander ved 12000 omdreininger per min for å danne en krem. Denne ble lagret ved 4ºC inntil bruk.
Eksempel 4: Apoptoseanalyse for JC-1 farging
Apoptose ble målt ved bruk av et mitokondrialt membranfargestoff JC-1, 5,5', 6,6'-tetraklor-1,1',3,3'-tetraetyl-benzimidazolylkarbocyaninklorid (Molecular Probe), Eugene, OR, USA). Behandlinger omfattende DMEM-F12 medium supplert med 1X PSA, 5 % FBS og 0, 50, 100 og 200 µM konsentrasjoner av koenzym Q10 ble preparert i 60 x 15 ml vevkulturskåler (Costar-Cambride, MA, USA). PC-3 celler ble sådd ut med 500000 celler per skål og inkubert i 24 timer. Cellene ble trytinisert ved bruk av 2 ml trypsin-EDTA og underkastet sentrifugering ved 2500 omdreininger per min i 8 min. De ble resuspendert i 1 ml Ham's F12 medium som manglet serum og fenolrødt (Cascade Biologics, Inc-Portland, OR, USA) og umiddelbart anbrakt på is. En 1 mg/ml forholdsoppløsning av JC-1 ble preparert ved bruk av steril DMSO, og 10 µl ble satt til hver cellesuspensjon under forsiktig vorteksering. Cellene ble inkubert ved 37ºC i 15 min, fortynnet med 4 ml Ham's F12 medium og sentrifugert ved 600 omdreininger per min i 7 min. Resuspendert i 5 ml kald PBS (Gibco-Grand Island, NY) ble cellene sentrifugert igjen ved 600 omdreininger per min i 7 min. Cellepelletten ble så suspendert i 1 ml kald PBS og overført til nylonfilteroppstrømningscytometrirør dekket med folie for å forhindre lyspenetrering. Prøvene ble analysert ved strømningscytometri med henblikk på forandringer i opptaket av fluorescensfargestoff. Monomer JC-1 viser grønn fluorescens ( λem= 527 nm) mens J-aggregater viser rød fluoressens ( λem= 590 nm). Permeabiliserte mitokondrier akkumulerer JC-1 monomerfargestoffet før og under apoptose.
Claims (25)
1. Farmasøytisk preparat for behandling av cancer i et individ som har cancer, hvor preparatet omfatter 0,01 til 30 vektprosent av koenzym Q10, k a r a k t e -r i s e r t v e d at preparatet er formulert for intravenøs administrering, topisk administrering eller inhaleringsadministrering, og hvor behandlingen av canceren i individet omfatter administrering av det farmasøytiske preparatet i en mengde som er effektiv til å forsinke veksten av canceren.
2. Preparat ifølge krav 1, hvor preparatet omfatter 1 til 25 vektprosent koenzym Q10.
3. Preparat ifølge krav 1, hvor preparatet omfatter 1 til 20 vektprosent koenzym Q10.
4. Preparat ifølge krav 1, hvor preparatet omfatter 1 til 15 vektprosent koenzym Q10.
5. Preparat ifølge krav 1, hvor preparatet omfatter 1 til 10 vektprosent koenzym Q10.
6. Preparat ifølge krav 1, hvor preparatet er formulert som en suspensjon eller en emulsjon.
7. Preparat ifølge krav 1, hvor en terapeutisk effektiv mengde av preparatet som omfatter koenzym Q10, blir administrert med ett eller flere ytterligere anticancermidler.
8. Preparat ifølge krav 7, hvor det ytterligere anticancermiddelet blir koadministrert sammen med preparatet som omfatter koenzym Q10.
9. Preparat ifølge krav 7, hvor det ytterligere anticancermiddelet blir koadministrert før preparatet som omfatter koenzym Q10.
10. Preparat ifølge krav 7, hvor det ytterligere anticancermiddelet blir koadministrert etter preparatet som omfatter koenzym Q10.
11. Preparat ifølge krav 7, hvor det ytterligere anticancermiddelet er et antiangiogenisk middel.
12. Preparat ifølge krav 7, hvor det ytterligere anticancermiddelet er et kjemoterapeutisk middel.
13. Preparat ifølge krav 12, hvor det kjemoterapeutiske middelet er valgt fra gruppen bestående av cyklofosfamid, taksaner, paklitaksel, docetaksel, busulfan, cisplatin, metotreksat, daunorubicin, doksorubicin, melfalan, kladribin, vinkristin, vinblastin, klorambucil, tamoksifen, taksol, kamptotecin, aktinomycin-D, mitomycin C, kombretastatin, etoposid, verapamil, podofyllotoksin og 5-fluoruracil.
14. Preparat ifølge krav 1, hvor canceren er en fast tumor.
15. Preparat ifølge krav 1, hvor canceren er valgt fra gruppen som består av lungecancer, brystcancer, levercancer, hjernecancer, pankreascancer, prostatacancer, koloncancer og hudcancer.
16. Preparat ifølge krav 1, hvor canceren er valgt fra gruppen som består av melanom, karsinom, sarkom, leukemi og lymfom.
17. Preparat ifølge krav 1, hvor canceren er et melanom.
18. Preparat ifølge krav 1, hvor canceren er et karsinom.
19. Preparat ifølge krav 18, hvor karsinomet er skvamøs cellekarsinom.
20. Preparat ifølge krav 18, hvor karsinomet er brystadenokarsinom.
21. Preparat ifølge krav 18, hvor karsinomet er hepatocellulær karsinom.
22. Preparat ifølge krav 18, hvor karsinomet er prostatisk adenokarsinom.
23. Preparat ifølge krav 1, hvor canceren er en leukemi.
24. Preparat ifølge krav 1, hvor individet er humant.
25. Preparat ifølge krav 1 eller 24, hvor canceren er pankreatisk cancer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53831904P | 2004-01-22 | 2004-01-22 | |
PCT/US2005/001581 WO2005069916A2 (en) | 2004-01-22 | 2005-01-21 | Topical co-enzyme q10 formulations and methods of use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20160597A1 NO20160597A1 (no) | 2016-04-12 |
NO343479B1 true NO343479B1 (no) | 2019-03-25 |
Family
ID=34807174
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20063439A NO337809B1 (no) | 2004-01-22 | 2006-07-26 | Topisk koenzyme Q10-formuleringer og anvendelse derav |
NO20160597A NO343479B1 (no) | 2004-01-22 | 2016-04-12 | Topisk koenzyme Q10-formuleringer og anvendelse derav |
NO20190192A NO346081B1 (no) | 2004-01-22 | 2019-02-12 | Topisk koenzyme Q10-formuleringer og anvendelse derav |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20063439A NO337809B1 (no) | 2004-01-22 | 2006-07-26 | Topisk koenzyme Q10-formuleringer og anvendelse derav |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20190192A NO346081B1 (no) | 2004-01-22 | 2019-02-12 | Topisk koenzyme Q10-formuleringer og anvendelse derav |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US8147825B2 (no) |
EP (4) | EP2371363B1 (no) |
JP (5) | JP5247031B2 (no) |
KR (11) | KR101535395B1 (no) |
CN (4) | CN102258503B (no) |
AU (2) | AU2005206953B2 (no) |
BR (1) | BRPI0507039A8 (no) |
CA (3) | CA3031283A1 (no) |
CY (1) | CY1114006T1 (no) |
DK (1) | DK1718283T3 (no) |
ES (4) | ES2410587T3 (no) |
HK (1) | HK1098062A1 (no) |
HR (1) | HRP20130459T1 (no) |
IL (5) | IL176995A (no) |
ME (1) | ME01881B (no) |
MX (1) | MXPA06008293A (no) |
NO (3) | NO337809B1 (no) |
PL (1) | PL1718283T3 (no) |
PT (1) | PT1718283E (no) |
RS (1) | RS52792B (no) |
SI (1) | SI1718283T1 (no) |
WO (1) | WO2005069916A2 (no) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0752317A (ja) * | 1993-08-13 | 1995-02-28 | Asahi Shiyueebell Kk | 積層板 |
KR101535395B1 (ko) * | 2004-01-22 | 2015-07-08 | 유니버시티 오브 마이애미 | 국소용 코-엔자임 큐10 제형 및 그의 사용 방법 |
CA2571457A1 (en) * | 2004-06-21 | 2006-01-26 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Cancer chemotherapy |
EP1908459A4 (en) * | 2005-07-28 | 2010-07-14 | Kaneka Corp | COMPOSITION PREVENTING CANCER |
JP4783121B2 (ja) * | 2005-11-01 | 2011-09-28 | 株式会社分子生理化学研究所 | ラベンダー油と補酵素qを含む化粧料 |
EP3173068B1 (en) | 2006-05-02 | 2020-09-09 | University of Miami | Topical co-enzyme q10 formulations and treatment of wounds |
WO2008069276A1 (ja) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Kaneka Corporation | 癌治療剤および発癌抑制剤 |
CA2823407C (en) * | 2007-03-22 | 2016-10-18 | Berg Pharma Llc | Topical formulations having enhanced bioavailability |
KR100849537B1 (ko) * | 2007-07-04 | 2008-07-31 | 유효경 | 코엔자임 큐텐의 나노에멀젼 조성물 |
US20110142914A1 (en) * | 2007-12-06 | 2011-06-16 | Cytotech Labs, Llc | Inhalable compositions having enhanced bioavailability |
CA2721071C (en) * | 2008-04-11 | 2017-10-17 | Cytotech Labs, Llc | Methods and use of inducing apoptosis in cancer cells |
EA201101519A1 (ru) | 2009-05-11 | 2012-10-30 | БЕРГ БАЙОСИСТЕМЗ, ЭлЭлСи | Способы диагностики метаболических нарушений, использующие эпиметаболические переключатели, многоаспектные внутриклеточные молекулы или факторы влияния |
CN102548549A (zh) * | 2009-08-25 | 2012-07-04 | 细胞研究有限公司 | 利用外代谢转换剂(辅酶q10)治疗肉瘤的方法 |
US10071030B2 (en) | 2010-02-05 | 2018-09-11 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
SG10202010355PA (en) | 2010-03-12 | 2020-11-27 | Berg Llc | Intravenous formulations of coenzyme q10 (coq10) and methods of use thereof |
EP2685992A4 (en) | 2011-03-15 | 2014-09-10 | Phosphagenics Ltd | AMINO-QUINOLINES AS KINASE INHIBITORS |
JP6092844B2 (ja) * | 2011-04-04 | 2017-03-08 | バーグ エルエルシー | 中枢神経系腫瘍の治療方法 |
EP2720680B1 (en) | 2011-06-17 | 2020-02-12 | Berg LLC | Inhalable pharmaceutical compositions |
EA032345B1 (ru) * | 2012-06-01 | 2019-05-31 | Берг Ллк | Способ лечения рака с использованием кофермента q10 |
WO2014088301A1 (ko) * | 2012-12-03 | 2014-06-12 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 코엔자임 q10을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 면역거부질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
BR112015025424A2 (pt) * | 2013-04-08 | 2017-07-18 | Berg Llc | tratamento de câncer usando terapias de combinação de coenzima q10 |
JP6595478B2 (ja) | 2013-09-04 | 2019-10-23 | バーグ エルエルシー | コエンザイムq10の連続注入によるがんの治療方法 |
US10973761B2 (en) | 2015-12-09 | 2021-04-13 | Phosphagenics Limited | Pharmaceutical formulation |
CN106474321A (zh) * | 2016-10-20 | 2017-03-08 | 王凯茜 | 一种治疗恶性雀斑样痣的中药 |
KR102647670B1 (ko) | 2016-12-21 | 2024-03-15 | 아베초 바이오테크놀로지 리미티드 | 방법 |
KR20200015549A (ko) * | 2017-05-17 | 2020-02-12 | 버그 엘엘씨 | 수포성 표피박리증의 치료 및 예방에서 조효소 q10 제형의 용도 |
CN108464975A (zh) * | 2018-06-05 | 2018-08-31 | 中山大学 | 辅酶q10在抑制血小板活化和粘附中的应用 |
US20200138744A1 (en) * | 2018-10-15 | 2020-05-07 | Berg Llc | Methods of treating pancreatic cancer using coenzyme q10 |
JP7253775B2 (ja) * | 2019-01-18 | 2023-04-07 | 株式会社大一商会 | 遊技機 |
JP7253772B2 (ja) * | 2019-01-18 | 2023-04-07 | 株式会社大一商会 | 遊技機 |
JP7253776B2 (ja) * | 2019-01-18 | 2023-04-07 | 株式会社大一商会 | 遊技機 |
WO2021102356A1 (en) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | Berg Llc | Combination therapy of a coenzyme q10 compound and radiation therapy for treatment of glioma |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998035660A1 (de) * | 1997-02-11 | 1998-08-20 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Transdermale, orale und intravenöse zubereitungen von 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzochinon |
US20020039595A1 (en) * | 1997-09-04 | 2002-04-04 | Brian C. Keller | Oral liposomal delivery system |
US20020156302A1 (en) * | 2001-04-19 | 2002-10-24 | West Daniel David | Synthesis of coenzyme Q10, ubiquinone |
US6582723B2 (en) * | 2001-05-03 | 2003-06-24 | Wayne F. Gorsek | Cancer immune composition for prevention and treatment of individuals |
Family Cites Families (318)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4525350A (en) | 1975-02-20 | 1985-06-25 | The New England Institute, Inc. | Methods of stimulating host defense system with coenzymes Q4 to Q.sub.1 |
JPS5775916A (en) * | 1980-10-29 | 1982-05-12 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Coenzyme q pharmaceutical and its preparation |
JPS58113127A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Ajinomoto Co Inc | ユビデカレノン含有水性液 |
IT1157269B (it) * | 1982-03-19 | 1987-02-11 | Seuref Ag | Nuove formulazioni farmaceutiche contenenti il coenzima q10 adatte per la somministrazione topica |
JPS58201711A (ja) | 1982-05-19 | 1983-11-24 | Eisai Co Ltd | ユビデカレノン含有リポソ−ム被覆体 |
US4515736A (en) | 1983-05-12 | 1985-05-07 | The Regents Of The University Of California | Method for encapsulating materials into liposomes |
US4824669A (en) * | 1985-04-11 | 1989-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Formulations of coenzyme Q10 for intravenous use |
US4895727A (en) | 1985-05-03 | 1990-01-23 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical vehicles for exhancing penetration and retention in the skin |
US5651991A (en) | 1987-10-28 | 1997-07-29 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Drug carriers |
US5015483A (en) | 1989-02-09 | 1991-05-14 | Nabisco Brands, Inc. | Liposome composition for the stabilization of oxidizable substances |
US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US5962243A (en) | 1990-04-18 | 1999-10-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for the identification of farnesyltransferase inhibitors |
DE69107056T4 (de) | 1990-11-14 | 1996-06-13 | Oreal | Amphiphile, nichtionische derivate des glycerins sowie die entsprechenden zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen. |
US5747469A (en) | 1991-03-06 | 1998-05-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53 |
SE502569C2 (sv) | 1991-05-31 | 1995-11-13 | British Tech Group | Användning av en immunologiskt inert matris av en sterol och saponiner som kan bilda sfäriska nanopartiklar med snäv storleksfördelning som läkemedelsbärare, partiklar, komposition samt kit |
EP0552373B1 (en) | 1991-07-03 | 1999-10-13 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Apoptosis regulator |
US5378461A (en) | 1991-07-12 | 1995-01-03 | Neigut; Stanley J. | Composition for the topical treatment of skin damage |
US5605930A (en) | 1991-10-21 | 1997-02-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer |
US6461593B1 (en) | 1992-02-19 | 2002-10-08 | Biomedical And Clinical Research | Therapy with coenzyme Q10 to reduce subgingival microorganisms in patients with periodontal disease |
AU676470B2 (en) * | 1992-02-24 | 1997-03-13 | East Carolina University | Method of inhibiting carcinogenesis by treatment with dehydroepiandrosterone and analogs thereof |
US6093706A (en) | 1992-03-04 | 2000-07-25 | Bioresponse, L.L.C. | Combined dehydroepiandrosterone and retinoid therapy for epithelial disorders |
US5411860A (en) | 1992-04-07 | 1995-05-02 | The Johns Hopkins University | Amplification of human MDM2 gene in human tumors |
NZ254646A (en) | 1992-08-19 | 1997-06-24 | Merrell Dow Pharma | Inhibition of angiogenesis by administration of a polyamide and a polyurea |
EP0623598A4 (en) | 1992-08-19 | 1997-05-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | APOPTOSIS REGULATOR. |
FR2697841B1 (fr) * | 1992-11-12 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5846945A (en) | 1993-02-16 | 1998-12-08 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Cytopathic viruses for therapy and prophylaxis of neoplasia |
US5602184A (en) | 1993-03-03 | 1997-02-11 | The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services | Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy |
HUT72307A (en) | 1993-03-08 | 1996-04-29 | Eisai Co Ltd | Phosphonic acid derivatives |
US5399586A (en) | 1993-03-11 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity |
ATE166573T1 (de) | 1993-03-24 | 1998-06-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung einer liposomendispersion im hochdruckbereich |
NO941135L (no) | 1993-04-01 | 1994-10-03 | Daiichi Seiyaku Co | Tiazolpyrimidin derivater |
US5886026A (en) | 1993-07-19 | 1999-03-23 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US5504074A (en) | 1993-08-06 | 1996-04-02 | Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents |
DE4327063A1 (de) * | 1993-08-12 | 1995-02-16 | Kirsten Dr Westesen | Ubidecarenon-Partikel mit modifizierten physikochemischen Eigenschaften |
US5539094A (en) | 1993-11-12 | 1996-07-23 | La Jolla Cancer Research Foundation | DNA encoding Bcl-2-associated proteins |
US7083572B2 (en) | 1993-11-30 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Therapeutic delivery systems |
US5622829A (en) | 1993-12-08 | 1997-04-22 | The Regents Of The University Of California | Genetic markers for breast, ovarian, and prostatic cancer |
GB9326136D0 (en) | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Erba Carlo Spa | Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents |
US5565491A (en) | 1994-01-31 | 1996-10-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of phosphotyrosine phospatase inhibitors for controlling cellular proliferation |
US5583034A (en) | 1994-02-22 | 1996-12-10 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Enhancement of adoptosis using antisense oligonucleotides |
US5753230A (en) | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
DE4410238A1 (de) * | 1994-03-25 | 1995-09-28 | Beiersdorf Ag | Hautpflegemittel |
US20020049422A1 (en) | 1994-03-31 | 2002-04-25 | Brewitt Barbara A. | Homeopathic preparations |
US5591717A (en) | 1994-04-06 | 1997-01-07 | Rojko; Jennifer L. | Branched apogenic peptide for inducing apoptosis |
US5639725A (en) | 1994-04-26 | 1997-06-17 | Children's Hospital Medical Center Corp. | Angiostatin protein |
US5618925A (en) | 1994-04-28 | 1997-04-08 | Les Laboratories Aeterna Inc. | Extracts of shark cartilage having an anti-angiogenic activity and an effect on tumor regression; process of making thereof |
DE4417865A1 (de) | 1994-05-20 | 1995-11-23 | Behringwerke Ag | Kombination von Tumornekrose-induzierenden Substanzen mit Substanzen, die durch Nekrosen aktiviert werden, zur selektiven Tumortherapie |
US5605826A (en) | 1994-06-10 | 1997-02-25 | Panorama Research, Inc. | 24 kilodalton cytoplasmic protease activating DNA fragmentation in apoptosis |
US5753441A (en) | 1994-08-12 | 1998-05-19 | Myriad Genetics, Inc. | 170-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene |
US5709999A (en) | 1994-08-12 | 1998-01-20 | Myriad Genetics Inc. | Linked breast and ovarian cancer susceptibility gene |
US5710001A (en) | 1994-08-12 | 1998-01-20 | Myriad Genetics, Inc. | 17q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene |
US5747282A (en) | 1994-08-12 | 1998-05-05 | Myraid Genetics, Inc. | 17Q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene |
US5693473A (en) | 1994-08-12 | 1997-12-02 | Myriad Genetics, Inc. | Linked breast and ovarian cancer susceptibility gene |
US5587459A (en) | 1994-08-19 | 1996-12-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Immunoconjugates comprising tyrosine kinase inhibitors |
US5776743A (en) | 1994-09-06 | 1998-07-07 | La Jolla Cancer Research Foundation | Method of sensitizing tumor cells with adenovirus E1A |
US6958150B2 (en) | 1994-12-15 | 2005-10-25 | Advance Biofactures Of Curacao, N.V. | Reduction of adipose tissue |
US6005086A (en) | 1995-01-13 | 1999-12-21 | The Salk Institute For Biological Studies | Farnesoid activated receptor polypeptides, and nucleic acid encoding the same |
US5696092A (en) | 1995-03-07 | 1997-12-09 | George Washington University | Methods and compositions for inhibiting metastasis of epithelial cell-derived cancers |
US5571523A (en) | 1995-03-09 | 1996-11-05 | President And Fellows Of Harvard College | Antioxidant-induced apoptosis in vascular smooth muscle cells |
US5750653A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-12 | The Regents Of The University Of California | Protein, FAF1, which potentiates Fas-mediated apoptosis and uses thereof |
US5763223A (en) | 1995-06-29 | 1998-06-09 | Immunex Corporation | DNA encoding a cytokine that induces apoptosis |
US5756294A (en) | 1995-09-25 | 1998-05-26 | Oncormed, Inc. | Susceptibility mutation for breast and ovarian cancer |
DE19537027A1 (de) | 1995-10-05 | 1997-04-10 | Beiersdorf Ag | Hautpflegemittel für alte Haut |
EP0856026A1 (en) | 1995-10-19 | 1998-08-05 | Receptagen Corporation | Discrete-length polyethylene glycols |
US5654155A (en) | 1996-02-12 | 1997-08-05 | Oncormed, Inc. | Consensus sequence of the human BRCA1 gene |
US5944012A (en) | 1996-03-25 | 1999-08-31 | Pera; Ivo E. | Method for dispensing antioxidant vitamins by inhalation background of the invention |
DE19615577A1 (de) | 1996-04-19 | 1997-10-23 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Salicin als antiirritativer Wirkstoff in kosmetischen und topischen dermatologischen Zubereitungen |
US5891465A (en) | 1996-05-14 | 1999-04-06 | Biozone Laboratories, Inc. | Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth |
GB9625895D0 (en) | 1996-12-13 | 1997-01-29 | Riley Patrick A | Novel compound useful as therapeutic agents and assay reagents |
US20040228910A1 (en) | 1997-02-11 | 2004-11-18 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Transdermal, oral and intravenous formulations of 2, 3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1, 4-benzoquinone |
WO1998035658A2 (de) | 1997-02-12 | 1998-08-20 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Verwendung von 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzochinon |
US5880633A (en) * | 1997-05-08 | 1999-03-09 | Motorola, Inc. | High efficiency power amplifier |
US6372234B1 (en) | 1997-05-27 | 2002-04-16 | Sembiosys Genetics Inc. | Products for topical applications comprising oil bodies |
US6599513B2 (en) | 1997-05-27 | 2003-07-29 | Sembiosys Genetics Inc. | Products for topical applications comprising oil bodies |
US6696484B2 (en) | 1997-10-31 | 2004-02-24 | University Of Chicago Office Of Technology And Intellectual Property | Method and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity |
WO1999022728A1 (en) | 1997-10-31 | 1999-05-14 | Arch Development Corporation | Methods and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity |
WO1999026657A1 (en) | 1997-11-25 | 1999-06-03 | Musc Foundation For Research Development | Inhibitors of nitric oxide synthase |
US6372880B1 (en) | 1997-12-25 | 2002-04-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Copolymer and process for preparing the same |
US6048846A (en) | 1998-02-26 | 2000-04-11 | Cochran; Timothy M. | Compositions used in human treatment |
JP2002510604A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | アビセナ グループ, インク. | クレアチン化合物及び第二物質の組み合わせを含む組成 |
CA2325798C (en) | 1998-04-14 | 2008-08-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | A process for producing isoprenoid compounds by microorganisms and a method for screening compounds with antibiotic or weeding activity |
US6503523B2 (en) | 1998-05-07 | 2003-01-07 | Gs Development A.B. | Skin care agents containing combinations of active agents consisting of vitamin a derivatives and UBI- or plastoquinones |
US6093743A (en) * | 1998-06-23 | 2000-07-25 | Medinox Inc. | Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor |
DE19828081C2 (de) | 1998-06-24 | 2000-08-10 | Cognis Deutschland Gmbh | W/O-Emulsionsgrundlagen |
DE59905858D1 (de) | 1998-07-16 | 2003-07-10 | Cognis Deutschland Gmbh | Verwendung von pit-emulsionen |
AU750313B2 (en) | 1998-07-27 | 2002-07-18 | St. Jude Pharmaceuticals, Inc. | Chemically induced intracellular hyperthermia |
US6048886A (en) | 1998-10-05 | 2000-04-11 | Neigut; Stanley | Compositions and delivery systems for the topical treatment of psoriasis and other conditions of the skin |
IT1304406B1 (it) | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Danital Italia S R L | Preparazione per la veicolazione di principi attivi basata su acidigrassi polinsaturi del gruppo omega 3. |
US20050019268A1 (en) | 1999-02-11 | 2005-01-27 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Spray containing ubiquinone Qn |
US20040034107A1 (en) | 1999-02-11 | 2004-02-19 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Ubiquinone Qn for the treatment of pain |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US20030104048A1 (en) | 1999-02-26 | 2003-06-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials |
US7374779B2 (en) | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
US6632443B2 (en) | 2000-02-23 | 2003-10-14 | National Research Council Of Canada | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
US6482943B1 (en) | 1999-04-30 | 2002-11-19 | Slil Biomedical Corporation | Quinones as disease therapies |
US6803193B1 (en) | 1999-06-23 | 2004-10-12 | The Penn State Research Foundation | Methods to identify modulators of the mevalonate pathway in sterol synthesis |
US6242491B1 (en) | 1999-06-25 | 2001-06-05 | Rima Kaddurah-Daouk | Use of creatine or creatine compounds for skin preservation |
EP1064913B1 (de) | 1999-07-02 | 2005-09-14 | Cognis IP Management GmbH | Mikrokapseln - III |
US6630160B1 (en) | 1999-09-07 | 2003-10-07 | Genetic Services Management, Inc. | Process to modulate disease risk with doses of a nutraceutical |
US20030104080A1 (en) | 1999-09-07 | 2003-06-05 | Singh Parashu Ram | Topical urea composition |
US7005274B1 (en) | 1999-09-15 | 2006-02-28 | Migenix Corp. | Methods and compositions for diagnosing and treating arthritic disorders and regulating bone mass |
AU768306B2 (en) | 1999-10-14 | 2003-12-04 | Nisshin Oil Mills, Ltd., The | Skin-care agents, skin antiaging agents, whitening agents and external skin preparations |
US7309688B2 (en) | 2000-10-27 | 2007-12-18 | Johnson & Johnson Consumer Companies | Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof |
US20030180352A1 (en) | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US7250174B2 (en) | 1999-12-07 | 2007-07-31 | Schott Ag | Cosmetic, personal care, cleaning agent, and nutritional supplement compositions and methods of making and using same |
US7083780B2 (en) | 1999-12-11 | 2006-08-01 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Cosmetic composition containing hydroxyethers |
EP1239826A2 (de) | 1999-12-20 | 2002-09-18 | Cognis France S.A. | Kosmetische und/oder pharmazeutische zubereitungen |
AUPQ515000A0 (en) | 2000-01-19 | 2000-02-10 | Grigg, Geoffrey Walter | Treatment of uv induced immunosuppression |
EP1254659B1 (en) | 2000-02-04 | 2006-11-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable emulsion compositions |
NZ509803A (en) | 2000-02-09 | 2001-08-31 | Paul A | Treatment of fibromyalgia with ubiquinone 10 and succinic acid |
FR2804864B1 (fr) | 2000-02-11 | 2003-04-04 | Serobiologiques Lab Sa | Extraits de residus issus de la fabrication du vin et leur utilisation en cosmetique ou pharmacologie |
US20020044913A1 (en) | 2000-02-11 | 2002-04-18 | Hamilton Nathan D. | Cosmetics to support skin metabolism |
DE10007322A1 (de) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Cognis Deutschland Gmbh | Perlglanzmittel |
DE50115609D1 (de) | 2000-02-17 | 2010-10-14 | Basf Se | Wässrige Dispersion wasserunlöslicher organischer UV-Filtersubstanzen |
FR2805464B1 (fr) | 2000-02-25 | 2003-02-14 | Serobiologiques Lab Sa | Preparations cosmetiques contenant des extraits de la plante mourera fluviatilis |
DE10009996B4 (de) | 2000-03-02 | 2005-10-13 | Cognis Ip Management Gmbh | Feststoffgranulate mit monodisperser Korngrößenverteilung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung |
US6664287B2 (en) | 2000-03-15 | 2003-12-16 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidants |
US6866864B2 (en) | 2000-03-20 | 2005-03-15 | Ahmed Mousa | Compositions and methods of use in the treatment of angiogenesis and vascular-related disorders |
JP4421801B2 (ja) | 2000-05-09 | 2010-02-24 | 株式会社カネカ | 補酵素qを有効成分とする皮膚用組成物 |
US6468552B1 (en) | 2000-06-02 | 2002-10-22 | Neutrogena Corporation | Stabilized compositions containing oxygen-labile active agents |
DE10031703A1 (de) | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Calcium freisetzenden oder bindenden Substanzen zur gezielten Schächung oder Stärkung der Barrierefunktion der Haut |
EP1170015A1 (de) | 2000-07-06 | 2002-01-09 | Laboratoires Serobiologiques(Societe Anonyme) | Verwendung von Extrakten des Pilzes Grifola frondosa |
DE10033022A1 (de) | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Cognis Deutschland Gmbh | Aerosole |
US20030012825A1 (en) | 2000-07-10 | 2003-01-16 | Charles Kapper | Metallized molecule therapies |
US6465517B1 (en) | 2000-07-11 | 2002-10-15 | N.V. Nutricia | Composition for the treatment of migraine |
DE10034619A1 (de) | 2000-07-17 | 2002-01-31 | Cognis Deutschland Gmbh | Aniontensidfreie niedrigviskose Trübungsmittel |
DE10036655A1 (de) | 2000-07-26 | 2002-02-07 | Basf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen zur Vermeidung von Hautschädigungen durch Peroxide |
DE10036799A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Beiersdorf Ag | Neues Mittel zur Behandlung der Haare und der Kopfhaut |
US7198801B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
US20020045230A1 (en) | 2000-08-14 | 2002-04-18 | Rosen Craig A. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
FR2813195B1 (fr) | 2000-08-29 | 2003-04-04 | Serobiologiques Lab Sa | Utilisation d'extraits de la plante cassia alata dans des produits de soin |
US6441050B1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-08-27 | Raj K. Chopra | Palatable oral coenzyme Q liquid |
DE10048260A1 (de) | 2000-09-29 | 2002-04-11 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Aminoguanidin und/oder dessen Derivaten und Strukturanaloga zur Hautaufhellung von Altersflecken und/oder zur Verhinderung der Hautbräunung, insbesondere der durch UV-Strahlung hervorgerufenen Hautbräunung |
DE10053328A1 (de) | 2000-10-27 | 2002-05-08 | Cognis Deutschland Gmbh | Kosmetische Zubereitungen |
US20070003536A1 (en) | 2000-11-21 | 2007-01-04 | Zimmerman Amy C | Topical skin compositions, their preparation, and their use |
AUPR177300A0 (en) | 2000-11-29 | 2000-12-21 | Centre For Molecular Biology And Medicine | Therapeutic methods |
JP2004515508A (ja) | 2000-12-16 | 2004-05-27 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 化合物の健康促進組成物 |
DE10064818A1 (de) | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Basf Ag | Verwendung von Chroman-Derivaten in kosmetischen oder dermatologischen Zubreitungen |
US6806069B2 (en) | 2001-01-09 | 2004-10-19 | Pharmachem Laboratories, Inc. | Ubiquinone composition and methods related thereto |
FR2819414A1 (fr) | 2001-01-15 | 2002-07-19 | Cognis France Sa | Preparations cosmetiques et/ou pharmaceutiques comprenant des extraits de plantes dites a resurrection |
WO2002056823A2 (en) | 2001-01-18 | 2002-07-25 | Arnold Hoffman | Redox therapy for tumors |
IL156580A0 (en) * | 2001-01-25 | 2004-01-04 | Bristol Myers Squibb Co | A method for formulating an epothilone analog for parenteral use and pharmaceutical preparations including an epothilone analog |
NL1017205C2 (nl) * | 2001-01-26 | 2002-07-29 | Adriaan Emanuel Hendricus Wiel | Medicinale en cosmetische toepassing van hop en co-enzym Q10. |
IL157145A0 (en) * | 2001-01-31 | 2004-02-08 | Idec Pharma Corp | Use of dc23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders |
BR0207948A (pt) | 2001-03-09 | 2004-07-27 | Produits Nestel S A Soc D | Composição que melhora os déficits fisiológicos relacionados com a idade e que aumenta a longevidade |
DE10113046A1 (de) | 2001-03-15 | 2002-09-26 | Beiersdorf Ag | Selbstschäumende schaumförmige Zubereitungen mit organischen Hydrokolliden und partikulären hydrophobisierten und/oder ölabsorbierenden Festkörpersubstanzen |
DE10113053A1 (de) | 2001-03-15 | 2002-09-19 | Beiersdorf Ag | Selbstschäumende oder schaumförmige Zubereitungen mit anorganischen Gelbildnern und organischen Hydrololloiden |
DE10113050A1 (de) | 2001-03-15 | 2002-09-19 | Beiersdorf Ag | Selbstschäumende oder schaumförmige Zubereitungen organischen Hydrokolloiden |
DE60211581D1 (de) | 2001-03-23 | 2006-06-29 | Oreal | Hautbehandlungsmittel enthaltend Fasern und Ubichinone |
US20030031688A1 (en) | 2001-04-02 | 2003-02-13 | Dipak Ghosh | Cosmetic composition with improved skin moisturizing properties |
US6727234B2 (en) | 2001-04-03 | 2004-04-27 | University Of Iowa Research Foundation | Isoprenoid analog compounds and methods of making and use thereof |
US6469061B1 (en) | 2001-04-04 | 2002-10-22 | Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Limited | Jasmonate pharmaceutical composition for treatment of cancer |
DE10118269A1 (de) | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Cognis Deutschland Gmbh | Kosmetische Zubereitungen |
US20040049022A1 (en) | 2001-04-24 | 2004-03-11 | Nyce Jonathan W. | Composition & methods for treatment and screening |
WO2002085297A2 (en) * | 2001-04-24 | 2002-10-31 | East Carolina University | Compositions & formulations with a non-glucocorticoid steroid &/or a ubiquinone & kit for treatment of respiratory & lung disease |
WO2002085308A2 (en) | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense and anti-inflammatory based compositions to treat respiratory disorders |
JP3742602B2 (ja) | 2001-05-09 | 2006-02-08 | 株式会社カネカ | 還元型補酵素qの安定な溶液 |
JP4603192B2 (ja) | 2001-05-10 | 2010-12-22 | 株式会社カネカ | 毛髪頭皮用組成物 |
AU2002309038B2 (en) | 2001-05-10 | 2007-05-17 | Kaneka Corporation | Compositions for transmucosal administration containing coenzyme Q as the active ingredient |
DE10123771B4 (de) | 2001-05-16 | 2019-01-10 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Elektrolyten zur Stärkung der Barrierefunktion der Haut |
EP1260212A1 (de) | 2001-05-21 | 2002-11-27 | Cognis France S.A. | Kosmetische Mittel |
EE200300599A (et) | 2001-05-30 | 2004-02-16 | Laxdale Limited | Koensüüm Q ja EPA või muu asendamatu rasvhape |
EP1262167A1 (de) | 2001-06-01 | 2002-12-04 | Cognis France S.A. | Kosmetische Zubereitungen enthaltend ein Extrakt von keimenden Pflanzen |
US7091241B2 (en) | 2001-06-01 | 2006-08-15 | Summa Health System | Nontoxic potentiation/sensitization of cancer therapy by supplementary treatment with combined vitamins C and K3 |
US6506915B1 (en) | 2001-06-14 | 2003-01-14 | Daniel David West | Synthesis of coenzyme Q10 ubiquinone |
US6696060B2 (en) | 2001-06-14 | 2004-02-24 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations of monoclonal immunoglobulins |
FR2826017B1 (fr) | 2001-06-15 | 2004-06-11 | Cognis France Sa | Melanges de tensioactifs |
SE0102380D0 (sv) | 2001-07-02 | 2001-07-02 | Macronova Ab | Kräm för behandling av åldersförändringar i huden hos människa |
DE10133198A1 (de) | 2001-07-07 | 2003-01-23 | Beiersdorf Ag | Kreatin enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut |
WO2003006478A1 (en) | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Oligos Etc. Inc. | Oligonucleotide-containing pharmacological compositions and their use |
JP2003020495A (ja) | 2001-07-10 | 2003-01-24 | Cognis Japan Ltd | 油脂組成物 |
CH695085A5 (de) | 2001-07-13 | 2005-12-15 | Mibelle Ag Cosmetics | Formulierungen zur Pflege der Haut nach Laserbehandlungen und/oder chemischen Peelings und Verwendung der Formulierungen. |
TWI235146B (en) | 2001-07-16 | 2005-07-01 | Kaneka Corp | Method of stabilizing reduced coenzyme q10 and method of acidic crystallization |
CN1555268B (zh) | 2001-07-17 | 2013-04-03 | 研究发展基金会 | 含促调亡蛋白质的治疗剂 |
EP1411951B2 (en) | 2001-07-27 | 2010-11-10 | N.V. Nutricia | Enteral compositions for the prevention and/or treatment of sepsis |
EP1281392A1 (de) | 2001-08-02 | 2003-02-05 | Cognis France S.A. | Kosmetische und/oder pharmaceutische Zubereitungen enthaltend Pflanzenextrakte |
US6503506B1 (en) | 2001-08-10 | 2003-01-07 | Millenium Biotechnologies, Inc. | Nutrient therapy for immuno-compromised patients |
DE10139580A1 (de) | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von O/W-Emulsionen mit einem Gehalt an Sterinen und/oder C12-C40-Fettsäuren |
DE10143964A1 (de) | 2001-09-07 | 2003-03-27 | Basf Ag | Emulgatorarme oder emulgatorfreie Systeme vom Typ Öl-in-Wasser mit einem Gehalt an Stabilisatoren und einem aminosubstituierten Hydroxybenzophenon |
DE10143962A1 (de) | 2001-09-07 | 2003-03-27 | Basf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von O/W-Emulsionen, enthaltend ein aminosubstituiertes Hydroxybenzophenon |
DE10143963A1 (de) | 2001-09-07 | 2003-03-27 | Basf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von W/O-Emulsionen, enthaltend ein aminosubstituiertes Hydroxybenzophenon |
US7425320B2 (en) | 2001-09-18 | 2008-09-16 | Ciba Specialty Chemicals Corp | Use of guaiol for treating the skin |
DE10150725A1 (de) | 2001-10-13 | 2003-04-17 | Cognis Deutschland Gmbh | Aniontensidfreie niedrigviskose Trübungsmittel |
AU2002335040A1 (en) | 2001-10-16 | 2003-04-28 | Atherogenics, Inc. | Protection against oxidative stress and inflammation by a cytoprotective response element |
US7560123B2 (en) | 2004-08-12 | 2009-07-14 | Everett Laboratories, Inc. | Compositions and methods for nutrition supplementation |
US6723527B2 (en) | 2001-10-26 | 2004-04-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for determining toxicity reversing agents |
WO2003037293A1 (de) | 2001-10-26 | 2003-05-08 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Imprägnierlösung für kosmetiktücher |
BR0213842A (pt) | 2001-11-03 | 2004-08-31 | Astrazeneca Ab | Derivado de quinazolina ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do derivado de quinazolina ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável |
US20030105031A1 (en) | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Methods for the treatment of skin disorders |
US6753325B2 (en) | 2001-11-06 | 2004-06-22 | The Quigley Corporation | Composition and method for prevention, reduction and treatment of radiation dermatitis |
US20030118536A1 (en) | 2001-11-06 | 2003-06-26 | Rosenbloom Richard A. | Topical compositions and methods for treatment of adverse effects of ionizing radiation |
US20030105027A1 (en) | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
US7435725B2 (en) | 2001-11-06 | 2008-10-14 | The Quigly Corporation | Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
DE10155769A1 (de) | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Cognis Deutschland Gmbh | Kosmetische und/oder pharmazeutische Emulsionen |
DE10160682A1 (de) | 2001-12-11 | 2003-06-18 | Cognis Deutschland Gmbh | Emollients und kosmetische Zusammensetzungen |
US6652891B2 (en) | 2001-12-12 | 2003-11-25 | Herbasway Laboratories, Llc | Co-enzyme Q10 dietary supplement |
DE10162026A1 (de) | 2001-12-18 | 2003-07-03 | Cognis Deutschland Gmbh | Hochkonzentriert fließfähige Perlglanzkonzentrate |
DE10162351A1 (de) | 2001-12-18 | 2003-07-03 | Cognis Deutschland Gmbh | Kosmetische und/oder pharmazeutische Emulsionen |
ITRM20010755A1 (it) | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Simonelli Giuseppe | Uso del chinone q10 per il trattamento delle malattie oculari. |
US20030129253A1 (en) | 2002-01-03 | 2003-07-10 | Milley Christopher J. | Stable aqueous suspension |
TW200302056A (en) | 2002-01-18 | 2003-08-01 | Kaneka Corp | Method for stabilizing reduced coenzyme Q10 and composition therefor |
CA2471712A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-24 | Basf Aktiengesellschaft | Cosmetic or dermatological preparations for preventing damages to skin caused by peroxides |
WO2003063814A1 (en) | 2002-01-31 | 2003-08-07 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Micropigment mixtures |
DE60307234T2 (de) | 2002-02-12 | 2007-07-05 | Dsm Ip Assets B.V. | Sonnenschutzzusammensetzungen sowie dihydropyridine und dihydropyrane |
AU2003205738A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-09-04 | Dsm Ip Assets B.V. | Water-dispersible coenzyme q10 dry powders |
EP1340486A1 (de) | 2002-03-01 | 2003-09-03 | Cognis France S.A. | Verwendung von Zuckerestern |
US20030167556A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-09-11 | Consumers Choice Systems, Inc. | Methods and devices for transdermal delivery of anti-aging compounds for treatment and prevention of facial or neck skin aging |
DE10254315A1 (de) | 2002-03-15 | 2003-10-02 | Cognis Deutschland Gmbh | Emollients und kosmetische Zubereitungen |
DE10212528A1 (de) | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Cognis Deutschland Gmbh | Ölphasen für kosmetische Mittel |
US7811594B2 (en) | 2002-03-28 | 2010-10-12 | Beiersdorf Ag | Crosslinked oil droplet-based cosmetic or pharmaceutical emulsions |
DE10213957A1 (de) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Beiersdorf Ag | Vernetzte kosmetische oder pharmazeutische phospholipidhaltige Gele und Emulsionen auf der Basis von ethylenoxidhaltigen oder propylenoxidhaltigen Emulgatoren |
DE10217474A1 (de) | 2002-04-19 | 2003-11-06 | Cognis Deutschland Gmbh | Sonnenschutzemulsion mit Schaumspender |
US20060193905A1 (en) | 2002-05-14 | 2006-08-31 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Direct cellular energy delivery system |
CN100522245C (zh) | 2002-05-23 | 2009-08-05 | Umd公司 | 用于穿粘膜的药物输送和冷冻保护的组合物 |
DE10223486A1 (de) | 2002-05-27 | 2003-12-11 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung mit 2,3-Dibenzylbutyrolactonen |
ES2269955T3 (es) | 2002-06-03 | 2007-04-01 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Formulaciones para proteccion de uv. |
US7182950B2 (en) | 2002-06-12 | 2007-02-27 | Nutralease Ltd. | Nano-sized self-assembled liquid dilutable vehicles |
DE10226018A1 (de) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Cognis Deutschland Gmbh | Zubereitungen mit konjugiertem Linolalkohol |
US7147841B2 (en) | 2002-06-17 | 2006-12-12 | Ciba Specialty Chemicals Corporation | Formulation of UV absorbers by incorporation in solid lipid nanoparticles |
WO2004003564A2 (de) | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Europroteome Ag | Tumormarker und ihre verwendung zur diagnose und therapie von tumorerkrankungen |
US7060733B2 (en) | 2002-08-15 | 2006-06-13 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating pancreatitis with curcumin compounds and inhibitors of reactive oxygen species |
EP1545509A4 (en) | 2002-09-25 | 2008-10-22 | Univ Rochester | CASPASE HEMMER AS CANCER |
US6953786B2 (en) | 2002-10-01 | 2005-10-11 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising plant-derived polyphenolic compounds and inhibitors of reactive oxygen species and methods of using thereof |
US7083813B2 (en) | 2002-11-06 | 2006-08-01 | The Quigley Corporation | Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments |
EP1421929A3 (de) | 2002-11-21 | 2004-11-24 | Cognis Deutschland GmbH & Co. KG | Emollients und kosmetische Zubereitungen |
DE10256881A1 (de) | 2002-12-05 | 2004-06-24 | Beiersdorf Ag | Neue topische Verwendung von Bis-Arylimidazo[1,2-a]thiolanderivaten |
US20040110848A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-10 | Peffley Dennis M | Method and kit for treating cancer |
BRPI0406835A (pt) | 2003-01-20 | 2005-12-27 | Ciba Sc Holding Ag | Derivados de triazina como absorvedores de uv |
EP1589940A1 (en) | 2003-02-03 | 2005-11-02 | DSM IP Assets B.V. | Novel stabilized cinnamic ester sunscreen compositions |
US7258876B2 (en) | 2003-02-05 | 2007-08-21 | Craig Bozzacco | Topical composition for treating infectious conditions of skin and mucosa |
CN1208052C (zh) | 2003-03-20 | 2005-06-29 | 上海家化联合股份有限公司 | 一种辅酶q10前体脂质体及其制备方法 |
MX267068B (es) | 2003-03-24 | 2009-05-29 | Ciba Sc Holding Ag | Derivados simetricos de triazina. |
WO2004096137A2 (en) | 2003-04-08 | 2004-11-11 | Barrie Tan | Annatto extract compositions, including geranyl geraniols and methods of use |
US20050037102A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-02-17 | Barrie Tan | Annatto extract compositions including tocotrienols and tocopherols and methods of use |
US7438903B2 (en) | 2003-06-06 | 2008-10-21 | Nbty, Inc. | Methods and compositions that enhance bioavailability of coenzyme-Q10 |
US20050000726A1 (en) * | 2003-06-06 | 2005-01-06 | Honda Motor Co., Ltd. | Resin encapsulated electronic component unit and method of manufacturing the same |
US20040253323A1 (en) | 2003-06-11 | 2004-12-16 | Giles Brian C. | Ionic cancer therapy and methods for using same in the treatment of tumors and metastasis |
CN1809384A (zh) | 2003-06-25 | 2006-07-26 | C·欧文 | 提高辅酶q10传送的化学组合物及方法 |
US20050026879A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20050026848A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a methylxanthine derivative for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20070248693A1 (en) | 2003-08-02 | 2007-10-25 | Elizabeth Mazzio | Nutraceutical composition and method of use for treatment / prevention of cancer |
US20060035981A1 (en) | 2003-08-02 | 2006-02-16 | Mazzio Elizabeth A | Inhibition of anaerobic glucose metabolism and corresponding composition as a natural non-toxic approach to cancer treatment |
US20080069779A1 (en) | 2003-08-04 | 2008-03-20 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and vitamin and flavonoid pharmaceutical compositions thereof |
US20050036976A1 (en) | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Joel Rubin | Topical skin care composition |
JP2007503418A (ja) | 2003-08-27 | 2007-02-22 | バイヤースドルフ・アクチエンゲゼルシヤフト | 局所使用中に個別には感知不能になる外皮を有するカプセル |
US7169385B2 (en) | 2003-09-29 | 2007-01-30 | Ronald G. Udell | Solubilized CoQ-10 and carnitine |
US8124072B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-02-28 | Soft Gel Technologies, Inc. | Solubilized CoQ-10 |
WO2005032278A1 (en) | 2003-09-29 | 2005-04-14 | Soft Gel Technologies, Inc. | SOLUBILIZED CoQ-10 |
CN1863506A (zh) | 2003-10-02 | 2006-11-15 | 塞姆柏奥希斯遗传学公司 | 制备含活性成分油体的方法 |
DE10347218A1 (de) | 2003-10-10 | 2005-05-12 | Cognis Deutschland Gmbh | Sonnenschutzmittel |
CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
DE10347940A1 (de) | 2003-10-15 | 2005-05-19 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Selbstemulgierende Zubereitungen |
CN1870982B (zh) | 2003-10-31 | 2010-05-26 | 株式会社钟化 | 含还原型辅酶q的组合物 |
KR101008741B1 (ko) | 2003-11-05 | 2011-01-14 | 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. | 폴리실록세인계 자외선 여과기를 함유하는 자외선 여과기의총량이 감소된 광보호 조성물 |
US20050100537A1 (en) | 2003-11-10 | 2005-05-12 | Evans Gregory S. | Methods and kits for reducing cellular damage, inhibiting free radical production, and scavenging free radicals in mammals |
DE10354052A1 (de) | 2003-11-17 | 2005-06-16 | Beiersdorf Ag | Kosmetikum mit empfindlichen Inhaltsstoffen |
MXPA06006773A (es) | 2003-12-18 | 2006-09-04 | Nestec Sa | Composicion para mejorar la salud de la piel, el cabello y el pelo, que contiene flavanonas. |
KR101535395B1 (ko) | 2004-01-22 | 2015-07-08 | 유니버시티 오브 마이애미 | 국소용 코-엔자임 큐10 제형 및 그의 사용 방법 |
US20050226947A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-10-13 | Dale Kern | Agents for sequestering serum aging factors and uses therefore |
US20070149618A1 (en) | 2004-02-17 | 2007-06-28 | Action Medicines, S.L. | Methods of use for 2,5-dihydroxybenzene sulfonic acid compounds for the treatment of cancer, rosacea and psoriasis |
CA2556503A1 (en) | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Occell Inc. | Topical formulations for the treatment of skin conditions |
EP1718163A1 (en) | 2004-02-23 | 2006-11-08 | The Texas A&M University System | Antioxidant compositions and methods of use thereof |
US7780873B2 (en) | 2004-02-23 | 2010-08-24 | Texas A&M University System | Bioactive complexes compositions and methods of use thereof |
US20050202521A1 (en) | 2004-03-10 | 2005-09-15 | Albert Crum | Methods of assessing the need for and the effectiveness of therapy with antioxidants |
DE102004014615A1 (de) | 2004-03-23 | 2005-10-13 | Beiersdorf Ag | Taurinhaltige Zubereitungen zur Verbesserung der Hautbarriere |
EP1734915A2 (en) | 2004-04-06 | 2006-12-27 | Basf Aktiengesellschaft | COSMETIC FORMULATIONS COMPRISING ZnO NANOPARTICLES |
US20050226858A1 (en) | 2004-04-09 | 2005-10-13 | Kaneka Corporation | Compositions containing reduced coenzyme Q10 and carotenoid |
US7351739B2 (en) | 2004-04-30 | 2008-04-01 | Wellgen, Inc. | Bioactive compounds and methods of uses thereof |
US7723569B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-05-25 | National Institute Of Agrobiological Sciences | Method for producing ubiquinone-10 in plant |
IL161899A0 (en) | 2004-05-10 | 2005-11-20 | Hoffman Arnold | Kit for treatment of cancer |
RU2375053C2 (ru) | 2004-05-18 | 2009-12-10 | Кемийски Инштитут | Новая водорастворимая форма коэнзима q10 в форме комплекса включения с бета-циклодекстрином, способ ее получения и ее применение |
MXPA06013458A (es) | 2004-05-24 | 2007-03-01 | Basf Ag | Polipeptidos de union con queratina. |
WO2005123075A2 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-29 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Controlling angiogenesis with anabaseine analogs |
WO2006009825A1 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Virun, Inc. | Compositions comprising a mucoadhesive protein and an active principle for mucosal delivery of said agents |
EP1761271B1 (en) | 2004-06-18 | 2008-12-03 | Symrise GmbH & Co. KG | Blackberry extract |
CN1976676B (zh) | 2004-06-28 | 2010-11-17 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 含有蛋白水解产物的化妆品组合物 |
US20070225255A1 (en) | 2004-07-13 | 2007-09-27 | Eleonore Frohlich | Use of Mitochondrially Targeted Antioxidant in the Treatment of Liver Diseases and Epithelial Cancers |
US20060069068A1 (en) | 2004-07-15 | 2006-03-30 | Nanobac Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases characterized by pathological calcification |
US20080057116A1 (en) | 2004-07-28 | 2008-03-06 | Pleva Raymond M | Emu Oil and Fruit Composition |
JP2006070016A (ja) | 2004-08-02 | 2006-03-16 | Kaneka Corp | 還元型補酵素qを含有する美白用組成物 |
WO2006017494A2 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Elizabeth Mazzio | Inhibition of anaerobic glucose metabolism |
EP2377532A1 (en) | 2004-08-18 | 2011-10-19 | Ace ApS | Cosmetic and pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitors and/or angiotensin II receptor antagonists for treating dermatological disorders |
US20060041017A1 (en) | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Chopra Raj K | Synergistic conjugated linoleic acid (CLA) and carnitine combination |
US20060051462A1 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Wang Jimmy X | Self emulsifying compositions for delivering lipophilic coenzyme Q10 and other dietary ingredients |
US20060062755A1 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Woodward John R | Method of cancer screening; method of cancer treatment; and method of diabetes treatment |
JP5093998B2 (ja) | 2004-09-22 | 2012-12-12 | 大塚製薬株式会社 | 色素沈着予防又は改善剤 |
US20080020018A1 (en) | 2004-09-27 | 2008-01-24 | Joey Moodley | Combination Products |
US20060121016A1 (en) | 2004-10-18 | 2006-06-08 | Lee Raphael C | Methods and compositions for treatment of free radical injury |
WO2006050155A2 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Biomune, Inc. | Cancer therapeutic compositions |
JP2008518988A (ja) | 2004-11-02 | 2008-06-05 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | Uv−日焼け止め調製物のための添加剤 |
US8349359B2 (en) | 2004-11-07 | 2013-01-08 | Your Energy Systems, LLC | Liposomal formulation for oral administration of glutathione (reduced) |
GB0424891D0 (en) | 2004-11-11 | 2004-12-15 | Boots Co Plc | Topical compositions |
US20060110415A1 (en) | 2004-11-22 | 2006-05-25 | Bioderm Research | Topical Delivery System for Cosmetic and Pharmaceutical Agents |
US20060127384A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Sergio Capaccioli | Coenzyme Q10 as antiapoptotic agent |
WO2006063402A1 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Melvin Mackenzie Stewart | Therapeutic compositions based on extracts of plants from the genus plumeria (frangipani) |
NO20045674D0 (no) | 2004-12-28 | 2004-12-28 | Uni I Oslo | Thin films prepared with gas phase deposition technique |
US20060286046A1 (en) | 2005-01-05 | 2006-12-21 | Haber C Andrew | Skin care compositions |
US20060188492A1 (en) | 2005-01-13 | 2006-08-24 | Chronorx Llc, An Alaska Limited Liability Company | Topical management of ocular and periocular conditions |
DE102005007980A1 (de) | 2005-02-22 | 2006-02-23 | Clariant Gmbh | Kosmetische, pharmazeutische oder dermatologische Zubereitungen enthaltend Copolymerwachse |
JP2008534619A (ja) | 2005-04-01 | 2008-08-28 | ザイムス, エルエルシー | CoQ10を送達システムとして使用する皮膚強化 |
US20070026072A1 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-01 | Stephen Olsen | Benzoquinones of enhanced bioavailability |
US20070053985A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-08 | Kaneka Corporation | Coenzyme Q10-containing fine particle with excellent dispersibility |
US20070071779A1 (en) | 2005-09-26 | 2007-03-29 | Leggit Ingenuity, Llc | Compositions for delivering lipophilic agents to the intestinal mucosa and method of making thereof |
US20070092469A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-04-26 | Eric Jacobs | Topically applied Glucosamine Sulfate and all its related, precursor, and derivative compounds significantly increases the skin's natural produciton of hyaluronic acid for the rejuvenation of healthier younger-looking skin; while PhosphatidylCholine is required to replace its deficiency caused by topical Dimethylaminoethanol (DMAE) |
US8506956B2 (en) | 2005-10-31 | 2013-08-13 | Kaneka Corporation | Method for stabilizing reduced coenzyme Q10 |
US9265792B2 (en) | 2005-11-16 | 2016-02-23 | Patricia A. Riley | Integument cell regeneration formulation |
JP2009521408A (ja) | 2005-12-02 | 2009-06-04 | サートリス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Cdc2様キナーゼ(CLK)のモジュレータおよびその使用方法 |
US20070172436A1 (en) | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Jerry Zhang | Nonaqueous ascorbic acid compositions and methods for preparing same |
US20070184076A1 (en) | 2006-02-07 | 2007-08-09 | Unger Evan C | Liquid-filled nanodroplets for anti-cancer therapy |
US20070184041A1 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-09 | Burja Adam M | Methods and compositions related to production of coenzyme q10 |
US7335384B2 (en) | 2006-03-17 | 2008-02-26 | 4K Nutripharma International | Nutrient compositions for the treatment and prevention of inflammation and disorders associated therewith |
US8021659B2 (en) | 2006-04-28 | 2011-09-20 | Naidu Lp | Coenzyme Q10, lactoferrin and angiogenin compositions and uses thereof |
CA2650686C (en) | 2006-04-28 | 2014-12-16 | Kaneka Corporation | Method for stabilization of reduced coenzyme q10 |
TW200810776A (en) | 2006-04-28 | 2008-03-01 | Kaneka Corp | Purification method of reduced coenzyme Q10 |
US20080020022A1 (en) | 2006-06-05 | 2008-01-24 | Udell Ronald G | Chewable co-enzyme q-10 capsule |
US8894993B2 (en) | 2006-08-04 | 2014-11-25 | Natreon Inc. | Mitochondria-targeted antioxidants |
US7776894B2 (en) | 2007-08-17 | 2010-08-17 | Burnham Institute For Medical Research | Compositions and methods for inhibiting growth and metastasis of melanoma |
-
2005
- 2005-01-21 KR KR1020147003855A patent/KR101535395B1/ko active IP Right Grant
- 2005-01-21 CN CN201010193024.5A patent/CN102258503B/zh active Active
- 2005-01-21 CN CN201910666193.7A patent/CN110522717A/zh active Pending
- 2005-01-21 EP EP11157701.1A patent/EP2371363B1/en active Active
- 2005-01-21 CN CN2010105065466A patent/CN102018693B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-21 PL PL05711599T patent/PL1718283T3/pl unknown
- 2005-01-21 CN CN2005800056260A patent/CN1953743B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-21 KR KR1020167000105A patent/KR20160008656A/ko active Search and Examination
- 2005-01-21 KR KR1020147005083A patent/KR20140041909A/ko active Search and Examination
- 2005-01-21 CA CA3031283A patent/CA3031283A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-21 ES ES05711599T patent/ES2410587T3/es active Active
- 2005-01-21 KR KR1020117020167A patent/KR101316430B1/ko active IP Right Grant
- 2005-01-21 KR KR1020127022523A patent/KR101420034B1/ko active IP Right Grant
- 2005-01-21 KR KR1020167023739A patent/KR20160106194A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-01-21 KR KR1020177024061A patent/KR20170102377A/ko active Search and Examination
- 2005-01-21 KR KR1020067016800A patent/KR101395370B1/ko active IP Right Grant
- 2005-01-21 PT PT57115990T patent/PT1718283E/pt unknown
- 2005-01-21 BR BRPI0507039A patent/BRPI0507039A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-01-21 ES ES11157704.5T patent/ES2631152T3/es active Active
- 2005-01-21 ES ES11157701T patent/ES2801723T3/es active Active
- 2005-01-21 AU AU2005206953A patent/AU2005206953B2/en not_active Ceased
- 2005-01-21 KR KR1020197016396A patent/KR20190067944A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-01-21 MX MXPA06008293A patent/MXPA06008293A/es active IP Right Grant
- 2005-01-21 JP JP2006551208A patent/JP5247031B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-21 SI SI200531720T patent/SI1718283T1/sl unknown
- 2005-01-21 DK DK05711599.0T patent/DK1718283T3/da active
- 2005-01-21 ME MEP-2013-56A patent/ME01881B/me unknown
- 2005-01-21 CA CA2923485A patent/CA2923485A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-21 EP EP11157704.5A patent/EP2371364B1/en active Active
- 2005-01-21 EP EP11157699.7A patent/EP2371362B1/en active Active
- 2005-01-21 EP EP05711599A patent/EP1718283B1/en active Active
- 2005-01-21 US US10/597,378 patent/US8147825B2/en active Active
- 2005-01-21 WO PCT/US2005/001581 patent/WO2005069916A2/en active Application Filing
- 2005-01-21 KR KR1020137021214A patent/KR101372783B1/ko active IP Right Grant
- 2005-01-21 ES ES11157699T patent/ES2809302T3/es active Active
- 2005-01-21 KR KR1020157015235A patent/KR20150070439A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-01-21 RS RS20130203A patent/RS52792B/en unknown
- 2005-01-21 CA CA2553690A patent/CA2553690C/en active Active
-
2006
- 2006-07-20 IL IL176995A patent/IL176995A/en active IP Right Grant
- 2006-07-26 NO NO20063439A patent/NO337809B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-08 HK HK07104887.1A patent/HK1098062A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-04-29 AU AU2011201925A patent/AU2011201925B8/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-02-03 US US13/366,224 patent/US8562976B2/en active Active
- 2012-03-01 US US13/410,085 patent/US8293227B2/en active Active
- 2012-12-21 JP JP2012280196A patent/JP5908392B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-03-08 US US13/791,313 patent/US8586030B2/en active Active
- 2013-05-24 HR HRP20130459TT patent/HRP20130459T1/hr unknown
- 2013-05-27 CY CY20131100417T patent/CY1114006T1/el unknown
- 2013-09-19 US US14/031,706 patent/US8771680B2/en active Active
-
2014
- 2014-03-17 IL IL231557A patent/IL231557A/en active IP Right Grant
- 2014-05-20 US US14/282,336 patent/US20140255372A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-13 IL IL235673A patent/IL235673B/en active IP Right Grant
- 2014-11-13 IL IL235675A patent/IL235675A0/en unknown
- 2014-11-13 IL IL235674A patent/IL235674B/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-07-13 JP JP2015139948A patent/JP2015187167A/ja active Pending
-
2016
- 2016-04-12 NO NO20160597A patent/NO343479B1/no not_active IP Right Cessation
- 2016-11-24 JP JP2016228189A patent/JP6670738B2/ja active Active
-
2018
- 2018-10-12 JP JP2018193031A patent/JP6896692B2/ja active Active
-
2019
- 2019-02-12 NO NO20190192A patent/NO346081B1/no not_active IP Right Cessation
-
2020
- 2020-06-12 US US16/900,162 patent/US20210128453A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-04-04 US US17/712,326 patent/US20230149292A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998035660A1 (de) * | 1997-02-11 | 1998-08-20 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Transdermale, orale und intravenöse zubereitungen von 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzochinon |
US20020039595A1 (en) * | 1997-09-04 | 2002-04-04 | Brian C. Keller | Oral liposomal delivery system |
US20020156302A1 (en) * | 2001-04-19 | 2002-10-24 | West Daniel David | Synthesis of coenzyme Q10, ubiquinone |
US6582723B2 (en) * | 2001-05-03 | 2003-06-24 | Wayne F. Gorsek | Cancer immune composition for prevention and treatment of individuals |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
LOCKWOOD K ET AL: "PROGRESS ON THERAPY OF BREAST CANCER WITH VITAMIN Q10 AND THE REGRESSION OF METASTASES", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, ACADEMIC PRESS INC. ORLANDO, FL, US, vol. 212, no. 1, 1 January 1995 (1995-01-01), pages 172-177., Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO346081B1 (no) | Topisk koenzyme Q10-formuleringer og anvendelse derav | |
AU2018247336B2 (en) | Topical co-enzyme q10 formulations and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |