NO326114B1 - Diagnotiske avbildningskontrastmidler med forlenget blodretensjon - Google Patents
Diagnotiske avbildningskontrastmidler med forlenget blodretensjon Download PDFInfo
- Publication number
- NO326114B1 NO326114B1 NO19973510A NO973510A NO326114B1 NO 326114 B1 NO326114 B1 NO 326114B1 NO 19973510 A NO19973510 A NO 19973510A NO 973510 A NO973510 A NO 973510A NO 326114 B1 NO326114 B1 NO 326114B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- imaging
- agents
- mmol
- iii
- binding
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 69
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims description 49
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims description 49
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 title claims description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 title description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 39
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 claims 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 37
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 22
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 22
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- -1 Nm(II and III) Chemical compound 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 16
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 15
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 13
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 13
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical group NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 9
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 9
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K gadopentetate Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Chemical group 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 5
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 5
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N CHCl3 Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N (R)-Humulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C1=O VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUACUJCSSYYDBS-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(4-methoxyphenyl)pentyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C)(CCCOP(O)(O)=O)C1=CC=C(OC)C=C1 AUACUJCSSYYDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021654 trace metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WNFXODBOMMSELY-UHFFFAOYSA-N 10-Phenyl-1-decanol Chemical compound OCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1 WNFXODBOMMSELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWTBDIBOOIAZEF-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-[di(propan-2-yl)amino]phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(Cl)OCCC#N QWTBDIBOOIAZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHAVVAXLUJXATE-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(4-methoxyphenyl)pentan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C)(CCCO)C1=CC=C(OC)C=C1 DHAVVAXLUJXATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010056388 Albunex Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229910003317 GdCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- VMDZAGHRLKAYPR-UHFFFAOYSA-N [2-(2-aminoethylamino)ethylamino]methanol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCNCCNCO VMDZAGHRLKAYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPRWIVBRDAXEAF-UHFFFAOYSA-N acetyloxy ethaneperoxoate Chemical compound CC(=O)OOOC(C)=O MPRWIVBRDAXEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000012984 biological imaging Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000010405 clearance mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- KRAOVFDSYATYFP-UHFFFAOYSA-N didecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCCCCCC KRAOVFDSYATYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZIEZHJTIVGGP-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;potassium Chemical group [K].C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZMZIEZHJTIVGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000002599 functional magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002075 inversion recovery Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000012633 nuclear imaging Methods 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- PNYPSKHTTCTAMD-UHFFFAOYSA-K trichlorogadolinium;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Gd+3] PNYPSKHTTCTAMD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
- A61B6/50—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment specially adapted for specific body parts; specially adapted for specific clinical applications
- A61B6/507—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment specially adapted for specific body parts; specially adapted for specific clinical applications for determination of haemodynamic parameters, e.g. perfusion CT
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører kontrastmidler i form av chelateringsligander med struktur som angitt i krav 1 for diagnostisk avbildning. Spesielt vedrører oppfinnelsen nye forbindelser som utviser forbedret blodretensjon. Forbindelsen omfatter: a.) en avbildningshemmende (eller signalgenererende) gruppe (IEM);
b) en plasmaproteinbindende-gruppe (PPBM), og
c) en blodhalveringstidsforlengende gruppe (BHEM).
Oppfinnelsen vedrører også diagnostiske sammensetninger omfattende disse forbindelser som angitt i krav 5 og anvendelse av forbindelsene som angitt i krav 7-11.
O ppfinnelsens bakgrunn
Diagnostiske avbildningsteknikker så som magnetisk resonansavbildning (MRI), rønt-gen, nukleær radiofarmasøytisk avbildning, ultrafiolett/synlig/infrarødt lys og ultralyd har blitt anvendt ved medisinsk diagnostisering i en rekke år. I noen tilfeller har anvendelsen av kontrastmedia for å bedre avbildningskvaliteten eller tilveiebringe spesifikk informasjon foregått i mange år. I andre tilfeller, så som avbildning med lys eller ultralyd, er introduksjon av kontrastmedia umiddelbart forestående.
Kontrastmidlet må forstyrre bølgelengden for den elektromagnetiske stråling som anvendes ved avbildningsteknikken, endre de fysikalske egenskaper av vev for å gi et end-ret signal, eller, som i tilfellet av radiofarmasøytika, tilveiebringe selve strålingskilden.
Hyppig anvendte materialer innbefatter organiske molekyler, metallioner, salter eller chelater, partikler (spesielt jernpartikler) eller merkede peptider, proteiner, polymerer eller liposomer. Etter administrasjon kan midlet diffundere ikke-spesifikt gjennom kroppsrommene før det metaboliseres og/eller utskilles; disse midler er generelt kjent som ikke-spesifikke midler. Alternativt kan midlet ha en spesifikk affinitet for et spesielt kroppsrom, celle, organ eller vev; disse midler refereres til som målmidler.
For midler som injiseres eller absorberes i kroppen og distribueres av blodet, er det ønskelig å ha en egnet blodhalveringstid. Selv om ekstremt lange halveringstider (dvs. da-ger eller uker) er unødvendig i kliniske avbildningssituasjoner og muligens farlige (grunnet økt sjanse for toksisitet og metabolsk nedbrytning til pigmenterte toksiske molekyler), er heller ikke korte halveringstider ønskelig. Dersom avbildningsforbed- ringen varer for kort, vil det være vanskelig å erverve en høykvalitetsavbildning av pasienten. Dessuten vil en rask klarer av et målemiddel redusere mengden av midlet som er tilgjengelig for å binde målstedet og følgelig redusere "lyset" av målstedet på avbild-ningen.
Økningen av blodhalveringstid for et avbildningsmiddel innbefatter å forstyrre én eller flere av de følgende klaringsmekanismer: a) Renal ekskresjon. Molekyler under 60000 dalton molekylærvekt, spesielt små molekyler, kan fjernes fra blodet ved ikke-spesifikk glomerular filtrasjon i nyrene. Dersom molekylene utviser en viss grad av binding av plasmaproteiner eller andre konstitu-enter i blodet, vil kun den frie fraksjon være tilgjengelig for filtrasjon, og hastighet av renal ekskresjon vil bli tilsvarende redusert.
2) Hepatocellulært opptak. Dersom et molekyl besitter hydrofob karakter, vil en andel av komplekset tas opp av leverceller og skilles ut i gallen. Generelt gjelder at jo høyere grad av hydrofobisitet et molekyl besitter, jo høyere er hepatocyttopptakshastig-heten. Selv om hydrofobisitet også fører til plasmaproteinbinding og en reduksjon i den tilsynelatende frie konsentrasjon av molekylet, kan den hepatocellulære opptakshastighet fortsatt være svært høy (D. Sorrentino et al., Prog. Liver Disease, pp. 203-204
(1990)), og således redusere blodhalveringstiden. Reduksjon i blodhalveringstid kan eller kan ikke ledsages av en økning i den totale hepatobiliære ekskresjon, dvs. andelen av den administrerte dose som endelig opptrer i fekaliene. Den sistnevnte mengde be-stemmes av mange andre faktorer enn den hepatocellulære opptakshastighet, innbefattende omfanget av cytosolproteinbinding i hepatocytten, affinitet for kanalikulær (he-patocytt til galle) transportsystemer, effekter på gallestrøm og enterohepatisk resirkula-sjon. Omfang av blodhalveringstid påvises ved blod eller plasmaprøver, ikke kun ved å måle reduksjon i den totale hepatobiliære ekskresjon. Lignende er ikke erholdelse og måling av signifikant plasmaproteinbinding av for et kontemplert kontrastmiddel til-strekkelig for å vise at blodhalveringstiden er lengre grunnet lavere renal ekskresjon.
3) Reticuloendothelial ( RE) eller andre systemer.
Store molekylvektsubstanser, så som liposomer, polymerer, proteiner og partikler, kan raskt klareres fra blodet ved gjenkjennelse (for eksempel opsonisering eller belegning med proteiner før det cellulære opptak) og opptak i celler, spesielt RE-celler i leveren (Kupfer-cellene), milt eller benmarg.
To generelle strategier har blitt rapportert for å øke blodhalveringstiden for kontrastmidler. En metode er å kovalent binde avbildningsmidlet via sterke eller metaboliser-bare kjemiske bindinger til en høymolekylvektpolymer, protein, liposom eller partikler. For eksempel har gadoliniumdietylentriamin-pentaeddiksyre (Gd-DTPA) blitt bundet til humant serumalbumin (HSA), poly-L-lysin eller dekstran (A. N. Oksendal et al., L Magn. Reson. Imaging. 3 pp. 157-165 (1993); S. M. Rocklage, "Contrast Agents", Magnetic Resonance Imaging, Mosby Year Book, pp. 372-437 (1992)). Dette gjøres for å redusere den glomerulære filtrasjonshastighet i nyrene og tilbakeholde midlet i blodet. Imidlertid kan dette føre til en langsiktig tilbakeholdelse av midlet. Dessuten kan godt bundne avbildningsmidler potensielt frigi toksiske biprodukter så som frie metallioner i metabolismesteder for makromolekyler. Ytterligere kan store konjugater være vanskelig å sikte inn mot spesifikke steder kroppen. Den andre strategi har blitt anvendt på liposomer, polymerer, proteiner og partikler som vanligvis fjernes raskt fra sirkulasjon ved RE-systemet eller andre midler. Anordning av lange hydrofile polymerer som polyetylenglykol (PEG), på overflaten av substansen reduserer opptak ved RE eller andre systemer (C. Tilcock et al., Biochimica et Biophvsica Acta, 1148, pp. 77-84 (1993); A.A. Bogdanoy et al, Radiolo<gy>. 187, pp. 701-706 (1993). Det er stilt opp den hypotese at store, sterkt hydrerte polymergrupper forstyrrer den molekylære prosess påkrevd for gjenkjennelse og opptak av substansene. Ulempene ved denne strategi innbefatter:
a) høy kostnad og tungvinte produksjonsprosesser,
b) tap av målevne for store konjugater og
c) anvendelighet synes å være begrenset til høymolekyl vektssubstanser.
En spesiell utfordring er for innsiktede små molekyler som besitter noe lipofil karakter.
Disse kan lide av raskt hepatocellulært opptak og blodklaring, hvilket muligens reduserer "lysheten" i målstedet. Dette er et spesielt problem når lipofilisitet er påkrevd for å erholde innsiktning til proteiner eller andre biologiske mål.
Et spesielt tilfelle av dette problem er utviklingen av småmolekyl-blodbane-midler. Nå-værende småmolekylære ikke-spesifikke midler, så som Gd-DTPA for MRI, har relativt rask klaring fra blodet og er således ikke optimale for avbildning av blodkar (dvs. MR angiografi) eller for å overvåke blodstrøm til hjertet, hjernen, tumorer eller andre organer eller lesjoner. Lipofile midler som innsikter plasma-proteiner er kjent innen faget. Se US-Patent nr. 4.880.008 og 5.250.285. Selv om disse midler bindes til plasma-protein, spesielt til humant serumalbumin, kan de også underkastes raskt hepatocellulært opptak og redusert blodhalveringstid.
Det gjenstår et behov for kontrastmidler som holdes tilbake av blodet i en forlenget tidsperiode.
Oppsummering av beskrivelsen
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer chelateringsligander som kan benyttes i diagnostiske avbildningskontrastmidler som utviser forbedret blodretensjon. De nye forbindelser omfatter de forbindelser som er angitt i krav 1 og som har
a) en avbildningsfremmende (eller signalgenererende) gruppe (IEM),
b) en plasmaproteinlignende gruppe (PPBM), og
c) en blodhalveringstidsforlengende gruppe (BHEM).
Oppfinnelsen vedrører også diagnostiske sammensetninger inneholdende disse forbindelser og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av diagnostiske sammensetninger for blodhalveringstidsforlengelse og kontrastforbedring ved diagnostisk avbildning.
Disse kontrastmidler utviser reduserte hastigheter både for renal og hepatocellulært opptak og ingen tilsynelatende opptak av RE-systemet. Midlene kan innsiktes til blod-"poolen" eller enhver annen biologisk komponent. Da midlet tapes mindre raskt fra blodstrømmen, kan lavere doseringer anvendes ved en høyere sikkerhetsmargin.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
For at oppfinnelsen heri beskrevet skal forstås mer fullstendig, er den følgende detal-jerte beskrivelse gitt.
Benevnelsen "spesifikk affinitet" eller "molekylær affinitet" som anvendt heri, refererer til evnen kontrastmidlet har til å bli tatt opp av, holdt tilbake av eller bundet til en spesiell biologisk komponent i en vesentlig større grad enn andre komponenter. Kontrastmidler som har denne egenskap sies å være "innsiktet" til "mål"-komponenten.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører ligander som fremmer kontrasten ved diagnostisk avbildning. Disse ligander kan gå inni forbindelser som omfatter:
a) en avbildningsfremmende (eller signalgenererende)-gruppe (IEM),
b) en plasmaproteinbindende gruppe (PPBM), og
c) en blodhalveringstidsforlengende gruppe (BHEM).
Diagnostisk avbildning innbefatter, men er ikke begrenset til, MRI, røntgen, nukleær radiofarmasøytisk avbildning, ultrafiolett/synlig/infrarødt lys og ultralyd.
Avbildningsfremmende gruppe (" IEM")
Den første gruppe, IEM, kan være enhver kjemisk forbindelse eller substans som anvendes for å tilveiebringe signalet eller kontrasten ved avbildning.
Den signalfremmende gruppe kan være et organisk molekyl, metallion, salt eller chelat, partikler (spesielt jernpartikler) eller merket peptid, protein, polymer eller liposom.
En spesiell anvendelig IEM er en fysiologisk kompatibel metallchelatforbindelse omfattende én eller flere sykliske eller asykliske organiske chelaterende midler kompleksert til én eller flere metallioner med atomnummer 21-29,42,44 eller 57-83.
For røntgenavbildning kan IEM'en omfatte en iodinerte organiske molekyler eller chelater av tungmetallioner med atomnummer 57-83. Eksempler på passende forbindelser er beskrevet i M. Sovak, et., "Radiocontrast Agents", Springer- Verlag. pp. 23-125
(1984) og US-Patent nr. 4.647.447.
For ultralydavbildning består IEM av gassfylte bobler så som Albunex, Echovist eller Levovist, eller partikler eller metallchelater hvor metallionene har atomnummer 21-29, 42,44 eller 57-83. Eksempler på passende forbindelser er beskrevet i Tyler et al., Ultra-sonic Imaging, 3, pp. 323-29 (1981) og D.P. Swanson, "Enhancement Agents for Ultra-sound": Fundamentals, " Farmaceuticals in Medical Imaging". pp. 682-87 (1990).
For nukleær radiofarmasøytisk avbildning eller radioterapi, omfatter IEM et radioaktivt molekyl. Mer foretrukket er chelater av Tc, Re, Co, Cu, Au, Ag, Pb, Bi, In og Ga. Enda mer foretrukket er chelater av Tc-99m. Eksempler på passende forbindelser er beskrevet i Rayudu GVS, Radiotracers for Medical Applications, I, pp. 201 og D.P. Swanson et al., ed., Pharmaceuticals in Medical Imaging, pp. 279-644 (1990).
For ultrafiolett/synlig/infrarød lys avbildning omfatter IEM ethvert organisk eller uorganisk fargestoff eller ethvert metallchelat.
For MRI omfatter IEM et metall-ligand kompleks med en paramagnetisk form av et metallion med atomnummer 21-29,42,44 eller 57-83.
For å effektivt fremme en NMR-avbildning, må komplekset evne å fremme relaksa-sjonshastighetene l/Ti(longitudinal, eller spinn-gitter) og/eller 1/T2(transversal eller spin-spin) av vannprotoner eller annen avbildning eller spektroskopisk nukleid, innbefattende protoner, P-31, C-13, Na-23 eller F-19 og andre biomolekyler eller injiserte biomarkerere. Relaksiviteter Ri og Ri er som definert som evnen til henholdsvis å øke l/Tieller 1/T2pr. mM metallion; enheter er nNfV<1>. For den mest vanlige form av klinisk MRA, vannprotoner MRI, er relaksivitet optimal når den paramagnetiske ionebin-ding til den chelaterende ligand fortsatt har én eller flere åpne koordinasjonsseter for vannutbytting (R.B. Lauffer, Chemical Reviews. 87, pp. 901-927 (1987)). Imidlertid må dette være balansert med stabiliteten av metallchelatet (se nedenfor) som generelt syn-ker med økende antall åpne koordinasjonsseter. Mer foretrukket inneholder komplekset følgelig kun én eller to åpne koordinasjonsseter.
I tillegg til øke l/Tieller 1/T2av vevsnukleid via dipol-dipol-interaksjoner, kan MRI-midler påvirke to andre magnetiske egenskaper og følgelig være klinisk anvendelige: 1) en jernpartikkel eller metallchelat med høy magnetisk susceptibilitet, spesielle chelater av Dy, Gd eller Ho, kan endre MRI-signalintensiteten av det ved å skape mik-roskopiske magnetiske susceptibilitetsgradienter (A. Villringer et al., Magn. Reson. Med. 6, pp. 164-174 (1988). Ingen åpne koordinasjonsseter på et chelat er påkrevd for denne applikasjon. 2) en jernpartikkel eller metallchelat kan også anvendes for å skifte resonansfrekvensen av vannprotoner eller annen avbildning- eller spektroskopisk nuklei, innbefattende protoner, P-13, C-13, Na-23 eller F-19 på andre biomolekyler eller injiserte biomarkerere. Her kan, avhengig av nukleusen og anvendt strategi, null til tre åpne koordinasjonsseter anvendes.
Det foretrukne paramagnetiske metall velges fra gruppen omfattende Gd(III), Fe(III), Nm(II og III), Cr(III), Cu(II), Dy(III), Tb(III), Ho(III), Er(III) og Eu(III). Den mest foretrukne er Gd(III).
Selv om det paramagnetiske metall anvendes i en kompleksert form, kan toksiske effekter fortsatt oppstå grunnet dissosiasjon av metallionet fra komplekset. Den organisk chelaterende ligand bør være fysiologisk kompatibel. Molekylstørrelsen av den chelaterende ligand bør være kompatibel med størrelsen på det paramagnetiske metall. Således krever gadolinium (III), som har en krystallioneradius på 0,938 x 10"<10>m (0,938 Å), en større chelaterende ligand enn jern (III), som har en krystallioneradius på 0,64 x 10<10>m (0,64 Å).
Generelt er grad av toksisitet av et metallchelat relatert til dets grad av dissosiasjon in vivo før ekskresjon. Toksisitet øker generelt med mengden av fritt metallion. For komplekser hvori kinetisk stabilitet er lav, er en høy termodynamisk stabilitet (en dan-nelseskonstant på minst 10<15>M"<1>) opphøyd og mer foretrukket - IO"20 M"<1>) ønskelig for å minimere dissosiasjon og dets ledsagende toksisitet. For komplekser hvori kinetisk stabilitet er høyere i forhold, vil dissosiasjon kunne minimeres med lavere dannelseskons-tant, dvs. 10<10>M"<1>eller høyere.
Toksisitet er også en funksjon av antall åpne koordinasjonsseter i komplekset. Jo færre koordinasjonsseter, jo mindre er generelt tendensen for at det chelaterende middel skal frigi den paramagnetiske substans. Fortrinnsvis inneholder komplekset følgende to, én eller null åpne koordinasjonsseter. Tilstedeværelsen av mer enn to åpningsseter vil generelt øke toksisitet på en uakseptabel måte ved å frigi metallionet in vivo.
Mange passende chelaterende ligander for MRI-midler er kjent innen faget. Disse kan også anvendes for metall-chelater for andre former for biologisk avbildning. For MRI-avbildning innbefatter de foretrukne IEM'er:
Plasma proteinbindende gruppe (" PPBM")
Den andre komponent av kontrastmidlene er en PPBM. Denne forbindelsen binder kontrastmidlet til plasmaproteiner og reduserer hastigheten av renal ekskresjon.
Plasmaproteiner av interesse innbefatter albumin, spesielt humant serumalbumin (HSA), som binder molekyler som utviser noen lipofile andeler og enten negative ladninger ved fysiologisk pH eller delvis negativt ladende oksygener eller svovelatomer eller fluoratomer; alfasyreglykoprotein, som primært binder positivt ladde molekyler; globuliner, som binder steroidale molekyler; og lipoproteiner som binder lipofile eller fettsyretypemolekyler. PPBM-en må derfor velges riktig for å oppnå binding til det passende protein. Da HSA foreligger ved den høyeste konsentrasjon i serum og har høy affinitet og kapasitet for binding av en rekke molekyler, er det foretrukne plasmaprotein for anvendelse for å øke blodhalveringstid. HSA er også det foretrukne plasmaprotein-mål da det binder til negativt ladde molekyler som har en tendens til å bli mindre toksiske enn positivt ladde molekyler.
For binding til HSA, kan en rekke hydrofobe eller amfifile substanser være anvendelige som PPBM (U. Kragh-Hansen, Pharm. Rev.. 33, pp. 17-53 (1981); X.M. He et al, Nature. 358. pp. 209-215 (1992); D.C. Carter. Adv. Protein Chem., 45, pp. 153-203
(1994)). Disse innbefatter, men er ikke begrenset til alifatiske eller arylgrupper med 1 til 60 karboner samt ethvert antall nitrogener, oksygener, svovler, halogener, alkylgrup-per, amider, estere og sulfonamidsubstituenter. Alternativt kan PPBM være et peptid inneholdende hydrofobe aminosyreresiduer og/eller substituenter med eller uten hydrofobe eller hydrofile terminasjonsgrupper. For å erholde 10 % binding i plasma, har det foretrukne PPBM minst 7 karbonatomer, mer foretrukket 13 og mest foretrukket 18 karbonatomer.
Som hevdet over, kan en rekke hydrofobe substanser være anvendelige som PPBM ved binding til HSA. Generelt vil bindingsaffinitet til HSA og muligens andre proteiner øke mer PPBM'ens hydrofobisitet. Teoretiske estimater av hydrofobisitet av en substituent så som en PPBM kan erholdes ved å beregne bidraget til logaritmen for oktanolvann (eller oktanolbuffer) partisjonskoeffisienten (log P) for selve PPBM'en ved anvendelse av Hansch Tt-konstant for substituenter. Se A. Leo and C. Hansch, "Partition Coeffi-cients and their Uses", Chemical Reviews. 71. pp. 525-616 (1971); K.C. Chu, "The Quantitative Analysis of Strucrure-Activity Relationships", Burger' s Medicinal Chem-istry. Part 1, pp. 393-418, (4th ed. 1980). Bindingsaffinitet vil øke med økende logg P- bidrag. For eksempel kan de følgende konstanter anvendes for substituenter på alifatiske grupper:
For substituenter på arylgrupper kan de følgende Tt-konstanter anvendes:
Følgelig vil logg P-bidraget for en p-metylbenzylgruppe bundet til en IEM beregnes som følger (ved anvendelse av verdien for den rc-alifatiske CH3som et estimat for -CH2-gruppen):
Ved binding til HSA, er et minimum logg P på 2 (ekvivalent 4 CH3-grupper eller fenylring) påkrevd for å erholde signifikant binding. Mer foretrukket er et logg P bidrag på 3. Sågar mer foretrukket er et logg P-bidrag på 4.
HSA-binding kan evalueres ved likevektsdialyse eller ultrafiltrasjon ved anvendelse av 4,5 % vekt/volum HSA i en pH 7,4-buffer. Fortrinnsvis minst 10 %, mer foretrukket minst 50 %, mer foretrukket minst 80 % og mest foretrukket minst 95 % kontrastmiddel er bundet til HSA ved en fysiologisk relevant konsentrasjon (0,01- lOmM i plasma for MRI, røntgen, lys og ultralys; > 1 uM for radiofarmasøytika). I denne applikasjon har målingen av prosentbind av kontrastmidlet til HSA et feilestimat på om lag + 1- 5%. Proteinbinding til andre proteiner eller til serum kan evalueres på lignende måte.
De tilsatte lipofile grupper i kontrastmidlet vil sannsynligvis redusere løseligheten av midlet. For å opprettholde effektiv løselighet av kontrastmidlet ved klinisk effektive doseringsnivåer eller høyere, kan det være foretrukket å inkorporere en eller flere hy-drogenbindingsgrupper (oksygen, nitrogener, etc.) i PPBM'en.
Selv om rent alifatiske grupper kan anvendes som PPBM'er, kan det være at disse ikke er så foretrukne som blandede alifatiske arylgrupper eller rene arylgrupper. Spesielt når en negativ ladning er bundet til en ren alifatisk gruppe, spesielt lange og fleksible, kan kontrastmidlet forstyrre metabolismen av endogene molekyler så som fettsyrer eller interaksjoner mellom membranproteiner og lipider. Dette kan øke toksisitet av midlet. Følgelig er det foretrukket at PPBM'en inneholder minst en arylring.
I det tilfellet at HSA-bundet MRI-midler for blodbanemidler, tumor eller vevsfor-bedring, er det spesielt foretrukket at kontrastmidler inneholder to eller flere distinkte lipofile grupper for fullstendig å immobilisere midlene når de er bundet til proteiner. Disse grupper kan være på en PPBM, eller som to eller flere separate kjemiske grupper bundet til kontrastmidlet. På grunn av deres store natur og rigiditet, er det fordelaktig at to eller flere grupper hver består av en aromatisk ring, med de to eller flere ringene i hele molekylet anordnet i en rigid, ikke-plan orientering.
Den magnetiske effektivitet, eller relaksivitet, av et MRI-middel er generelt høyest når midlet har en rotasjonell korrelasjonstid om lag lik HSA (R.B. Lauffer, Chemical Reviews. 87, pp.901-927 (1987)). Selv om et lite molekyl så som Gd-DTPA har en rotasjonell korrelasjonstid på om lag 0,1 (ns), har HSA en korrelasjonstid på mer enn 5-10 ns; dersom et chelat har såpass lenger korrelasjonstid, inntreffer magnetiske fluktuasjo-ner mellom det paramagnetiske ion og vannprotoner på samme tidsskala som Larmor-frekvensen, hvilket genererer den mest effektive longitudinale (Ti) relaksasjon og således den høyest mulige relaksivitet. Enhver fleksibilitet av chelatet når det er bundet til proteinet, er forventet å minske den effektive rotasjonelle korrelasjonstid og således redusere relaksivitet. Da et sete for binding til proteinet fortsatt kan gi fleksibilitet i flere retninger, kan ytterligere bindingssteder være foretrukket.
Graden hvorved et middel har blitt avstemt for maksimal relaksivitet, kan evalueres ved å måle relaksivitetbundet (Ri-bundet) i nærvær av HSA. Dette fordrer måling av relaksivitet av det frie chelat (Ri-fri) samt relaksivitet (Ri-observert) og prosentbinding av middel i 4,5 % HSA. Ri-observert er en molfraksjon veid midlere av Ri-fri og Ri-bundet:
Ri-observert = (fraksjonsfri<*>Ri-fri) + (fraksjonsbundet<*>Ri-bundet)
Selv om:
Fordelen med å ha to eller flere arylringer holdt på en rigid, ikke-planar måte kan ses i den følgende tabell som viser relaksivitet-bundne verdier for MS-322 (56 mM''s'') og MS-325 (42 mNrV<1>) versus MS-317 (34 mM"V). Bifenyl- eller bifenylgruppene i MS-322 og MS-325 synes å begrense mobilitet av det HSA-bundne kontrastmiddel. I denne applikasjon er feilen assosiert med målverdier av relaksivitetsbundne verdier om lag +/- 5 %.
Som det kan ses fra tabellen over, hadde forbindelsene med to ringer rigidholdt i en ikke-planar orientering, høyere relaksivitetsbundne verdier.
Som det kan ses i ligningene over, kan den faktisk Ri-observerte økes ved å øke den fraksjonsbundne, dvs. øke bindingsaffiniteten for midlet HSA. Det kan også medføre lavere renal ekskresjon og lenger blodhalveringstid og er følgelig synergistisk. Likevel er det viktig å maksimere styrke av midlet ved å maksimere Ri-bundet for å anvende den laveste dose og den høyeste sikkerhetsmargin.
Blodhalveringstidsforlengende gruppe (" BHEM")
Tredje gruppe kontrastmidler, BHEM'ene, reduserer hastighet av hepatocyttopptak av kontrastmidlet. Balansen mellom hydrofilisitet og lipofilisitet og den eksakte molekylære struktur av molekylet bestemmer dets hepatocyttopptakshastighet.
I kontrastmidlene reduserer eller eliminerer BHEM hepatocyttopptak uten å urimelig gripe inn i effektivitet av PPBM. BHEM er ekstremt hydrofile grupper som kan hydro-genbinde med vann. Nærvær av et kontrastmiddel av den hydrofile BHEM reduserer hepatocyttopptak av midlet.
Eksempler på kjemiske grupper som kan tjene som en BHEM innbefatter karbon, fos-for, vanadium, molybden eller svovelatomer med bundne, lagde eller nøytrale hetero-atomer så som oksygen, nitrogen, svovel eller halogener (spesielt fluor) som besitter to eller tre eller mer elektronpar (dvs. fullt eller delvis negativt ladd) eller elektropositive hydrogenatomer (dvs. protonert amin) for hydrogenbinding med vann. Disse innbefatter grupper så som sulfon, eter, urea, tio-urea, aminfulsonamid, karbamat, peptid, ester, karbonat og acetaler. Foretrukne grupper innbefatter de som besitter en eller flere delvis eller selvstendig negative ladninger i vandige løsninger i fysiologisk pH hvori de negativt ladde atomer ikke kan være delvis eller fullstendig nøytralisert kovalente eller koordinat kovalent binding til IEM. Eksempler på disse foretrukne BHEM'er innbefatter negativt ladde grupper så som fosfat-noester, fosfatdiester, karboksylat og sulfonat. Mer foretrukne er de som har fosfatgrupper eller enhver esterform derav. Enda mer foretrukne er fosfatdiestere da:
a) de er svært hydrofile med fire hydrogenbindingsoksygener,
b) de er relativt enkelt syntetiserbare ved anvendelse av teknikker vist under,
c) de tjener som utmerkede linkere mellom IEM'en og PPBM'en, og
d) fordi fosfatforbindelser eksisterer og er metabolisert naturlig i kroppen, fosfat
diesterinneholdende kontrastmidler er forventet å være ikke-toksiske.
Alle av de ovenfor nevnte grupper kan på sin side festes til en linkergruppe som knytter dem entent il IEM'en, PPBM'en eller begge. En linkergrupper er enhver fysiologisk kompatibel kjemisk gruppe som ikke forstyrrer funksjonene av IEM, PPBM eller BHEM. Foretrukne linkere er syntetisk lette å inkorporere i kontrastmidlet. De er heller ikke så urimelig store at de manifesterer sine egne uønskede biologiske funksjoner eller innsiktningspåvirkning i kontrastmidlet. Fortrinnsvis er lengden av linkeren i området 1-50 Ångstrøm, mer foretrukket 1-10 Ångstrøm.
Inkorporering til et kontrastmiddel av en BHEM resulterer i forlenget blodretensjon av midlet. Blodretensjon er fortrinnsvis målt i et rat-plasma farmakokinetisk eksperiment ved å beregnet arealet under plasmakonsentrasjoner mot tidskurven ("Areal under kur-ven" eller "AUC-kons.") for en spesifikk tidsperiode (for eksempel 0-10 minutter, 0 - 30 minutter, 0-60 minutter, 0-120 minutter eller 0 - uendelig). Blodretensjon (som målt ved AUC-kons.) kan evalueres eksperimentelt ved administrasjon av et kontrastmiddel til rotter, kaniner eller høyere pattedyr. Det har blitt observert at blodhalve-ringsekstensjon er større i kaniner og høyere pattedyr enn i rotter. I denne applikasjon representerer blodhalveringsdata gitt ved AUC-kons. eksperimenter i rotter. Feil i disse data er estimert til å være om lag +/- 10 %.
Årsaken til at selve halveringstidsmålingen ikke anvendes er at den matematiske defini-sjon av denne mengde ofte ikke er klar, og de resulterende estimater er varierende avhengig av den anvendte farmakokinetiske modell og tidsperioden blodprøvene ble erholdt.
For eksempel er midlere plasmakonsentrasjoner observert etter haleveneinjeksjon av 0,1 mmol/kg Gd<I53->merket Gd-DTPA i to rotter vist under. Ved anvendelse av Macintosh-programmet KaleidaGraph ble denne AUC-kons. Fra 0 til 10 min. beregnet som 3,5 mM min.
Kontrastmidlene ifølge oppfinnelsen utviser en AUC-kons. Økning på minst 20 % når BHEM settes til IEM'en og PPBM'en. De utviser fortrinnsvis en AUC-konsentrasjons-økning på minst 40 %, mer foretrukket minst 70 % og mest foretrukket minst 100 %. Generelt er denne økning i AUC-konsentrasjoner forårsaket av en BHEM som er større når bindingen i plasmaet i bindingen er signifikant, for eksempel 20 - 50 % større. Den kalkulerte prosentøkning i AUC-konsentrasjonen kan være ulik for AUC-konsentrasjoner bestemt over ulike tidsperioder. Generelt er prosentøkning i AUC-konsentrasjon forårsaket av en BHEM større for AUC-konsentrasjoner tatt over en lengre periode, for eksempel 0-30 minutter snarere enn 0-10 minutter.
Da strukturen og de fysikalske karakteristikker av hele kontrastmiddelmolekylet vil styre dets binding i plasma, er det viktig å velge IEM'er og BHEM'er som er kompatible med den ønskede binding. For eksempel er det for å oppnå binding til de positivt ladde bindingsseter HSA, foretrukket å ha IEM'er og BHEM'er på nettonøytral eller nettone-gativ ladning for å redusere mulighet for repulsjon og eventuelt sågar økning i bindingsaffinitet. For binding til alfasyreglykoprotein bør minst en andel av kontrastmidlet være positivt ladd. For binding til globuliner bør minst en andel av kontrastmidlet være ste-roidalt av natur. For binding til lipoproteiner bør minst en andel av kontrastmidlet være lipofilt eller fettsyrelignende.
Kontrastmidlene med chelateringsligander ifølge oppfinnelsen kan kategoriseres i tre grupper:
1) Blodbanemidler
Når bindingsaffinitet i plasmaproteiner er høy (dvs. høyere enn 50 % bundet, eller mer foretrukket større enn 80 % bundet eller mer foretrukket større enn 95 % bundet), har midlene en tendens til å vise primært blodbanemidler. Selv om midlene har tilgang på det interstitiale rom (ekstracellulære rom mellom celler) utenfor blodkapillærene, er generelt konsentrasjonen for relevante plasmaproteiner så som HSA lavere i dette rom sammenlignet med plasma.
Følgelig er plasmakonsentrasjon av midlene høyere enn den interstitiale konsentrasjon, og følgelig forbedres strukturer i kroppen som blodkar eller vev inneholdende en stor mengde blodkar mer enn strukturer med lavt blodinnhold. Applikasjoner for denne type midler innbefatter angiografi (avbildning av blodkar), perfusjon (bestemmelse av hastighet av blodstrømning inn i et vev eller tumor ved anvendelse av rapid avbildning) og blodvolumbestemmelser (for eksempel for å skille maligne tumorer med god blodtilfør-sel fra blodartede tumorer med lavt blodvolum).
2) Vevs- eller tumorfremmende midler
I noen tilfeller er det ønskelig å la kontrastmidlene få rask tilgang til det interstitiale rom og bindes til plasmaproteiner deri. For eksempel kan det i MRI være ønskelig å få høy-est mulig forbedring fra et vev eller tumor så snart som mulig etter injeksjon. Siden proteinbundne MRI-midler gir større forbedring enn frie midler, vil det beste midlet være et som kan entre det interstitiale rom og bindes til proteinene. Imidlertid vil dets overføringshastighet over kapillærene (bestemt fra den frie konsentrasjon) være for langsom dersom midlet er godt bundet i plasma, for eksempler mer enn 90 % bundet, og svært lite av midlet kommer inn i det interstitiale rom og produserer signalforbedring av vev. Likeledes vil midlet ved kun 10 % binding være fritt til å endre det interstitiale rom, men har liten signalforbedrende evne. Følgelig er det påkrevd med en passende balanse mellom overføringshastighet og bindingsaffinitet. For disse applikasjoner bør bindingen av midlene i plasmaet være større enn 10 % og mindre enn 95 %, eller fortrinnsvis større enn 50 %, men mindre enn 95 %.
Denne tilnærmelsesmåte er spesielt anvendelig ved tumoravbildning med MRI. Maligne tumorer har ofte bedre blodstrøm enn benigne tumorer, følgelig kan rapid avbildning av tumor (og interstitielt) opptak ofte skille disse tumortyper.
Imidlertid trenger man ved klinisk applikasjon den største signalforskjell mellom de to vevene for å gi tydeligere diskriminasjon. Signalforbedringen via proteinbinding vil hjelpe i denne sammenheng. Ytterligere lekker de nye raskt voksende kapillærene i maligne tumorer, hvilket gir en høyere konsentrasjon av plasmaproteiner i det interstitiale rom av disse tumorer. Dette kan medføre større signalforbedring i de maligne tumorer sammenlignet med benigne tumorer med mindre lekke kapillærer.
3. Innsiktede midler
Når midlet er innsiktet mot et spesifikt vev eller lesjon i kroppen, gjelder en logikk som ligner den beskrevet i de to avsnittene over. De relative affiniteter av midlet for plasmaproteiner og målsetet behøver ikke å være balansert slik at midlet har noen tilgang for å binde seg til målet og samtidig ha noen binding til plasmaproteiner for å øke blodhalveringstid. For innsiktede applikasjoner bør bindingen av midlene i plasmaet være større enn 10 % og mindre enn 95 % eller fortrinnsvis større enn 50 % og mindre enn 95 %. Innsiktningsgruppe kan være en lipofil substans, reseptorligand, antistoff eller annet bimolekyl som er kjent for å konsentreres i den spesifikke biologiske komponent en ønsker å avbilde.
Strukturell anordning
Det er tilrettelagt for at de tre gruppene av kontrastmidler kan anordnes i en rekke posisjoner med hensyn til hverandre. Imidlertid kan ikke anordningen av gruppene være slik at en gruppe forstyrrer men enn den tiltenkte funksjon av den andre. For eksempel bør i et HSA-bindende kontrastmiddel ikke en anordning av BHEM blokkere evnen PPBM har til å binde midlet til HSA. Da de viktigste bindingsseter i HSA er sokkelig-nende (X.M. He et al, Nature. 358, pp. 209-215 (1992); D.C. Carter, Adv. Protein Chem.. 45, pp. 153 - 203 (1994)), med hydrofobe indre (spesielt nær "tåen"-regionen) og positivt ladde "ankel"-regioner, vil bindingsaffiniteten for en PPBM reduseres dersom den distale andel av PPBM'en ble gjort ekstremt hydrofil. Som et illustrerende eksempel, er den mest foretrukne BHEM-posisjon på ringen orto, etterfulgt av meta dersom PPBM er en fenylring. En hydrofil gruppe i paraposisjon vil redusere PPBM'ens bindingssaffinitet for HSA.
For IEM'er som omfatter et metallchelat er det foretrukket at BHEM'ene og PPBM'ene ikke festes til IEM slik at bindingsstyrken mellom metallionet og den chelaterende ligand signifikant kan reduseres. For eksempel er det når den chelaterende arm er acetat, foretrukket at BHEM eller PPBM'en ikke er forbundet til acetatoksygenet.
Et annen posisjonelt krav er at BHEM'enes negative ladde atomer ikke kan være delvis eller fullstendig nøytralisert ved kovalent eller koordinat-kovalente bindinger til IEM, dette sikrer at de svært hydrofile atomene IEM vil være svært oppløst i vandige systemer. For eksempel er det når IEM er et metallchelat viktig å posisjonere de negativt ladde atomer i BHEM slik at de ikke kan bli nøytralisert ved det positivt ladde metallion (M<n+>) i IEM'en ved koordinat kovalent binding via dannelsen av 5- eller 6-ledede chelatringer, de mest stabile ringstørrelser. Siden 5-ledede chelatringer er de mest stabile for det interessante metallionet for IEM (så som gadolinium), er det svært viktig å for-hindre deres dannelse. Således, som vist i tegningen under, kan ikke en fosfinat (-PO2) eller fosfonat (-PO3-) BHEM ikke være bundet til nitrogenatomet i et aminokarboksylatchelaterende middel via en -CH2-linker da denne vil danne en svært stabil 5-ledet chelatring. Lignende bør ikke en fosfordiester (-OPC>3)BHEM være bundet til nitrogenatomet i et aminokarboksylatchelaterende middel via en -CH2-linker da dette kan danne en 6-ledet chelatering.
Imidlertid kan begge disse BHEM'er være bundet til andre posisjoner så som metylen-ryggmargen i liganden. I noen tilfeller, som vist, kan det være foretrukket å øke lengden av linkergruppen for å sikre at 5- eller 6-ledede ringer ikke dannes.
Fosfinat- BHEM
Det er tilrettelagt for at gruppene kan posisjoneres i kontrastmidler slik at det resulterer i de følgende strukturer:
hvori IEM er en avbildningsfremmende gruppe,
L er en linkergruppe,
BHEM er en blodhalveringsforlengende gruppe,
PPBM er en plasmaproteinbinding,
m kan være lik 0-4,
s, o og p kan være like eller ulike og lik 1-4,
og r og q er minst en.
Dersom gruppen er posisjonert i kontrastmidler så som i struktur (1) over, er BHEM fortrinnsvis sulfon, urea, tio-urea, amin, sulfonamid, karbamat, peptid, ester, karbonat, acetaler og mer foretrukket
eller esterformer
hvori Z = P, W, Mo eller S,
Y1, Y2 = 0 ellerS
Y<3>, Y<4>= O, S eller ikke foreligger R.2 = H, Ci-6alkyl eller ikke foreligger.
Mest foretrukket er BHEM en fosfatgruppe.
Dersom gruppene er posisjonert i kontrastmidlet som i struktur (2) over, er BHEM fortrinnsvis sulfon, urea, tio-urea, amin, sulfonamid, karbamat, peptid, ester, karbonat, acetaler og mer foretrukket har BHEM den følgende formel:
eller esterformer
hvori Z = P, W eller Mo
Y1, Y2 = O eller S
Y<3>, Y<4>= O, S eller ikke foreligger
R2 = H, Ci-6-alkyl eller ikke foreligger
Mest foretrukket er BHEM en fosfatgruppe.
Dersom gruppene er posisjonert i kontrastmidlet som i struktur (3) over, er BHEM fortrinnsvis SO3- eller esterformer, sulfon, urea, tio-urea, amin, sulfonamid, karbamat, peptid, ester, karbonat, acetal og mer foretrukket
eller esterformer
hvori Z = P, W, Mo eller S,
Y1, Y2 = 0 ellerS
Y<3>, Y<4>= O, S eller ikke foreligger
R2= H, Ci-6-alkyl eller ikke foreligger
Mest foretrukket er BHEM en fosfatgruppe.
Det er tilrettelagt for at dersom gruppene er posisjonert i kontrastmidlet som vist i struktur (3) over, har de foretrukne kontrastmidler formlene:
hvori M er et metallion med et atomnummer 21 - 29,42,44 eller 57 -83,
hvor Ri, R2, R3, R4, R5, Ré, R7, Rs, R9, Rio, Rn og Ri6kan være like eller ulike og valgt fra gruppen omfattende H, PPBM, BHEM og C1-6alkyl, forutsatt at minst en av disse er PPBM og minst en annen er BHEM,
R12, R13og R14kan være like eller ulike og valgt fra gruppen omfattende O" og N(H)R17,
Ris = H eller C1-6alkyl.
For kontrastmidler omfattende formlene gitt over er metallionet M mer foretrukket Gd(III), Fe(III), Mn(II), Mn(III), Cr(III), Cu(II), Dy(III), Tb(III), Ho(III), Er(III) eller Eu(III), og mest foretrukket Gd(III). BHEM er fortrinnsvis sulfon, eter, urea, tio-urea, amin, amid, sulfonamid, karbamat, peptid, ester, karbonat, acetal og mer foretrukket COO" eller esterformer, SO3- eller esterformer og
eller esterformer
hvori Z = P, W, Mo eller S,
Y1, Y2 = 0 ellerS
Y<3>, Y<4>= O, S eller ikke foreligger
R.2 = H, Ci-6-alkyl eller ikke foreligger
I det tilfellet av et HSA-bindende kontrastmiddel kan BHEM være plassert mellom IEM og PPBM som vist over i struktur (I) eller på IEM vekk fra PPBM som vist over struktur (3). På dette vis kan det fullstendige bindingspotensial av den hydrofobe PPBM-gruppe uttrykkes uten å forstyrre den hydrofile BHEM-gruppe.
De følgende to eksempelpar tjener for å vise fordelene ved en fosfat BHEM innsatt mellom IEM Gd-DTPA og to ulike PPBM'er, en oktyl Cs-alifatgruppe og en naftylme-tylgruppe. Rotter ble injisert intravenøst (halevene) med 0,1 mmol/kg av Gd<153>radio-merkede komplekser. Plasmakonsentrasjoner ble bestemt over 30 minutter og tilpasset en standard bieksponensiell toromsmodell.
Resultatene for eliminasjonshalveringstid er gitt som arealet under plasmakonsentrasjo-nen på tidskurven (AUC-kons.) for de første 10 minutter. Ytterligere ble 1/T]S for plasmaprøvene notert (ved 20 MHz, 37 °C) for å evaluere effektivitet som MRI-midler. Disse verdier ble uttrykt som areal under l/Titidskurve (AUC-l/Ti) for de første 10 minutter.
Som vist i tabellen over økte tilsatsen av et fosfat BHEM til MS-301 og MS-310 (resulterende i henholdsvis MS-315 og MS-321) blodhalveringstiden for kontrastmidlet (som målt ved AUC-kons.) ved henholdsvis 26 % og 78 %.
IEM Gd-DTPA er relativt hydrofil og utviser lite eller ingen binding til HSA. Følgelig er dets relaksivitet i plasma ikke optimal og dets evne til å endre l/Ti(og blodsignal på MRI) over tid begrenset (se den relativt lave AUC-1 /Ti-verdi). Dette er til tross for dets relative lange blodhalveringstid på 15 minutter.
For å bedre HSA-bindingen og relaksiviteten, kan en Cg-oktylgruppe plasseres i posisjon 1 på DTP A-stammen. Selv om dette bibringer HSA-bindingschelatet og noen for-bedringer i blodsignalet, medfører den lipofile gruppe alene en svært forkortet plasmahalveringstid. Innsettingen av den fosfatbaserte BHEM forbedrer faktisk HSA-binding og gjenoppretter plasmahalveringstid til en verdi nær Gd-DTPA. Som et resultat av dette, forbedres blodsignalet vesentlig.
Den passende plassering av BHEM i disse eksempler viser viktigheten av dette aspekt. Tilsatsen av stert hydrofile grupper til MS-301 eller MS310 forbedrer bindingen til en viss grad. Anordningen av fosfatgruppen i MS-315 og MS-321 mellom IEM og PPBM kan tillates den fullt hydrofobe overflate av PPBM og virke med det indre av HSA-setene og samtidig skape nye fordelaktige interaksjoner (for eksempel elektrostatisk eller hydrogenbinding) mellom forbindelsen og "ankel"-regionen i HSA-setene. Spesielt er det mulig at de negativt ladde fosfatgruppene er anbrakt slik at de virker bra med de positivt ladde residuer som står oppstilt langs "ankel"-regionen.
Som indikert over, kan prosentøkningen i AUC-konsentrasjonen avhenge av tiden da målingene ble utført. For eksempel økte tilsatsen av fosfat BHEM til MS-310 for å gi MS-321 AUC-konsentrasjon for 0-10 minutter fra 1,8 til 3,2 nM min., en 78 % økning. Imidlertid økte AUC-konsentrasjonen for 0-30 minutter fra 2,46 til 5,57 mN min., en 126 % økning.
De foretrukne kontrastmidler er:
De mest foretrukne kontrastmidler inneholdende chelateringsligander ifølge oppfinnelsen er MS-317, MS-322, MS-325 og MS-328. Den mest foretrukne er MS-325.
Ytterligere egenskaper for kontrastmidlene
Siden ulike chirale former av medikamenter eller biomolekyler kan påvirke deres ytelse in vivo, vil det sammen sannsynligvis være sant for de aktuelle kontrastmidlene. For hvert gitte chirale senter kan hver form ha høyere relaksivitet, blodhalveringstid, lavere toksisitet, færre metabolitter eller noen annen fordel eller kombinasjon av disse fordeler. Disser chirale former vil være foretrukket.
For å lette administrasjonen av opptak, bør kontrastmidlene ha god vannløselighet. Fortrinnsvis er kontrastmidlene løselige i en konsentrasjon på minst 1,0 mM, mer foretrukket lOmM og mest foretrukket lOOmM i vann ved romtemperatur.
For injisering bør de formulerte midler har kun moderat viskositet for å gi raske, hen-siktsmessige injeksjoner. Viskositeten bør være mindre enn 10,20xl0"<4>kg-s/m<2>(10 centipoise), eller foretrukket mindre enn 5, 10 x 10"<4>kg-s/m<2>(5 centipoise), eller mest foretrukket mindre enn 2,04 x 10 A kg-s/m<2>(2 centipoise).
For injisering bør de formulerte midler heller ikke har overdreven osmolalitet, da dette kan øke toksisitet. Osmolaliteten bør være mindre enn 3000 milliosmoles/kg, mer foretrukket mindre enn 2500 milliosmoles/kg eller mest foretrukket mindre enn 900 mil-liosmoles/kg.
Anvendelse av kontrastmidlene
Det er også tilrettelagt for at IEM kan omfatte et farmasøytisk akseptabelt salt. Farma-søytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen innbefatter de avledet fra uorganiske eller organiske syrer eller baser. Innbefattet blant slike syresalter er de følgende: acetat, adi-pat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamforat, kam-forsulfonat, syklopentranpropionat, diglukonat, didecylsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glycerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydro-bromid, hydroiodid, 2-hydroksyetan-sulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalen-sulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenyl-propionat, pikrat, piva-lat, propionat, succinat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undecanoat. Basesalter innbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter så som natrium- og kaliumsalter, jordalkalime-tallsalter så som kalsium-, og magnesium- og sinksalter, salter med organiske baser så som disykloheksylaminsalter, N-metyl-D-glukamin, og salter med aminosyrer så som argining, lysin og så videre. Ytterligere kan de basiske nitrogenholdende grupper kva-terniseres med sådanne midler som lager alkylhalider, såsom metyl, etyl, propyl og bu-tylklorid, bromider og iodider; dialkylsulfater så som dimetyl, dietyl, dibutyl og diamyl-sulfater, langkjedene halider så som decyl, lauryl, myristyl og stearylklorider, bromider og iodider, aralkylhalider så som benzyl og fenetylbromider og andre. Vann eller oljelø-selige eller dispersible produkter erholdes derved. De foretrukne salter ifølge oppfinnelsen er N-metyl-D-glukamin, kalsium og natriumsalter.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen omfatter enhver av komplek-sene som er farmasøytisk akseptable salter derav sammen med enhver farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvant eller vehikkel. Farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanter og vehikler som kan anvendes i de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen, innbefatter, men er ikke begrenset til, ionebyttere, aluminiumoksid, aluminiumstearat, lecitin, serumproteiner, så som humant serumalbumin, buffersubstanser så som fosfater, glycin, sorbinsyre, kaliumsorbat, TRIS (tris(hydroksymetyl)aminometan), partielle gly-ceridblandinger av mettede vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter så som proteinsulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, natriumklorid, sinksalter, kolloidalt silisiumoksid, magnesiumtrisilikat, polyvinylpyrrolidon, cellulosebaserte substanser, polyetylenglykol, natriumkarboksymetylcellulose, polyakrylater, vokser, polyetylen-polyoksypropylen, blokkpolymerer, polyetylenglykol og ullfett.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan de farmasøytiske sammensetninger være i form av et sterilt injiserbart preparat, for eksempel en steril injiserbar vandig eller oleaginøs supspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres ifølge kjente teknikker ved anven- deise av egnede dispersjons- eller våtgivende midler og suspensjonsmidler. Det sterilt injiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteral-akseptabel diluent eller løsningsmiddel, for eksempel som en oppløsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikle løsningsmidler som kan anvendes, er vann, Ringers løsning og isotonisk natriumkloridløsning. Ytterligere er sterile, fikserte oljer konvensjonelt anvendt som et løsningsmiddel eller suspensjonsmedium. For dette formål kan enhver ren fiksert olje anvendes innbefattende syntetiske mono-eller diglycerider. Fettsyrer så som oleinsyre og dens glyeeridderivater, er anvendelige ved fremstilling av injiserbare preparater, slik også naturlig farmasøytisk akseptable oljer så som olivenolje eller lakserolje, spesielt i deres polyoksyetylerte versjoner. Disse oljeløsninger eller suspensjoner kan også inneholde en langkjedet alkoholdiluent eller dispersant så som Ph. Heiv, eller lignende alkohol.
Da de aktuelle kontrastmidlene binder til plasmaproteiner, i noen tilfeller avhengig av dose og injiseringshastighet, kan bindingssetene på plasmaproteiner bli mettet. Dette vil føre til en redusert binding av midlet og kan kompromittere halveringstid eller tolerabi-litet. Følgelig kan det være ønskelig å injisere midlet forhåndsbundet til et sterilt albumin eller astma-erstatningsløsning. Alternativt kan et apparat/sprøyte anvendes som inneholder kontrastmidlet og blander det med blod trukket opp i sprøyten, og dette rein-jiseres i pasienten.
Chelateringsligandene og de diagnostiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, parenteralt, ved inhalasjonsspray, topikalt, rektalt, nasalt, bukalt, vaginalt eller via et implantert reservoar i doseringsformuleringer inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanter og vehikler. Benevnelsen "parenteral" som anvendt heri, innebefatter subkutan, intravenøst, intramusku-lært, intra-artikulært, intrasynovialt, intrasternalt, intratekalt, intrahepatisk, intralesjonalt og intrakraniell injeksjon eller infusjonsteknikker.
Når de administreres oralt kan de diagnostiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen administreres i enhver oral akseptabel doseringsform innbefattende, men er ikke begrenset til, kapsler, tabletter, vannløselige suspensjoner eller løsninger. I det tilfellet av tabletter for oral anvendelse hyppig bærere som innbefatter laktose og maisstivelse. Smøremidler, så som magnesiumstearat, settes også til. For oral administrasjon i en kapselform, innbefatter anvendelige diluenter laktose og tørket maisstivelse. Når vandige supsensjoner kreves for oral anvendelse, kombineres den aktive ingrediens med emulsjons- og suspensjonsmidler. Dersom ønskelig kan også visse søtningsstoffer, smakstilsetninger eller fargestoffer settes til.
Alternativt, når det administreres i form av suppositorier for rektal administrasjon, kan diagnostiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å blande midlet med en passende ikke-irriterende eksipient som er fast ved romtemperatur, men flytende ved rektal temperatur og derfor vil smelte i rektum for å frigi medikamentet. Slike materialer innbefatter kakaosmør, bivoks og polyetylenglykoler.
Som vist tidligere, kan de diagnostiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen også administreres topikalt, spesielt når mål for behandlingen innbefatter områder eller organer som er lett tilgjengelig ved topikal applikasjon, innbefattende nye, hud eller den nedre intestinale trakt. Passende topikale formuleringer fremstilles lett for hver av disse områder eller organer.
Topikal applikasjon for den nedre intestinale trakt kan utføres i en rektal suppositorie-formulering (se over) eller i en passende klysterformulering. Topikal-transdermale lap-per kan også anvendes.
For topikal applikasjon kan de diagnostiske sammensetninger formuleres i en passende salve inneholdende den aktive komponent suspendert eller oppløst i en eller flere bærere. Bærere for topikal administrasjon av ligandene ifølge oppfinnelsen innbefatter, men er ikke begrenset til mineralolje, flytende petrolatum, hvit petrolatum, propylen-glykol, polyoksyetylen, polyoksypropylenforbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan de diagnostiske sammensetninger formuleres i en passende losjon eller krem inneholdende de aktive forbindelser suspendert eller oppløst i en eller flere farma-søytiske akseptable bærere. Passende bærere innbefatter, men er ikke begrenset til, mineralolje, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, cetylestervoks, cetearylalkohol, 2-oktyl-dodekanol, benzylalkohol og vann.
For oftal anvendelse kan de diagnostiske sammensetninger formuleres som mikroniserte suspensjoner i isoton, pH-justert sterilt salin, eller fortrinnsvis i form av løsninger i isoton, pH-justert sterilt saling, enten med eller uten et konserveringsstoff så som benzy-lalkoniumklorid. Alternativt kan de diagnostiske sammensetninger ved oftal anvendelse formuleres i en salve så som petrolatum.
For administrasjon ved nasal aerosol eller inhalasjon fremstilles de diagnostiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen i henhold til teknikker som er kjent innen faget for farmasøytisk formulering, de kan fremstilles som løsninger i saline, ved anvendelse av benzylalkohol eller andre passende konserveringsmidler, absorpsjonspromotere for å fremme biotilgjengelighet, fluorkarboner og/eller andre konvensjonelle oppløsnings-eller dispersjonsmidler.
Dosering avhenger av følsomhet ovenfor den diagnostiske avbildingsinstrumentering, samt sammensetning av kontrastmidler. For eksempel fordrer et kontrastmiddel inneholdende en svært paramagnetisk substans, for eksempel gadolinium (III), ved MRI-avbildning generelt en lavere dosering enn et kontrastmiddel inneholdende en paramagnetisk substans med et lavere magnetisk moment, for eksempel jern (III). Fortrinnsvis vil dosene være i området 0,001-1 mol/kg kroppsvekt pr. dag av den aktive metall-li-gandkompleks. Mer foretrukket vil doseringene være i området 0,005-0,05 mmol/kg kroppsvekt pr. dag.
Det skal imidlertid forstås at en spesifikk doseringskur for enhver spesiell pasient også vil avhenge av en rekke faktorer innbefattende alder, kroppsvekt, generell helsetilstand, kjønn, diet, administrasjonstidspunkt, ekskresjonshastighet, medikamentkombinasjon og den behandlende lages evaluering.
Dersom applikasjonen er MRI-avbildning, utføres MRI-avbildning etter administrasjon av den passende dose av kontrastmidlet.
Valg av pulssekvens (inversjonsgjenerhvervelse), IR; spinn ekko, SE, ekkoplanar, EPI; tid for flying, TOF; turbo-flash; gradientekko, GE) og verdiene av avbildningspara-me-teret (ekkotid, TE; inversjonstid, TI; repetisjonstid, TR: flippvinkel etc.) fikk styres av den diagnostiske informasjonssøker. Generelt gjelder at dersom en ønsker å erholde Trveid avbildning, bør TE være mindre enn 30 millisekunder (eller minimumsverdien) for å maksimere Ti-veing. Motsatt dersom man ønsker å måle Ti, bør TE være større enn 30 millisekunder for å minimere konkurrerende Ti. TI og TR vil forbli om lag det samme for både Ti- og T2-veid avbildninger; TI og TR er henholdsvis generelt i området 5-1000 og 2-1000 millisekunder.
De aktuelle MRI-kontrastmidlene er anvendelige ved generell avbildning av tumorer, blod-hjerne-barriere nedbrytelse og andre lesjoner. Dessuten er de svært anvendelige ved eksaminering av perfusjon, dvs. blodstrøm inn og ut av vev (hjertet, hjerne, ben, lunger, tumorer etc.) og blodkar (MR-angiografi). Ytterligere kan midlene anvendes til å fremme signalendringer i hjernen under kognitive hendelser (funksjonell MRI).
Det er lagt til rette for at kontrastmidlene også kan anvendes for å fremme en diagnostisk røntgenavbildning samt ultralyd og lysavbildning. I disse tilfeller vil doseringene av midlet være om lag lik det i MRI-verdi (0,001-10 mmol/kg). For nukleær avbildning vil imidlertid doseringene være ved spornivåer. For alle disse teknikker er anvendelsen og administrasjon av kontrastmidlene og innstillingene på av-bildningsmaskinene kjent innen faget eller anvender alminnelig aksepterte prinsipper.
For at oppfinnelsen skal forstås mer fullstendig, er de følgende eksempler gitt.
EKSEMPLER
Eksperimentelt
Dersom intet annet er indikert, erholdes alle materialer fra kommersielle leverandører og anvendes uten ytterligere rensing. THF ble destillert fra kaliumbenzofenonketyl umiddelbart før anvendelse. Metylenklorid ble destillert over kalsiumhydrid. Alle kolonnekromatografi ble utført under nitrogen ved flash-metode beskrevet av Still med kiselgel (230-400 mesh, EM-separasjon). Alle reaksjoner ble overvåket ved tynnsjikt-kromatografi (TCL) utført på aluminiumsstøttet kiselgel 60 F254,0,2-mm plater (EM-separasjon), og forbindelsene ble visualisert under UV-lys (254 nm), Ninhydrin-Pluss reagent eller Dragendorffs reagens (begge Alltech) påfølgende oppvarming. Rutinepro-ton NMR-spektra ble registrert ved 300 MHz i CDCI3med TMS som intern standard, unntak for spektrum registrert i D2O. Koblingskonstanter (J) er gitt i Hertz (Hz).P NMR-spektra ble erholdt ved 121,4 MHz.
Fremstilling av fosforamiditt- intermediat
A. Serinet<y>lendiaminamid
Serin metylester hydroklorid (36,03 g, 232 mmol) ble oppløst i 400 ml etylendiamin og rørt ved romtemperatur ved 161. Etylendiaminet ble fjernet ved fordampning ved redusert trykk. Resten ble oppløst i 80 ml 4 N NaOH og ble konsentrert under redusert trykk. Dette material ble oppløst i metanol (150 ml), filtrert og konsentrert to ganger. Denne resten ble suspendert i metylenklorid (150 ml), og metanol (5-10 ml) ble satt til ved oppvarming inntil den oljede rest ble løst opp. Løsningen ble tørket over Na2S04, filtrert gjennom celitt og konsentrert. Det viskøse oljeprodukt ble båret videre uten ytterligere rensing.
B. 2- Hvdroksvmetvldietylentriamin Trihvdroklorid
Det ubehandlede amid (<230 mmol) ble oppløst i 100 ml THF. Boran THF (1150 ml, 1,0 M) ble langsomt satt til under den omrørte løsning. Reaksjonen ble deretter tilbake-løpt under argon i 161. Det overflødige boran ble brått avkjølt ved forsiktig tilsats av 250 ml etanol ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Konsentrert HC1 (100 ml) ble langsomt satt til under avkjøling, og løsningen ble deretter tilbakeløpt i 241. Produktblandingen ble konsentrert under redusert trykk og ble krys-tallisert fra MeOH/EtOH. Dette kan gi 39,92 g hvitt faststoff (71% fra metylester).
C. 1 - Hydroksvmetvl- DTPA- penta- t- butylester ( I)
En løsning av hydroksymetyl dietylentriamin trihydrokloridet (30,25 g, 124,70 mmol) og diisopropyletylamin (218 ml, 1,25 mol) i 300 ml tørr DMF ved romtemperatur under N2ble tilsatt t-Butyl bromacetat (126 ml, 0,78 mol) og rørt i 24 t ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter dampet av in vacuo, resten ble oppløst i EtOAc og ekstra-hert med H20, NaHC03 (mettet), H20 og NaCl (mettet). Resten ble renset ved kisel-gelkromatografi (kun CHCI3-CHCI3: MeOH =100:1) for å gi det rene produkt (olje, 70,12 g, 81,7%):Rf (CHCbiMeOH = 10:1) 0,54, (eter: heksaner = 2:1) 0,23; 'H-NMR (CDCI3) d 1,44 (brs, 45H), 2.44-3.06 (m, 6H), 3.24 og 3.29 (hver d, hver 1H, J = 16,8), 3.34-3.58 (m, 10H), 3.66 (dd, 1H, J = 11.2, 5.3), 4.20-4.70 (br, 1H).
D. Fosforamiditt- intermediat ( 2)
En rørt løsning av penta-t-butylester (1) (12,88 g, 18,71 mmol) og diisopropyletylamin (4,55 g, 36 mmol) i destillert CH2C12(100 ml) ble tilsatt 2-cyanoetyl N,N-diisopropyl-klorofosforamidit (5,92 g, 25 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 21, og løsningen ble fortynnet med 100 ml CH2C12og vasket med iskald 10% NaHC03-Løsning (100 ml), H20 (100 ml) og saltvann (100 ml) og tørket over MgSC«4. Det organiske sjikt ble dampet inn for å gi råproduktet i form av en blekgul olje (2). Denne råolje kan anvendes for den neste koblingsreaksjon uten ytterligere rensing.
Eksemplene 1-6 under viser at syntesen av noen av de foretrukne kontrastmidler ifølge oppfinnelsen i henhold til det følgende generaliserte skjema:
Syntese av fosfodiesterligander
Eksempel 1
Fremstilling av MS- 315 - ( 2)-( 3a)-( 4a)-( 5a)
A. n- Oktyloksyfosfat ( 3a)
Fremstilt fra et ubehandlet fosforamiditintermediat (2) (fremstilt fra 4,40 g, 6,40 mmol 1-hydroksymetyl-DTPA-penta-t-butylester (1) den samme fremgangsmåte beskrevet for (3d) og renset ved kiselgel kolonnekromatografi (CHCl3/MeOH) [2,71 g, 44,7% totalt utbytte fra (2)]. Rf (CHCL3 : MeOH = 10 : 1) 0,33.
B. n- Oktyl fosfodiester ( 4a)
Fremstilt fra fosfatet (3) (2,70 g, 2,84 mmol) ved den samme fremgangsmåte som beskrevet for (4e) (2,17 g, 85,1%).
C. MS- 315 ( 5a^ >
En løsning av (4a) (2,16 g, 2,41 mmol) i trifluoreddiksyre (20 ml) stående ved romtemperatur i 11. Løsningsmidlet ble dampet inn, og resten ble oppløst i 5 ml H2O. Løsningen ble renset med Cig revers fase kiselgelkolonne (Sep-Pak forpakket patron, Waters) (bare H20 - CH3CN : H20 = 1 : 4) for å gi det rene produkt (5a) (1,13 g, 76,2%). 3IP-NMR (D20) D2.3.
Eksempel 2
Fremstilling av MS- 317 - ( 2M3b)-( 4b)-( 5b)
A. 5- fenvl- l- pentyloksvfosfat ( 3b)
Fremstilt fra et ubehandlet fosforamidit intermediat (2) (fremstilt fra 2,72 g, 3,96 mmol 1-hydroksy-DTPA-penta-t-butylester (1)) ved samme fremgangsmåte beskrevet for (3d) med unntak av at råproduktet (3b) ble anvendt for den neste reaksjon uten kiselgel kolonnekromatografi (4,28 g råprodukt). Rf (CHC13: MeOH = 10 : 1) 0,26.
B- 5- fenvl- l- pentvl fosfodiester ( 4b)
Fremstilt fra fosfatet (3b) ved den samme fremgangsmåte som beskrevet for (4e) med unntak av råproduktet ble renset med Sephadex LH 20 kromatografi (2,72 g rå). Rf (CHC13 :MeOH = 10 : 1)0,11.
C. MS- 317 ( 5b)
Fremstilt fra råproduktet (4b) (2,72 g) ved den samme fremgangsmåte som beskrevet for (5a) [1,12 g, 43,5% totalt utbytte fra fosforamidit intermediat (2)].<3>IP-NMR (D20) d0,l.
Eksempel 3
Fremstilling av MS- 322 - f2Vf3cM4cM5cfl
A. 2-( 4- Bifenvlyl>- 1- etoksvfosfat ( 3c)
Fremstilt fra et renset fosforamidat intermediat (2) (3,50 g, 3,87 mmol) ved den samme fremgangsmåte som beskrevet for (3d) med unntak av råproduktet av (3c) (4,13 g råprodukt) ble anvendt for den neste reaksjon uten kiselgel kolonnekromatografi.
B. 2- ( 4- Bifenvlyl) - 1- etyl fosfodiester ( 4c)
Fremstilt fra fosfatet (3c) (4,13 g råprodukt) ved den samme fremgangsmåte som beskrevet for (4e) med unntak av råproduktet ble renset med Sephadex LH 20 kromatografi (2,34 g råprodukt).
C. MS- 322 ( 5c)
Fremstilt fra råproduktet (4c) (2,34 g) ved den samme fremgangsmåte som beskrevet for (5a) [1,15 g, 43,5% totalt utbytte fra fosforamidit intermediat (2).<3>IP-NMR (D20) d3.7.
Eksempel 4
Fremstilling av MS- 323 - ( 2)-( 3d)-( 4dM5)
A. 10- Fenyl- l- dekanoksv fosfat ( 3d)
Et renset fosforamidiat (2) (15,20 g, 16,81 mmol) i dest. H3CN (50 ml) ble tilsatt 10-fenyl-l-dekanol) (9,00 g, 38,39 mmol) og lH-tetrazol (2,36 g 33,70 mmol) i dest. CH3CN (50 ml). T-butylhydroperoksid (90%, 2733 ml, 21,00 mmol) ble tilsatt og rea-gert og fikk stå i 11 ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble konsentrert in vacuo (ca. 10 ml), og resten ble delt mellom AcOEt og H20. Det organiske sjikt ble vasket med H20 og NaCl (mettet), tørket over MgSC«4 og inndampet. Resten ble renset med kiselgel kolonnekromatografi (kun heksaner - heksaner: eter = 1 : 1 og deretter CHC13: MeOH = 100 : 1 - 50 : 1) for å gi produktet (3d) (14,12 g, 79,7%).
Rf (CHC13: MeOH =10:1) 0,35.
B. 10- Fenyl- l- dekanyl fosfodiester ( 4d)
Fremstilt fra fosfat (3d) (12,27 g, 11,65 mmol) ved den samme fremgangsmåte for (4e)
(10,52 g, 90,3%).
Tf (CHC13: MeOH =10:1) 0,15.
C. MS- 323 ( 5d)
Blandingen av (4d) (10,50 g, 10,50 mmol) i CHC1 (spormetallkvalitet, 15 ml) og eter (15 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten, og eter ble dampet av in vacuo. Det resulterende vandige sjikt, (pH < 0) ble tilsatt cNaOH for å justere pH til 1,5. Det preci-piterte hvite faststoff ble oppsamlet ved filtrasjon og vasket med fortynnet HC1-løsning (pH 1,5, 3 ganger, 100 ml hver) og eter (3 ganger, 200 ml hver). Det viste hvite faststoff ble tørket under pumpe i 241 ved romtemperatur for det rene produkt (5d) (6,80 g, 90,0%).<31>P-NMR (D20 + NaOD, pH = 13,5) d4,9.
Eksempel 5
Fremstilling av MS- 325 - ( 2M3e)-( 4eM5e)
A. 4. 4- Difenylsvkloheksvloksv fosfat ( 3e)
Fremstilt fra et renset fosforamidit intermediat (2) (4,52 g, 5,00 mmol) ved den samme fremgangsmåte som beskrevet for (3d) med unntak av kiselgel kolonnekromatografi oppløsninger (bare CH2C12- CH2C12 : MeOH = 100 : 1) (2,97 g, 55,4%). Rf (CHC13: MeOH = 10 : 1)0,47.
B. 4, 4- difenylsvkloheksyl fosfodiester ( 4e)
En oppløsning av (3e) (2,14 g, 2,00 mmol) i 2 M NH3-MeOH (30 ml) ble rørt ved romtemperatur i 5 t. Oppløsningen ble dampet av og resten (4e) (2,00 g, 98,3%) ble anvendt for den neste reaksjon uten videre rensing.
Rf (CHC13: MeOH =10:1) 0,12.
C. MS- 325 ( 5e)
Blandingen (4b) (2,00 g, 1,96 mmol) i cHCl (spormetallkvalitet, 5 ml) og eter (5 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlene ble dampet av, resten ble triturert med H20 (100 ml). Det resulterende bunnfall ble filtrert og vasket med H20 (5 ganger, 10 ml hver) og eter (5 ganger, 50 ml hver). Det faste produkt ble tørket under pumpe ved romtemperatur i 24 t for å gi det ene produkt (5b) (1,18 g, 81,5%). 31P-NMR (D20 + NaOD, pH= 13,5) d-0,3.
Eksempel 6
Fremstilling av MS- 328 - ( 2M3fH4f)-( 5f)
A. 4, 4- bis( 4- Metoksyfenyl) pentyl fosfat ( 3f)
Fremstilt fra 32,5 g (36 mmol) av råproduktet fosforamidit (2) og 4,4-bis (4-Metoksyfenyl) pentanol (21,06 g 70 mmol) ved fremgangsmåte beskrevet for (3d). Kromatografi ble utført i 50% EtOAc/heksan for å gi 18,27 g av en gul olje som var svært forurenset med utgangsalkoholen. Rf (50% EtOAc/Heksan) 0,4.
B. 4. 4- bis ( 4- Metoksvfenvl) pentyl fosfodiester ( 4f)
En oppløsning av (3f) (18,27 g) ble fremstilt ved den sammen fremgangsmåte beskrevet for (4e) (17,26 g).
C. MS- 328 ( 5f)
Fremstilt fra (4f) (17,26 g) ved fremgangsmåten for (5a) med et utbytte på 4,88 g av hvitt faststoff (4,87 mmol, 13% utbytte fra fosforamidit).<3>IP-NMR (D20) d2.3.
Eksempel 7
In situ formulering av N- metyl- glukaminsaltet av gadoliniumkomplekset av 5 a ( MS-315) ( 200 mM, 5 ml)
Gadoliniumoksid (Gd203) (0,181 g, 0,5 mmol), forbindelse (5a) (92 vekt%, 0,703 g, 1,05 mmol) og N-metyl-glukamin (NMG) (4,1 g, 3,6 mmol) ble veid i et reagensrør. De-ionisert vann (3,5 ml) ble satt til, og blandingen ble rørt ved 95°C i 7 t, hvoretter løsningen ble avkjølt i romtemperatur, og volumet ble justert til 5,0 ml med de-ionisert vann. Løsningen ble filtrert gjennom et 2 x IO"<6>m (2 mikron) filter for å gi en vandig løsning av tittelforbindelsen.
Eksempel 8
In situ formulering av N- metyl- glukaminsaltet av gadoliniumkomplekset av 5b ( MS-317) ( 200 mM. 4 ml).
Gadoliniumoksid (Gd203) (0,145 mmol), forbindelse (5b) (81 vekt%, 0,706 g, 0,84 mmol) og N-metyl-glukamin (NMG) (0,60 g, 8,1 mmol) ble veid i et reagensrør. De-ionisert vann (3 ml) ble satt til, og blandingen ble rørt ved 95°C i 6 t, hvoretter løs-ningen ble avkjølt til romtemperatur, og volumet ble justert til 4,0 ml med de-ionisert vann. Løsningen ble filtrert gjennom et 2 x 10"<6>m (2 mikron) filter for å gi en vandig løsning av tittelforbindelsen.
Eksempel 9
In situ formulering av N- metyl- glukaminsaltet av gadoliniumkomplekset av 5 c ( MS-322) ( 200 mM. 4 ml)
Gadoliniumoksid (Gd203) (0,145 g, 0,4 mmol), forbindelse (5c) (79 vekt%, 0,729 g, 0,84 mmol) og N-metyl-glukamin (MNG) (0,61 g, 3,1 mmol) ble veid i et reagensrør. De-ionisert vann (3 ml) ble satt til, og blandingen ble rørt ved 95°C i 61, hvoretter løs-ningen ble avkjølt i romtemperatur, og volumet ble justert til 4,0 ml med de-ionisert vann. Løsningen ble filtrert gjennom et 2 x IO"<6>m (2 mikron) filter for å gi en vandig løsning av tittelforbindelsen.
Eksempel 10
In situ av N- metyl- glukaminsaltet av gadoliniumkomplekset av 5e ( MS- 325) ( 200 mM, 5 ml)
Gadoliniumoksid (Gd203) (0,181 g, 0,5 mmol), forbindelse (5e) (95 vekt%, 0,820 g, 3,5 mmol) og N-metyl-glukamin (NMG) (0,68 g, 3,5 mmol) ble veid i et reagensrør. De-ionisert vann (3,5 ml) ble satt til, og blandingen ble rørt ved 95 °C i 61, hvoretter løs-ningen ble avkjølt i romtemperatur, og volumet ble justert til 5,0 ml med de-ionisert vann. Løsningen ble filtrert gjennom et 2 x IO"<6>m (2 mikron) filter for å gi en vandig løsning av tittelforbindelsen.
Eksempel 11
In situ formulering av N- metyl- glukaminsaltet av gadoliniumkomplekset av 5f ( MS-328^) ( 200 mM. 5 mf)
Gadoliniumoksid (Gd203) (0,181 g, 0,5 mmol), forbindelse (5e) (97 vekt%, 0,850 g, 1,05 mmol) og N-metyl-glukamin (NMG) (0,62 g, 3,2 mmol) ble veid i et reagensrør. De-ionisert vann (3,5 ml) ble satt til, og blandingen ble rørt ved 95°C i 61, hvoretter løsningen ble avkjølt i romtemperatur, og volumet ble justert til 5,0 ml med de-ionisert vann. Løsningen ble filtrert gjennom et 2 x 10"<6>m (2 mikron) filter for å gi en vandig løsning av tittelforbindelsen.
Eksempel 12
Fremstilling av N- metyl- glukaminsaltet av gadoliniumkomplekset av 5b ( MS- 317) Gadoliniumoksid (Gd203) (0,50 g, 1,38 mmol), forbindelse (5b) (87 vekt%, 1,87 g, 2,5 mmol) og N-metyl-glukamin (NMG) (1,53 g, 7,8 mmol) ble veid i et reagensrør. De-ionisert vann (8 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 95°C i 61, deretter ble oppløs-ningen kjølt til romtemperatur og volumet justert til 9,0 ml med de-ionisert vann. Løs-ningen ble ladet på en 10-g Sep-Pak® kolonne og eluert med vann. Løsningen ble dampet inn under redusert trykk, og den faste, hvite glassaktige rest ble tørket ved høyva-kuum i 481. Utbytte: 3.50 g (2.48 mmol, 99%). Anal. Calc. for (NMH<*>)3[Gd/5e<5>")
(H20] (C4H9iGdN603oP); C, 40.08; H, 6.51; N, 5.97; Gd, 11.16.
Funnet: C, 40.24; H, 6.69; N, 5.88; Gd, 10.11.
Eksempel 13
Fremstilling av N- metyl- glukaminsaltet av gadoliniumkomplekset av 5d ( MS- 323) Gadolinium klorid heksahydrat (GdCl3<0>6H20) (2,11 g, 5,68 mmol), forbindelse 5d (74 vekt%, 5,82 g, 5,98 mmol) og N-metyl-glukamin (NMG) (6,06 g, 31 mmol) ble veid i en 50 ml rundbunnet kolbe. De-ionisert vann (16 ml) ble satt til, og deretter ble blan dingen rørt ved 95°C i 41 og avkjølt ved romtemperatur. Oppløsningen ble ladd på en C-18 kolonne (200 g) og eluert med vann-metanol 1:1 blanding. Løsningen ble dampet inn under redusert trykk for å gi et hvitt, glassaktig faststoff. Utbytte: 8,0 g (5,41 mmol, 95%). Anal. Calcd. for (NMGH<*>)3[Gd(5d<5>") (H20] (CsiHjooGdNeOaoP): C, 42.27; H, 6.82; N, 5,69; Gd, 10.64. Funnet: C, 42.04; H, 7,03; N, 5.83; Gd, 9.55.
Eksempel 14
Det følgende kontrastmiddel har en binding til HSA på over 95%.
Det er vist å ha en AUC-kons. (i 0 til 10 minutter) 100% eller mye større enn den med følgende analog:
Claims (11)
1. Chelateringsligand valgt fra de følgende strukturer:
eller Gd(lll)-komplekset derav eller deres farmasøytisk akseptable salter.
2. Farmasøytisk akseptabelt salt ifølge krav 1, hvor saltet er valgt fra gruppen bestående av kalsium, natrium, N-metyl-glukamin samt blandinger derav.
3. Diagnostisk avbildningskontrastmiddel som har den følgende struktur:
hvor Ph = fenyl
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
4. Farmasøytisk akseptabelt salt ifølge krav 3, hvor saltet er N-metyl-glukamin.
5. Diagnostisk sammensetning av et Gd(lll)-kompleks ifølge ethvert av kravene 1-4 eller farmasøytisk tilsvarende salt derav samt et bæremiddel, adjuvant eller vehikkel.
6. Diagnostisk sammensetning ifølge krav 5, ytterligere omfattende en fri organisk ligand eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Anvendelse av et Gd(lll)-kompleks ifølge ethvert av kravene 1 - 4 for fremstilling av en diagnostisk sammensetning for MR-avbildning for å undersøke vaskulaturen av et vev.
8. Anvendelse av et Gd(lll)-kompleks ifølge ethvert av kravene 1 - 4 for fremstilling av en diagnostisk sammensetning for MR-avbildning for undersøkelse av perfusjonen i et vev.
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor nevnte vev er valgt fra gruppen bestående av en tumor, et hjerte, en hjerne, et ben, en lunge og en nyre.
10. Anvendelse av Gd(lll)-komplekset ifølge ethvert av kravene 1 - 4 for fremstilling av en diagnostisk sammensetning for MR-avbildning for overvåkning av en menneskehjerne under kognitive hendelser.
11. Anvendelse av et Gd(lll)-kompleks som definert i ethvert av kravene 1 - 4 for fremstilling av en diagnostisk sammensetning for MR-avbildning for bestemmelse av blodvolum i et vev.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38231795A | 1995-02-01 | 1995-02-01 | |
PCT/US1996/000164 WO1996023526A2 (en) | 1995-02-01 | 1996-01-16 | Diagnostic imaging contrast agents with extended blood retention |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO973510L NO973510L (no) | 1997-07-30 |
NO973510D0 NO973510D0 (no) | 1997-07-30 |
NO326114B1 true NO326114B1 (no) | 2008-09-29 |
Family
ID=23508434
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19973510A NO326114B1 (no) | 1995-02-01 | 1997-07-30 | Diagnotiske avbildningskontrastmidler med forlenget blodretensjon |
NO20081355A NO20081355L (no) | 1995-02-01 | 2008-03-14 | Kontrastmiddel |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20081355A NO20081355L (no) | 1995-02-01 | 2008-03-14 | Kontrastmiddel |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US6676929B2 (no) |
EP (2) | EP0806968B1 (no) |
JP (4) | JP4064458B2 (no) |
KR (1) | KR100403755B1 (no) |
CN (3) | CN100361711C (no) |
AR (1) | AR006510A1 (no) |
AT (1) | ATE342738T1 (no) |
AU (1) | AU689700B2 (no) |
BR (1) | BR9607136A (no) |
CA (1) | CA2211100C (no) |
DE (3) | DE122006000061I1 (no) |
DK (1) | DK0806968T3 (no) |
ES (1) | ES2274523T3 (no) |
FI (1) | FI973183A (no) |
HK (2) | HK1002551A1 (no) |
IL (1) | IL116847A (no) |
IS (1) | IS2505B (no) |
MY (1) | MY128089A (no) |
NL (1) | NL300253I2 (no) |
NO (2) | NO326114B1 (no) |
NZ (1) | NZ301181A (no) |
PT (1) | PT806968E (no) |
TW (1) | TW319763B (no) |
WO (1) | WO1996023526A2 (no) |
ZA (1) | ZA96417B (no) |
Families Citing this family (105)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW319763B (no) * | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
US6770261B2 (en) | 1995-06-02 | 2004-08-03 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
US6713045B1 (en) | 1995-06-02 | 2004-03-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Targeted magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological processes |
DE19543077C2 (de) * | 1995-11-13 | 1997-10-16 | Schering Ag | Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen als Ultraschallkontrastmittel |
ATE268187T1 (de) * | 1996-04-01 | 2004-06-15 | Epix Medical Inc | Bioaktivierte diagnostische bilderzeugungskontrastmittel |
US5900228A (en) | 1996-07-31 | 1999-05-04 | California Institute Of Technology | Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye |
US5919967A (en) * | 1997-04-11 | 1999-07-06 | Epix Medical, Inc. | Process for synthesizing phosphodiesters |
US6495118B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-12-17 | Schering Aktiengesellschaft | Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging |
DE19744004C1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-07-22 | Schering Ag | Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging |
HUP0101245A3 (en) * | 1997-10-02 | 2003-10-28 | Epix Pharmaceuticals Inc Cambr | Contrast-enhanced diagnostic imaging method for monitoring interventional therapies |
US6713046B1 (en) | 1997-10-27 | 2004-03-30 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents |
CA2307332C (en) * | 1997-10-27 | 2008-09-16 | California Institute Of Technology | Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents |
AU752812B2 (en) | 1997-11-17 | 2002-10-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
GB9912356D0 (en) | 1999-05-26 | 1999-07-28 | Btg Int Ltd | Generation of microfoam |
JP3848493B2 (ja) * | 1999-06-30 | 2006-11-22 | 英三 盛 | X線診断システム |
CN1626246A (zh) * | 1999-07-29 | 2005-06-15 | 埃匹克斯医药品股份有限公司 | 通过多位点结合的寻靶多体造影剂 |
ATE199557T1 (de) * | 1999-09-09 | 2001-03-15 | Schering Ag | Calcium-komplex von (4r)-4-bis(carboxy- kappa.o)methyl amino-.kappa.n-6,9-bis (carboxy- |
DE19944893C2 (de) * | 1999-09-09 | 2001-09-20 | Schering Ag | Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.O11]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, dessen Salze und diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel |
DE19964224B4 (de) * | 1999-09-09 | 2005-09-01 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, tetrahydrogen (MS-325) und dessen Salze sowie Verfahren zur Herstellung der Mittel |
US20030203879A1 (en) * | 1999-09-09 | 2003-10-30 | Schering Ag | Calcium complex of [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexy)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.N6,.Kappa.N9,.Kappa 011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents |
US6559330B1 (en) | 1999-09-09 | 2003-05-06 | Schering Aktiengesellschaft | Calcium complex of [[(4r)-4-[bis{carboxy-.kappa.o)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.o)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents |
EP1237593A1 (en) | 1999-11-22 | 2002-09-11 | Epix Medical, Inc. | Imaging sexual response |
US20030082106A1 (en) * | 2000-01-22 | 2003-05-01 | Aleksandr Nivorozhkin | Magnetic resonance imaging using contrast agents bioactivated by enzymatic cleavage |
US6673333B1 (en) | 2000-05-04 | 2004-01-06 | Research Corporation Technologies, Inc. | Functional MRI agents for cancer imaging |
US6656450B2 (en) | 2000-07-17 | 2003-12-02 | California Institute Of Technology, Inc. | Macrocyclic magnetic resonance imaging contrast agents |
US7029655B2 (en) | 2000-10-04 | 2006-04-18 | California Institute Of Technology | Magnetic resonance imaging agents for in vivo labeling and detection of amyloid deposits |
US6549798B2 (en) | 2001-02-07 | 2003-04-15 | Epix Medical, Inc. | Magnetic resonance angiography data |
TWI240632B (en) | 2001-07-30 | 2005-10-01 | Epix Medical Inc | Purified peptides for peptide-based multimeric targeted contrast agents |
TWI221406B (en) | 2001-07-30 | 2004-10-01 | Epix Medical Inc | Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system |
US8512680B2 (en) | 2001-08-08 | 2013-08-20 | Btg International Ltd. | Injectables in foam, new pharmaceutical applications |
EP1423136A4 (en) * | 2001-08-10 | 2007-07-25 | Epix Pharm Inc | POLYPEPTIDE CONJUGATES HAVING INCREASED CIRCULATION HALF-VIES |
WO2003029257A1 (de) * | 2001-09-27 | 2003-04-10 | Schering Aktiengesellschaft | (ethylen)-(propylen/butylen)-phosphodiester-triaminpentaessigsäure-derivate |
US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
CA2513044A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-08-05 | Dyax Corp. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
EP2014310B8 (en) | 2002-03-01 | 2012-12-26 | Dyax Corp. | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US7226577B2 (en) | 2003-01-13 | 2007-06-05 | Bracco Imaging, S. P. A. | Gastrin releasing peptide compounds |
ES2557286T3 (es) | 2003-03-03 | 2016-01-25 | Dyax Corp. | Usos de péptidos que se unen específicamente al receptor del HGF (cMet) |
BRPI0410635A (pt) | 2003-05-23 | 2006-06-13 | Epix Pharm Inc | isÈmeros enriquecidos e opticamente puros de ligantes de quelação e agentes de contraste |
US7251520B2 (en) * | 2003-07-08 | 2007-07-31 | General Electric Company | Method and apparatus of slice selective magnetization preparation for moving table MRI |
AR047692A1 (es) * | 2003-07-10 | 2006-02-08 | Epix Medical Inc | Imagenes de blancos estacionarios |
CA2546227A1 (en) | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Btg International Limited | Methods of preparing a foam comprising a sclerosing agent |
US8048439B2 (en) | 2003-11-17 | 2011-11-01 | Btg International Ltd. | Therapeutic foam |
US7189879B2 (en) | 2004-05-25 | 2007-03-13 | Schering Ag | Process for the production of 1-hydroxymethyl-1,3,5-triazapentane, trihydrochloride |
DE102004026102B4 (de) * | 2004-05-25 | 2006-08-24 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid |
CA2569461A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-29 | Kereos, Inc. | Lipophilic derivatives of chelate monoamides |
DE102004062258B3 (de) * | 2004-12-23 | 2006-01-05 | Schering Ag | Hydroxypyridinon-Derivate, deren Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen |
EP1845840B1 (en) | 2005-01-26 | 2018-05-30 | The Regents of the University of Colorado | Methods for diagnosis and intervention of hepatic disorders |
US8778299B2 (en) | 2005-01-26 | 2014-07-15 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Methods for diagnosis and intervention of hepatic disorders |
MX2007009354A (es) * | 2005-02-03 | 2008-01-14 | Epix Pharm Inc | Metodos de perfusion en estado estable. |
JP2006248978A (ja) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
GB0509824D0 (en) | 2005-05-13 | 2005-06-22 | Btg Int Ltd | Therapeutic foam |
US20100098640A1 (en) * | 2005-06-20 | 2010-04-22 | Cohen Seth M | Multidentate Pyrone-Derived Chelators for Medicinal Imaging and Chelation |
KR100762357B1 (ko) * | 2005-06-28 | 2007-10-05 | 원광대학교산학협력단 | 염증특이적 엠알 조영제 및 이의 제조방법 |
KR100762359B1 (ko) * | 2005-06-28 | 2007-10-05 | 원광대학교산학협력단 | 신생혈관특이적 엠알 조영제 및 이의 제조방법 |
CA2614486C (en) * | 2005-07-13 | 2014-09-16 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Contrast agent comprising a scaffold protein and a metal ion chelating site integrated therein |
JP5377965B2 (ja) | 2005-09-09 | 2013-12-25 | ジョージア ステート ユニバーシティ リサーチ ファウンデーション、インコーポレイテッド | 標的化された造影剤および造影剤を標的化するための方法 |
WO2007073792A1 (de) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 4,4-diphenylcyclohexanol |
US20080058636A1 (en) | 2005-12-29 | 2008-03-06 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of myocardial imaging |
DE102006025940B4 (de) * | 2006-06-02 | 2009-11-05 | Siemens Ag | Dielektrisches Element, Verfahren zur Erzeugung von Magnetresonanzaufnahmen eines Untersuchungsobjekts und Verwendung des dielektrischen Elements |
WO2008019123A2 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Enzyme sensors, methods for preparing and using such sensors, and methods of detecting protease activity |
WO2008022263A2 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for lymph system imaging |
WO2008076365A2 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Analyte sensors, methods for preparing and using such sensors, and methods of detecting analyte activity |
DE102007002726A1 (de) * | 2007-01-18 | 2008-07-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
WO2008108163A1 (ja) * | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Konica Minolta Holdings, Inc. | ガドリニウム化合物及びmri用造影剤 |
EP1982733A1 (en) * | 2007-04-17 | 2008-10-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Use of a contrast agent for magnetic resonance imaging of endoleaks |
WO2008144728A1 (en) * | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Bracco Imaging S.P.A. | Conjugates which bind a blood protein such as human serum albumin and methods of using the same in diagnostic and therapeutic applications |
AU2009204427B2 (en) | 2008-01-08 | 2013-10-03 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | N-alkoxyamide conjugates as imaging agents |
WO2009146099A2 (en) | 2008-04-02 | 2009-12-03 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Contrast agents, methods for preparing contrast agents, and methods of imaging |
WO2010107832A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Bracco Imaging Spa | Lhrh-ii peptide analogs |
WO2010121133A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | The General Hospital Corporation | Multimodal imaging of fibrin |
AR075900A1 (es) | 2009-03-19 | 2011-05-04 | Wyeth Llc | Metodos para la preparacion de acidos (2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclico (5.2.0) non-1(7)-en-2-il)etil) fosfonico y sus precursores. |
JP5676600B2 (ja) | 2009-07-08 | 2015-02-25 | ランセウス メディカル イメージング, インコーポレイテッド | 造影剤としてのn−アルコキシアミド抱合体 |
US20110071403A1 (en) * | 2009-09-21 | 2011-03-24 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Functional near-infrared fluorescence lymphatic mapping for diagnosing, accessing, monitoring and directing therapy of lymphatic disorders |
US20110077222A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-03-31 | Mallinckrodt Inc. | Sustained-Release Opiate and Opiate Derivative Compositions |
JP5725561B2 (ja) | 2009-10-15 | 2015-05-27 | 国立大学法人徳島大学 | ジエチレントリアミン五酢酸誘導体の製造方法およびジエチレントリアミン五酢酸誘導体 |
EP2432191A1 (en) * | 2010-09-15 | 2012-03-21 | Alcatel Lucent | Methods and systems for service delivery |
CA2837598C (en) | 2011-05-31 | 2021-06-01 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Method for assessment of hepatic function and portal blood flow |
JP2015513551A (ja) | 2012-03-05 | 2015-05-14 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニBracco Imaging S.P.A. | 病的組織内への高分子輸送を評価するためのダイナミック造影mri法および薬剤 |
CN105452857B (zh) | 2012-11-12 | 2019-06-28 | 科罗拉多州立大学董事会法人团体 | 评价慢性肝病的疾病严重性指标 |
TW201514188A (zh) | 2013-03-13 | 2015-04-16 | Lantheus Medical Imaging Inc | 製備釓磷維塞三鈉單水合物之方法 |
US10471163B2 (en) | 2013-09-13 | 2019-11-12 | The General Hospital Corporation | Activatable fibrin-binding probes |
WO2015171543A1 (en) | 2014-05-05 | 2015-11-12 | California Institute Of Technology | Mutant akt-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
US10478120B2 (en) * | 2014-05-17 | 2019-11-19 | The Johns Hopkins University | MRI-guided intraarterial catheter-based method for predicting territory of local blood brain barrier opening |
US10471162B2 (en) | 2014-06-20 | 2019-11-12 | The General Hospital Corporation | Collagen targeted imaging probes |
WO2016149404A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | California Institute Of Technology | Botulinum neurotoxin-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
US10301358B2 (en) | 2015-06-29 | 2019-05-28 | Collagen Medical, LLC | Collagen imaging compositions |
CN115112898A (zh) | 2015-07-15 | 2022-09-27 | 加州理工学院 | Il-17f-特异性捕获剂、组合物以及使用和制造的方法 |
CN114890941A (zh) | 2015-08-13 | 2022-08-12 | 通用医疗公司 | 用于mr分子成像的基于锰的螯合缀合物 |
CN115109120A (zh) | 2016-04-04 | 2022-09-27 | 英蒂分子公司 | Cd8-特异性捕获剂、组合物及使用和制备方法 |
EP3519425B1 (en) | 2016-09-29 | 2024-02-28 | Indi Molecular, Inc. | Compositions for detection, inhibition and imaging of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (ido1) and methods of making and using same |
WO2018085375A1 (en) | 2016-11-01 | 2018-05-11 | Ohio State Innovation Foundation | Methods for the iodination of biomolecules |
EP3638687A1 (en) | 2017-06-15 | 2020-04-22 | Indi Molecular, Inc. | Il-17f and il-17a-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
EP3661563A4 (en) * | 2017-07-31 | 2021-11-10 | The Ohio State Innovation Foundation | BIOMIMETIC NANOMATERIALS AND USES THEREOF |
WO2019118592A1 (en) * | 2017-12-12 | 2019-06-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Cell-permeable imaging sensors and uses thereof |
TWI667996B (zh) | 2018-03-23 | 2019-08-11 | 中國醫藥大學附設醫院 | 乳房腫瘤輔助檢測模型及乳房腫瘤輔助檢測系統 |
US11919972B2 (en) | 2018-11-02 | 2024-03-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Peptide libraries with non-canonical amino acids |
WO2020097531A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | Indi Molecular, Inc. | Theranostic capture agents, compositions, and methods of using and making |
WO2020186091A1 (en) | 2019-03-12 | 2020-09-17 | Indi Molecular, Inc. | Cross-linked epitopes and methods of use thereof |
US20200371101A1 (en) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | Indi Molecular, Inc. | Compositions and methods relating to detection, inhibition, and imaging of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (ido1) |
US11414460B2 (en) | 2019-07-19 | 2022-08-16 | Institute For Systems Biology | KRAS-specific capture agents, compositions, and methods of making and using |
WO2021219871A2 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Anti-cd103 antibodies |
WO2022098745A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Indi Molecular, Inc. | Compositions, delivery systems, and methods useful in tumor therapy |
WO2022098743A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Indi Molecular, Inc. | Compositions, imaging, and therapeutic methods targeting folate receptor 1 (folr1) |
Family Cites Families (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US488008A (en) * | 1892-12-13 | Method of forming dental crowns | ||
DE450742C (de) | 1924-12-04 | 1927-10-15 | Arthur Korn Dr | Verfahren zur drahtlosen UEbertragung von Bildern |
US3632637A (en) | 1968-02-13 | 1972-01-04 | Arthur E Martell | Hydroxyaryl-containing aminocarboxylic chelating agents |
US4088747A (en) | 1975-02-19 | 1978-05-09 | Australian Atomic Energy Commission | Phenolic amino-carboxylic acid radiopharmaceuticals |
FR2354993A1 (fr) | 1976-06-16 | 1978-01-13 | Dabeer | Procede pour la preparation de derives phenoliques d'acides hydroxyalcoyl-alcoylene-diaminoacetiques et de leurs sels |
US4150047A (en) | 1978-03-06 | 1979-04-17 | Air Products And Chemicals, Inc. | Process for preparing halogenated metal chelates |
IN152852B (no) * | 1978-08-09 | 1984-04-21 | Gen Electric Co Ltd | |
US4352751A (en) | 1979-09-10 | 1982-10-05 | Analytical Radiation Corporation | Species-linked diamine triacetic acids and their chelates |
US4308249A (en) | 1979-12-13 | 1981-12-29 | G. D. Searle & Co. | Radiopharmaceutical complexes of N-(tri-substituted alkyl)-iminodiacetic acids |
US4361544A (en) | 1980-03-03 | 1982-11-30 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibodies specific to intracellular tumor-associated markers |
US4331647A (en) | 1980-03-03 | 1982-05-25 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers |
US4401647A (en) | 1980-03-03 | 1983-08-30 | The Regents Of The University Of Ca | Radiolabeled neoglycopeptides |
US4308149A (en) | 1980-07-14 | 1981-12-29 | Nalco Chemical Company | Branched/cross-linked cationic phenol-formaldehyde polymers useful in wastewater treatment |
US4647447A (en) | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
US4957939A (en) | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
DE3129906C3 (de) | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
US4472509A (en) | 1982-06-07 | 1984-09-18 | Gansow Otto A | Metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
NL194579C (nl) | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
FR2550449B1 (fr) | 1983-08-12 | 1986-01-31 | Commissariat Energie Atomique | Agents de relaxation specifiques d'organes ou de pathologies, utilisables pour modifier les contrastes en imagerie medicale par resonance magnetique nucleaire |
US4615879A (en) | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Vanderbilt University | Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application |
SE463651B (sv) | 1983-12-21 | 1991-01-07 | Nycomed As | Diagnostikum och kontrastmedel |
GB8413772D0 (en) | 1984-05-30 | 1984-07-04 | Nyegaard & Co As | Chemical compounds |
GB8413849D0 (en) | 1984-05-31 | 1984-07-04 | Amersham Int Plc | Nmr contrast agents |
CA1260827A (en) | 1984-08-31 | 1989-09-26 | Richard C. Siegel | Antibody-metal ion complexes |
US4859451A (en) | 1984-10-04 | 1989-08-22 | Salutar, Inc. | Paramagnetic contrast agents for MR imaging |
US4687659A (en) | 1984-11-13 | 1987-08-18 | Salutar, Inc. | Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging |
US4687658A (en) | 1984-10-04 | 1987-08-18 | Salutar, Inc. | Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging |
US4639365A (en) | 1984-10-18 | 1987-01-27 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Gadolinium chelates as NMR contrast agents |
US4746507A (en) | 1985-04-02 | 1988-05-24 | Salutar, Inc. | EDHPA based contrast agents for MR imaging, apparatus and methods |
US4899755A (en) * | 1985-05-08 | 1990-02-13 | The General Hospital Corporation | Hepatobiliary NMR contrast agents |
US5250285A (en) | 1985-05-08 | 1993-10-05 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
US4880008A (en) | 1985-05-08 | 1989-11-14 | The General Hospital Corporation | Vivo enhancement of NMR relaxivity |
US5525338A (en) | 1992-08-21 | 1996-06-11 | Immunomedics, Inc. | Detection and therapy of lesions with biotin/avidin conjugates |
US5512332A (en) | 1985-10-04 | 1996-04-30 | Immunivest Corporation | Process of making resuspendable coated magnetic particles |
US5017359A (en) | 1985-11-01 | 1991-05-21 | Centre National De La Recherche Scientifique | Aerosol compositions for in vivo imaging and therapy |
US5223242A (en) * | 1985-11-05 | 1993-06-29 | The General Hospital Corporation | Negatively charged specific affinity reagents |
FI72080C (fi) | 1986-01-17 | 1987-04-13 | Erkki Tapio Tuhkanen | Upphaengningsfaeste av foervaringsroer foer dokument. |
DE3772785D1 (de) | 1986-01-23 | 1991-10-17 | Squibb & Sons Inc | 1-substituiertes-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan und analoga. |
MX174467B (es) * | 1986-01-23 | 1994-05-17 | Squibb & Sons Inc | 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos |
US4885363A (en) | 1987-04-24 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
IT1213029B (it) | 1986-01-30 | 1989-12-07 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelati di ioni metallici paramagnetici. |
US4834964A (en) | 1986-03-07 | 1989-05-30 | M.R.I., Inc. | Use of charged nitroxides as NMR image enhancing agents for CSF |
EP0250358A3 (en) | 1986-06-20 | 1988-10-05 | Schering Aktiengesellschaft | Novel complex compounds |
US5314679A (en) | 1986-07-03 | 1994-05-24 | Advanced Magnetics Inc. | Vascular magnetic resonance imaging agent comprising nanoparticles |
AU608759B2 (en) | 1986-08-04 | 1991-04-18 | Amersham Health Salutar Inc | NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes |
JPS6390586A (ja) * | 1986-09-29 | 1988-04-21 | リ−・フア−マス−テイカルズ・インコ−ポレイテツド | 改良された接着タブ系 |
US5057302A (en) | 1987-02-13 | 1991-10-15 | Abbott Laboratories | Bifunctional chelating agents |
DE3710730A1 (de) | 1987-03-31 | 1988-10-20 | Schering Ag | Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
US4842845A (en) | 1987-05-08 | 1989-06-27 | Salutar, Inc. | Radioactive metal chelates for dipyridoxyl phosphate |
AR246956A1 (es) | 1987-05-08 | 1994-10-31 | Salutar Inc | Compuesto quelante, un intermediario para preparar el mismo, y un procedimiento para preparar una composicion de medio de contraste. |
US5091169A (en) * | 1987-05-08 | 1992-02-25 | Salutar, Inc. | Dipyridoxyl phosphate NMRI contrast agent compositions |
US4935518A (en) | 1987-05-08 | 1990-06-19 | Salutar, Inc. | Manganese(II), chelate contrast agents derived from N,N'-bis-(pyridoxal ethylene diamine-N,N')-diacetic acid and derivatives thereof |
US5223243A (en) | 1987-05-08 | 1993-06-29 | Salutar, Inc. | Dipyridoxyl phosphate chelating compound intermediates useful as NMRI contrast agents |
GB8719042D0 (en) | 1987-08-12 | 1987-09-16 | Parker D | Conjugate compounds |
GB8719041D0 (en) | 1987-08-12 | 1987-09-16 | Parker D | Conjugate compounds |
DE3728600A1 (de) | 1987-08-27 | 1989-03-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur markierung von substanzen mit technetium oder rhenium |
US5635180A (en) | 1988-02-17 | 1997-06-03 | Neorx Corporation | Alteration of pharmacokinetics of proteins by charge modification |
DE3806795A1 (de) | 1988-02-29 | 1989-09-07 | Schering Ag | Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
US5513332A (en) | 1988-05-31 | 1996-04-30 | Extended Systems, Inc. | Database management coprocessor for on-the-fly providing data from disk media to all without first storing data in memory therebetween |
KR0130770B1 (ko) | 1988-06-24 | 1998-04-17 | 나가이 아쯔시 | 테이프 카트리지 |
IL90730A0 (en) | 1988-06-24 | 1990-01-18 | Dow Chemical Co | Macrocyclic bifunctional chelants,complexes thereof and their antibody conjugates |
DE3825278A1 (de) * | 1988-07-26 | 1990-02-01 | Basf Lacke & Farben | Verfahren zur herstellung von mehrschichtigen, schuetzenden und/oder dekorativen ueberzuegen auf substratoberflaechen |
IE66694B1 (en) | 1988-09-27 | 1996-01-24 | Nycomed Salutar Inc | Chelate compositions |
JP2930708B2 (ja) | 1988-12-23 | 1999-08-03 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | イソチオシアナト官能化金属錯体の製造方法 |
US5078986A (en) | 1989-02-15 | 1992-01-07 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Method for enhancing magnetic resonance imaging using an image altering agent containing an excess of chelating agent |
FR2643370B1 (fr) | 1989-02-22 | 1991-08-23 | Air Liquide | Derives polyazotes et leurs complexes metalliques utilisables pour la fixation de l'oxygene |
US5695739A (en) * | 1989-06-30 | 1997-12-09 | Schering Aktiengesellschaft | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production |
US5094848A (en) | 1989-06-30 | 1992-03-10 | Neorx Corporation | Cleavable diphosphate and amidated diphosphate linkers |
DE3922005A1 (de) | 1989-06-30 | 1991-01-10 | Schering Ag | Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
DE69032761T2 (de) * | 1989-08-28 | 1999-04-22 | The General Hospital Corp., Charlestown, Mass. | Hydroxy-aryl metallchelate für bildformung zur nmr diagnose |
DE58908782D1 (de) * | 1989-09-22 | 1995-01-26 | Itt Ind Gmbh Deutsche | Zweiphasentaktgenerator. |
IN172208B (no) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
GB9007431D0 (en) | 1990-04-03 | 1990-05-30 | Shell Int Research | Diesel fuel additives |
DE4011684A1 (de) | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
ATE147635T1 (de) | 1990-04-18 | 1997-02-15 | Celltech Therapeutics Ltd | Tetra-aza-makrozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung in nmr-bildformung |
CA2039399C (en) | 1990-04-25 | 2000-09-05 | C. Allen Chang | Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents |
JP2640293B2 (ja) * | 1990-05-30 | 1997-08-13 | ドイチエス クレープスフオルシユングスツエントルム ステイフツング デス アフエントリヒエン レヒトス | ポリエーテル置換抗腫瘍剤 |
US5487390A (en) | 1990-10-05 | 1996-01-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging |
DE4035760A1 (de) | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
TW213864B (no) | 1991-08-01 | 1993-10-01 | Squibb & Sons Inc | |
EP0598837A4 (en) | 1991-08-09 | 1994-07-13 | Univ California | Amino acid, ester and/or catechol contrast agents for mri. |
US5385719A (en) * | 1991-09-24 | 1995-01-31 | Unger; Evan C. | Copolymers and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging and in other applications |
JP2894879B2 (ja) * | 1991-10-04 | 1999-05-24 | 日本メジフィジックス株式会社 | 診断用造影剤 |
US5407659A (en) | 1991-10-22 | 1995-04-18 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Treated calcium/oxyanion-containing particles for medical diagnostic imaging |
US5464696A (en) | 1992-08-13 | 1995-11-07 | Bracco International B.V. | Particles for NMR imaging |
US5362478A (en) | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
US5318769A (en) | 1993-03-31 | 1994-06-07 | Sterling Winthrop Inc. | Compositions of iodophenyl esters for X-ray visualization of the gastrointestinal tract |
US5365180A (en) * | 1993-04-16 | 1994-11-15 | National Semiconductor Corporation | Method for measuring contact resistance |
EP0703790B1 (en) | 1993-06-02 | 2000-08-16 | BRACCO S.p.A. | Iodinated paramagnetic chelates, and their use as contrast agents |
US5358704A (en) | 1993-09-30 | 1994-10-25 | Bristol-Myers Squibb | Hepatobiliary tetraazamacrocyclic magnetic resonance contrast agents |
DE4341724A1 (de) | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Schering Ag | Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
EP0661279B1 (fr) | 1993-12-30 | 2001-03-07 | Guerbet | Ligands polyaminés, complexes métalliques, procédé de préparation, applications diagnostiques et thérapeutiques |
NO940115D0 (no) * | 1994-01-13 | 1994-01-13 | Nycomed Imaging As | Kontrastmidler for roentgen- og magnettomografisk avbildning |
WO1995027705A1 (en) | 1994-04-08 | 1995-10-19 | Bracco International B.V. | Aromatic amide compounds and metal chelates thereof |
GB9407435D0 (en) | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Nycomed Salutar Inc | Compounds |
IT1269839B (it) | 1994-05-26 | 1997-04-15 | Bracco Spa | Coniugati di acidi biliari, loro derivati con complessi metallici e relativi usi |
TW319763B (no) * | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
IT1283650B1 (it) | 1996-08-02 | 1998-04-23 | Bracco Spa | Chelati paramagnetici ad alta relassivita' in siero |
US6342598B1 (en) * | 1998-11-26 | 2002-01-29 | Bracco International B.V. | Amphipatic polycarboxylic chelates and complexes with paramagnetic metals as MRI contrast agents |
IT1304501B1 (it) | 1998-12-23 | 2001-03-19 | Bracco Spa | Uso di derivati di acidi biliari coniugati con complessi metallicicome "blood pool agents" per l'indagine diagnostica tramite risonanza |
CN1626246A (zh) * | 1999-07-29 | 2005-06-15 | 埃匹克斯医药品股份有限公司 | 通过多位点结合的寻靶多体造影剂 |
IT1313617B1 (it) * | 1999-08-31 | 2002-09-09 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di derivati degli acidi biliari. |
-
1995
- 1995-12-29 TW TW084114108A patent/TW319763B/zh active
-
1996
- 1996-01-16 CN CNB200410083591XA patent/CN100361711C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-16 EP EP96902106A patent/EP0806968B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-16 AU AU46543/96A patent/AU689700B2/en not_active Ceased
- 1996-01-16 EP EP06016539A patent/EP1716871A3/en not_active Withdrawn
- 1996-01-16 CN CNA2006100957916A patent/CN101011586A/zh active Pending
- 1996-01-16 JP JP52354396A patent/JP4064458B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-16 AT AT96902106T patent/ATE342738T1/de active
- 1996-01-16 DE DE1996636635 patent/DE122006000061I1/de active Pending
- 1996-01-16 CA CA002211100A patent/CA2211100C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-16 CN CNB961917474A patent/CN1177806C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-16 WO PCT/US1996/000164 patent/WO1996023526A2/en active IP Right Grant
- 1996-01-16 PT PT96902106T patent/PT806968E/pt unknown
- 1996-01-16 BR BR9607136A patent/BR9607136A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-01-16 KR KR1019970705230A patent/KR100403755B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-16 DE DE69636635T patent/DE69636635T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-16 ES ES96902106T patent/ES2274523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-16 NZ NZ301181A patent/NZ301181A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-16 DK DK96902106T patent/DK0806968T3/da active
- 1996-01-18 ZA ZA96417A patent/ZA96417B/xx unknown
- 1996-01-22 IL IL11684796A patent/IL116847A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 AR ARP960101186A patent/AR006510A1/es active IP Right Grant
- 1996-01-29 MY MYPI96000321A patent/MY128089A/en unknown
-
1997
- 1997-07-14 IS IS4523A patent/IS2505B/is unknown
- 1997-07-30 NO NO19973510A patent/NO326114B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-07-31 FI FI973183A patent/FI973183A/fi not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-02-09 HK HK98100980A patent/HK1002551A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-20 US US10/034,522 patent/US6676929B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-12-19 JP JP2002369062A patent/JP2004026793A/ja not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-01-30 US US10/354,723 patent/US7011815B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-12 US US10/755,506 patent/US7060250B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-12 US US10/755,507 patent/US7229606B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-11-18 HK HK05110409A patent/HK1078468A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-22 US US11/472,842 patent/US8017105B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-22 JP JP2006225515A patent/JP2006342181A/ja not_active Withdrawn
- 2006-09-25 US US11/526,302 patent/US20070020184A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-25 US US11/526,312 patent/US20070020185A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-10 DE DE200612000061 patent/DE122006000061I2/de active Active
-
2007
- 2007-01-05 NL NL300253C patent/NL300253I2/nl unknown
-
2008
- 2008-03-14 NO NO20081355A patent/NO20081355L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-04-01 JP JP2008095587A patent/JP4950110B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-08-29 US US13/220,103 patent/US8394356B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU689700B2 (en) | Diagnostic imaging contrast agents with extended blood reention | |
CA2303426C (en) | Contrast-enhanced diagnostic imaging method for monitoring interventional therapies | |
CA2539215A1 (en) | Diagnostic imaging contrast agents with extended blood retention | |
MXPA97005823A (en) | Agents of contrast for formation of images for diagnosis that exhibit a greater retention in the san | |
CZ20001189A3 (cs) | Diagnostické činidlo pro monitorování intervenčních terapií | |
AU3138702A (en) | Contrast-enhanced diagnostic imaging method for monitoring interventional therapies |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |