NO326114B1 - Diagnotiske avbildningskontrastmidler med forlenget blodretensjon - Google Patents

Diagnotiske avbildningskontrastmidler med forlenget blodretensjon Download PDF

Info

Publication number
NO326114B1
NO326114B1 NO19973510A NO973510A NO326114B1 NO 326114 B1 NO326114 B1 NO 326114B1 NO 19973510 A NO19973510 A NO 19973510A NO 973510 A NO973510 A NO 973510A NO 326114 B1 NO326114 B1 NO 326114B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
imaging
agents
mmol
iii
binding
Prior art date
Application number
NO19973510A
Other languages
English (en)
Other versions
NO973510L (no
NO973510D0 (no
Inventor
Thomas J Mcmurry
Hironao Sajiki
Daniel M Scott
Randall B Lauffer
Original Assignee
Epix Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Epix Pharm Inc filed Critical Epix Pharm Inc
Publication of NO973510L publication Critical patent/NO973510L/no
Publication of NO973510D0 publication Critical patent/NO973510D0/no
Publication of NO326114B1 publication Critical patent/NO326114B1/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10Organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10Organic compounds
    • A61K49/101Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10Organic compounds
    • A61K49/101Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/106Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/06Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B6/00Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
    • A61B6/50Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment specially adapted for specific body parts; specially adapted for specific clinical applications
    • A61B6/507Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment specially adapted for specific body parts; specially adapted for specific clinical applications for determination of haemodynamic parameters, e.g. perfusion CT

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører kontrastmidler i form av chelateringsligander med struktur som angitt i krav 1 for diagnostisk avbildning. Spesielt vedrører oppfinnelsen nye forbindelser som utviser forbedret blodretensjon. Forbindelsen omfatter: a.) en avbildningshemmende (eller signalgenererende) gruppe (IEM);
b) en plasmaproteinbindende-gruppe (PPBM), og
c) en blodhalveringstidsforlengende gruppe (BHEM).
Oppfinnelsen vedrører også diagnostiske sammensetninger omfattende disse forbindelser som angitt i krav 5 og anvendelse av forbindelsene som angitt i krav 7-11.
O ppfinnelsens bakgrunn
Diagnostiske avbildningsteknikker så som magnetisk resonansavbildning (MRI), rønt-gen, nukleær radiofarmasøytisk avbildning, ultrafiolett/synlig/infrarødt lys og ultralyd har blitt anvendt ved medisinsk diagnostisering i en rekke år. I noen tilfeller har anvendelsen av kontrastmedia for å bedre avbildningskvaliteten eller tilveiebringe spesifikk informasjon foregått i mange år. I andre tilfeller, så som avbildning med lys eller ultralyd, er introduksjon av kontrastmedia umiddelbart forestående.
Kontrastmidlet må forstyrre bølgelengden for den elektromagnetiske stråling som anvendes ved avbildningsteknikken, endre de fysikalske egenskaper av vev for å gi et end-ret signal, eller, som i tilfellet av radiofarmasøytika, tilveiebringe selve strålingskilden.
Hyppig anvendte materialer innbefatter organiske molekyler, metallioner, salter eller chelater, partikler (spesielt jernpartikler) eller merkede peptider, proteiner, polymerer eller liposomer. Etter administrasjon kan midlet diffundere ikke-spesifikt gjennom kroppsrommene før det metaboliseres og/eller utskilles; disse midler er generelt kjent som ikke-spesifikke midler. Alternativt kan midlet ha en spesifikk affinitet for et spesielt kroppsrom, celle, organ eller vev; disse midler refereres til som målmidler.
For midler som injiseres eller absorberes i kroppen og distribueres av blodet, er det ønskelig å ha en egnet blodhalveringstid. Selv om ekstremt lange halveringstider (dvs. da-ger eller uker) er unødvendig i kliniske avbildningssituasjoner og muligens farlige (grunnet økt sjanse for toksisitet og metabolsk nedbrytning til pigmenterte toksiske molekyler), er heller ikke korte halveringstider ønskelig. Dersom avbildningsforbed- ringen varer for kort, vil det være vanskelig å erverve en høykvalitetsavbildning av pasienten. Dessuten vil en rask klarer av et målemiddel redusere mengden av midlet som er tilgjengelig for å binde målstedet og følgelig redusere "lyset" av målstedet på avbild-ningen.
Økningen av blodhalveringstid for et avbildningsmiddel innbefatter å forstyrre én eller flere av de følgende klaringsmekanismer: a) Renal ekskresjon. Molekyler under 60000 dalton molekylærvekt, spesielt små molekyler, kan fjernes fra blodet ved ikke-spesifikk glomerular filtrasjon i nyrene. Dersom molekylene utviser en viss grad av binding av plasmaproteiner eller andre konstitu-enter i blodet, vil kun den frie fraksjon være tilgjengelig for filtrasjon, og hastighet av renal ekskresjon vil bli tilsvarende redusert.
2) Hepatocellulært opptak. Dersom et molekyl besitter hydrofob karakter, vil en andel av komplekset tas opp av leverceller og skilles ut i gallen. Generelt gjelder at jo høyere grad av hydrofobisitet et molekyl besitter, jo høyere er hepatocyttopptakshastig-heten. Selv om hydrofobisitet også fører til plasmaproteinbinding og en reduksjon i den tilsynelatende frie konsentrasjon av molekylet, kan den hepatocellulære opptakshastighet fortsatt være svært høy (D. Sorrentino et al., Prog. Liver Disease, pp. 203-204
(1990)), og således redusere blodhalveringstiden. Reduksjon i blodhalveringstid kan eller kan ikke ledsages av en økning i den totale hepatobiliære ekskresjon, dvs. andelen av den administrerte dose som endelig opptrer i fekaliene. Den sistnevnte mengde be-stemmes av mange andre faktorer enn den hepatocellulære opptakshastighet, innbefattende omfanget av cytosolproteinbinding i hepatocytten, affinitet for kanalikulær (he-patocytt til galle) transportsystemer, effekter på gallestrøm og enterohepatisk resirkula-sjon. Omfang av blodhalveringstid påvises ved blod eller plasmaprøver, ikke kun ved å måle reduksjon i den totale hepatobiliære ekskresjon. Lignende er ikke erholdelse og måling av signifikant plasmaproteinbinding av for et kontemplert kontrastmiddel til-strekkelig for å vise at blodhalveringstiden er lengre grunnet lavere renal ekskresjon.
3) Reticuloendothelial ( RE) eller andre systemer.
Store molekylvektsubstanser, så som liposomer, polymerer, proteiner og partikler, kan raskt klareres fra blodet ved gjenkjennelse (for eksempel opsonisering eller belegning med proteiner før det cellulære opptak) og opptak i celler, spesielt RE-celler i leveren (Kupfer-cellene), milt eller benmarg.
To generelle strategier har blitt rapportert for å øke blodhalveringstiden for kontrastmidler. En metode er å kovalent binde avbildningsmidlet via sterke eller metaboliser-bare kjemiske bindinger til en høymolekylvektpolymer, protein, liposom eller partikler. For eksempel har gadoliniumdietylentriamin-pentaeddiksyre (Gd-DTPA) blitt bundet til humant serumalbumin (HSA), poly-L-lysin eller dekstran (A. N. Oksendal et al., L Magn. Reson. Imaging. 3 pp. 157-165 (1993); S. M. Rocklage, "Contrast Agents", Magnetic Resonance Imaging, Mosby Year Book, pp. 372-437 (1992)). Dette gjøres for å redusere den glomerulære filtrasjonshastighet i nyrene og tilbakeholde midlet i blodet. Imidlertid kan dette føre til en langsiktig tilbakeholdelse av midlet. Dessuten kan godt bundne avbildningsmidler potensielt frigi toksiske biprodukter så som frie metallioner i metabolismesteder for makromolekyler. Ytterligere kan store konjugater være vanskelig å sikte inn mot spesifikke steder kroppen. Den andre strategi har blitt anvendt på liposomer, polymerer, proteiner og partikler som vanligvis fjernes raskt fra sirkulasjon ved RE-systemet eller andre midler. Anordning av lange hydrofile polymerer som polyetylenglykol (PEG), på overflaten av substansen reduserer opptak ved RE eller andre systemer (C. Tilcock et al., Biochimica et Biophvsica Acta, 1148, pp. 77-84 (1993); A.A. Bogdanoy et al, Radiolo<gy>. 187, pp. 701-706 (1993). Det er stilt opp den hypotese at store, sterkt hydrerte polymergrupper forstyrrer den molekylære prosess påkrevd for gjenkjennelse og opptak av substansene. Ulempene ved denne strategi innbefatter:
a) høy kostnad og tungvinte produksjonsprosesser,
b) tap av målevne for store konjugater og
c) anvendelighet synes å være begrenset til høymolekyl vektssubstanser.
En spesiell utfordring er for innsiktede små molekyler som besitter noe lipofil karakter.
Disse kan lide av raskt hepatocellulært opptak og blodklaring, hvilket muligens reduserer "lysheten" i målstedet. Dette er et spesielt problem når lipofilisitet er påkrevd for å erholde innsiktning til proteiner eller andre biologiske mål.
Et spesielt tilfelle av dette problem er utviklingen av småmolekyl-blodbane-midler. Nå-værende småmolekylære ikke-spesifikke midler, så som Gd-DTPA for MRI, har relativt rask klaring fra blodet og er således ikke optimale for avbildning av blodkar (dvs. MR angiografi) eller for å overvåke blodstrøm til hjertet, hjernen, tumorer eller andre organer eller lesjoner. Lipofile midler som innsikter plasma-proteiner er kjent innen faget. Se US-Patent nr. 4.880.008 og 5.250.285. Selv om disse midler bindes til plasma-protein, spesielt til humant serumalbumin, kan de også underkastes raskt hepatocellulært opptak og redusert blodhalveringstid.
Det gjenstår et behov for kontrastmidler som holdes tilbake av blodet i en forlenget tidsperiode.
Oppsummering av beskrivelsen
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer chelateringsligander som kan benyttes i diagnostiske avbildningskontrastmidler som utviser forbedret blodretensjon. De nye forbindelser omfatter de forbindelser som er angitt i krav 1 og som har
a) en avbildningsfremmende (eller signalgenererende) gruppe (IEM),
b) en plasmaproteinlignende gruppe (PPBM), og
c) en blodhalveringstidsforlengende gruppe (BHEM).
Oppfinnelsen vedrører også diagnostiske sammensetninger inneholdende disse forbindelser og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av diagnostiske sammensetninger for blodhalveringstidsforlengelse og kontrastforbedring ved diagnostisk avbildning.
Disse kontrastmidler utviser reduserte hastigheter både for renal og hepatocellulært opptak og ingen tilsynelatende opptak av RE-systemet. Midlene kan innsiktes til blod-"poolen" eller enhver annen biologisk komponent. Da midlet tapes mindre raskt fra blodstrømmen, kan lavere doseringer anvendes ved en høyere sikkerhetsmargin.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
For at oppfinnelsen heri beskrevet skal forstås mer fullstendig, er den følgende detal-jerte beskrivelse gitt.
Benevnelsen "spesifikk affinitet" eller "molekylær affinitet" som anvendt heri, refererer til evnen kontrastmidlet har til å bli tatt opp av, holdt tilbake av eller bundet til en spesiell biologisk komponent i en vesentlig større grad enn andre komponenter. Kontrastmidler som har denne egenskap sies å være "innsiktet" til "mål"-komponenten.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører ligander som fremmer kontrasten ved diagnostisk avbildning. Disse ligander kan gå inni forbindelser som omfatter:
a) en avbildningsfremmende (eller signalgenererende)-gruppe (IEM),
b) en plasmaproteinbindende gruppe (PPBM), og
c) en blodhalveringstidsforlengende gruppe (BHEM).
Diagnostisk avbildning innbefatter, men er ikke begrenset til, MRI, røntgen, nukleær radiofarmasøytisk avbildning, ultrafiolett/synlig/infrarødt lys og ultralyd.
Avbildningsfremmende gruppe (" IEM")
Den første gruppe, IEM, kan være enhver kjemisk forbindelse eller substans som anvendes for å tilveiebringe signalet eller kontrasten ved avbildning.
Den signalfremmende gruppe kan være et organisk molekyl, metallion, salt eller chelat, partikler (spesielt jernpartikler) eller merket peptid, protein, polymer eller liposom.
En spesiell anvendelig IEM er en fysiologisk kompatibel metallchelatforbindelse omfattende én eller flere sykliske eller asykliske organiske chelaterende midler kompleksert til én eller flere metallioner med atomnummer 21-29,42,44 eller 57-83.
For røntgenavbildning kan IEM'en omfatte en iodinerte organiske molekyler eller chelater av tungmetallioner med atomnummer 57-83. Eksempler på passende forbindelser er beskrevet i M. Sovak, et., "Radiocontrast Agents", Springer- Verlag. pp. 23-125
(1984) og US-Patent nr. 4.647.447.
For ultralydavbildning består IEM av gassfylte bobler så som Albunex, Echovist eller Levovist, eller partikler eller metallchelater hvor metallionene har atomnummer 21-29, 42,44 eller 57-83. Eksempler på passende forbindelser er beskrevet i Tyler et al., Ultra-sonic Imaging, 3, pp. 323-29 (1981) og D.P. Swanson, "Enhancement Agents for Ultra-sound": Fundamentals, " Farmaceuticals in Medical Imaging". pp. 682-87 (1990).
For nukleær radiofarmasøytisk avbildning eller radioterapi, omfatter IEM et radioaktivt molekyl. Mer foretrukket er chelater av Tc, Re, Co, Cu, Au, Ag, Pb, Bi, In og Ga. Enda mer foretrukket er chelater av Tc-99m. Eksempler på passende forbindelser er beskrevet i Rayudu GVS, Radiotracers for Medical Applications, I, pp. 201 og D.P. Swanson et al., ed., Pharmaceuticals in Medical Imaging, pp. 279-644 (1990).
For ultrafiolett/synlig/infrarød lys avbildning omfatter IEM ethvert organisk eller uorganisk fargestoff eller ethvert metallchelat.
For MRI omfatter IEM et metall-ligand kompleks med en paramagnetisk form av et metallion med atomnummer 21-29,42,44 eller 57-83.
For å effektivt fremme en NMR-avbildning, må komplekset evne å fremme relaksa-sjonshastighetene l/Ti(longitudinal, eller spinn-gitter) og/eller 1/T2(transversal eller spin-spin) av vannprotoner eller annen avbildning eller spektroskopisk nukleid, innbefattende protoner, P-31, C-13, Na-23 eller F-19 og andre biomolekyler eller injiserte biomarkerere. Relaksiviteter Ri og Ri er som definert som evnen til henholdsvis å øke l/Tieller 1/T2pr. mM metallion; enheter er nNfV<1>. For den mest vanlige form av klinisk MRA, vannprotoner MRI, er relaksivitet optimal når den paramagnetiske ionebin-ding til den chelaterende ligand fortsatt har én eller flere åpne koordinasjonsseter for vannutbytting (R.B. Lauffer, Chemical Reviews. 87, pp. 901-927 (1987)). Imidlertid må dette være balansert med stabiliteten av metallchelatet (se nedenfor) som generelt syn-ker med økende antall åpne koordinasjonsseter. Mer foretrukket inneholder komplekset følgelig kun én eller to åpne koordinasjonsseter.
I tillegg til øke l/Tieller 1/T2av vevsnukleid via dipol-dipol-interaksjoner, kan MRI-midler påvirke to andre magnetiske egenskaper og følgelig være klinisk anvendelige: 1) en jernpartikkel eller metallchelat med høy magnetisk susceptibilitet, spesielle chelater av Dy, Gd eller Ho, kan endre MRI-signalintensiteten av det ved å skape mik-roskopiske magnetiske susceptibilitetsgradienter (A. Villringer et al., Magn. Reson. Med. 6, pp. 164-174 (1988). Ingen åpne koordinasjonsseter på et chelat er påkrevd for denne applikasjon. 2) en jernpartikkel eller metallchelat kan også anvendes for å skifte resonansfrekvensen av vannprotoner eller annen avbildning- eller spektroskopisk nuklei, innbefattende protoner, P-13, C-13, Na-23 eller F-19 på andre biomolekyler eller injiserte biomarkerere. Her kan, avhengig av nukleusen og anvendt strategi, null til tre åpne koordinasjonsseter anvendes.
Det foretrukne paramagnetiske metall velges fra gruppen omfattende Gd(III), Fe(III), Nm(II og III), Cr(III), Cu(II), Dy(III), Tb(III), Ho(III), Er(III) og Eu(III). Den mest foretrukne er Gd(III).
Selv om det paramagnetiske metall anvendes i en kompleksert form, kan toksiske effekter fortsatt oppstå grunnet dissosiasjon av metallionet fra komplekset. Den organisk chelaterende ligand bør være fysiologisk kompatibel. Molekylstørrelsen av den chelaterende ligand bør være kompatibel med størrelsen på det paramagnetiske metall. Således krever gadolinium (III), som har en krystallioneradius på 0,938 x 10"<10>m (0,938 Å), en større chelaterende ligand enn jern (III), som har en krystallioneradius på 0,64 x 10<10>m (0,64 Å).
Generelt er grad av toksisitet av et metallchelat relatert til dets grad av dissosiasjon in vivo før ekskresjon. Toksisitet øker generelt med mengden av fritt metallion. For komplekser hvori kinetisk stabilitet er lav, er en høy termodynamisk stabilitet (en dan-nelseskonstant på minst 10<15>M"<1>) opphøyd og mer foretrukket - IO"20 M"<1>) ønskelig for å minimere dissosiasjon og dets ledsagende toksisitet. For komplekser hvori kinetisk stabilitet er høyere i forhold, vil dissosiasjon kunne minimeres med lavere dannelseskons-tant, dvs. 10<10>M"<1>eller høyere.
Toksisitet er også en funksjon av antall åpne koordinasjonsseter i komplekset. Jo færre koordinasjonsseter, jo mindre er generelt tendensen for at det chelaterende middel skal frigi den paramagnetiske substans. Fortrinnsvis inneholder komplekset følgende to, én eller null åpne koordinasjonsseter. Tilstedeværelsen av mer enn to åpningsseter vil generelt øke toksisitet på en uakseptabel måte ved å frigi metallionet in vivo.
Mange passende chelaterende ligander for MRI-midler er kjent innen faget. Disse kan også anvendes for metall-chelater for andre former for biologisk avbildning. For MRI-avbildning innbefatter de foretrukne IEM'er:
Plasma proteinbindende gruppe (" PPBM")
Den andre komponent av kontrastmidlene er en PPBM. Denne forbindelsen binder kontrastmidlet til plasmaproteiner og reduserer hastigheten av renal ekskresjon.
Plasmaproteiner av interesse innbefatter albumin, spesielt humant serumalbumin (HSA), som binder molekyler som utviser noen lipofile andeler og enten negative ladninger ved fysiologisk pH eller delvis negativt ladende oksygener eller svovelatomer eller fluoratomer; alfasyreglykoprotein, som primært binder positivt ladde molekyler; globuliner, som binder steroidale molekyler; og lipoproteiner som binder lipofile eller fettsyretypemolekyler. PPBM-en må derfor velges riktig for å oppnå binding til det passende protein. Da HSA foreligger ved den høyeste konsentrasjon i serum og har høy affinitet og kapasitet for binding av en rekke molekyler, er det foretrukne plasmaprotein for anvendelse for å øke blodhalveringstid. HSA er også det foretrukne plasmaprotein-mål da det binder til negativt ladde molekyler som har en tendens til å bli mindre toksiske enn positivt ladde molekyler.
For binding til HSA, kan en rekke hydrofobe eller amfifile substanser være anvendelige som PPBM (U. Kragh-Hansen, Pharm. Rev.. 33, pp. 17-53 (1981); X.M. He et al, Nature. 358. pp. 209-215 (1992); D.C. Carter. Adv. Protein Chem., 45, pp. 153-203
(1994)). Disse innbefatter, men er ikke begrenset til alifatiske eller arylgrupper med 1 til 60 karboner samt ethvert antall nitrogener, oksygener, svovler, halogener, alkylgrup-per, amider, estere og sulfonamidsubstituenter. Alternativt kan PPBM være et peptid inneholdende hydrofobe aminosyreresiduer og/eller substituenter med eller uten hydrofobe eller hydrofile terminasjonsgrupper. For å erholde 10 % binding i plasma, har det foretrukne PPBM minst 7 karbonatomer, mer foretrukket 13 og mest foretrukket 18 karbonatomer.
Som hevdet over, kan en rekke hydrofobe substanser være anvendelige som PPBM ved binding til HSA. Generelt vil bindingsaffinitet til HSA og muligens andre proteiner øke mer PPBM'ens hydrofobisitet. Teoretiske estimater av hydrofobisitet av en substituent så som en PPBM kan erholdes ved å beregne bidraget til logaritmen for oktanolvann (eller oktanolbuffer) partisjonskoeffisienten (log P) for selve PPBM'en ved anvendelse av Hansch Tt-konstant for substituenter. Se A. Leo and C. Hansch, "Partition Coeffi-cients and their Uses", Chemical Reviews. 71. pp. 525-616 (1971); K.C. Chu, "The Quantitative Analysis of Strucrure-Activity Relationships", Burger' s Medicinal Chem-istry. Part 1, pp. 393-418, (4th ed. 1980). Bindingsaffinitet vil øke med økende logg P- bidrag. For eksempel kan de følgende konstanter anvendes for substituenter på alifatiske grupper:
For substituenter på arylgrupper kan de følgende Tt-konstanter anvendes:
Følgelig vil logg P-bidraget for en p-metylbenzylgruppe bundet til en IEM beregnes som følger (ved anvendelse av verdien for den rc-alifatiske CH3som et estimat for -CH2-gruppen):
Ved binding til HSA, er et minimum logg P på 2 (ekvivalent 4 CH3-grupper eller fenylring) påkrevd for å erholde signifikant binding. Mer foretrukket er et logg P bidrag på 3. Sågar mer foretrukket er et logg P-bidrag på 4.
HSA-binding kan evalueres ved likevektsdialyse eller ultrafiltrasjon ved anvendelse av 4,5 % vekt/volum HSA i en pH 7,4-buffer. Fortrinnsvis minst 10 %, mer foretrukket minst 50 %, mer foretrukket minst 80 % og mest foretrukket minst 95 % kontrastmiddel er bundet til HSA ved en fysiologisk relevant konsentrasjon (0,01- lOmM i plasma for MRI, røntgen, lys og ultralys; > 1 uM for radiofarmasøytika). I denne applikasjon har målingen av prosentbind av kontrastmidlet til HSA et feilestimat på om lag + 1- 5%. Proteinbinding til andre proteiner eller til serum kan evalueres på lignende måte.
De tilsatte lipofile grupper i kontrastmidlet vil sannsynligvis redusere løseligheten av midlet. For å opprettholde effektiv løselighet av kontrastmidlet ved klinisk effektive doseringsnivåer eller høyere, kan det være foretrukket å inkorporere en eller flere hy-drogenbindingsgrupper (oksygen, nitrogener, etc.) i PPBM'en.
Selv om rent alifatiske grupper kan anvendes som PPBM'er, kan det være at disse ikke er så foretrukne som blandede alifatiske arylgrupper eller rene arylgrupper. Spesielt når en negativ ladning er bundet til en ren alifatisk gruppe, spesielt lange og fleksible, kan kontrastmidlet forstyrre metabolismen av endogene molekyler så som fettsyrer eller interaksjoner mellom membranproteiner og lipider. Dette kan øke toksisitet av midlet. Følgelig er det foretrukket at PPBM'en inneholder minst en arylring.
I det tilfellet at HSA-bundet MRI-midler for blodbanemidler, tumor eller vevsfor-bedring, er det spesielt foretrukket at kontrastmidler inneholder to eller flere distinkte lipofile grupper for fullstendig å immobilisere midlene når de er bundet til proteiner. Disse grupper kan være på en PPBM, eller som to eller flere separate kjemiske grupper bundet til kontrastmidlet. På grunn av deres store natur og rigiditet, er det fordelaktig at to eller flere grupper hver består av en aromatisk ring, med de to eller flere ringene i hele molekylet anordnet i en rigid, ikke-plan orientering.
Den magnetiske effektivitet, eller relaksivitet, av et MRI-middel er generelt høyest når midlet har en rotasjonell korrelasjonstid om lag lik HSA (R.B. Lauffer, Chemical Reviews. 87, pp.901-927 (1987)). Selv om et lite molekyl så som Gd-DTPA har en rotasjonell korrelasjonstid på om lag 0,1 (ns), har HSA en korrelasjonstid på mer enn 5-10 ns; dersom et chelat har såpass lenger korrelasjonstid, inntreffer magnetiske fluktuasjo-ner mellom det paramagnetiske ion og vannprotoner på samme tidsskala som Larmor-frekvensen, hvilket genererer den mest effektive longitudinale (Ti) relaksasjon og således den høyest mulige relaksivitet. Enhver fleksibilitet av chelatet når det er bundet til proteinet, er forventet å minske den effektive rotasjonelle korrelasjonstid og således redusere relaksivitet. Da et sete for binding til proteinet fortsatt kan gi fleksibilitet i flere retninger, kan ytterligere bindingssteder være foretrukket.
Graden hvorved et middel har blitt avstemt for maksimal relaksivitet, kan evalueres ved å måle relaksivitetbundet (Ri-bundet) i nærvær av HSA. Dette fordrer måling av relaksivitet av det frie chelat (Ri-fri) samt relaksivitet (Ri-observert) og prosentbinding av middel i 4,5 % HSA. Ri-observert er en molfraksjon veid midlere av Ri-fri og Ri-bundet:
Ri-observert = (fraksjonsfri<*>Ri-fri) + (fraksjonsbundet<*>Ri-bundet)
Selv om:
Fordelen med å ha to eller flere arylringer holdt på en rigid, ikke-planar måte kan ses i den følgende tabell som viser relaksivitet-bundne verdier for MS-322 (56 mM''s'') og MS-325 (42 mNrV<1>) versus MS-317 (34 mM"V). Bifenyl- eller bifenylgruppene i MS-322 og MS-325 synes å begrense mobilitet av det HSA-bundne kontrastmiddel. I denne applikasjon er feilen assosiert med målverdier av relaksivitetsbundne verdier om lag +/- 5 %.
Som det kan ses fra tabellen over, hadde forbindelsene med to ringer rigidholdt i en ikke-planar orientering, høyere relaksivitetsbundne verdier.
Som det kan ses i ligningene over, kan den faktisk Ri-observerte økes ved å øke den fraksjonsbundne, dvs. øke bindingsaffiniteten for midlet HSA. Det kan også medføre lavere renal ekskresjon og lenger blodhalveringstid og er følgelig synergistisk. Likevel er det viktig å maksimere styrke av midlet ved å maksimere Ri-bundet for å anvende den laveste dose og den høyeste sikkerhetsmargin.
Blodhalveringstidsforlengende gruppe (" BHEM")
Tredje gruppe kontrastmidler, BHEM'ene, reduserer hastighet av hepatocyttopptak av kontrastmidlet. Balansen mellom hydrofilisitet og lipofilisitet og den eksakte molekylære struktur av molekylet bestemmer dets hepatocyttopptakshastighet.
I kontrastmidlene reduserer eller eliminerer BHEM hepatocyttopptak uten å urimelig gripe inn i effektivitet av PPBM. BHEM er ekstremt hydrofile grupper som kan hydro-genbinde med vann. Nærvær av et kontrastmiddel av den hydrofile BHEM reduserer hepatocyttopptak av midlet.
Eksempler på kjemiske grupper som kan tjene som en BHEM innbefatter karbon, fos-for, vanadium, molybden eller svovelatomer med bundne, lagde eller nøytrale hetero-atomer så som oksygen, nitrogen, svovel eller halogener (spesielt fluor) som besitter to eller tre eller mer elektronpar (dvs. fullt eller delvis negativt ladd) eller elektropositive hydrogenatomer (dvs. protonert amin) for hydrogenbinding med vann. Disse innbefatter grupper så som sulfon, eter, urea, tio-urea, aminfulsonamid, karbamat, peptid, ester, karbonat og acetaler. Foretrukne grupper innbefatter de som besitter en eller flere delvis eller selvstendig negative ladninger i vandige løsninger i fysiologisk pH hvori de negativt ladde atomer ikke kan være delvis eller fullstendig nøytralisert kovalente eller koordinat kovalent binding til IEM. Eksempler på disse foretrukne BHEM'er innbefatter negativt ladde grupper så som fosfat-noester, fosfatdiester, karboksylat og sulfonat. Mer foretrukne er de som har fosfatgrupper eller enhver esterform derav. Enda mer foretrukne er fosfatdiestere da:
a) de er svært hydrofile med fire hydrogenbindingsoksygener,
b) de er relativt enkelt syntetiserbare ved anvendelse av teknikker vist under,
c) de tjener som utmerkede linkere mellom IEM'en og PPBM'en, og
d) fordi fosfatforbindelser eksisterer og er metabolisert naturlig i kroppen, fosfat
diesterinneholdende kontrastmidler er forventet å være ikke-toksiske.
Alle av de ovenfor nevnte grupper kan på sin side festes til en linkergruppe som knytter dem entent il IEM'en, PPBM'en eller begge. En linkergrupper er enhver fysiologisk kompatibel kjemisk gruppe som ikke forstyrrer funksjonene av IEM, PPBM eller BHEM. Foretrukne linkere er syntetisk lette å inkorporere i kontrastmidlet. De er heller ikke så urimelig store at de manifesterer sine egne uønskede biologiske funksjoner eller innsiktningspåvirkning i kontrastmidlet. Fortrinnsvis er lengden av linkeren i området 1-50 Ångstrøm, mer foretrukket 1-10 Ångstrøm.
Inkorporering til et kontrastmiddel av en BHEM resulterer i forlenget blodretensjon av midlet. Blodretensjon er fortrinnsvis målt i et rat-plasma farmakokinetisk eksperiment ved å beregnet arealet under plasmakonsentrasjoner mot tidskurven ("Areal under kur-ven" eller "AUC-kons.") for en spesifikk tidsperiode (for eksempel 0-10 minutter, 0 - 30 minutter, 0-60 minutter, 0-120 minutter eller 0 - uendelig). Blodretensjon (som målt ved AUC-kons.) kan evalueres eksperimentelt ved administrasjon av et kontrastmiddel til rotter, kaniner eller høyere pattedyr. Det har blitt observert at blodhalve-ringsekstensjon er større i kaniner og høyere pattedyr enn i rotter. I denne applikasjon representerer blodhalveringsdata gitt ved AUC-kons. eksperimenter i rotter. Feil i disse data er estimert til å være om lag +/- 10 %.
Årsaken til at selve halveringstidsmålingen ikke anvendes er at den matematiske defini-sjon av denne mengde ofte ikke er klar, og de resulterende estimater er varierende avhengig av den anvendte farmakokinetiske modell og tidsperioden blodprøvene ble erholdt.
For eksempel er midlere plasmakonsentrasjoner observert etter haleveneinjeksjon av 0,1 mmol/kg Gd<I53->merket Gd-DTPA i to rotter vist under. Ved anvendelse av Macintosh-programmet KaleidaGraph ble denne AUC-kons. Fra 0 til 10 min. beregnet som 3,5 mM min.
Kontrastmidlene ifølge oppfinnelsen utviser en AUC-kons. Økning på minst 20 % når BHEM settes til IEM'en og PPBM'en. De utviser fortrinnsvis en AUC-konsentrasjons-økning på minst 40 %, mer foretrukket minst 70 % og mest foretrukket minst 100 %. Generelt er denne økning i AUC-konsentrasjoner forårsaket av en BHEM som er større når bindingen i plasmaet i bindingen er signifikant, for eksempel 20 - 50 % større. Den kalkulerte prosentøkning i AUC-konsentrasjonen kan være ulik for AUC-konsentrasjoner bestemt over ulike tidsperioder. Generelt er prosentøkning i AUC-konsentrasjon forårsaket av en BHEM større for AUC-konsentrasjoner tatt over en lengre periode, for eksempel 0-30 minutter snarere enn 0-10 minutter.
Da strukturen og de fysikalske karakteristikker av hele kontrastmiddelmolekylet vil styre dets binding i plasma, er det viktig å velge IEM'er og BHEM'er som er kompatible med den ønskede binding. For eksempel er det for å oppnå binding til de positivt ladde bindingsseter HSA, foretrukket å ha IEM'er og BHEM'er på nettonøytral eller nettone-gativ ladning for å redusere mulighet for repulsjon og eventuelt sågar økning i bindingsaffinitet. For binding til alfasyreglykoprotein bør minst en andel av kontrastmidlet være positivt ladd. For binding til globuliner bør minst en andel av kontrastmidlet være ste-roidalt av natur. For binding til lipoproteiner bør minst en andel av kontrastmidlet være lipofilt eller fettsyrelignende.
Kontrastmidlene med chelateringsligander ifølge oppfinnelsen kan kategoriseres i tre grupper:
1) Blodbanemidler
Når bindingsaffinitet i plasmaproteiner er høy (dvs. høyere enn 50 % bundet, eller mer foretrukket større enn 80 % bundet eller mer foretrukket større enn 95 % bundet), har midlene en tendens til å vise primært blodbanemidler. Selv om midlene har tilgang på det interstitiale rom (ekstracellulære rom mellom celler) utenfor blodkapillærene, er generelt konsentrasjonen for relevante plasmaproteiner så som HSA lavere i dette rom sammenlignet med plasma.
Følgelig er plasmakonsentrasjon av midlene høyere enn den interstitiale konsentrasjon, og følgelig forbedres strukturer i kroppen som blodkar eller vev inneholdende en stor mengde blodkar mer enn strukturer med lavt blodinnhold. Applikasjoner for denne type midler innbefatter angiografi (avbildning av blodkar), perfusjon (bestemmelse av hastighet av blodstrømning inn i et vev eller tumor ved anvendelse av rapid avbildning) og blodvolumbestemmelser (for eksempel for å skille maligne tumorer med god blodtilfør-sel fra blodartede tumorer med lavt blodvolum).
2) Vevs- eller tumorfremmende midler
I noen tilfeller er det ønskelig å la kontrastmidlene få rask tilgang til det interstitiale rom og bindes til plasmaproteiner deri. For eksempel kan det i MRI være ønskelig å få høy-est mulig forbedring fra et vev eller tumor så snart som mulig etter injeksjon. Siden proteinbundne MRI-midler gir større forbedring enn frie midler, vil det beste midlet være et som kan entre det interstitiale rom og bindes til proteinene. Imidlertid vil dets overføringshastighet over kapillærene (bestemt fra den frie konsentrasjon) være for langsom dersom midlet er godt bundet i plasma, for eksempler mer enn 90 % bundet, og svært lite av midlet kommer inn i det interstitiale rom og produserer signalforbedring av vev. Likeledes vil midlet ved kun 10 % binding være fritt til å endre det interstitiale rom, men har liten signalforbedrende evne. Følgelig er det påkrevd med en passende balanse mellom overføringshastighet og bindingsaffinitet. For disse applikasjoner bør bindingen av midlene i plasmaet være større enn 10 % og mindre enn 95 %, eller fortrinnsvis større enn 50 %, men mindre enn 95 %.
Denne tilnærmelsesmåte er spesielt anvendelig ved tumoravbildning med MRI. Maligne tumorer har ofte bedre blodstrøm enn benigne tumorer, følgelig kan rapid avbildning av tumor (og interstitielt) opptak ofte skille disse tumortyper.
Imidlertid trenger man ved klinisk applikasjon den største signalforskjell mellom de to vevene for å gi tydeligere diskriminasjon. Signalforbedringen via proteinbinding vil hjelpe i denne sammenheng. Ytterligere lekker de nye raskt voksende kapillærene i maligne tumorer, hvilket gir en høyere konsentrasjon av plasmaproteiner i det interstitiale rom av disse tumorer. Dette kan medføre større signalforbedring i de maligne tumorer sammenlignet med benigne tumorer med mindre lekke kapillærer.
3. Innsiktede midler
Når midlet er innsiktet mot et spesifikt vev eller lesjon i kroppen, gjelder en logikk som ligner den beskrevet i de to avsnittene over. De relative affiniteter av midlet for plasmaproteiner og målsetet behøver ikke å være balansert slik at midlet har noen tilgang for å binde seg til målet og samtidig ha noen binding til plasmaproteiner for å øke blodhalveringstid. For innsiktede applikasjoner bør bindingen av midlene i plasmaet være større enn 10 % og mindre enn 95 % eller fortrinnsvis større enn 50 % og mindre enn 95 %. Innsiktningsgruppe kan være en lipofil substans, reseptorligand, antistoff eller annet bimolekyl som er kjent for å konsentreres i den spesifikke biologiske komponent en ønsker å avbilde.
Strukturell anordning
Det er tilrettelagt for at de tre gruppene av kontrastmidler kan anordnes i en rekke posisjoner med hensyn til hverandre. Imidlertid kan ikke anordningen av gruppene være slik at en gruppe forstyrrer men enn den tiltenkte funksjon av den andre. For eksempel bør i et HSA-bindende kontrastmiddel ikke en anordning av BHEM blokkere evnen PPBM har til å binde midlet til HSA. Da de viktigste bindingsseter i HSA er sokkelig-nende (X.M. He et al, Nature. 358, pp. 209-215 (1992); D.C. Carter, Adv. Protein Chem.. 45, pp. 153 - 203 (1994)), med hydrofobe indre (spesielt nær "tåen"-regionen) og positivt ladde "ankel"-regioner, vil bindingsaffiniteten for en PPBM reduseres dersom den distale andel av PPBM'en ble gjort ekstremt hydrofil. Som et illustrerende eksempel, er den mest foretrukne BHEM-posisjon på ringen orto, etterfulgt av meta dersom PPBM er en fenylring. En hydrofil gruppe i paraposisjon vil redusere PPBM'ens bindingssaffinitet for HSA.
For IEM'er som omfatter et metallchelat er det foretrukket at BHEM'ene og PPBM'ene ikke festes til IEM slik at bindingsstyrken mellom metallionet og den chelaterende ligand signifikant kan reduseres. For eksempel er det når den chelaterende arm er acetat, foretrukket at BHEM eller PPBM'en ikke er forbundet til acetatoksygenet.
Et annen posisjonelt krav er at BHEM'enes negative ladde atomer ikke kan være delvis eller fullstendig nøytralisert ved kovalent eller koordinat-kovalente bindinger til IEM, dette sikrer at de svært hydrofile atomene IEM vil være svært oppløst i vandige systemer. For eksempel er det når IEM er et metallchelat viktig å posisjonere de negativt ladde atomer i BHEM slik at de ikke kan bli nøytralisert ved det positivt ladde metallion (M<n+>) i IEM'en ved koordinat kovalent binding via dannelsen av 5- eller 6-ledede chelatringer, de mest stabile ringstørrelser. Siden 5-ledede chelatringer er de mest stabile for det interessante metallionet for IEM (så som gadolinium), er det svært viktig å for-hindre deres dannelse. Således, som vist i tegningen under, kan ikke en fosfinat (-PO2) eller fosfonat (-PO3-) BHEM ikke være bundet til nitrogenatomet i et aminokarboksylatchelaterende middel via en -CH2-linker da denne vil danne en svært stabil 5-ledet chelatring. Lignende bør ikke en fosfordiester (-OPC>3)BHEM være bundet til nitrogenatomet i et aminokarboksylatchelaterende middel via en -CH2-linker da dette kan danne en 6-ledet chelatering.
Imidlertid kan begge disse BHEM'er være bundet til andre posisjoner så som metylen-ryggmargen i liganden. I noen tilfeller, som vist, kan det være foretrukket å øke lengden av linkergruppen for å sikre at 5- eller 6-ledede ringer ikke dannes.
Fosfinat- BHEM
Det er tilrettelagt for at gruppene kan posisjoneres i kontrastmidler slik at det resulterer i de følgende strukturer:
hvori IEM er en avbildningsfremmende gruppe,
L er en linkergruppe,
BHEM er en blodhalveringsforlengende gruppe,
PPBM er en plasmaproteinbinding,
m kan være lik 0-4,
s, o og p kan være like eller ulike og lik 1-4,
og r og q er minst en.
Dersom gruppen er posisjonert i kontrastmidler så som i struktur (1) over, er BHEM fortrinnsvis sulfon, urea, tio-urea, amin, sulfonamid, karbamat, peptid, ester, karbonat, acetaler og mer foretrukket
eller esterformer
hvori Z = P, W, Mo eller S,
Y1, Y2 = 0 ellerS
Y<3>, Y<4>= O, S eller ikke foreligger R.2 = H, Ci-6alkyl eller ikke foreligger.
Mest foretrukket er BHEM en fosfatgruppe.
Dersom gruppene er posisjonert i kontrastmidlet som i struktur (2) over, er BHEM fortrinnsvis sulfon, urea, tio-urea, amin, sulfonamid, karbamat, peptid, ester, karbonat, acetaler og mer foretrukket har BHEM den følgende formel:
eller esterformer
hvori Z = P, W eller Mo
Y1, Y2 = O eller S
Y<3>, Y<4>= O, S eller ikke foreligger
R2 = H, Ci-6-alkyl eller ikke foreligger
Mest foretrukket er BHEM en fosfatgruppe.
Dersom gruppene er posisjonert i kontrastmidlet som i struktur (3) over, er BHEM fortrinnsvis SO3- eller esterformer, sulfon, urea, tio-urea, amin, sulfonamid, karbamat, peptid, ester, karbonat, acetal og mer foretrukket
eller esterformer
hvori Z = P, W, Mo eller S,
Y1, Y2 = 0 ellerS
Y<3>, Y<4>= O, S eller ikke foreligger
R2= H, Ci-6-alkyl eller ikke foreligger
Mest foretrukket er BHEM en fosfatgruppe.
Det er tilrettelagt for at dersom gruppene er posisjonert i kontrastmidlet som vist i struktur (3) over, har de foretrukne kontrastmidler formlene:
hvori M er et metallion med et atomnummer 21 - 29,42,44 eller 57 -83,
hvor Ri, R2, R3, R4, R5, Ré, R7, Rs, R9, Rio, Rn og Ri6kan være like eller ulike og valgt fra gruppen omfattende H, PPBM, BHEM og C1-6alkyl, forutsatt at minst en av disse er PPBM og minst en annen er BHEM,
R12, R13og R14kan være like eller ulike og valgt fra gruppen omfattende O" og N(H)R17,
Ris = H eller C1-6alkyl.
For kontrastmidler omfattende formlene gitt over er metallionet M mer foretrukket Gd(III), Fe(III), Mn(II), Mn(III), Cr(III), Cu(II), Dy(III), Tb(III), Ho(III), Er(III) eller Eu(III), og mest foretrukket Gd(III). BHEM er fortrinnsvis sulfon, eter, urea, tio-urea, amin, amid, sulfonamid, karbamat, peptid, ester, karbonat, acetal og mer foretrukket COO" eller esterformer, SO3- eller esterformer og
eller esterformer
hvori Z = P, W, Mo eller S,
Y1, Y2 = 0 ellerS
Y<3>, Y<4>= O, S eller ikke foreligger
R.2 = H, Ci-6-alkyl eller ikke foreligger
I det tilfellet av et HSA-bindende kontrastmiddel kan BHEM være plassert mellom IEM og PPBM som vist over i struktur (I) eller på IEM vekk fra PPBM som vist over struktur (3). På dette vis kan det fullstendige bindingspotensial av den hydrofobe PPBM-gruppe uttrykkes uten å forstyrre den hydrofile BHEM-gruppe.
De følgende to eksempelpar tjener for å vise fordelene ved en fosfat BHEM innsatt mellom IEM Gd-DTPA og to ulike PPBM'er, en oktyl Cs-alifatgruppe og en naftylme-tylgruppe. Rotter ble injisert intravenøst (halevene) med 0,1 mmol/kg av Gd<153>radio-merkede komplekser. Plasmakonsentrasjoner ble bestemt over 30 minutter og tilpasset en standard bieksponensiell toromsmodell.
Resultatene for eliminasjonshalveringstid er gitt som arealet under plasmakonsentrasjo-nen på tidskurven (AUC-kons.) for de første 10 minutter. Ytterligere ble 1/T]S for plasmaprøvene notert (ved 20 MHz, 37 °C) for å evaluere effektivitet som MRI-midler. Disse verdier ble uttrykt som areal under l/Titidskurve (AUC-l/Ti) for de første 10 minutter.
Som vist i tabellen over økte tilsatsen av et fosfat BHEM til MS-301 og MS-310 (resulterende i henholdsvis MS-315 og MS-321) blodhalveringstiden for kontrastmidlet (som målt ved AUC-kons.) ved henholdsvis 26 % og 78 %.
IEM Gd-DTPA er relativt hydrofil og utviser lite eller ingen binding til HSA. Følgelig er dets relaksivitet i plasma ikke optimal og dets evne til å endre l/Ti(og blodsignal på MRI) over tid begrenset (se den relativt lave AUC-1 /Ti-verdi). Dette er til tross for dets relative lange blodhalveringstid på 15 minutter.
For å bedre HSA-bindingen og relaksiviteten, kan en Cg-oktylgruppe plasseres i posisjon 1 på DTP A-stammen. Selv om dette bibringer HSA-bindingschelatet og noen for-bedringer i blodsignalet, medfører den lipofile gruppe alene en svært forkortet plasmahalveringstid. Innsettingen av den fosfatbaserte BHEM forbedrer faktisk HSA-binding og gjenoppretter plasmahalveringstid til en verdi nær Gd-DTPA. Som et resultat av dette, forbedres blodsignalet vesentlig.
Den passende plassering av BHEM i disse eksempler viser viktigheten av dette aspekt. Tilsatsen av stert hydrofile grupper til MS-301 eller MS310 forbedrer bindingen til en viss grad. Anordningen av fosfatgruppen i MS-315 og MS-321 mellom IEM og PPBM kan tillates den fullt hydrofobe overflate av PPBM og virke med det indre av HSA-setene og samtidig skape nye fordelaktige interaksjoner (for eksempel elektrostatisk eller hydrogenbinding) mellom forbindelsen og "ankel"-regionen i HSA-setene. Spesielt er det mulig at de negativt ladde fosfatgruppene er anbrakt slik at de virker bra med de positivt ladde residuer som står oppstilt langs "ankel"-regionen.
Som indikert over, kan prosentøkningen i AUC-konsentrasjonen avhenge av tiden da målingene ble utført. For eksempel økte tilsatsen av fosfat BHEM til MS-310 for å gi MS-321 AUC-konsentrasjon for 0-10 minutter fra 1,8 til 3,2 nM min., en 78 % økning. Imidlertid økte AUC-konsentrasjonen for 0-30 minutter fra 2,46 til 5,57 mN min., en 126 % økning.
De foretrukne kontrastmidler er:
De mest foretrukne kontrastmidler inneholdende chelateringsligander ifølge oppfinnelsen er MS-317, MS-322, MS-325 og MS-328. Den mest foretrukne er MS-325.
Ytterligere egenskaper for kontrastmidlene
Siden ulike chirale former av medikamenter eller biomolekyler kan påvirke deres ytelse in vivo, vil det sammen sannsynligvis være sant for de aktuelle kontrastmidlene. For hvert gitte chirale senter kan hver form ha høyere relaksivitet, blodhalveringstid, lavere toksisitet, færre metabolitter eller noen annen fordel eller kombinasjon av disse fordeler. Disser chirale former vil være foretrukket.
For å lette administrasjonen av opptak, bør kontrastmidlene ha god vannløselighet. Fortrinnsvis er kontrastmidlene løselige i en konsentrasjon på minst 1,0 mM, mer foretrukket lOmM og mest foretrukket lOOmM i vann ved romtemperatur.
For injisering bør de formulerte midler har kun moderat viskositet for å gi raske, hen-siktsmessige injeksjoner. Viskositeten bør være mindre enn 10,20xl0"<4>kg-s/m<2>(10 centipoise), eller foretrukket mindre enn 5, 10 x 10"<4>kg-s/m<2>(5 centipoise), eller mest foretrukket mindre enn 2,04 x 10 A kg-s/m<2>(2 centipoise).
For injisering bør de formulerte midler heller ikke har overdreven osmolalitet, da dette kan øke toksisitet. Osmolaliteten bør være mindre enn 3000 milliosmoles/kg, mer foretrukket mindre enn 2500 milliosmoles/kg eller mest foretrukket mindre enn 900 mil-liosmoles/kg.
Anvendelse av kontrastmidlene
Det er også tilrettelagt for at IEM kan omfatte et farmasøytisk akseptabelt salt. Farma-søytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen innbefatter de avledet fra uorganiske eller organiske syrer eller baser. Innbefattet blant slike syresalter er de følgende: acetat, adi-pat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamforat, kam-forsulfonat, syklopentranpropionat, diglukonat, didecylsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glycerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydro-bromid, hydroiodid, 2-hydroksyetan-sulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalen-sulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenyl-propionat, pikrat, piva-lat, propionat, succinat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undecanoat. Basesalter innbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter så som natrium- og kaliumsalter, jordalkalime-tallsalter så som kalsium-, og magnesium- og sinksalter, salter med organiske baser så som disykloheksylaminsalter, N-metyl-D-glukamin, og salter med aminosyrer så som argining, lysin og så videre. Ytterligere kan de basiske nitrogenholdende grupper kva-terniseres med sådanne midler som lager alkylhalider, såsom metyl, etyl, propyl og bu-tylklorid, bromider og iodider; dialkylsulfater så som dimetyl, dietyl, dibutyl og diamyl-sulfater, langkjedene halider så som decyl, lauryl, myristyl og stearylklorider, bromider og iodider, aralkylhalider så som benzyl og fenetylbromider og andre. Vann eller oljelø-selige eller dispersible produkter erholdes derved. De foretrukne salter ifølge oppfinnelsen er N-metyl-D-glukamin, kalsium og natriumsalter.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen omfatter enhver av komplek-sene som er farmasøytisk akseptable salter derav sammen med enhver farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvant eller vehikkel. Farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanter og vehikler som kan anvendes i de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen, innbefatter, men er ikke begrenset til, ionebyttere, aluminiumoksid, aluminiumstearat, lecitin, serumproteiner, så som humant serumalbumin, buffersubstanser så som fosfater, glycin, sorbinsyre, kaliumsorbat, TRIS (tris(hydroksymetyl)aminometan), partielle gly-ceridblandinger av mettede vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter så som proteinsulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, natriumklorid, sinksalter, kolloidalt silisiumoksid, magnesiumtrisilikat, polyvinylpyrrolidon, cellulosebaserte substanser, polyetylenglykol, natriumkarboksymetylcellulose, polyakrylater, vokser, polyetylen-polyoksypropylen, blokkpolymerer, polyetylenglykol og ullfett.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan de farmasøytiske sammensetninger være i form av et sterilt injiserbart preparat, for eksempel en steril injiserbar vandig eller oleaginøs supspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres ifølge kjente teknikker ved anven- deise av egnede dispersjons- eller våtgivende midler og suspensjonsmidler. Det sterilt injiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteral-akseptabel diluent eller løsningsmiddel, for eksempel som en oppløsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikle løsningsmidler som kan anvendes, er vann, Ringers løsning og isotonisk natriumkloridløsning. Ytterligere er sterile, fikserte oljer konvensjonelt anvendt som et løsningsmiddel eller suspensjonsmedium. For dette formål kan enhver ren fiksert olje anvendes innbefattende syntetiske mono-eller diglycerider. Fettsyrer så som oleinsyre og dens glyeeridderivater, er anvendelige ved fremstilling av injiserbare preparater, slik også naturlig farmasøytisk akseptable oljer så som olivenolje eller lakserolje, spesielt i deres polyoksyetylerte versjoner. Disse oljeløsninger eller suspensjoner kan også inneholde en langkjedet alkoholdiluent eller dispersant så som Ph. Heiv, eller lignende alkohol.
Da de aktuelle kontrastmidlene binder til plasmaproteiner, i noen tilfeller avhengig av dose og injiseringshastighet, kan bindingssetene på plasmaproteiner bli mettet. Dette vil føre til en redusert binding av midlet og kan kompromittere halveringstid eller tolerabi-litet. Følgelig kan det være ønskelig å injisere midlet forhåndsbundet til et sterilt albumin eller astma-erstatningsløsning. Alternativt kan et apparat/sprøyte anvendes som inneholder kontrastmidlet og blander det med blod trukket opp i sprøyten, og dette rein-jiseres i pasienten.
Chelateringsligandene og de diagnostiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, parenteralt, ved inhalasjonsspray, topikalt, rektalt, nasalt, bukalt, vaginalt eller via et implantert reservoar i doseringsformuleringer inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanter og vehikler. Benevnelsen "parenteral" som anvendt heri, innebefatter subkutan, intravenøst, intramusku-lært, intra-artikulært, intrasynovialt, intrasternalt, intratekalt, intrahepatisk, intralesjonalt og intrakraniell injeksjon eller infusjonsteknikker.
Når de administreres oralt kan de diagnostiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen administreres i enhver oral akseptabel doseringsform innbefattende, men er ikke begrenset til, kapsler, tabletter, vannløselige suspensjoner eller løsninger. I det tilfellet av tabletter for oral anvendelse hyppig bærere som innbefatter laktose og maisstivelse. Smøremidler, så som magnesiumstearat, settes også til. For oral administrasjon i en kapselform, innbefatter anvendelige diluenter laktose og tørket maisstivelse. Når vandige supsensjoner kreves for oral anvendelse, kombineres den aktive ingrediens med emulsjons- og suspensjonsmidler. Dersom ønskelig kan også visse søtningsstoffer, smakstilsetninger eller fargestoffer settes til.
Alternativt, når det administreres i form av suppositorier for rektal administrasjon, kan diagnostiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å blande midlet med en passende ikke-irriterende eksipient som er fast ved romtemperatur, men flytende ved rektal temperatur og derfor vil smelte i rektum for å frigi medikamentet. Slike materialer innbefatter kakaosmør, bivoks og polyetylenglykoler.
Som vist tidligere, kan de diagnostiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen også administreres topikalt, spesielt når mål for behandlingen innbefatter områder eller organer som er lett tilgjengelig ved topikal applikasjon, innbefattende nye, hud eller den nedre intestinale trakt. Passende topikale formuleringer fremstilles lett for hver av disse områder eller organer.
Topikal applikasjon for den nedre intestinale trakt kan utføres i en rektal suppositorie-formulering (se over) eller i en passende klysterformulering. Topikal-transdermale lap-per kan også anvendes.
For topikal applikasjon kan de diagnostiske sammensetninger formuleres i en passende salve inneholdende den aktive komponent suspendert eller oppløst i en eller flere bærere. Bærere for topikal administrasjon av ligandene ifølge oppfinnelsen innbefatter, men er ikke begrenset til mineralolje, flytende petrolatum, hvit petrolatum, propylen-glykol, polyoksyetylen, polyoksypropylenforbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan de diagnostiske sammensetninger formuleres i en passende losjon eller krem inneholdende de aktive forbindelser suspendert eller oppløst i en eller flere farma-søytiske akseptable bærere. Passende bærere innbefatter, men er ikke begrenset til, mineralolje, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, cetylestervoks, cetearylalkohol, 2-oktyl-dodekanol, benzylalkohol og vann.
For oftal anvendelse kan de diagnostiske sammensetninger formuleres som mikroniserte suspensjoner i isoton, pH-justert sterilt salin, eller fortrinnsvis i form av løsninger i isoton, pH-justert sterilt saling, enten med eller uten et konserveringsstoff så som benzy-lalkoniumklorid. Alternativt kan de diagnostiske sammensetninger ved oftal anvendelse formuleres i en salve så som petrolatum.
For administrasjon ved nasal aerosol eller inhalasjon fremstilles de diagnostiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen i henhold til teknikker som er kjent innen faget for farmasøytisk formulering, de kan fremstilles som løsninger i saline, ved anvendelse av benzylalkohol eller andre passende konserveringsmidler, absorpsjonspromotere for å fremme biotilgjengelighet, fluorkarboner og/eller andre konvensjonelle oppløsnings-eller dispersjonsmidler.
Dosering avhenger av følsomhet ovenfor den diagnostiske avbildingsinstrumentering, samt sammensetning av kontrastmidler. For eksempel fordrer et kontrastmiddel inneholdende en svært paramagnetisk substans, for eksempel gadolinium (III), ved MRI-avbildning generelt en lavere dosering enn et kontrastmiddel inneholdende en paramagnetisk substans med et lavere magnetisk moment, for eksempel jern (III). Fortrinnsvis vil dosene være i området 0,001-1 mol/kg kroppsvekt pr. dag av den aktive metall-li-gandkompleks. Mer foretrukket vil doseringene være i området 0,005-0,05 mmol/kg kroppsvekt pr. dag.
Det skal imidlertid forstås at en spesifikk doseringskur for enhver spesiell pasient også vil avhenge av en rekke faktorer innbefattende alder, kroppsvekt, generell helsetilstand, kjønn, diet, administrasjonstidspunkt, ekskresjonshastighet, medikamentkombinasjon og den behandlende lages evaluering.
Dersom applikasjonen er MRI-avbildning, utføres MRI-avbildning etter administrasjon av den passende dose av kontrastmidlet.
Valg av pulssekvens (inversjonsgjenerhvervelse), IR; spinn ekko, SE, ekkoplanar, EPI; tid for flying, TOF; turbo-flash; gradientekko, GE) og verdiene av avbildningspara-me-teret (ekkotid, TE; inversjonstid, TI; repetisjonstid, TR: flippvinkel etc.) fikk styres av den diagnostiske informasjonssøker. Generelt gjelder at dersom en ønsker å erholde Trveid avbildning, bør TE være mindre enn 30 millisekunder (eller minimumsverdien) for å maksimere Ti-veing. Motsatt dersom man ønsker å måle Ti, bør TE være større enn 30 millisekunder for å minimere konkurrerende Ti. TI og TR vil forbli om lag det samme for både Ti- og T2-veid avbildninger; TI og TR er henholdsvis generelt i området 5-1000 og 2-1000 millisekunder.
De aktuelle MRI-kontrastmidlene er anvendelige ved generell avbildning av tumorer, blod-hjerne-barriere nedbrytelse og andre lesjoner. Dessuten er de svært anvendelige ved eksaminering av perfusjon, dvs. blodstrøm inn og ut av vev (hjertet, hjerne, ben, lunger, tumorer etc.) og blodkar (MR-angiografi). Ytterligere kan midlene anvendes til å fremme signalendringer i hjernen under kognitive hendelser (funksjonell MRI).
Det er lagt til rette for at kontrastmidlene også kan anvendes for å fremme en diagnostisk røntgenavbildning samt ultralyd og lysavbildning. I disse tilfeller vil doseringene av midlet være om lag lik det i MRI-verdi (0,001-10 mmol/kg). For nukleær avbildning vil imidlertid doseringene være ved spornivåer. For alle disse teknikker er anvendelsen og administrasjon av kontrastmidlene og innstillingene på av-bildningsmaskinene kjent innen faget eller anvender alminnelig aksepterte prinsipper.
For at oppfinnelsen skal forstås mer fullstendig, er de følgende eksempler gitt.
EKSEMPLER
Eksperimentelt
Dersom intet annet er indikert, erholdes alle materialer fra kommersielle leverandører og anvendes uten ytterligere rensing. THF ble destillert fra kaliumbenzofenonketyl umiddelbart før anvendelse. Metylenklorid ble destillert over kalsiumhydrid. Alle kolonnekromatografi ble utført under nitrogen ved flash-metode beskrevet av Still med kiselgel (230-400 mesh, EM-separasjon). Alle reaksjoner ble overvåket ved tynnsjikt-kromatografi (TCL) utført på aluminiumsstøttet kiselgel 60 F254,0,2-mm plater (EM-separasjon), og forbindelsene ble visualisert under UV-lys (254 nm), Ninhydrin-Pluss reagent eller Dragendorffs reagens (begge Alltech) påfølgende oppvarming. Rutinepro-ton NMR-spektra ble registrert ved 300 MHz i CDCI3med TMS som intern standard, unntak for spektrum registrert i D2O. Koblingskonstanter (J) er gitt i Hertz (Hz).P NMR-spektra ble erholdt ved 121,4 MHz.
Fremstilling av fosforamiditt- intermediat
A. Serinet<y>lendiaminamid
Serin metylester hydroklorid (36,03 g, 232 mmol) ble oppløst i 400 ml etylendiamin og rørt ved romtemperatur ved 161. Etylendiaminet ble fjernet ved fordampning ved redusert trykk. Resten ble oppløst i 80 ml 4 N NaOH og ble konsentrert under redusert trykk. Dette material ble oppløst i metanol (150 ml), filtrert og konsentrert to ganger. Denne resten ble suspendert i metylenklorid (150 ml), og metanol (5-10 ml) ble satt til ved oppvarming inntil den oljede rest ble løst opp. Løsningen ble tørket over Na2S04, filtrert gjennom celitt og konsentrert. Det viskøse oljeprodukt ble båret videre uten ytterligere rensing.
B. 2- Hvdroksvmetvldietylentriamin Trihvdroklorid
Det ubehandlede amid (<230 mmol) ble oppløst i 100 ml THF. Boran THF (1150 ml, 1,0 M) ble langsomt satt til under den omrørte løsning. Reaksjonen ble deretter tilbake-løpt under argon i 161. Det overflødige boran ble brått avkjølt ved forsiktig tilsats av 250 ml etanol ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Konsentrert HC1 (100 ml) ble langsomt satt til under avkjøling, og løsningen ble deretter tilbakeløpt i 241. Produktblandingen ble konsentrert under redusert trykk og ble krys-tallisert fra MeOH/EtOH. Dette kan gi 39,92 g hvitt faststoff (71% fra metylester).
C. 1 - Hydroksvmetvl- DTPA- penta- t- butylester ( I)
En løsning av hydroksymetyl dietylentriamin trihydrokloridet (30,25 g, 124,70 mmol) og diisopropyletylamin (218 ml, 1,25 mol) i 300 ml tørr DMF ved romtemperatur under N2ble tilsatt t-Butyl bromacetat (126 ml, 0,78 mol) og rørt i 24 t ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter dampet av in vacuo, resten ble oppløst i EtOAc og ekstra-hert med H20, NaHC03 (mettet), H20 og NaCl (mettet). Resten ble renset ved kisel-gelkromatografi (kun CHCI3-CHCI3: MeOH =100:1) for å gi det rene produkt (olje, 70,12 g, 81,7%):Rf (CHCbiMeOH = 10:1) 0,54, (eter: heksaner = 2:1) 0,23; 'H-NMR (CDCI3) d 1,44 (brs, 45H), 2.44-3.06 (m, 6H), 3.24 og 3.29 (hver d, hver 1H, J = 16,8), 3.34-3.58 (m, 10H), 3.66 (dd, 1H, J = 11.2, 5.3), 4.20-4.70 (br, 1H).
D. Fosforamiditt- intermediat ( 2)
En rørt løsning av penta-t-butylester (1) (12,88 g, 18,71 mmol) og diisopropyletylamin (4,55 g, 36 mmol) i destillert CH2C12(100 ml) ble tilsatt 2-cyanoetyl N,N-diisopropyl-klorofosforamidit (5,92 g, 25 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 21, og løsningen ble fortynnet med 100 ml CH2C12og vasket med iskald 10% NaHC03-Løsning (100 ml), H20 (100 ml) og saltvann (100 ml) og tørket over MgSC«4. Det organiske sjikt ble dampet inn for å gi råproduktet i form av en blekgul olje (2). Denne råolje kan anvendes for den neste koblingsreaksjon uten ytterligere rensing.
Eksemplene 1-6 under viser at syntesen av noen av de foretrukne kontrastmidler ifølge oppfinnelsen i henhold til det følgende generaliserte skjema:
Syntese av fosfodiesterligander
Eksempel 1
Fremstilling av MS- 315 - ( 2)-( 3a)-( 4a)-( 5a)
A. n- Oktyloksyfosfat ( 3a)
Fremstilt fra et ubehandlet fosforamiditintermediat (2) (fremstilt fra 4,40 g, 6,40 mmol 1-hydroksymetyl-DTPA-penta-t-butylester (1) den samme fremgangsmåte beskrevet for (3d) og renset ved kiselgel kolonnekromatografi (CHCl3/MeOH) [2,71 g, 44,7% totalt utbytte fra (2)]. Rf (CHCL3 : MeOH = 10 : 1) 0,33.
B. n- Oktyl fosfodiester ( 4a)
Fremstilt fra fosfatet (3) (2,70 g, 2,84 mmol) ved den samme fremgangsmåte som beskrevet for (4e) (2,17 g, 85,1%).
C. MS- 315 ( 5a^ >
En løsning av (4a) (2,16 g, 2,41 mmol) i trifluoreddiksyre (20 ml) stående ved romtemperatur i 11. Løsningsmidlet ble dampet inn, og resten ble oppløst i 5 ml H2O. Løsningen ble renset med Cig revers fase kiselgelkolonne (Sep-Pak forpakket patron, Waters) (bare H20 - CH3CN : H20 = 1 : 4) for å gi det rene produkt (5a) (1,13 g, 76,2%). 3IP-NMR (D20) D2.3.
Eksempel 2
Fremstilling av MS- 317 - ( 2M3b)-( 4b)-( 5b)
A. 5- fenvl- l- pentyloksvfosfat ( 3b)
Fremstilt fra et ubehandlet fosforamidit intermediat (2) (fremstilt fra 2,72 g, 3,96 mmol 1-hydroksy-DTPA-penta-t-butylester (1)) ved samme fremgangsmåte beskrevet for (3d) med unntak av at råproduktet (3b) ble anvendt for den neste reaksjon uten kiselgel kolonnekromatografi (4,28 g råprodukt). Rf (CHC13: MeOH = 10 : 1) 0,26.
B- 5- fenvl- l- pentvl fosfodiester ( 4b)
Fremstilt fra fosfatet (3b) ved den samme fremgangsmåte som beskrevet for (4e) med unntak av råproduktet ble renset med Sephadex LH 20 kromatografi (2,72 g rå). Rf (CHC13 :MeOH = 10 : 1)0,11.
C. MS- 317 ( 5b)
Fremstilt fra råproduktet (4b) (2,72 g) ved den samme fremgangsmåte som beskrevet for (5a) [1,12 g, 43,5% totalt utbytte fra fosforamidit intermediat (2)].<3>IP-NMR (D20) d0,l.
Eksempel 3
Fremstilling av MS- 322 - f2Vf3cM4cM5cfl
A. 2-( 4- Bifenvlyl>- 1- etoksvfosfat ( 3c)
Fremstilt fra et renset fosforamidat intermediat (2) (3,50 g, 3,87 mmol) ved den samme fremgangsmåte som beskrevet for (3d) med unntak av råproduktet av (3c) (4,13 g råprodukt) ble anvendt for den neste reaksjon uten kiselgel kolonnekromatografi.
B. 2- ( 4- Bifenvlyl) - 1- etyl fosfodiester ( 4c)
Fremstilt fra fosfatet (3c) (4,13 g råprodukt) ved den samme fremgangsmåte som beskrevet for (4e) med unntak av råproduktet ble renset med Sephadex LH 20 kromatografi (2,34 g råprodukt).
C. MS- 322 ( 5c)
Fremstilt fra råproduktet (4c) (2,34 g) ved den samme fremgangsmåte som beskrevet for (5a) [1,15 g, 43,5% totalt utbytte fra fosforamidit intermediat (2).<3>IP-NMR (D20) d3.7.
Eksempel 4
Fremstilling av MS- 323 - ( 2)-( 3d)-( 4dM5)
A. 10- Fenyl- l- dekanoksv fosfat ( 3d)
Et renset fosforamidiat (2) (15,20 g, 16,81 mmol) i dest. H3CN (50 ml) ble tilsatt 10-fenyl-l-dekanol) (9,00 g, 38,39 mmol) og lH-tetrazol (2,36 g 33,70 mmol) i dest. CH3CN (50 ml). T-butylhydroperoksid (90%, 2733 ml, 21,00 mmol) ble tilsatt og rea-gert og fikk stå i 11 ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble konsentrert in vacuo (ca. 10 ml), og resten ble delt mellom AcOEt og H20. Det organiske sjikt ble vasket med H20 og NaCl (mettet), tørket over MgSC«4 og inndampet. Resten ble renset med kiselgel kolonnekromatografi (kun heksaner - heksaner: eter = 1 : 1 og deretter CHC13: MeOH = 100 : 1 - 50 : 1) for å gi produktet (3d) (14,12 g, 79,7%).
Rf (CHC13: MeOH =10:1) 0,35.
B. 10- Fenyl- l- dekanyl fosfodiester ( 4d)
Fremstilt fra fosfat (3d) (12,27 g, 11,65 mmol) ved den samme fremgangsmåte for (4e)
(10,52 g, 90,3%).
Tf (CHC13: MeOH =10:1) 0,15.
C. MS- 323 ( 5d)
Blandingen av (4d) (10,50 g, 10,50 mmol) i CHC1 (spormetallkvalitet, 15 ml) og eter (15 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten, og eter ble dampet av in vacuo. Det resulterende vandige sjikt, (pH < 0) ble tilsatt cNaOH for å justere pH til 1,5. Det preci-piterte hvite faststoff ble oppsamlet ved filtrasjon og vasket med fortynnet HC1-løsning (pH 1,5, 3 ganger, 100 ml hver) og eter (3 ganger, 200 ml hver). Det viste hvite faststoff ble tørket under pumpe i 241 ved romtemperatur for det rene produkt (5d) (6,80 g, 90,0%).<31>P-NMR (D20 + NaOD, pH = 13,5) d4,9.
Eksempel 5
Fremstilling av MS- 325 - ( 2M3e)-( 4eM5e)
A. 4. 4- Difenylsvkloheksvloksv fosfat ( 3e)
Fremstilt fra et renset fosforamidit intermediat (2) (4,52 g, 5,00 mmol) ved den samme fremgangsmåte som beskrevet for (3d) med unntak av kiselgel kolonnekromatografi oppløsninger (bare CH2C12- CH2C12 : MeOH = 100 : 1) (2,97 g, 55,4%). Rf (CHC13: MeOH = 10 : 1)0,47.
B. 4, 4- difenylsvkloheksyl fosfodiester ( 4e)
En oppløsning av (3e) (2,14 g, 2,00 mmol) i 2 M NH3-MeOH (30 ml) ble rørt ved romtemperatur i 5 t. Oppløsningen ble dampet av og resten (4e) (2,00 g, 98,3%) ble anvendt for den neste reaksjon uten videre rensing.
Rf (CHC13: MeOH =10:1) 0,12.
C. MS- 325 ( 5e)
Blandingen (4b) (2,00 g, 1,96 mmol) i cHCl (spormetallkvalitet, 5 ml) og eter (5 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlene ble dampet av, resten ble triturert med H20 (100 ml). Det resulterende bunnfall ble filtrert og vasket med H20 (5 ganger, 10 ml hver) og eter (5 ganger, 50 ml hver). Det faste produkt ble tørket under pumpe ved romtemperatur i 24 t for å gi det ene produkt (5b) (1,18 g, 81,5%). 31P-NMR (D20 + NaOD, pH= 13,5) d-0,3.
Eksempel 6
Fremstilling av MS- 328 - ( 2M3fH4f)-( 5f)
A. 4, 4- bis( 4- Metoksyfenyl) pentyl fosfat ( 3f)
Fremstilt fra 32,5 g (36 mmol) av råproduktet fosforamidit (2) og 4,4-bis (4-Metoksyfenyl) pentanol (21,06 g 70 mmol) ved fremgangsmåte beskrevet for (3d). Kromatografi ble utført i 50% EtOAc/heksan for å gi 18,27 g av en gul olje som var svært forurenset med utgangsalkoholen. Rf (50% EtOAc/Heksan) 0,4.
B. 4. 4- bis ( 4- Metoksvfenvl) pentyl fosfodiester ( 4f)
En oppløsning av (3f) (18,27 g) ble fremstilt ved den sammen fremgangsmåte beskrevet for (4e) (17,26 g).
C. MS- 328 ( 5f)
Fremstilt fra (4f) (17,26 g) ved fremgangsmåten for (5a) med et utbytte på 4,88 g av hvitt faststoff (4,87 mmol, 13% utbytte fra fosforamidit).<3>IP-NMR (D20) d2.3.
Eksempel 7
In situ formulering av N- metyl- glukaminsaltet av gadoliniumkomplekset av 5 a ( MS-315) ( 200 mM, 5 ml)
Gadoliniumoksid (Gd203) (0,181 g, 0,5 mmol), forbindelse (5a) (92 vekt%, 0,703 g, 1,05 mmol) og N-metyl-glukamin (NMG) (4,1 g, 3,6 mmol) ble veid i et reagensrør. De-ionisert vann (3,5 ml) ble satt til, og blandingen ble rørt ved 95°C i 7 t, hvoretter løsningen ble avkjølt i romtemperatur, og volumet ble justert til 5,0 ml med de-ionisert vann. Løsningen ble filtrert gjennom et 2 x IO"<6>m (2 mikron) filter for å gi en vandig løsning av tittelforbindelsen.
Eksempel 8
In situ formulering av N- metyl- glukaminsaltet av gadoliniumkomplekset av 5b ( MS-317) ( 200 mM. 4 ml).
Gadoliniumoksid (Gd203) (0,145 mmol), forbindelse (5b) (81 vekt%, 0,706 g, 0,84 mmol) og N-metyl-glukamin (NMG) (0,60 g, 8,1 mmol) ble veid i et reagensrør. De-ionisert vann (3 ml) ble satt til, og blandingen ble rørt ved 95°C i 6 t, hvoretter løs-ningen ble avkjølt til romtemperatur, og volumet ble justert til 4,0 ml med de-ionisert vann. Løsningen ble filtrert gjennom et 2 x 10"<6>m (2 mikron) filter for å gi en vandig løsning av tittelforbindelsen.
Eksempel 9
In situ formulering av N- metyl- glukaminsaltet av gadoliniumkomplekset av 5 c ( MS-322) ( 200 mM. 4 ml)
Gadoliniumoksid (Gd203) (0,145 g, 0,4 mmol), forbindelse (5c) (79 vekt%, 0,729 g, 0,84 mmol) og N-metyl-glukamin (MNG) (0,61 g, 3,1 mmol) ble veid i et reagensrør. De-ionisert vann (3 ml) ble satt til, og blandingen ble rørt ved 95°C i 61, hvoretter løs-ningen ble avkjølt i romtemperatur, og volumet ble justert til 4,0 ml med de-ionisert vann. Løsningen ble filtrert gjennom et 2 x IO"<6>m (2 mikron) filter for å gi en vandig løsning av tittelforbindelsen.
Eksempel 10
In situ av N- metyl- glukaminsaltet av gadoliniumkomplekset av 5e ( MS- 325) ( 200 mM, 5 ml)
Gadoliniumoksid (Gd203) (0,181 g, 0,5 mmol), forbindelse (5e) (95 vekt%, 0,820 g, 3,5 mmol) og N-metyl-glukamin (NMG) (0,68 g, 3,5 mmol) ble veid i et reagensrør. De-ionisert vann (3,5 ml) ble satt til, og blandingen ble rørt ved 95 °C i 61, hvoretter løs-ningen ble avkjølt i romtemperatur, og volumet ble justert til 5,0 ml med de-ionisert vann. Løsningen ble filtrert gjennom et 2 x IO"<6>m (2 mikron) filter for å gi en vandig løsning av tittelforbindelsen.
Eksempel 11
In situ formulering av N- metyl- glukaminsaltet av gadoliniumkomplekset av 5f ( MS-328^) ( 200 mM. 5 mf)
Gadoliniumoksid (Gd203) (0,181 g, 0,5 mmol), forbindelse (5e) (97 vekt%, 0,850 g, 1,05 mmol) og N-metyl-glukamin (NMG) (0,62 g, 3,2 mmol) ble veid i et reagensrør. De-ionisert vann (3,5 ml) ble satt til, og blandingen ble rørt ved 95°C i 61, hvoretter løsningen ble avkjølt i romtemperatur, og volumet ble justert til 5,0 ml med de-ionisert vann. Løsningen ble filtrert gjennom et 2 x 10"<6>m (2 mikron) filter for å gi en vandig løsning av tittelforbindelsen.
Eksempel 12
Fremstilling av N- metyl- glukaminsaltet av gadoliniumkomplekset av 5b ( MS- 317) Gadoliniumoksid (Gd203) (0,50 g, 1,38 mmol), forbindelse (5b) (87 vekt%, 1,87 g, 2,5 mmol) og N-metyl-glukamin (NMG) (1,53 g, 7,8 mmol) ble veid i et reagensrør. De-ionisert vann (8 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 95°C i 61, deretter ble oppløs-ningen kjølt til romtemperatur og volumet justert til 9,0 ml med de-ionisert vann. Løs-ningen ble ladet på en 10-g Sep-Pak® kolonne og eluert med vann. Løsningen ble dampet inn under redusert trykk, og den faste, hvite glassaktige rest ble tørket ved høyva-kuum i 481. Utbytte: 3.50 g (2.48 mmol, 99%). Anal. Calc. for (NMH<*>)3[Gd/5e<5>")
(H20] (C4H9iGdN603oP); C, 40.08; H, 6.51; N, 5.97; Gd, 11.16.
Funnet: C, 40.24; H, 6.69; N, 5.88; Gd, 10.11.
Eksempel 13
Fremstilling av N- metyl- glukaminsaltet av gadoliniumkomplekset av 5d ( MS- 323) Gadolinium klorid heksahydrat (GdCl3<0>6H20) (2,11 g, 5,68 mmol), forbindelse 5d (74 vekt%, 5,82 g, 5,98 mmol) og N-metyl-glukamin (NMG) (6,06 g, 31 mmol) ble veid i en 50 ml rundbunnet kolbe. De-ionisert vann (16 ml) ble satt til, og deretter ble blan dingen rørt ved 95°C i 41 og avkjølt ved romtemperatur. Oppløsningen ble ladd på en C-18 kolonne (200 g) og eluert med vann-metanol 1:1 blanding. Løsningen ble dampet inn under redusert trykk for å gi et hvitt, glassaktig faststoff. Utbytte: 8,0 g (5,41 mmol, 95%). Anal. Calcd. for (NMGH<*>)3[Gd(5d<5>") (H20] (CsiHjooGdNeOaoP): C, 42.27; H, 6.82; N, 5,69; Gd, 10.64. Funnet: C, 42.04; H, 7,03; N, 5.83; Gd, 9.55.
Eksempel 14
Det følgende kontrastmiddel har en binding til HSA på over 95%.
Det er vist å ha en AUC-kons. (i 0 til 10 minutter) 100% eller mye større enn den med følgende analog:

Claims (11)

1. Chelateringsligand valgt fra de følgende strukturer:
eller Gd(lll)-komplekset derav eller deres farmasøytisk akseptable salter.
2. Farmasøytisk akseptabelt salt ifølge krav 1, hvor saltet er valgt fra gruppen bestående av kalsium, natrium, N-metyl-glukamin samt blandinger derav.
3. Diagnostisk avbildningskontrastmiddel som har den følgende struktur:
hvor Ph = fenyl eller farmasøytisk akseptable salter derav.
4. Farmasøytisk akseptabelt salt ifølge krav 3, hvor saltet er N-metyl-glukamin.
5. Diagnostisk sammensetning av et Gd(lll)-kompleks ifølge ethvert av kravene 1-4 eller farmasøytisk tilsvarende salt derav samt et bæremiddel, adjuvant eller vehikkel.
6. Diagnostisk sammensetning ifølge krav 5, ytterligere omfattende en fri organisk ligand eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Anvendelse av et Gd(lll)-kompleks ifølge ethvert av kravene 1 - 4 for fremstilling av en diagnostisk sammensetning for MR-avbildning for å undersøke vaskulaturen av et vev.
8. Anvendelse av et Gd(lll)-kompleks ifølge ethvert av kravene 1 - 4 for fremstilling av en diagnostisk sammensetning for MR-avbildning for undersøkelse av perfusjonen i et vev.
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor nevnte vev er valgt fra gruppen bestående av en tumor, et hjerte, en hjerne, et ben, en lunge og en nyre.
10. Anvendelse av Gd(lll)-komplekset ifølge ethvert av kravene 1 - 4 for fremstilling av en diagnostisk sammensetning for MR-avbildning for overvåkning av en menneskehjerne under kognitive hendelser.
11. Anvendelse av et Gd(lll)-kompleks som definert i ethvert av kravene 1 - 4 for fremstilling av en diagnostisk sammensetning for MR-avbildning for bestemmelse av blodvolum i et vev.
NO19973510A 1995-02-01 1997-07-30 Diagnotiske avbildningskontrastmidler med forlenget blodretensjon NO326114B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38231795A 1995-02-01 1995-02-01
PCT/US1996/000164 WO1996023526A2 (en) 1995-02-01 1996-01-16 Diagnostic imaging contrast agents with extended blood retention

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO973510L NO973510L (no) 1997-07-30
NO973510D0 NO973510D0 (no) 1997-07-30
NO326114B1 true NO326114B1 (no) 2008-09-29

Family

ID=23508434

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19973510A NO326114B1 (no) 1995-02-01 1997-07-30 Diagnotiske avbildningskontrastmidler med forlenget blodretensjon
NO20081355A NO20081355L (no) 1995-02-01 2008-03-14 Kontrastmiddel

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20081355A NO20081355L (no) 1995-02-01 2008-03-14 Kontrastmiddel

Country Status (25)

Country Link
US (8) US6676929B2 (no)
EP (2) EP0806968B1 (no)
JP (4) JP4064458B2 (no)
KR (1) KR100403755B1 (no)
CN (3) CN100361711C (no)
AR (1) AR006510A1 (no)
AT (1) ATE342738T1 (no)
AU (1) AU689700B2 (no)
BR (1) BR9607136A (no)
CA (1) CA2211100C (no)
DE (3) DE122006000061I1 (no)
DK (1) DK0806968T3 (no)
ES (1) ES2274523T3 (no)
FI (1) FI973183A (no)
HK (2) HK1002551A1 (no)
IL (1) IL116847A (no)
IS (1) IS2505B (no)
MY (1) MY128089A (no)
NL (1) NL300253I2 (no)
NO (2) NO326114B1 (no)
NZ (1) NZ301181A (no)
PT (1) PT806968E (no)
TW (1) TW319763B (no)
WO (1) WO1996023526A2 (no)
ZA (1) ZA96417B (no)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW319763B (no) * 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
US6770261B2 (en) 1995-06-02 2004-08-03 Research Corporation Technologies Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents
US6713045B1 (en) 1995-06-02 2004-03-30 Research Corporation Technologies, Inc. Targeted magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological processes
DE19543077C2 (de) * 1995-11-13 1997-10-16 Schering Ag Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen als Ultraschallkontrastmittel
ATE268187T1 (de) * 1996-04-01 2004-06-15 Epix Medical Inc Bioaktivierte diagnostische bilderzeugungskontrastmittel
US5900228A (en) 1996-07-31 1999-05-04 California Institute Of Technology Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye
US5919967A (en) * 1997-04-11 1999-07-06 Epix Medical, Inc. Process for synthesizing phosphodiesters
US6495118B1 (en) 1997-09-26 2002-12-17 Schering Aktiengesellschaft Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging
DE19744004C1 (de) * 1997-09-26 1999-07-22 Schering Ag Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging
HUP0101245A3 (en) * 1997-10-02 2003-10-28 Epix Pharmaceuticals Inc Cambr Contrast-enhanced diagnostic imaging method for monitoring interventional therapies
US6713046B1 (en) 1997-10-27 2004-03-30 Research Corporation Technologies Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents
CA2307332C (en) * 1997-10-27 2008-09-16 California Institute Of Technology Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents
AU752812B2 (en) 1997-11-17 2002-10-03 Research Corporation Technologies, Inc. Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents
GB9912356D0 (en) 1999-05-26 1999-07-28 Btg Int Ltd Generation of microfoam
JP3848493B2 (ja) * 1999-06-30 2006-11-22 英三 盛 X線診断システム
CN1626246A (zh) * 1999-07-29 2005-06-15 埃匹克斯医药品股份有限公司 通过多位点结合的寻靶多体造影剂
ATE199557T1 (de) * 1999-09-09 2001-03-15 Schering Ag Calcium-komplex von (4r)-4-bis(carboxy- kappa.o)methyl amino-.kappa.n-6,9-bis (carboxy-
DE19944893C2 (de) * 1999-09-09 2001-09-20 Schering Ag Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.O11]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, dessen Salze und diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel
DE19964224B4 (de) * 1999-09-09 2005-09-01 Schering Ag Pharmazeutische Mittel enthaltend Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, tetrahydrogen (MS-325) und dessen Salze sowie Verfahren zur Herstellung der Mittel
US20030203879A1 (en) * 1999-09-09 2003-10-30 Schering Ag Calcium complex of [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexy)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.N6,.Kappa.N9,.Kappa 011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents
US6559330B1 (en) 1999-09-09 2003-05-06 Schering Aktiengesellschaft Calcium complex of [[(4r)-4-[bis{carboxy-.kappa.o)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.o)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents
EP1237593A1 (en) 1999-11-22 2002-09-11 Epix Medical, Inc. Imaging sexual response
US20030082106A1 (en) * 2000-01-22 2003-05-01 Aleksandr Nivorozhkin Magnetic resonance imaging using contrast agents bioactivated by enzymatic cleavage
US6673333B1 (en) 2000-05-04 2004-01-06 Research Corporation Technologies, Inc. Functional MRI agents for cancer imaging
US6656450B2 (en) 2000-07-17 2003-12-02 California Institute Of Technology, Inc. Macrocyclic magnetic resonance imaging contrast agents
US7029655B2 (en) 2000-10-04 2006-04-18 California Institute Of Technology Magnetic resonance imaging agents for in vivo labeling and detection of amyloid deposits
US6549798B2 (en) 2001-02-07 2003-04-15 Epix Medical, Inc. Magnetic resonance angiography data
TWI240632B (en) 2001-07-30 2005-10-01 Epix Medical Inc Purified peptides for peptide-based multimeric targeted contrast agents
TWI221406B (en) 2001-07-30 2004-10-01 Epix Medical Inc Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system
US8512680B2 (en) 2001-08-08 2013-08-20 Btg International Ltd. Injectables in foam, new pharmaceutical applications
EP1423136A4 (en) * 2001-08-10 2007-07-25 Epix Pharm Inc POLYPEPTIDE CONJUGATES HAVING INCREASED CIRCULATION HALF-VIES
WO2003029257A1 (de) * 2001-09-27 2003-04-10 Schering Aktiengesellschaft (ethylen)-(propylen/butylen)-phosphodiester-triaminpentaessigsäure-derivate
US7261876B2 (en) 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US7794693B2 (en) 2002-03-01 2010-09-14 Bracco International B.V. Targeting vector-phospholipid conjugates
CA2513044A1 (en) 2002-03-01 2004-08-05 Dyax Corp. Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US8623822B2 (en) 2002-03-01 2014-01-07 Bracco Suisse Sa KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
EP2014310B8 (en) 2002-03-01 2012-12-26 Dyax Corp. KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7226577B2 (en) 2003-01-13 2007-06-05 Bracco Imaging, S. P. A. Gastrin releasing peptide compounds
ES2557286T3 (es) 2003-03-03 2016-01-25 Dyax Corp. Usos de péptidos que se unen específicamente al receptor del HGF (cMet)
BRPI0410635A (pt) 2003-05-23 2006-06-13 Epix Pharm Inc isÈmeros enriquecidos e opticamente puros de ligantes de quelação e agentes de contraste
US7251520B2 (en) * 2003-07-08 2007-07-31 General Electric Company Method and apparatus of slice selective magnetization preparation for moving table MRI
AR047692A1 (es) * 2003-07-10 2006-02-08 Epix Medical Inc Imagenes de blancos estacionarios
CA2546227A1 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Btg International Limited Methods of preparing a foam comprising a sclerosing agent
US8048439B2 (en) 2003-11-17 2011-11-01 Btg International Ltd. Therapeutic foam
US7189879B2 (en) 2004-05-25 2007-03-13 Schering Ag Process for the production of 1-hydroxymethyl-1,3,5-triazapentane, trihydrochloride
DE102004026102B4 (de) * 2004-05-25 2006-08-24 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid
CA2569461A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-29 Kereos, Inc. Lipophilic derivatives of chelate monoamides
DE102004062258B3 (de) * 2004-12-23 2006-01-05 Schering Ag Hydroxypyridinon-Derivate, deren Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen
EP1845840B1 (en) 2005-01-26 2018-05-30 The Regents of the University of Colorado Methods for diagnosis and intervention of hepatic disorders
US8778299B2 (en) 2005-01-26 2014-07-15 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods for diagnosis and intervention of hepatic disorders
MX2007009354A (es) * 2005-02-03 2008-01-14 Epix Pharm Inc Metodos de perfusion en estado estable.
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
GB0509824D0 (en) 2005-05-13 2005-06-22 Btg Int Ltd Therapeutic foam
US20100098640A1 (en) * 2005-06-20 2010-04-22 Cohen Seth M Multidentate Pyrone-Derived Chelators for Medicinal Imaging and Chelation
KR100762357B1 (ko) * 2005-06-28 2007-10-05 원광대학교산학협력단 염증특이적 엠알 조영제 및 이의 제조방법
KR100762359B1 (ko) * 2005-06-28 2007-10-05 원광대학교산학협력단 신생혈관특이적 엠알 조영제 및 이의 제조방법
CA2614486C (en) * 2005-07-13 2014-09-16 Georgia State University Research Foundation, Inc. Contrast agent comprising a scaffold protein and a metal ion chelating site integrated therein
JP5377965B2 (ja) 2005-09-09 2013-12-25 ジョージア ステート ユニバーシティ リサーチ ファウンデーション、インコーポレイテッド 標的化された造影剤および造影剤を標的化するための方法
WO2007073792A1 (de) * 2005-12-19 2007-07-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 4,4-diphenylcyclohexanol
US20080058636A1 (en) 2005-12-29 2008-03-06 Epix Pharmaceuticals, Inc. Methods of myocardial imaging
DE102006025940B4 (de) * 2006-06-02 2009-11-05 Siemens Ag Dielektrisches Element, Verfahren zur Erzeugung von Magnetresonanzaufnahmen eines Untersuchungsobjekts und Verwendung des dielektrischen Elements
WO2008019123A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Georgia State University Research Foundation, Inc. Enzyme sensors, methods for preparing and using such sensors, and methods of detecting protease activity
WO2008022263A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Epix Pharmaceuticals, Inc. Methods for lymph system imaging
WO2008076365A2 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Georgia State University Research Foundation, Inc. Analyte sensors, methods for preparing and using such sensors, and methods of detecting analyte activity
DE102007002726A1 (de) * 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
WO2008108163A1 (ja) * 2007-03-06 2008-09-12 Konica Minolta Holdings, Inc. ガドリニウム化合物及びmri用造影剤
EP1982733A1 (en) * 2007-04-17 2008-10-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Use of a contrast agent for magnetic resonance imaging of endoleaks
WO2008144728A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Bracco Imaging S.P.A. Conjugates which bind a blood protein such as human serum albumin and methods of using the same in diagnostic and therapeutic applications
AU2009204427B2 (en) 2008-01-08 2013-10-03 Lantheus Medical Imaging, Inc. N-alkoxyamide conjugates as imaging agents
WO2009146099A2 (en) 2008-04-02 2009-12-03 Georgia State University Research Foundation, Inc. Contrast agents, methods for preparing contrast agents, and methods of imaging
WO2010107832A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Bracco Imaging Spa Lhrh-ii peptide analogs
WO2010121133A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 The General Hospital Corporation Multimodal imaging of fibrin
AR075900A1 (es) 2009-03-19 2011-05-04 Wyeth Llc Metodos para la preparacion de acidos (2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclico (5.2.0) non-1(7)-en-2-il)etil) fosfonico y sus precursores.
JP5676600B2 (ja) 2009-07-08 2015-02-25 ランセウス メディカル イメージング, インコーポレイテッド 造影剤としてのn−アルコキシアミド抱合体
US20110071403A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 Board Of Regents Of The University Of Texas System Functional near-infrared fluorescence lymphatic mapping for diagnosing, accessing, monitoring and directing therapy of lymphatic disorders
US20110077222A1 (en) 2009-09-30 2011-03-31 Mallinckrodt Inc. Sustained-Release Opiate and Opiate Derivative Compositions
JP5725561B2 (ja) 2009-10-15 2015-05-27 国立大学法人徳島大学 ジエチレントリアミン五酢酸誘導体の製造方法およびジエチレントリアミン五酢酸誘導体
EP2432191A1 (en) * 2010-09-15 2012-03-21 Alcatel Lucent Methods and systems for service delivery
CA2837598C (en) 2011-05-31 2021-06-01 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Method for assessment of hepatic function and portal blood flow
JP2015513551A (ja) 2012-03-05 2015-05-14 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニBracco Imaging S.P.A. 病的組織内への高分子輸送を評価するためのダイナミック造影mri法および薬剤
CN105452857B (zh) 2012-11-12 2019-06-28 科罗拉多州立大学董事会法人团体 评价慢性肝病的疾病严重性指标
TW201514188A (zh) 2013-03-13 2015-04-16 Lantheus Medical Imaging Inc 製備釓磷維塞三鈉單水合物之方法
US10471163B2 (en) 2013-09-13 2019-11-12 The General Hospital Corporation Activatable fibrin-binding probes
WO2015171543A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 California Institute Of Technology Mutant akt-specific capture agents, compositions, and methods of using and making
US10478120B2 (en) * 2014-05-17 2019-11-19 The Johns Hopkins University MRI-guided intraarterial catheter-based method for predicting territory of local blood brain barrier opening
US10471162B2 (en) 2014-06-20 2019-11-12 The General Hospital Corporation Collagen targeted imaging probes
WO2016149404A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 California Institute Of Technology Botulinum neurotoxin-specific capture agents, compositions, and methods of using and making
US10301358B2 (en) 2015-06-29 2019-05-28 Collagen Medical, LLC Collagen imaging compositions
CN115112898A (zh) 2015-07-15 2022-09-27 加州理工学院 Il-17f-特异性捕获剂、组合物以及使用和制造的方法
CN114890941A (zh) 2015-08-13 2022-08-12 通用医疗公司 用于mr分子成像的基于锰的螯合缀合物
CN115109120A (zh) 2016-04-04 2022-09-27 英蒂分子公司 Cd8-特异性捕获剂、组合物及使用和制备方法
EP3519425B1 (en) 2016-09-29 2024-02-28 Indi Molecular, Inc. Compositions for detection, inhibition and imaging of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (ido1) and methods of making and using same
WO2018085375A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Ohio State Innovation Foundation Methods for the iodination of biomolecules
EP3638687A1 (en) 2017-06-15 2020-04-22 Indi Molecular, Inc. Il-17f and il-17a-specific capture agents, compositions, and methods of using and making
EP3661563A4 (en) * 2017-07-31 2021-11-10 The Ohio State Innovation Foundation BIOMIMETIC NANOMATERIALS AND USES THEREOF
WO2019118592A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Massachusetts Institute Of Technology Cell-permeable imaging sensors and uses thereof
TWI667996B (zh) 2018-03-23 2019-08-11 中國醫藥大學附設醫院 乳房腫瘤輔助檢測模型及乳房腫瘤輔助檢測系統
US11919972B2 (en) 2018-11-02 2024-03-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Peptide libraries with non-canonical amino acids
WO2020097531A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Indi Molecular, Inc. Theranostic capture agents, compositions, and methods of using and making
WO2020186091A1 (en) 2019-03-12 2020-09-17 Indi Molecular, Inc. Cross-linked epitopes and methods of use thereof
US20200371101A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Indi Molecular, Inc. Compositions and methods relating to detection, inhibition, and imaging of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (ido1)
US11414460B2 (en) 2019-07-19 2022-08-16 Institute For Systems Biology KRAS-specific capture agents, compositions, and methods of making and using
WO2021219871A2 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. Anti-cd103 antibodies
WO2022098745A1 (en) 2020-11-03 2022-05-12 Indi Molecular, Inc. Compositions, delivery systems, and methods useful in tumor therapy
WO2022098743A1 (en) 2020-11-03 2022-05-12 Indi Molecular, Inc. Compositions, imaging, and therapeutic methods targeting folate receptor 1 (folr1)

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US488008A (en) * 1892-12-13 Method of forming dental crowns
DE450742C (de) 1924-12-04 1927-10-15 Arthur Korn Dr Verfahren zur drahtlosen UEbertragung von Bildern
US3632637A (en) 1968-02-13 1972-01-04 Arthur E Martell Hydroxyaryl-containing aminocarboxylic chelating agents
US4088747A (en) 1975-02-19 1978-05-09 Australian Atomic Energy Commission Phenolic amino-carboxylic acid radiopharmaceuticals
FR2354993A1 (fr) 1976-06-16 1978-01-13 Dabeer Procede pour la preparation de derives phenoliques d'acides hydroxyalcoyl-alcoylene-diaminoacetiques et de leurs sels
US4150047A (en) 1978-03-06 1979-04-17 Air Products And Chemicals, Inc. Process for preparing halogenated metal chelates
IN152852B (no) * 1978-08-09 1984-04-21 Gen Electric Co Ltd
US4352751A (en) 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
US4308249A (en) 1979-12-13 1981-12-29 G. D. Searle & Co. Radiopharmaceutical complexes of N-(tri-substituted alkyl)-iminodiacetic acids
US4361544A (en) 1980-03-03 1982-11-30 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibodies specific to intracellular tumor-associated markers
US4331647A (en) 1980-03-03 1982-05-25 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers
US4401647A (en) 1980-03-03 1983-08-30 The Regents Of The University Of Ca Radiolabeled neoglycopeptides
US4308149A (en) 1980-07-14 1981-12-29 Nalco Chemical Company Branched/cross-linked cationic phenol-formaldehyde polymers useful in wastewater treatment
US4647447A (en) 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
US4957939A (en) 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
DE3129906C3 (de) 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
US4472509A (en) 1982-06-07 1984-09-18 Gansow Otto A Metal chelate conjugated monoclonal antibodies
NL194579C (nl) 1983-01-21 2002-08-05 Schering Ag Diagnostisch middel.
FR2550449B1 (fr) 1983-08-12 1986-01-31 Commissariat Energie Atomique Agents de relaxation specifiques d'organes ou de pathologies, utilisables pour modifier les contrastes en imagerie medicale par resonance magnetique nucleaire
US4615879A (en) 1983-11-14 1986-10-07 Vanderbilt University Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application
SE463651B (sv) 1983-12-21 1991-01-07 Nycomed As Diagnostikum och kontrastmedel
GB8413772D0 (en) 1984-05-30 1984-07-04 Nyegaard & Co As Chemical compounds
GB8413849D0 (en) 1984-05-31 1984-07-04 Amersham Int Plc Nmr contrast agents
CA1260827A (en) 1984-08-31 1989-09-26 Richard C. Siegel Antibody-metal ion complexes
US4859451A (en) 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4687659A (en) 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4687658A (en) 1984-10-04 1987-08-18 Salutar, Inc. Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging
US4639365A (en) 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
US4746507A (en) 1985-04-02 1988-05-24 Salutar, Inc. EDHPA based contrast agents for MR imaging, apparatus and methods
US4899755A (en) * 1985-05-08 1990-02-13 The General Hospital Corporation Hepatobiliary NMR contrast agents
US5250285A (en) 1985-05-08 1993-10-05 The General Hospital Corporation Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging
US4880008A (en) 1985-05-08 1989-11-14 The General Hospital Corporation Vivo enhancement of NMR relaxivity
US5525338A (en) 1992-08-21 1996-06-11 Immunomedics, Inc. Detection and therapy of lesions with biotin/avidin conjugates
US5512332A (en) 1985-10-04 1996-04-30 Immunivest Corporation Process of making resuspendable coated magnetic particles
US5017359A (en) 1985-11-01 1991-05-21 Centre National De La Recherche Scientifique Aerosol compositions for in vivo imaging and therapy
US5223242A (en) * 1985-11-05 1993-06-29 The General Hospital Corporation Negatively charged specific affinity reagents
FI72080C (fi) 1986-01-17 1987-04-13 Erkki Tapio Tuhkanen Upphaengningsfaeste av foervaringsroer foer dokument.
DE3772785D1 (de) 1986-01-23 1991-10-17 Squibb & Sons Inc 1-substituiertes-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan und analoga.
MX174467B (es) * 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
US4885363A (en) 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
IT1213029B (it) 1986-01-30 1989-12-07 Bracco Ind Chimica Spa Chelati di ioni metallici paramagnetici.
US4834964A (en) 1986-03-07 1989-05-30 M.R.I., Inc. Use of charged nitroxides as NMR image enhancing agents for CSF
EP0250358A3 (en) 1986-06-20 1988-10-05 Schering Aktiengesellschaft Novel complex compounds
US5314679A (en) 1986-07-03 1994-05-24 Advanced Magnetics Inc. Vascular magnetic resonance imaging agent comprising nanoparticles
AU608759B2 (en) 1986-08-04 1991-04-18 Amersham Health Salutar Inc NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes
JPS6390586A (ja) * 1986-09-29 1988-04-21 リ−・フア−マス−テイカルズ・インコ−ポレイテツド 改良された接着タブ系
US5057302A (en) 1987-02-13 1991-10-15 Abbott Laboratories Bifunctional chelating agents
DE3710730A1 (de) 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US4842845A (en) 1987-05-08 1989-06-27 Salutar, Inc. Radioactive metal chelates for dipyridoxyl phosphate
AR246956A1 (es) 1987-05-08 1994-10-31 Salutar Inc Compuesto quelante, un intermediario para preparar el mismo, y un procedimiento para preparar una composicion de medio de contraste.
US5091169A (en) * 1987-05-08 1992-02-25 Salutar, Inc. Dipyridoxyl phosphate NMRI contrast agent compositions
US4935518A (en) 1987-05-08 1990-06-19 Salutar, Inc. Manganese(II), chelate contrast agents derived from N,N'-bis-(pyridoxal ethylene diamine-N,N')-diacetic acid and derivatives thereof
US5223243A (en) 1987-05-08 1993-06-29 Salutar, Inc. Dipyridoxyl phosphate chelating compound intermediates useful as NMRI contrast agents
GB8719042D0 (en) 1987-08-12 1987-09-16 Parker D Conjugate compounds
GB8719041D0 (en) 1987-08-12 1987-09-16 Parker D Conjugate compounds
DE3728600A1 (de) 1987-08-27 1989-03-09 Hoechst Ag Verfahren zur markierung von substanzen mit technetium oder rhenium
US5635180A (en) 1988-02-17 1997-06-03 Neorx Corporation Alteration of pharmacokinetics of proteins by charge modification
DE3806795A1 (de) 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5513332A (en) 1988-05-31 1996-04-30 Extended Systems, Inc. Database management coprocessor for on-the-fly providing data from disk media to all without first storing data in memory therebetween
KR0130770B1 (ko) 1988-06-24 1998-04-17 나가이 아쯔시 테이프 카트리지
IL90730A0 (en) 1988-06-24 1990-01-18 Dow Chemical Co Macrocyclic bifunctional chelants,complexes thereof and their antibody conjugates
DE3825278A1 (de) * 1988-07-26 1990-02-01 Basf Lacke & Farben Verfahren zur herstellung von mehrschichtigen, schuetzenden und/oder dekorativen ueberzuegen auf substratoberflaechen
IE66694B1 (en) 1988-09-27 1996-01-24 Nycomed Salutar Inc Chelate compositions
JP2930708B2 (ja) 1988-12-23 1999-08-03 ザ ダウ ケミカル カンパニー イソチオシアナト官能化金属錯体の製造方法
US5078986A (en) 1989-02-15 1992-01-07 Mallinckrodt Medical, Inc. Method for enhancing magnetic resonance imaging using an image altering agent containing an excess of chelating agent
FR2643370B1 (fr) 1989-02-22 1991-08-23 Air Liquide Derives polyazotes et leurs complexes metalliques utilisables pour la fixation de l'oxygene
US5695739A (en) * 1989-06-30 1997-12-09 Schering Aktiengesellschaft Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production
US5094848A (en) 1989-06-30 1992-03-10 Neorx Corporation Cleavable diphosphate and amidated diphosphate linkers
DE3922005A1 (de) 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
DE69032761T2 (de) * 1989-08-28 1999-04-22 The General Hospital Corp., Charlestown, Mass. Hydroxy-aryl metallchelate für bildformung zur nmr diagnose
DE58908782D1 (de) * 1989-09-22 1995-01-26 Itt Ind Gmbh Deutsche Zweiphasentaktgenerator.
IN172208B (no) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
GB9007431D0 (en) 1990-04-03 1990-05-30 Shell Int Research Diesel fuel additives
DE4011684A1 (de) 1990-04-06 1991-10-10 Schering Ag Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
ATE147635T1 (de) 1990-04-18 1997-02-15 Celltech Therapeutics Ltd Tetra-aza-makrozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung in nmr-bildformung
CA2039399C (en) 1990-04-25 2000-09-05 C. Allen Chang Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents
JP2640293B2 (ja) * 1990-05-30 1997-08-13 ドイチエス クレープスフオルシユングスツエントルム ステイフツング デス アフエントリヒエン レヒトス ポリエーテル置換抗腫瘍剤
US5487390A (en) 1990-10-05 1996-01-30 Massachusetts Institute Of Technology Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging
DE4035760A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Schering Ag Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
TW213864B (no) 1991-08-01 1993-10-01 Squibb & Sons Inc
EP0598837A4 (en) 1991-08-09 1994-07-13 Univ California Amino acid, ester and/or catechol contrast agents for mri.
US5385719A (en) * 1991-09-24 1995-01-31 Unger; Evan C. Copolymers and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging and in other applications
JP2894879B2 (ja) * 1991-10-04 1999-05-24 日本メジフィジックス株式会社 診断用造影剤
US5407659A (en) 1991-10-22 1995-04-18 Mallinckrodt Medical, Inc. Treated calcium/oxyanion-containing particles for medical diagnostic imaging
US5464696A (en) 1992-08-13 1995-11-07 Bracco International B.V. Particles for NMR imaging
US5362478A (en) 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
US5318769A (en) 1993-03-31 1994-06-07 Sterling Winthrop Inc. Compositions of iodophenyl esters for X-ray visualization of the gastrointestinal tract
US5365180A (en) * 1993-04-16 1994-11-15 National Semiconductor Corporation Method for measuring contact resistance
EP0703790B1 (en) 1993-06-02 2000-08-16 BRACCO S.p.A. Iodinated paramagnetic chelates, and their use as contrast agents
US5358704A (en) 1993-09-30 1994-10-25 Bristol-Myers Squibb Hepatobiliary tetraazamacrocyclic magnetic resonance contrast agents
DE4341724A1 (de) 1993-12-03 1995-06-08 Schering Ag Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
EP0661279B1 (fr) 1993-12-30 2001-03-07 Guerbet Ligands polyaminés, complexes métalliques, procédé de préparation, applications diagnostiques et thérapeutiques
NO940115D0 (no) * 1994-01-13 1994-01-13 Nycomed Imaging As Kontrastmidler for roentgen- og magnettomografisk avbildning
WO1995027705A1 (en) 1994-04-08 1995-10-19 Bracco International B.V. Aromatic amide compounds and metal chelates thereof
GB9407435D0 (en) 1994-04-14 1994-06-08 Nycomed Salutar Inc Compounds
IT1269839B (it) 1994-05-26 1997-04-15 Bracco Spa Coniugati di acidi biliari, loro derivati con complessi metallici e relativi usi
TW319763B (no) * 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
IT1283650B1 (it) 1996-08-02 1998-04-23 Bracco Spa Chelati paramagnetici ad alta relassivita' in siero
US6342598B1 (en) * 1998-11-26 2002-01-29 Bracco International B.V. Amphipatic polycarboxylic chelates and complexes with paramagnetic metals as MRI contrast agents
IT1304501B1 (it) 1998-12-23 2001-03-19 Bracco Spa Uso di derivati di acidi biliari coniugati con complessi metallicicome "blood pool agents" per l'indagine diagnostica tramite risonanza
CN1626246A (zh) * 1999-07-29 2005-06-15 埃匹克斯医药品股份有限公司 通过多位点结合的寻靶多体造影剂
IT1313617B1 (it) * 1999-08-31 2002-09-09 Bracco Spa Processo per la preparazione di derivati degli acidi biliari.

Also Published As

Publication number Publication date
US7229606B2 (en) 2007-06-12
KR19980701833A (ko) 1998-06-25
AU4654396A (en) 1996-08-21
DE122006000061I2 (de) 2012-06-21
NO973510L (no) 1997-07-30
US8394356B2 (en) 2013-03-12
NL300253I1 (nl) 2007-03-01
NO20081355L (no) 1997-07-30
US20040208827A1 (en) 2004-10-21
EP1716871A2 (en) 2006-11-02
HK1078468A1 (en) 2006-03-17
JP2006342181A (ja) 2006-12-21
CA2211100A1 (en) 1996-08-08
DE69636635T2 (de) 2007-10-31
FI973183A0 (fi) 1997-07-31
NZ301181A (en) 1999-02-25
FI973183A (fi) 1997-07-31
AU689700B2 (en) 1998-04-02
JP2004026793A (ja) 2004-01-29
EP1716871A3 (en) 2011-04-27
CN1172436A (zh) 1998-02-04
JP4064458B2 (ja) 2008-03-19
CA2211100C (en) 2007-03-20
CN100361711C (zh) 2008-01-16
US20120107249A1 (en) 2012-05-03
DE69636635D1 (de) 2006-11-30
WO1996023526A2 (en) 1996-08-08
ES2274523T3 (es) 2007-05-16
HK1002551A1 (en) 1998-09-04
PT806968E (pt) 2007-01-31
US7060250B2 (en) 2006-06-13
US7011815B2 (en) 2006-03-14
TW319763B (no) 1997-11-11
MY128089A (en) 2007-01-31
US8017105B2 (en) 2011-09-13
BR9607136A (pt) 1997-11-25
CN101011586A (zh) 2007-08-08
JP2008189683A (ja) 2008-08-21
DK0806968T3 (da) 2007-02-05
DE122006000061I1 (de) 2007-02-15
NL300253I2 (nl) 2007-04-02
IL116847A (en) 1999-11-30
WO1996023526A3 (en) 1996-10-17
NO973510D0 (no) 1997-07-30
US20040202613A1 (en) 2004-10-14
JP4950110B2 (ja) 2012-06-13
JPH10513445A (ja) 1998-12-22
US20030180223A1 (en) 2003-09-25
MX9705823A (es) 1997-11-29
EP0806968A2 (en) 1997-11-19
IL116847A0 (en) 1996-07-23
ATE342738T1 (de) 2006-11-15
CN1616111A (zh) 2005-05-18
US6676929B2 (en) 2004-01-13
CN1177806C (zh) 2004-12-01
IS2505B (is) 2009-04-15
US20070003479A1 (en) 2007-01-04
EP0806968B1 (en) 2006-10-18
US20070020184A1 (en) 2007-01-25
KR100403755B1 (ko) 2004-05-24
ZA96417B (en) 1996-08-08
AR006510A1 (es) 1999-09-08
US20070020185A1 (en) 2007-01-25
IS4523A (is) 1997-07-14
US20020164289A1 (en) 2002-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU689700B2 (en) Diagnostic imaging contrast agents with extended blood reention
CA2303426C (en) Contrast-enhanced diagnostic imaging method for monitoring interventional therapies
CA2539215A1 (en) Diagnostic imaging contrast agents with extended blood retention
MXPA97005823A (en) Agents of contrast for formation of images for diagnosis that exhibit a greater retention in the san
CZ20001189A3 (cs) Diagnostické činidlo pro monitorování intervenčních terapií
AU3138702A (en) Contrast-enhanced diagnostic imaging method for monitoring interventional therapies

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees