JP4950110B2 - 延長された血液保持を有する診断画像造影剤 - Google Patents

延長された血液保持を有する診断画像造影剤 Download PDF

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Description

本発明は、診断画像用の造影剤に関する。詳細には、この発明は改良された血液保持を示す新規の化合物に関する。化合物は以下のものを包含する：
ａ）画像増強（またはシグナル発生）部分（ＩＥＭ）；
ｂ）血漿タンパク質結合部分（ＰＰＢＭ）；および
ｃ）血液半減期延長部分（ＢＨＥＭ）。
本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびに血液半減期延長および診断画像のコントラスト増強のための化合物および組成物を使用する方法に関する。
診断画像技術（例えば、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、核放射性薬学的画像法、紫外線／可視光／赤外光、および超音波）は、長年、医療診断に使用されてきた。いくつかの場合において、画像の質を改善するため、または特定の情報を提供するための造影媒体の使用は、長年進歩してきた。他の場合において、造影媒体の導入（例えば、光または超音波を用いた画像化）は、切迫している。
造影剤は、画像技術に使用される電磁放射の波長を干渉し、組織の物理的特性を変えて変化シグナルを発生させるか、または放射性薬品の場合のように、放射源自身を供給しなければならない。一般に使用される物質として、有機分子、金属イオン、塩またはキレート、粒子（特に、鉄粒子）、あるいは標識されたペプチド、タンパク質、ポリマーまたはリポソームが挙げられる。投与後、薬剤は、代謝され、および／または排出される前に、非特異的に体の区画中に拡散し得る；これらの薬剤は、非特異的薬剤として一般的に知られている。あるいは、薬剤は特定の体の区画、細胞、器官、または組織に特異的な親和性を有し得る；これらの薬剤は、標的化された薬剤としてみなされ得る。
体に注入され、または吸収され、そして血液により分配された薬剤について、適切な血液半減期を有することは望ましい。極端に長い半減期（すなわち、数日または数週）は、臨床画像化状況において不必要であり、そしておそらく危険である（毒性についての機会の増加、およびより毒性のある分子への代謝分解のため）が、一方、短い半減期もまた望ましくない。画像増強が短すぎる時間でしか続かない場合、患者の高質の画像を得ることが難しい。さらに、標的化薬剤の急速なクリアランスは、標的部位への結合に利用可能な薬剤量を低下させ、従って画像における標的部位の「明るさ」を低下させる。
画像剤の血液半減期の増加は、以下の１つ以上のクリアランス機構を妨害する工程を包含する：
１）腎臓の排出。６０，０００ダルトン分子量以下の分子、特に小分子は、腎臓における非特異性糸球体濾過により血液から取り除かれ得る。分子が血漿タンパク質または他の血液成分に対してある程度の結合を示す場合、遊離の画分のみが濾過に利用可能になり、そして腎臓の排出率をそれに応じて低下させる。
２）肝臓細胞の取り込み。分子が疎水性特性を有する場合、ある画分の複合体は、肝臓細胞により摂取され、そして胆汁に排出される。一般に、分子がより大きな程度の疎水性を有するほど、肝臓の取り込み率は大きくなる。疎水性はまた、血漿タンパク質結合、および明らかな分子の遊離濃度の減少を導き、肝臓細胞の取り込み率はなお非常に高くあり得（Ｄ．Ｓｏｒｒｅｎｔｉｎｏら、Ｐｒｏｇ．Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，２０３〜２４頁（１９９０）（非特許文献１））、従って血液半減期を低下させる。血液半減期の低下は、総肝胆汁排出の増加（すなわち、実際に便に現れる投与用量の画分）に付随しても
よいし、付随しなくてもよい。後者の量は、肝細胞の取り込み率とは別の多くの因子（肝細胞内のサイトゾルタンパク質結合の程度、小管（肝臓から胆汁への）輸送系の対する親和性、胆汁流に対する効果、および腸肝臓再循環を含む）により決定される。血液半減期の延長は、単に総肝胆汁排出の減少の測定によらず、血液または血漿のサンプリングにより示されなければならない。同様に、意図された造影剤の著しい血漿タンパク質結合の獲得および測定は、より低い腎臓排出に帰因して、その血液半減期がより長いことを示すのに十分ではない。
３）細網内皮細胞（ＲＥ）系または他の系。高分子量物質（例えば、リポソーム、ポリマー、タンパク質、および粒子）は、認識（例えば、オプソニン作用、または細胞内取り込み前のタンパク質によるコーティング）および細胞（特に、肝臓（Ｋｕｐｆｅｒ細胞）、脾臓および骨髄のＲＥ細胞）への取り込みにより血液から急速にクリアランスされ得る。
画像剤について血液半減期を増加させるために、２つの一般的な戦略が報告されている。１つの方法は、強力な、または代謝可能な化学結合を介して、高分子量ポリマー、タンパク質、リポソーム、または粒子に対して画像化剤を共有結合で接着することである。例えば、ガドリニウムジエチレントリアミン−ペンタ酢酸（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ポリ−Ｌ−リジン、またはデキストランに接着されている（Ａ．Ｎ．Ｏｋｓｅｎｄａｌら、Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ，３，１５７〜１６５頁（１９９３）（非特許文献２）；Ｓ．Ｍ．Ｒｏｃｋｌａｇｅ，「造影剤（Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ）」，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ，Ｍｏｓｂｙ Ｙｅａｒ Ｂｏｏｋ，３７２〜４３７頁（１９９２）（非特許文献３））。これは、腎臓における糸球体濾過率を減少させ、そして血液中の薬剤を維持するために行われる。しかし、これは、薬剤の長期の維持を導き得る。さらに堅固に結合した画像剤は、潜在的に毒性の副産物（例えば、高分子の代謝部位における遊離の金属イオン）を放出する。さらに、大きな共役体は、体内の特定の部位を標的化し難い。
第２の方法は、ＲＥ系または他の方法により、通常循環から急速に取り出されるリポソーム、ポリマー、タンパク質、および粒子に適用されている。物質の表面上の長い親水ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を配置させることで、ＲＥ系または他の系による取り込みを減少させる（Ｃ．Ｔｉｌｃｏｃｋら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１１４８，７７〜８４頁（１９９３）（非特許文献４）；Ａ．Ａ．Ｂｏｇｄａｎｏｙら、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１８７，７０１〜７０６頁（１９９３）（非特許文献５））。大きな、強力に水和したポリマー基は、物質の認識および取り込みに必要とされる分子プロセスを妨げると仮定される。この方法の欠点として以下のものが挙げられる：ａ）高いコストおよび煩雑な製造プロセス；ｂ）大きな共役体の標的可能性の欠失；およびｃ）適用可能性は高分子量物質に限定されるらしいこと。
特別な挑戦は、いくつかの親油性の特性を有する標的化小分子についてである。これらは、急速な肝細胞の取り込み、および血液クリアランスを受け得、恐らく標的部位での「明るさ」を減少させる。これは、親油性がタンパク質または他の生物学的標的の標的化を達成するのに必要か否かの特別な問題である。
この問題の特別な事例は、小分子血液プール剤の発生である。現在の小分子非特異的薬剤（例えば、ＭＲＩ用のＧｄ−ＤＴＰＡ）は、血液から比較的速いクリアランスを有し、従って血管を画像化するため（すなわち、ＭＲ血管造影）、あるいは心臓、脳、腫瘍、あるいは他の器官または病変への血流をモニターするためには最適でない。血漿タンパク質を標的化する親油性薬剤は当該分野では公知である。米国特許第４，８８０，００８号（特許文献１）および同第５，２５０，２８５号（特許文献２）を参照のこと。これらの薬
剤は血漿タンパク質（特に、ヒト血清アルブミン）に結合するが、それらはまた、急速な肝細胞の取り込み、および減少した血液半減期に供され得る。
米国特許第４，８８０，００８号明細書 米国特許第５，２５０，２８５号明細書 Ｄ．Ｓｏｒｒｅｎｔｉｎｏら、Ｐｒｏｇ．Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９０，２０３〜２４頁 Ａ．Ｎ．Ｏｋｓｅｎｄａｌら、Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ，１９９３，３，１５７〜１６５頁 Ｓ．Ｍ．Ｒｏｃｋｌａｇｅ，「造影剤（Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ）」，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ，Ｍｏｓｂｙ Ｙｅａｒ Ｂｏｏｋ，１９９２，３７２〜４３７頁 Ｃ．Ｔｉｌｃｏｃｋら、１９９３，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１１４８，７７〜８４頁 Ａ．Ａ．Ｂｏｇｄａｎｏｙら、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１９９３，１８７，７０１〜７０６頁
時間の延長された期間、血液により維持される造影剤の必要性が依然として存在する。本発明は、改良された血液保持を示す診断画像造影剤を提供することを目的とする。
１つの局面において、本発明は、
ａ）画像増強部分（ＩＥＭ）；
ｂ）血漿タンパク質結合部分（ＰＰＢＭ）；および
ｃ）血液半減期延長部分（ＢＨＥＭ）、
を含有する診断画像化のための造影剤を提供し、これは、血漿タンパク質に対して少なくとも約１０％結合、およびラット血漿薬物動力学実験において、ＢＨＥＭを有さずにＩＥＭおよびＰＰＢＭのみの組合せについて観察されるものより少なくとも約２０％大きな血漿濃度対０〜１０分の時間曲線下の領域を実証し得る。
他の実施形態において、上記画像増強部分は、有機分子、金属イオン、塩またはキレート、粒子、鉄粒子、あるいは標識されたペプチド、タンパク質、ポリマーまたはリポソームからなる群より選択される上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記画像増強部分は、生理学的に適合し得る、鉄粒子、あるいは原子番号２１〜２９、４２、４４、または５７〜８３を有する１つ以上の常磁性金属イオンに錯体化した１つ以上の環状または非環状有機キレート剤からなる金属キレート化合物である上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記画像増強部分は、ヨウ素化有機分子、あるいは原子番号５７〜８３を有する１つ以上の金属イオンに錯体化した１つ以上の環状または非環状有機キレート剤からなる生理学的に適合し得る金属キレート化合物である上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記画像増強部分は、ガスで充填した泡または粒子、あるいは原子番号２１〜２９、４２、４４または５７〜８３を有する１つ以上の金属イオンに錯体化した１つ以上の環状または非環状有機キレート剤からなる生理学的に適合し得る金属キレート化合物である造影剤を提供する。
他の実施形態おいて、上記画像増強部分は、放射性分子からなる上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記画像増強部分は、原子番号２７、２９、３１、４３、４７、４９、７５、７９、８２または８３を有する１つ以上の金属イオンに錯体化した１つ以上の環状または非環状有機キレート剤からなる生理学的に適合し得る金属キレート化合物である上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記画像増強部分は、Ｔｃ−９９ｍに錯体化した１つ以上の環状または非環状有機キレート剤からなる生理学的に適合し得る金属キレート化合物である上記造影剤を提供する。
好ましい実施形態において、上記画像増強部分は、有機染料または無機染料である上記造影剤を提供する。
さらなる実施形態において、上記血漿タンパク質結合部分は、ヒト血清アルブミンに結合する上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記血漿タンパク質結合部分は、脂肪族基および／または少なくとも１つのアリール環を含有する上記造影剤を提供する。
好ましい実施形態において、上記血漿タンパク質結合部分は、疎水性アミノ酸残基および／または疎水性末端基または親水性末端基を含有または含有しない置換基を含むペプチドを含有する上記造影剤を提供する。
他の好ましい実施形態において、上記血漿タンパク質結合部分は、少なくとも１つのアリール環を含有する上記造影剤を提供する。
他の好ましい実施形態において、上記血漿タンパク質結合部分は、非平面様式において堅固に保持された少なくとも２つのアリール環を含有する上記造影剤を提供する。
さらなる実施形態において、上記血液半減期延長部分は、生理学的ｐＨの水溶液中で１つ以上の完全または部分的な負電荷を有し、ここで負電荷は画像増強部分への共有結合または配位共有結合により部分的または完全に中和され得ない上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記造影剤は、血漿タンパク質に対して少なくとも約５０％の結合を実証し得る。
他の実施形態において、上記造影剤は、血漿タンパク質に対して少なくとも約８０％の結合を実証し得る。
他の実施形態において、上記造影剤は、血漿タンパク質に対して少なくとも約９５％の結合を実証し得る。
好ましい実施形態において、上記造影剤は、ラット血漿薬物動力学実験において、ＢＨＥＭ非存在下でＩＥＭおよびＰＰＢＭのみの組合せについて観察されるものより少なくとも約４０％大きな血漿濃度対０〜１０分の時間曲線下の領域を実証し得る。
より好ましい実施形態において、上記造影剤は、ラット血漿薬物動力学実験において、ＢＨＥＭ非存在下でＩＥＭおよびＰＰＢＭのみの組合せについて観察されるものより少な
くとも約７０％大きな血漿濃度対０〜１０分の時間曲線下の領域を実証し得る。
なお好ましい実施形態において、上記造影剤は、ラット血漿薬動力学実験において、ＢＨＥＭ非存在下でＩＥＭおよびＰＰＢＭのみの組合せについて観察されるものより少なくとも約１００％大きな血漿濃度対０〜１０分の時間曲線下の領域を実証し得る。
さらなる実施形態において、上記造影剤は、ラット血漿薬動力学実験において、ＢＨＥＭ非存在下でＩＥＭおよびＰＰＢＭのみの組合せについて観察されるものより約２０％〜約１００％大きな血漿濃度対０〜１０分の時間曲線下の領域を実証し得る。
好ましい実施形態において、上記造影剤は、ラット血漿薬物動力学実験において、ＢＨＥＭ非存在下でＩＥＭおよびＰＰＢＭのみの組合せについて観察されるものより約４０％〜約１００％大きな血漿濃度対０〜１０分の時間曲線下の領域を実証し得る。
より好ましい実施形態において、上記造影剤は、ラット血漿薬動力学実験において、ＢＨＥＭ非存在下でＩＥＭおよびＰＰＢＭのみの組合せについて観察されるものより約７０％〜約１００％大きな血漿濃度対０〜１０分の時間曲線下の領域を実証し得る。
なお好ましい実施形態において、上記造影剤は、ラット血漿薬物動力学実験において、ＢＨＥＭ非存在下でＩＥＭおよびＰＰＢＭのみの組合せについて観察されるものより少なくとも約１００％大きな血漿濃度対０〜１０分の時間曲線下の領域を実証し得る。
他の実施形態において、上記造影剤は、それを選択された生物学的成分に標的化させ得る標的化部分をさらに含有し得る。
他の実施形態において、上記標的化部分は、親油性物質、レセプターリガンド、および抗体からなる群より選択され得る。
１つの局面において、画像増強部分および血漿タンパク質結合部分を含有し、そして血漿タンパク質への少なくとも約１０％の結合を実証する、診断画像造影剤の血液半減期を延長するための方法であり、血漿への造影剤の結合を減少させないような、かつ上記薬剤がラット血漿薬物動力学実験において、血液半減期延長部分の非存在化で該画像増強部分および上記タンパク質血漿結合部分のみの組合せについて観察されるものより少なくとも約２０％大きい、血漿濃度対０〜１０分の時間曲線下の領域を実証するような上記薬剤内の部位に上記血液半減期延長部分を上記造影剤に組み込む工程を包含する方法を提供する。
１つの実施形態において、上記血液半減期延長部分は、生理学的ｐＨの水溶液中で１つ以上の完全または部分的な負電荷を有し、ここで上記負電荷または電荷は上記画像増強部分への共有結合または配位共有結合により部分的または完全に中和され得ない上記の方法を提供する。
他の実施形態において、上記造影剤の前記血漿濃度対０〜１０分の時間曲線下の前記領域は、上記血液半減期延長部分の非存在化で上記画像増強部分および上記タンパク質血漿結合部分のみの組合せについて観察されるものより少なくとも約４０％大きい上記の方法を提供する。
好ましい実施形態において、上記造影剤の前記血漿濃度対０〜１０分の時間曲線下の前記領域は、上記血液半減期延長部分の非存在化で上記画像増強部分および上記タンパク質血漿結合部分のみの組合せについて観察されるものより少なくとも約７０％大きい上記の
方法を提供する。
より好ましい実施形態において、上前記造影剤の上記血漿濃度対０〜１０分の時間曲線下の上記領域は、上記血液半減期延長部分の非存在化で上記画像増強部分および上記タンパク質血漿結合部分のみの組合せについて観察されるものより少なくとも約１００％大きい上記の方法を提供する。
他の実施形態において、上記造影剤の上記血漿濃度対時間曲線下の上記領域は、上記血液半減期延長部分の非存在化で上記画像増強部分および上記タンパク質血漿結合部分のみの組合せについて観察されるものより約２０％〜約１００％大きい上記の方法を提供する。
好ましい実施形態において、上記造影剤の上記血漿濃度対時間曲線下の上記領域は、上記血液半減期延長部分の非存在化で上記画像増強部分および上記タンパク質血漿結合部分のみの組合せについて観察されるものより約４０％〜約１００％大きい上記の方法を提供する。
より好ましい実施形態において、上記造影剤の上記血漿濃度対時間曲線下の上記領域が、上記血液半減期延長部分の非存在化で上記画像増強部分および上記タンパク質血漿結合部分のみの組合せについて観察されるものより約７０％〜約１００％大きい、上記の方法を提供する。
なお好ましい実施形態において、上記造影剤の上記血漿濃度対０〜１０分の時間曲線下の上記領域が、上記血液半減期延長部分の非存在化で上記画像増強部分および上記タンパク質血漿結合部分のみの組合せについて観察されるものより少なくとも約１００％大きい上記の方法を提供する。
１つの局面において、本発明は、
以下の式：
ここで、ＩＥＭは画像増強部分であり、
Ｌはリンカー部分であり、
ＢＨＥＭは、２つ以上の正電荷を帯びた水素原子、またはＩＥＭに共有結合または配位共有結合することにより部分的または完全に中和され得ない２つ以上の孤立電子対を有する血液半減期延長部分であり、そしてスルホン、尿素、チオ尿素、アミン、スルホンアミド、カルバメート、ペプチド、エステル、カルボネート、アセタールおよび
またはエステル形態からなる群より選択され、
ここで、ＺはＰ、Ｗ、ＭｏまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２はＯまたはＳであり、
Ｙ３、Ｙ４は、Ｏ、Ｓであるか、または存在せず、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、または存在せず、
ＰＰＢＭは、少なくとも７個の炭素原子を含む血漿タンパク質結合部分であり、
ｍは、０〜４に等しくあり得、
ｓ、ｏおよびｐは、同じであっても異なってもよく、かつ１〜４に等しくあり得、
そしてｑは少なくとも１である、
を有する、診断用画像化造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記ＢＨＥＭは、
またはエステル形態であり、
ここで、ＺがＰ、Ｗ、ＭｏまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２がＯまたはＳであり、
Ｙ３、Ｙ４が、Ｏ、Ｓであるか、または存在せず、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、または存在しない、
上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記ＢＨＥＭは、ホスフェートまたはそのエステル形態である上記造影剤を提供する。
好ましい実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも１３個の炭素原子を含む上記造影剤を提供する。
より好ましい実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも１８個の炭素原子を含む上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも２．０のｌｏｇＰの寄与を有する上記造影剤を提供する。
より好ましい実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも３．０のｌｏｇＰの寄与を有する上記造影剤を提供する。
なお好ましい実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも４．０のｌｏｇＰの寄与を有する上記造影剤を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式：
ここで、ＩＥＭは画像増強部分であり、
ＢＨＥＭは、２つ以上の正電荷を帯びた水素原子、またはＩＥＭに共有結合または配位共有結合することにより部分的または完全に中和され得ない２つ以上の孤立電子対を有する血液半減期延長部分であり、そしてスルホン、尿素、チオ尿素、アミン、スルホンアミド、カルバメート、ペプチド、エステル、カルボネート、アセタールおよび
またはエステル形態からなる群より選択され、
ここで、ＺはＰ、ＷまたはＭｏであり、
Ｙ１、Ｙ２はＯまたはＳであり、
Ｙ３、Ｙ４は、Ｏ、Ｓであるか、または存在せず、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、または存在せず、
ＰＰＢＭは、少なくとも７個の炭素原子を含む血漿タンパク質結合部分であり、
ｓおよびｏは、同じであっても異なってもよく、かつ１〜４に等しくあり得、
そしてｒは少なくとも１である、
を有する、診断用画像化造影剤を提供する。
１つの実施形態において、本発明の上記ＢＨＥＭは、
またはエステル形態であり、
ここで、ＺがＰ、ＷまたはＭｏであり、
Ｙ１、Ｙ２がＯまたはＳであり、
Ｙ３、Ｙ４が、Ｏ、Ｓであるか、または存在せず、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、または存在しない、
上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記ＢＨＥＭは、ホスフェートまたはそのエステル形態である上記造影剤を提供する。
好ましい実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも１３個の炭素原子を含む上記造影剤を提供する。
より好ましい実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも１８個の炭素原子を含む上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも２．０のｌｏｇＰの寄与を有する上記造影剤を提供する。
好ましい実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも３．０のｌｏｇＰの寄与を有する上記造影剤を提供する。
なお好ましい実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも４．０のｌｏｇＰの寄与を有する上記造影剤を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式：
ここで、ＩＥＭは画像増強部分であり、
Ｌは、リンカー部分であり、
ＢＨＥＭは、２つ以上の正電荷を帯びた水素原子、またはＩＥＭに共有結合または配位共有結合することにより部分的または完全に中和され得ない２つ以上の孤立電子対を有する血液半減期を延長する部分であり、そしてスルホン、尿素、チオ尿素、アミン、スルホンアミド、カルバメート、ペプチド、エステル、カルボネート、アセタール、ＳＯ３ −またはエステル形態および
またはエステル形態からなる群より選択され、
ここで、ＺはＰ、Ｗ、ＭｏまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２はＯまたはＳであり、
Ｙ３、Ｙ４は、Ｏ、Ｓであるか、または存在せず、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、または存在せず、
ＰＰＢＭは、少なくとも７個の炭素原子を含む血漿タンパク質結合部分であり、
ｍは、０〜４に等しくあり得、
ｓおよびｏは、同じであっても異なってもよく、かつ１〜４に等しくあり得る、
を有する、診断用画像化造影剤を提供する。
１つの実施形態において、上記ＢＨＥＭは、
またはエステル形態であり、
ここで、ＺがＰ、Ｗ、ＭｏまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２がＯまたはＳであり、
Ｙ３、Ｙ４が、Ｏ、Ｓであるか、または存在せず、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、または存在しない、
上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記ＢＨＥＭは、ホスフェートまたはそのエステル形態である上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも１３個の炭素原子を含む、上記造影剤を提供する。
好ましい実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも１８個の炭素原子を含む、上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも２．０のｌｏｇＰの寄与を有する上記造影剤を提供する。
好ましい実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも３．０のｌｏｇＰの寄与を有する上記造影剤を提供する。
より好ましい実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも４．０のｌｏｇＰの寄与を有する、上記造影剤を提供する。
１つの局面において、以下を含む診断用画像化造影剤を提供する：
ここで、Ｍは原子番号２１〜２９、４２、４４または５７〜８３を有する金属イオンであり、
Ｒ１〜Ｒ１１およびＲ１６は、同じであっても異なってもよく、かつＨ、ＰＰＢＭ、ＢＨＥＭおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
ただし、Ｒ１〜Ｒ１１またはＲ１６の少なくとも１つはＰＰＢＭであり、
ただしまた、Ｒ１〜Ｒ１１またはＲ１６の少なくとも１つはＢＨＥＭであり、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、同じであっても異なってもよく、かつＯ−およびＮ（Ｈ）Ｒ１７からなる群より選択され、
Ｒ１５はＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ヒドロキシアルキルまたはＣＨ（Ｒ１６）ＣＯＲ１２であり、
Ｒ１７はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ＢＨＥＭは、２つ以上の正電荷を帯びた水素原子、またはＩＥＭに共有結合または配位共有結合することにより部分的または完全に中和され得ない２つ以上の孤立電子対を有する血液半減期延長部分であり、そしてスルホン、尿素、チオ尿素、アミン、スルホンアミド、カルバメート、ペプチド、エステル、カルボネート、アセタール、ＣＯＯ−または
エステル形態、ＳＯ３ −またはエステル形態および
またはエステル形態からなる群より選択され、
ここで、ＺはＰ、Ｗ、ＭｏまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２はＯまたはＳであり、
Ｙ３、Ｙ４は、Ｏ、Ｓであるか、または存在せず、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、または存在せず、
ＰＰＢＭは、少なくとも７個の炭素原子を含む血漿タンパク質結合部分である。
１つの実施形態において、上記Ｍは、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）およびＥｕ（ＩＩＩ）からなる群より選択される上記造影剤を提供する。
好ましい実施形態において、上記Ｍは、Ｇｄ（ＩＩＩ）である上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記ＢＨＥＭは、ＣＯＯ−またはエステル形態、ＳＯ３ −またはエステル形態および
またはエステル形態からなる群より選択され、
ここで、ＺがＰ、Ｗ、ＭｏまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２がＯまたはＳであり、
Ｙ３、Ｙ４が、Ｏ、Ｓであるか、または存在せず、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、または存在しない、
上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも１３個の炭素原子を含む上記造影剤を提供する。
好ましい実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも１８個の炭素原子を含む上記造影剤を提供する。
他の実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも２．０のｌｏｇＰの寄与を有する、上記造影剤を提供する。
好ましい実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも３．０のｌｏｇＰの寄与を有する、上記造影剤を提供する。
なお好ましい実施形態において、上記ＰＰＢＭは、少なくとも４．０のｌｏｇＰの寄与を有する、上記造影剤を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供し、
ここで、ＰＰＢＭは、少なくとも７個の炭素原子を有する血漿タンパク質結合部分であり、そしてｎは１〜４に等しくあり得る。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供し、
ここで、 ＰＰＢＭは、少なくとも７個の炭素原子を有する血漿タンパク質結合部分であり、そしてｎは１〜４に等しくあり得る。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供し、
ここで、ｎは１〜４に等しくあり得る。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供し、
ここで、ｎは１〜４に等しくあり得る。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供し、
ここでｎは１〜４に等しくあり得る。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供し、
ここで、ｎは１〜４に等しくあり得る。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供し、
ここで、ｎは１〜４に等しくあり得る。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供し、
ここで、Ｒは脂肪族基および／または少なくとも１個のアリール環を含む。
１つの実施形態において、Ｒは、疎水性アミノ酸残基および／または疎水性または親水性の末端基があってもなくてもよい置換基を含有するペプチドを含む上記化合物を提供する。
１つの局面において、本発明は、以下の式を有する化合物：
を提供し、
ここで、Ｒは脂肪族基および／または少なくとも１個のアリール環を含む。
１つの実施形態において、Ｒは、疎水性アミノ酸残基および／または疎水性または親水性の末端基があってもなくてもよい置換基を含有するペプチドを含む上記化合物を提供する。
他の実施形態において、本発明は、上記造影剤の診断的有効量を投与する工程を包含する、生物学的構成成分のＭＲＩ画像化方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、上記造影剤の診断的有効量を投与する工程を包含する、生物学的構成成分の超音波画像化方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、上記造影剤の診断的有効量を投与する工程を包含する、生物学的構成成分のＸ線画像化方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、上記造影剤の診断的有効量を投与する工程を包含する、生物学的構成成分の核放射性医薬品画像化方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、上記造影剤の診断的有効量を投与する工程を包含する、生物学的構成成分の紫外／可視／赤外光画像化方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、上記造影剤およびキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的組成物を提供する。
好ましい実施形態において、遊離の有機リガンドまたは薬学的に受容可能なその塩をさらに含む上記薬学的組成物を提供する。
より好ましい実施形態において、遊離の有機リガンドまたはそのカルシウム、ナトリウム、メグルミンもしくは組み合わせの塩をさらに含む上記薬学的組成物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、以下の工程：
ａ）造影剤を含有するシリンジ内に、患者の血液を取り込む工程；
ｂ）シリンジ中で該血液と造影剤とを混合する工程；および
ｃ）該患者に該混合物を再び注射する工程；
を包含する、上記造影剤を投与する方法を提供する。
本発明は、改良された血液保持を示す診断画像造影剤を提供する。新規の化合物は、以下のものを含む：
a)画像増強（またはシグナル発生）部分(IEM)；
b)血漿タンパク質結合部分(PPBM)；および
c)血液半減期延長部分(BHEM)。
本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびに血液半減期延長および診断画像のコントラスト増強のための化合物および組成物を使用する方法に関する。
これらの造影剤は、腎臓と肝細胞の両方の取り込み減少率およびRE系による不明瞭な取り込みを示す。この薬剤は、血液プールまたは他の任意の生物学的成分に標的化され得る。この薬剤は血流から急速には失われないので、より少ない用量が、より高い安全限界で使用され得る。このアプローチは大きい分子と小さな分子の両方に普遍的である。
時間の延長された期間、血液により維持される造影剤の必要性が依然として存在する。従って、本発明により、改良された血液保持を示す診断画像造影剤が提供される。
本明細書中に記載された発明がより十分に理解され得るために、以下の詳細な説明が記載される。
本明細書において使用する、用語「特異的な親和性」または「分子親和性」は、他の成分より実質的に大きな程度で特定の生物学的成分により取り込まれ、保持され、または結合する造影剤の能力をいう。この特性を有する造影剤は、「標的」成分に「標的化」されたと言われる。
本発明は、診断画像化においてコントラストを増強する新規の化合物に関する。これらの化合物は以下のものを含む：
ａ）画像増強（またはシグナル発生）部分（ＩＥＭ）；
ｂ）血漿タンパク質結合部分（ＰＰＢＭ）；および
ｃ）血液半減期延長部分（ＢＨＥＭ）。
診断画像化は、ＭＲＩ、Ｘ線、核放射性薬品画像化、紫外線／可視光／赤外光、および超音波を含むが、これらに限定されない。
（画像増強部分（「ＩＥＭ」））
本発明に従って、第１のドメインであるＩＥＭは、画像化におけるシグナルまたはコントラストを提供するために使用される、任意の化学薬品または物質であり得る。
シグナル増強ドメインは、有機分子、金属イオン、塩またはキレート、粒子（特に、鉄粒子）、あるいは標識されたペプチド、タンパク質、ポリマーまたはリポソームであり得る。
特に有用なＩＥＭは、原子番号２１〜２９、４２、４４、または５７〜８３を有する１つ以上の金属イオンと錯体化した１つ以上の環状または非環状有機キレート剤からなる生理学的に適合し得る金属キレート化合物である。
Ｘ線画像化について、ＩＥＭは、ヨウ素化有機分子または原子番号５７〜８３の重金属イオンのキレートからなり得る。適切な化合物の例は、Ｍ．Ｓｏｖａｋ編，「放射性造影剤（Ｒａｄｉｏｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ）」，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，２３〜１２５頁（１９８４）および米国特許第４，６４７，４４７号に記載される。
超音波画像化について、ＩＥＭは、ガスで充填した泡（例えば、Ａｌｂｕｎｅｘ、Ｅｃｈｏｖｉｓｔ、またはＬｅｖｏｖｉｓｔ）、あるいは粒子または金属キレートからなり、ここで金属イオンは原子番号２１〜２９、４２、４４または５７〜８３である。適切な化合物の例は、Ｔｙｌｅｒら、Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ，３， ３２３〜２９頁（１９８１）およびＤ．Ｐ．Ｓｗａｎｓｏｎ，「超音波用の増強剤：原理（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ）」，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ，６８２〜８７頁（１９９０）に記載される。
核放射性薬学的画像化または放射線療法について、ＩＥＭは、放射性分子からなる。Ｔｃ、Ｒｅ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｉｎ、およびＧａのキレートがより好ましい。Ｔｃ−９９ｍのキレートが、さらにより好ましい。適切な化合物の例は、Ｒａｙｕｄｕ ＧＶＳ，Ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ ｆｏｒ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉ，２０１頁、およびＤ．Ｐ．Ｓｗａｎｓｏｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｉｍａｇｉｎｇ，２７９〜６４４頁（１９９０）に記載される。
紫外線／可視光／赤外光画像化について、ＩＥＭは、任意の有機または無機染料あるいは任意の金属キレートからなる。
ＭＲＩについて、ＩＥＭは、原子番号２１〜２９、４２、４４、または５７〜８３を有する金属イオンの常磁性形態の金属リガンド錯体からなる。
ＮＭＲ画像を有効に増強するために、錯体は、水プロトンあるいは他の画像または分光核（ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ ｎｕｌｅｉ）（他の生体分子または注入された生体マーカー上のプロトンまたはＰ−３１、Ｃ−１３、Ｎａ−２３、またはＦ−１９を含む）の緩和率１／Ｔ１（縦、またはスピン−格子）、および／または１／Ｔ２（横、またはスピン−スピン）を増強し得なければならない。Ｒ１およびＲ２の緩和（ｒｅｌａｘｉｖｉｔｉｅｓ）は、１／Ｔ１または１／Ｔ２（それぞれ、金属イオンのｍＭあたり；単位はｍＭ−１ｓ−１である）を増大する能力として定義される。臨床ＭＲＩの最も一般的な形態で
ある水プロトンＭＲＩについて、緩和は最適であり、ここでキレートリガンドに結合する常磁性イオンはなお、水交換のための１つ以上の開かれた（ｏｐｅｎ）配位部位を有する（Ｒ．Ｂ．Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８７， ９０１−９２７頁（１９８７））。しかし、これを、一般に開かれた配位部位の増加数と共に一般に減少する金属キレート（以下を参照のこと）の安定性と平衡に保たなければならない。従って、より好ましくは、錯体は１つのみ、または２つの開かれた配位部位を含む。
双極子−双極子相互作用を介する組織核の１／Ｔ１または１／Ｔ２の増加に加えて、ＭＲＩ薬剤は、２つの他の磁気特性に影響し得、従って臨床的に使用し得る：
１）高磁化率の鉄粒子または金属キレート、特にＤｙ、Ｇｄ、またはＨｏのキレートは、微小な磁化率勾配を作り出すことにより、組織のＭＲＩシグナル強度を変化させ得る（Ａ．Ｖｉｌｌｒｉｎｇｅｒら、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．６， １６４〜１７４頁（１９８８））。キレートに対する開かれた配位部位は、この適用には必要とされない。
２）鉄粒子または金属キレートはまた、水プロトン、あるいは他の画像化または分光核（他の生体分子または注入された生物マーカー上のプロトン、Ｐ−３１、Ｃ−１３、Ｎａ−２３、またはＦ−１９を含む）の共鳴頻度をシフトするために使用され得る。ここでは、使用した核および方法に依存して、０〜３つの開かれた配位部位が使用され得る。
好ましい常磁性金属は、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩおよびＩＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）およびＥｕ（ＩＩＩ）からなる群より選択される。最も好ましい常磁性金属は、Ｇｄ（ＩＩＩ）である。
常磁性金属は、複合形態において使用されるが、複合体から金属イオンの解離により、毒性作用がなお存在し得る。有機キレートリガンドは、生理学的に適合すべきである。キレートリガンドの分子の大きさは、常磁性金属の大きさに適合すべきである。従って、０．９３８×１０−１０ｍ（０．９３８Å）の結晶イオン半径を有するガドリニウム（ＩＩＩ）は、０．６４×１０−１０ｍ（０．６４Å）の結晶イオン半径を有する鉄（ＩＩＩ）イオンより大きなキレートリガンドを要求する。
一般に、金属キレートの毒性の程度は、排出前のインビボでのその解離の程度に関係する。一般に、毒性は、遊離の金属イオン量と共に増加する。動力学的安定性が低い錯体について、高い熱力学的安定性（少なくとも１０１５Ｍ−１およびより好ましくは少なくとも１０２０Ｍ−１の形成定数）が、解離およびその付随の毒性を最小にすることが望ましい。動力学安定性が比較的高い複合体について、解離はより低い形成定数（すなわち、１０１０Ｍ−１またはそれ以上）で最小にされ得る。
毒性はまた、錯体における開かれた配位部位の数との関数である。一般に、配位部位が少なければ少ないほど、キレート剤が常磁性物質を放出する傾向が少なくなる。従って、好ましくは、錯体は、２つの、１つまたは０の開かれた配位部位を含む。一般に、２つ以上の開かれた部位の存在は、インビボでの金属イオンの放出により毒性を受容不可能に増加させる。
ＭＲＩ薬剤用の多くの適切なキレートリガンドは、当該分野で公知である。これらはまた、他の形態の生物学的画像化のための金属キレートについて使用され得る。ＭＲＩ画像化について、好ましいＩＥＭは以下のものを含む：
（血漿タンパク質結合部分（「ＰＰＢＭ」））
本発明に従って、本発明の造影剤の第２の成分はＰＰＢＭである。化合物のこの部分は、血漿タンパク質に造影剤を結合させ、そして腎臓排出率を減少させる。
目的の血漿タンパク質として、いくつかの親油性部分、ならびに生理学的ｐＨでの負電荷または部分的に負に帯電した酸素または硫黄あるいはフッ素を有する分子を結合する、アルブミン（特に、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ））；主に正に荷電した分子に結合する、α酸糖タンパク質；ステロイド分子に結合する、グロブリン；および親油性または脂肪酸型分子に結合する、リポタンパク質が挙げられる。従って、ＰＰＢＭは適切なタンパク質への結合を達成するように正確に選択されなければならない。ＨＳＡは血清中に最も高い濃度で存在し、そして広範な分子に結合するための高い親和性および能力を有するので、血液半減期を増大するために用いられるのが好ましい血漿タンパク質である。ＨＳＡはまた、好ましい血漿タンパク質標的である。なぜなら、ＨＳＡは正に帯電した分子より少ない毒性傾向を有する、負に帯電した分子に結合するからである。
ＨＳＡに結合するために、広範な疎水性または両親媒性の物質は、ＰＰＢＭとして有用である（Ｕ．Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．，３３，１７〜５３頁（１９８１）；Ｘ．Ｍ．Ｈｅら、Ｎａｔｕｒｅ，３５８，２０９〜２１５頁（１９９２）；Ｄ．Ｃ．Ｃａｒｔｅｒ，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍ．，４５，１５３〜２０３頁（１９９４））。これらは、１〜６０個の炭素を有する脂肪族基またはアリール基、ならびに任意の数の窒素、酸素、硫黄、ハロゲン、アルキル基、アミド、エステル、およびスルホンアミド置換基を含むが、これらに限定されない。あるいは、ＰＰＢＭは、疎水性アミノ酸残基、および／あるいは疎水性末端基または親水性末端基が存在するか、または存在しない置換基を含むペプチドであり得る。血漿において１０％の結合を得るために、好ましいＰＰＢＭは、少なくとも７個の炭素原子、より好ましくは１３個、および最も好ましくは１８個の炭素原子を有する。
上記のように、ＨＳＡに対する結合について、広範な疎水性物質が、ＰＰＢＭとして有
用である。一般に、ＨＳＡおよびおそらく他のタンパク質に対する結合親和性は、ＰＰＢＭの疎水性と共に増加する。置換基（例えば、ＰＰＢＭ）の疎水性の理論上の評価は、置換基についてＨａｎｓｃｈл定数を用いて、ＰＰＢＭ自体に対するオクタノール−水（またはオクタノール−緩衝液）分配係数の対数（ｌｏｇ Ｐ）への寄与を計算することにより得られ得る。Ａ．ＬｅｏおよびＣ．Ｈａｎｓｃｈ，「分配係数とその用途（Ｐａｒｔｉｔｉｏｎ Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅｓ）」，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，７１，５２５〜６１６頁（１９７１）；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｕ，「構造活性関係の定量分析（Ｔｈｅ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ）」，Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ １， ３９３〜４１８頁（第４版、１９８０）を参照のこと。結合親和性は、ｌｏｇ Ｐ寄与の増加と共に増加する。例えば、脂肪族基の置換基について、以下のП定数が使用され得る：
基 П−脂肪族
ＣＨ３ ０．５０
フェニル ２．１５
アリール基の置換基について、以下のП定数が使用され得る：
基 П−脂肪族
ＣＨ３ ０．５６
ＣＨ２ＣＨ３ １．０２
フェニル １．９６
従って、ＩＥＭに接着したｐ−メチルベンジル基に対するｌｏｇ Ｐ寄与（ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）は、以下のように計算される（−ＣＨ２−基に対する評価のようにＣＨ３に対するП−脂肪値を用いて）：
ｌｏｇ Ｐ寄与＝０．５０＋２．１５＋０．５６＝３．２１
ＨＳＡへの結合において、２の最小のｌｏｇ Ｐ寄与（４つのＣＨ３基または１つのフェニル環と同等）は、著しい結合を達成するために必要とされる。３のｌｏｇ Ｐ寄与は、より好ましい。４のｌｏｇ Ｐ寄与は、さらにより好ましい。
ＨＳＡ結合は、ｐＨ７．４緩衝液中の４．５％（重量／体積）ＨＳＡを用いる平衡透析または限外濾過により評価され得る。好ましくは少なくとも１０％、およびより好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％、および最も好ましくは少なくとも９５％の造影剤が、生理学的に適切な濃度（ＭＲＩ、Ｘ線、光、および超音波については血漿中に０．０１〜１０ｍＭ；放射性薬品については＜１μＭ）でＨＳＡに結合する。この適用において、ＨＳＡへの造影剤の結合パーセントの測定は、約＋／−５％の誤差を有する。他のタンパク質または血清へのタンパク質結合は、同様の様式で評価され得る。
造影剤への親油性基の付加は、薬剤の可溶性を減少させるようである。臨床的に効果的な投与レベルまたはより高い投与レベルでの、造影剤の効率的な溶解性を保持するために、１つ以上の水素結合基（酸素、窒素等）をＰＰＢＭに組み込むことは、好ましくあり得る。
純粋に脂肪族基がＰＰＢＭとして使用され得るが、これらは混合脂肪アリール基または純粋にアリール基ほど好ましくなくてもよい。特に、負の電荷が純粋に脂肪基、特に長く、かつ可変性のものに接着される場合、造影剤は、内因性分子（脂肪酸）の代謝あるいは膜タンパク質と脂質との間の相互作用を妨げ得る。これは、薬剤の毒性を増加し得る。従って、ＰＰＢＭは少なくとも１つのアリール環を含むことが好ましい。
血液プール、腫瘍、または組織増強に対するＨＳＡ結合ＭＲＩ剤の場合において、造影剤が、タンパク質に結合する場合、薬剤を十分に固定する２つ以上の異なる親油性基を含有することは特に好ましい。これらの基は、１つのＰＰＢＭ、または造影剤に接着した２
つ以上の別の化学基上であり得る。それらの扱いにくい性質および剛性のため、２つ以上の基それぞれが芳香族環からなることは好ましく、全分子内の２つ以上の環は、固定された非二次元方向に配置される。
一般に、ＭＲＩ薬剤の磁気効力または緩和は、薬剤がＨＳＡにほぼ等しい回転相関時間を有する場合最も高い（Ｒ．Ｂ．Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８７，９０１〜９２７頁（１９８７））。Ｇｄ−ＤＴＰＡのような小分子は、約０．１ナノ秒（ｎｓｅｃ）の回転相関時間を有するが、ＨＳＡは５〜１０ｎｓｅｃより大きな相関時間を有する；キレートがこのより長い相関時間を有する場合、常磁性イオンと水プロトンとの間の磁気変動は、Ｌａｒｍｏｒ周波数と同じ時間スケールで起こり、最も効率的な可能性のある縦（Ｔ１）緩和、従って最も高い可能性のある緩和を生じる。タンパク質に結合する場合、キレートの可変性はいずれも、有効な回転相関時間を減少させ、従って緩和を減少させると予想される。タンパク質に対する接着の１つの部位は、いくつかの方向における可変性を生じるため、さらなる接着部位が好ましくあり得る。
薬剤が最大緩和に戻された程度は、ＨＳＡの存在下で緩和−結合（Ｒ１−結合）を測定することにより評価され得る。これは遊離のキレートの緩和（Ｒ１−遊離）、ならびに緩和（Ｒ１−観察）、および４．５％ＨＳＡ中の薬剤の結合パーセントの測定を必要とする。Ｒ１−観察は、Ｒ１−遊離およびＲ１−結合の平均を加重したモル画分である。
固定した、非二次元方向に保持された２つ以上のアリール環を有する利点は、ＭＳ−３２２（５６ｍＭ−１ｓ−１）およびＭＳ−３２５（４２ｍＭ−１ｓ−１）対ＭＳ−３１７（３４ｍＭ−１ｓ−１）の緩和−結合値を示す以下の表に示され得る。ＭＳ−３２２およびＭＳ−３２５のビフェニル基またはジフェニル基は、ＨＳＡ結合造影剤の移行性を制限しているらしい。この適用において、緩和−結合値の測定に関連する誤差は、約＋／−５％である。
上記の表に示され得るように、非二次元方向に固定されて保持される２つの環を有する化合物は、より高い緩和−結合値を有した。
上記の方程式に示され得るように、真のＲ１−観察は画分結合の増加により増加され得る、すなわちＨＳＡに対する薬剤の結合親和性を増加させる。これはまた、より低い腎臓排出およびより長い血液半減期を導き、従って相互依存的である。しかしながら、最も低い用量を使用し、そして最も高い安全の余裕を有するために、Ｒ１−結合を最大にすることにより薬剤の有効性を最大にすることは、なお重要である。
（血液半減期延長部分（「ＢＨＥＭ」））
本発明の造影剤の第３のドメインであるＢＨＥＭは、造影剤の肝細胞取り込み率を減少させる。親水性および親油性の平衡、ならびに分子の正確な分子構造は、その肝細胞取り込み率を決定する。
本発明の造影剤において、本発明のＢＨＥＭは、ＰＰＢＭの効率を過度に妨げることなしに、肝細胞取り込みを減少するか、または除去する。ＢＨＥＭは、水と水素結合し得る極端な親水性基である。親水性ＢＨＥＭの造影剤の存在は、薬剤の肝細胞取り込みを減少させる。
ＢＨＥＭとして作用する化学基の例として、炭素、リン、タングステン、モリブデン、または荷電した硫黄原子または中性ヘテロ原子（例えば、２つ以上の孤立電子対（すなわち、完全なまたは部分的な負の電荷）を有する酸素、窒素、硫黄、またはハロゲン（特にフッ素）、あるいは水との水素結合のための正に荷電した水素原子（すなわち、プロトン化アミン））が挙げられる。これらは、スルホン、エーテル、ウレア、チオ−ウレア、アミンスルホンアミド、カルバメート、ペプチド、エステル、カ−ボネート、およびアセタールのような基を含む。好ましい基として、生理学的ｐＨの水溶液において（ここで負に荷電した原子は、ＩＥＭへの共有結合、または配位共有結合により部分的または完全に中和され得ない）、１つ以上の部分的または完全に負の電荷を有する基が挙げられる。これらの好ましいＢＨＥＭの例として、リン酸モノエステル、リン酸ジエステル、カルボキシレート、およびスルホネートのような負に荷電した基が挙げられる。リン酸基またはその任意のエステル形態を有する基は、さらに好ましい。リン酸ジエステルはなおさらに好ましい。なぜなら：ａ）それらは４つの水素結合する酸素により非常に親水性である；ｂ）それらは以下に示す技術を用いて比較的容易に合成される；ｃ）それらはＩＥＭとＰＰＢＭとの間の優秀なリンカーとして作用する；そしてｄ）リン酸化合物は体内において自然
に存在し、そして代謝されるので、リン酸ジエステル結合造影剤は非毒性であることが予想されるからである。
次いで、上記の基の全ては、ＩＥＭ、ＰＰＢＭ、またはその両方のいずれかにそれらの基を結合するリンカー部分に接着され得る。リンカー部分は、ＩＥＭ、ＰＰＢＭ、またはＢＨＥＭの機能を妨げない任意の生理学的に適合し得る化学基である。好ましいリンカーは、造影剤に合成的に組み込むのは容易である。それらはまた、それら自身の所望でない生物学的機能または造影剤への標的化の影響を明らかにするのに過度に大きすぎない。好ましくは、リンカーの長さは、１〜５０オングストロームであり、より好ましくは１〜１０オングストロームである。
ＢＨＥＭの本発明の造影剤への組み込みは、薬剤の延長された血液保持をもたらす。好ましくは、血液保持は、ラット血漿薬物動力学実験、特定の長さの時間（例えば、０〜１０分、０〜３０分、０〜６０分、０〜１２０分または０〜無限大）に対する血漿濃度下の領域対時間曲線（「曲線下の領域」または「ＡＵＣ−濃度」）の計算により測定される。（ＡＵＣ−濃度により測定されるように）血液保持は、ラット、ウサギ、またはより高等な哺乳動物に対する造影剤の投与により実験的に評価され得る。血液半減期延長は、ラットにおいてよりウサギおよび高等哺乳動物においてより高いことが観察された。この適用において、ＡＵＣ−濃度により測定されたような血液半減期データは、ラットにおける実験を表す。このデータに関連する誤差は、約＋／−１０％である。
半減期測定自体が使用されない理由は、この量の数学的な定義がしばしば明確でなく、そして得られた評価は、使用した薬動力学モデルおよび血液サンプルが得られた時間の長さに依存して変化し得ることである。
例えば、２匹のラットにおける０．１ｍｍｏｌ／ｋｇのＧｄ１５３標識Ｇｄ−ＤＴＰＡを尾静脈注入した後に観察された平均血漿濃度を、以下に示す。ＭａｃｉｎｔｏｓｈプログラムＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈを用いて、０〜１０分からのこのＡＵＣ−濃度を、３．５ｍＭ分として計算した。
本発明の造影剤は、ＢＨＥＭがＩＥＭおよびＰＰＢＭに添加された場合、少なくとも２０％のＡＵＣ−濃度増加を示す。それらは、好ましくは少なくとも４０％、より好ましく
は少なくとも７０％、およびさらにより好ましくは少なくとも１００％のＡＵＣ−濃度増加を示す。一般に、ＢＨＥＭにより引き起こされたＡＵＣ−濃度の増加は、血漿における結合が著しい場合、より高い（例えば、２０％〜５０％、またはそれ以上）。ＡＵＣ−濃度の計算された増加パーセントは、異なった時間にわたって測定されたＡＵＣ−濃度の増加パーセントとは異なり得る。一般に、ＢＨＥＭにより引き起こされたＡＵＣ−濃度の増加パーセントは、より長い期間（例えば、０〜３０分）にわたるＡＵＣ−濃度の増加パーセントに対して０〜１０分の場合よりむしろ高い。
全造影剤分子の構造および物理的特性は、血漿中のその結合を支配するので、所望の結合に適合するＩＥＭおよびＢＨＥＭを選択することは重要である。例えば、ＨＳＡ上の正に帯電した結合部位に対する結合を達成するために、実効中性電荷または実効負電荷のＩＥＭおよびＢＨＥＭを有し、斥力の可能性を低下させ、そしておそらく結合親和力を増加しさえすることは好ましい。アルファ酸糖タンパク質への結合について、造影剤の少なくともいくつかの部分は正に荷電すべきである。グロブリンへの結合について、造影剤の少なくともいくつかの部分は実質上ステロイド性であるべきである。リポタンパク質に対する結合について、造影剤の少なくともいくつかの部分は、親油性または脂肪酸様であるべきである。
本発明の造影剤は、一般に３つのカテゴリーに分類される。
１）血液プール剤。血漿タンパク質に対する結合親和性が高い（すなわち、５０％結合より大きい、または好ましくは８０％結合より大きい、あるいはより好ましくは９５％結合より大きい）場合、薬剤は主に血液プール剤として作用する傾向がある。薬剤は血液毛細管外の間隙空間（細胞間における細胞外空間）に接近し得るが、一般に、適切な血漿タンパク質（例えば、ＨＳＡ）の濃度は、血漿と比較してその空間においてより低い。従って、薬剤の血漿濃度は間隙濃度より高く、従って体内における構造（例えば、血管または多量の血管を含有する組織）は、低い血液含有量を有する構造より強く増強される。この型の薬剤についての適用として、血管造影（血管の画像化）、灌流（迅速な画像化に使用する組織または腫瘍への血流速度の測定）、ならびに血液容量測定（例えば、低い血液容量を有する良性腫瘍からの良好な血液供給と悪性腫瘍を分類するため）が挙げられる。
２）組織増強剤または腫瘍増強剤。ある場合において、造影剤を急速に間隙空間に接近させ、そしてそこで血漿タンパク質に結合させ得ることが所望される。例えば、ＭＲＩにおいて、注入後できるだけ早く組織または腫瘍から最も大きな可能性のある増強を得ることが所望され得る。タンパク質結合ＭＲＩ薬剤は、遊離の薬剤より大きな増強を生じるので、最も良い薬剤は間隙空間に侵入し、そしてタンパク質に結合し得る薬剤である。しかし、薬剤が血漿中に高度に結合する（すなわち９５％結合より大きい）場合、（遊離濃度により決定される）毛細血管を通るその移入率はあまりにも遅く、薬剤のほとんどは間隙空間へ入らず、そして組織のシグナル増強を生じる。同様に、結合が１０％のみである場合、その時は薬剤は間隙空間に自由に侵入するが、シグナル増強力をほとんど有さない。従って、移入率の正確な平衡および結合親和性が必要とされる。これらの適用のために、血漿中の薬剤の結合は、１０％より大きく、そして９５％未満であるか、または好ましくは５０％より大きくそして９５％未満である。
このアプローチは、ＭＲＩを用いた腫瘍画像化において特に有用である。悪性腫瘍はしばしば良性腫瘍より多い血流を有し、従って腫瘍（および間隙）の取り込みの迅速な画像化は、しばしばこれらの腫瘍型を区別し得る。しかし、臨床への応用のために、より明確な区別が可能な２つの組織間の最も大きなシグナル差異が必要とされる。タンパク質結合を介するシグナル増強は、これに関して助けとなる。さらに、新しい、急速に成長する悪性腫瘍の毛細血管は漏出して、これらの腫瘍の間隙空間におけるより高濃度の血漿タンパ
ク質を導いている。これは、より少ない漏出毛細血管を有する良性腫瘍と比較して、悪性腫瘍におけるより大きなシグナル増強を導き得る。
３）標的化薬剤。薬剤が体内の特定の組織または病巣に標的化される場合、上記の２つの段落に記載されるものと類似の論理が適用される。血漿タンパク質および標的部位に対する薬剤の適切な親和性は、薬剤が標的に結合するいくつかの接近を有し、そして同時に血漿タンパク質に対するいくつかの結合を有し、血液半減期を増加させるように平衡化される必要がある。標的化適用のために、血漿中の薬剤の結合は、１０％より大きく、そして９５％未満であるか、または好ましくは５０％より大きくそして９５％未満であるべきである。
標的化部分は、画像化されるために所望される特定の生物学的成分に集まることが知られる親油性物質、レセプターリガンド、抗体、または他の生体分子であり得る。
（構造的な配置）
本発明の造影剤の３つの部分は互いに関して種々の位置で配置され得ることが意図される。しかし、これらの部分の位置は、１つの部分が、他の部分の意図された機能を妨害するような位置ではあり得ない。例えば、ＨＳＡ結合造影剤の場合、ＢＨＥＭの配置は、ＰＰＢＭの造影剤をＨＳＡに結合する能力を妨げるべきではない。ＨＳＡにおける主な結合部位が、疎水性の内部（特に、「つま先（ｔｏｅ）」領域付近）および正電荷を帯びた「足首（ａｎｋｌｅ）」領域を有する靴下様（ｓｏｃｋ−ｌｉｋｅ）（Ｘ．Ｍ．Ｈｅら，Ｎａｔｕｒｅ，３５８，２０９−２１５頁（１９９２）；Ｄ．Ｃ．Ｃａｒｔｅｒ，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍ．，４５，１５３−２０３頁（１９９４））であるので、ＰＰＢＭの遠位部分を極めて親水性にした場合、ＰＰＢＭの結合親和性は減少する。例えば、ＰＰＢＭがフェニル環である場合、環上において最も好ましいＢＨＥＭの位置はオルト、続いてメタである。パラ位の親水基は、ＨＳＡに対するＰＰＢＭの結合親和性を低減させる。
金属キレートからなるＩＥＭに対して、金属イオンとキレートリガンドとの間の結合の強度が顕著に低下するので、ＢＨＥＭおよびＰＰＢＭはＩＥＭに結合させないのが好ましい。例えば、キレート化アーム（ｃｈｅｌａｔｉｎｇ ａｒｍ）がアセテートである場合、好ましくは、ＢＨＥＭまたはＰＰＢＭをアセテート酸素に結合させない。
別の位置的な必要条件は、ＢＨＥＭの負電荷を帯びた原子を、ＩＥＭとの共有結合または配位共有結合によって、部分的または完全に中和し得ないことである；この条件は、水溶液系において、ＢＨＥＭの非常に親水性の原子がかなり溶媒和されることを確実にする。例えば、ＩＥＭが金属キレートである場合、ＢＨＥＭの負電荷を帯びた原子が、最も安定な環サイズである５−または６−員キレート環の形成を経て、配位共有結合を通してＩＥＭの正電荷を帯びた金属イオン（Ｍｎ＋）によって中和され得ない位置に置くことが重要である。５−員キレート環はＩＥＭに関する目的の金属イオン（例えば、ガドリニウム）に対して最も安定であり、これらの形成を妨げるに最も重要である。従って、以下の図に示すように、ホスフィネート（−ＰＯ２−）またはホスホネート（−ＰＯ３−）ＢＨＥＭは、−ＣＨ２−リンカーを介してアミノカルボキシレートキレート剤の窒素原子に結合し得ない。なぜなら、ホスフィネートまたはホスホネートＢＨＥＭは非常に安定な５−員キレート環を形成するためである。同様に、ホスホジエステル（−ＯＰＯ３−）ＢＨＥＭは、−ＣＨ２−リンカーを介してアミノカルボキシレートキレート剤の窒素原子に結合させるべきでない。なぜなら、ホスホジエステルＢＨＥＭは６−員キレート環を形成するためである。しかし、これらのＢＨＥＭの両方は他の位置（例えば、リガンドのエチレン骨格）に結合してもよい。いくつかの場合において、示されるように、リンカー基の長さを増長させて、５−または６−員環を確実に形成できなくすることが好ましい。
ホスフィネートＢＨＥＭ
本発明の部分が、造影剤において、以下の構造式であり得るように配置され得ることが意図される：
ここで、ＩＥＭは画像増強部分であり、
Ｌはリンカー部分であり、
ＢＨＥＭは血液半減期延長部分であり、
ＰＰＢＭは血漿タンパク質結合部分であり、
ｍは、０から４に等しくあり得、
ｓ、ｏおよびｐは、同じであっても異なってもよく、１〜４に等しくあり得、
そしてｒおよびｑは少なくとも１である。
本発明の部分が上記の構造（１）のように造影剤に配置される場合、ＢＨＥＭは好ましくはスルホン、尿素、チオ尿素、アミン、スルホンアミド、カルバメート、ペプチド、エステル、カルボネート、アセタールであり、そしてより好ましくは、
またはエステル形態であり、
ここで、ＺはＰ、Ｗ、ＭｏまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２はＯまたはＳであり、
Ｙ３、Ｙ４は、Ｏ、Ｓであるか、または存在せず、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、または存在しない。
最も好ましくは、ＢＨＥＭはホスフェート基である。
本発明の部分が上記の構造（２）のように造影剤に配置される場合、ＢＨＥＭは好ましくはスルホン、尿素、チオ尿素、アミン、スルホンアミド、カルバメート、ペプチド、エステル、カルボネート、アセタールであり、そしてより好ましくは、ＢＨＥＭは以下の式を有する：
またはエステル形態であり、
ここで、ＺはＰ、ＷまたはＭｏであり、
Ｙ１、Ｙ２はＯまたはＳであり、
Ｙ３、Ｙ４は、Ｏ、Ｓであるか、または存在せず、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、または存在しない。
最も好ましくは、ＢＨＥＭはホスフェート基である。
本発明のこの部分が上記の構造（３）のように造影剤に配置される場合、ＢＨＥＭは好ましくはＳＯ３ −またはエステル形態、スルホン、尿素、チオ尿素、アミン、スルホンアミド、カルバメート、ペプチド、エステル、カルボネート、アセタールであり、そしてより好ましくは、
またはエステル形態であり、
ここで、ＺはＰ、Ｗ、ＭｏまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２はＯまたはＳであり、
Ｙ３、Ｙ４は、Ｏ、Ｓであるか、または存在せず、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、または存在しない。
最も好ましくは、ＢＨＥＭはホスフェート基である。
本発明の部分が上記の構造（３）のように造影剤に配置される場合、好ましい造影剤は以下の式を有することが意図される：
ここで、Ｍは原子番号２１〜２９、４２、４４または５７〜８３を有する金属イオンであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１６は、同じであっても異なってもよく、そしてＨ、ＰＰＢＭ、ＢＨＥＭおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ただし、これらのＲｓの少なくとも１つがＰＰＢＭであり、そして少なくとも他方がＢＨＥＭであり、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、同じであっても異なってもよく、Ｏ−およびＮ（Ｈ）Ｒ１７からなる群から選択され、
Ｒ１５はＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ヒドロキシアルキルまたはＣＨ（Ｒ１６）ＣＯＲ１２であり、そして
Ｒ１７はＨまたはＣ１−６アルキルである。
上記の式を有する造影剤に対して、金属イオンＭはより好ましくは、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、またはＥｕ（ＩＩＩ）で
あり、そして最も好ましくはＧｄ（ＩＩＩ）である。ＢＨＥＭは、好ましくはスルホン、エーテル、尿素、チオ尿素、アミン、アミド、スルホンアミド、カルバメート、ペプチド、エステル、カルボネート、アセタールであり、そしてより好ましくはＣＯＯ−またはエステル形態、ＳＯ３ −またはエステル形態、および
またはエステル形態であり、
ここで、ＺはＰ、Ｗ、ＭｏまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２はＯまたはＳであり、
Ｙ３、Ｙ４は、Ｏ、Ｓであるか、または存在せず、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、または存在しない。
ＨＳＡ結合造影剤の場合、上記の構造（１）のようにＩＥＭとＰＰＢＭとの間か、または上記構造（３）のようにＰＰＢＭから離れたＩＥＭ上に、 ＢＨＥＭは配置され得る。このように、疎水性ＰＰＢＭ基の完全な結合能は、親水性ＢＨＥＭ基によって妨害されることなく発現され得る。
以下の２対の例は、ＩＥＭ Ｇｄ−ＤＴＰＡと２つの異なるＰＰＢＭ（オクチルＣ８脂肪族基とナフチルメチル基）との間に挿入されたホスフェートＢＨＥＭの利点を示すのに用いられる。ラットに、Ｇｄ１５３放射性標識した錯体（０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ）を静脈内（尾静脈（ｔａｉｌ ｖｅｉｎ））注射した。血漿濃度を３０分間にわたって測定し、標準的な２成分の指数関数モデル（ｂｉ−ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｔｗｏ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｍｏｄｅｌ）に適合させた。脱離の半減期の結果、ならびに最初の１０分間の血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ−濃度）を示す。さらに、血漿サンプルの１／Ｔ１（２０ＭＨｚ、３７℃）を記録し、ＭＲＩ剤としての有効性を評価した。これらの値を、最初の１０分間の１／Ｔ１対時間曲線下面積（ＡＵＣ−１／Ｔ１）として表した。
上記の表に示されるように、ＭＳ−３０１およびＭＳ−３１０へのホスフェートＢＨＥＭの付加（それぞれ、ＭＳ−３１５およびＭＳ−３２１が得られる）は、造影剤の血液半減期（ＡＵＣ−濃度で測定される）を、それぞれ２６％および７８％増加させた。
ＩＥＭ Ｇｄ−ＤＴＰＡは比較的親水性であり、そしてＨＳＡへの結合性をほとんど、または全く示さない。従って、血漿中でのその緩和性は最適化されず、そして時間内の１／Ｔ１（およびＭＲＩにおける血液シグナル）を変えるその能力は制限される（比較的低いＡＵＣ−１／Ｔ１の値を参照のこと）。これは、比較的長い血液半減期（１５分）にもかかわらず起こる。
ＨＳＡ結合および緩和性を改善するために、Ｃ８オクチル基はＤＴＰＡ骨格の１位上に配置され得る。これは、キレートへのＨＳＡ結合および血液シグナルのいくらかの改善を与える一方で、親油基は単独で、血漿半減期を非常に短くする。ホスフェートベースのＢＨＥＭの挿入は実際に、ＨＳＡ結合を増大させ、そして血漿半減期をＧｄ−ＤＴＰＡに近い値まで回復させる。結果として、血液シグナルはかなり改善される。
これらの例におけるＢＨＥＭの適切な配置は、本発明のこの局面が重要であることを示す。ＭＳ−３０１またはＭＳ−３１０への非常に親水性の基の付加は、結合をある程度増大させる。ＭＳ−３１５およびＭＳ−３２１においてＩＥＭとＰＰＢＭとの間にホスフェート基を配置することにより、 ＰＰＢＭの十分に疎水性の表面が、ＨＳＡ部位の内部と相互作用し得、そして同時に、化合物とＨＳＡ部位の「足首」領域との間で新しい有益な相互作用（例えば、静電的結合または水素結合）が生じ得る。特に、負電荷を帯びたホスフェート基は、「足首」領域を一列に並べる（ｌｉｎｅ）正電荷を帯びた残基と相互作用するに十分に配置されることが可能である。
上記のように、ＡＵＣ−濃度の増加の割合の増加は、測定が行われる時間に依存し得る。例えば、ＭＳ−３１０上へのホスフェートＢＨＥＭの付加は、ＭＳ−３２１を生成し、０〜１０分間のＡＵＣ−濃度を１．８ｍＭ 分から３．２ｍＭ
分まで増加させた（７８％の増加）。しかし、０〜３０分間のＡＵＣ−濃度は、２．４６ｍＭ 分から５．５７ｍＭ 分まで増加した（１２６％の増加）。
以下の造影剤が作製される：
ここで、Ｒは、脂肪族基および／または少なくとも１個のアリール環を包含するか、あるいは疎水性アミノ酸残基および／または疎水性または親水性の末端基があってもなくてもよい置換基を含むペプチドを包含する。
本発明の好ましい造影剤は、以下の通りである：
本発明のより好ましい造影剤は、ＭＳ−３１７、ＭＳ−３２２、ＭＳ−３２５およびＭＳ−３２８である。最も好ましくはＭＳ−３２５である。
（造影剤のさらなる特性）
薬剤または生体分子のキラル形態の相違はインビボでのこれらの挙動に影響し得るので、同一性は本発明の造影剤の真実であると思われる。全ての所定のキラル中心に対して、一方の形態は、より高い緩和性、血液半減期、より低い毒性、より少ない代謝、またはいくらかの他の利点もしくはこれらの利点の組み合わせを有し得る。これらのキラル形態が好ましい。
投与および摂取の促進のために、本発明の造影剤は、良好な水溶性を有するべきである。好ましくは、この造影剤は、室温において、少なくとも１．０ｍＭ、好ましくは１０ｍＭ、そしてより好ましくは１００ｍＭの濃度まで、水に溶解する。
注射のために、製剤化された薬剤は、迅速で、簡便な注射を可能にするよう、適度な粘度のみを有するべきである。粘度は、１０．２０×１０−４ｋｇ−ｓ／ｍ２（１０センチポアズ）未満、または好ましくは５．１０×１０−４ｋｇ−ｓ／ｍ２（５センチポアズ）未満、またはより好ましくは２．０４×１０−４ｋｇ−ｓ／ｍ２（２センチポアズ）未満であるべきである。
注射のために、製剤化された薬剤はまた、過度の浸透圧を有するべきではない。なぜなら、これは毒性を増加させ得るからである。浸透圧は、３０００ミリオスモル／ｋｇ未満、または好ましくは２５００ミリオスモル／ｋｇ未満、または最も好ましくは９００ミリオスモル／ｋｇ未満であるべきである。
（造影剤の使用）
ＩＥＭが薬学的に受容可能な塩を包含し得ることもまた意図される。本発明の薬学的に受容可能な塩は、無機または有機の酸および塩基から誘導されるものを含む。以下がこのような酸性塩に包含される：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）を有する塩などを包含する。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびヨージド）；ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド）、ならびにその他のような薬剤で４級化され得る。それによって、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の生成物が得られる。本発明の好ましい塩は、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カルシウムおよびナトリウム塩である。
本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルと共に、本発明の任意の複合物、または薬学的に受容可能なその塩を含有する。本発明の薬学的組成物中に使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルは、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝性物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリ
エチレングリコールおよびラノリンを包含するが、これらに限定されない。
本発明によれば、薬学的組成物は、注射可能な無菌の調合薬の形態（例えば、注射可能な無菌の水性または油性の懸濁液）であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤され得る。注射可能な無菌の調合薬はまた、無毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中における、無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってもよい。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張食塩水である。さらに、従来では、無菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む任意の刺激のない不揮発油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブオイルまたはヒマシ油）と同様に、注射可能物の調製、特にこれらのポリオキシエチル化した変形物において有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ． Ｈｅｌｖまたは類似のアルコール）を含み得る。
本発明の造影剤は血漿タンパク質に結合するので、注射の用量および速度に依存するいくつかの場合において、血漿タンパク質上の結合部位が飽和になり得る。これは、薬剤の結合を減少させ、そして半減期または耐性を損ね得る。従って、無菌アルブミンまたは血漿置換溶液にあらかじめ結合させた薬剤を注射することが所望され得る。あるいは、器具／シリンジ（これは造影剤を含み、そして造影剤をシリンジ中に引き上げられた血液と混合する）が使用され得る；次いでこれは患者に再び注射される。
本発明の化合物および薬学的組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、頬投与、膣投与または従来の無毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬製剤中に埋め込まれたリザーバを介して投与され得る。本明細書に使用されるように用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または点滴技術を含む。
経口投与される場合、本発明の薬学的組成物は任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液が挙げられるがこれらに限定されない）で投与され得る。錠剤を経口使用する場合、一般的に使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。代表的には、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた添加される。カプセル形態の経口投与に対して、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液を必要とする場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と配合される。所望の場合、特定の甘味料、香味料または着色料もまた添加してもよい。
あるいは、直腸投与のために座薬形態で投与される場合には、本発明の薬学的組成物は、この薬剤と室温で固体であるが直腸温で液体である適切な非刺激性の賦形剤とを混合して調製され得、その結果直腸内で溶け薬剤を放出する。このような物質として、ココアバター、ビーズワックスおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
また、前述のように、特に、処置標的が局所施用によって容易に接近可能な領域または器官（目、皮膚または下部腸道（ｌｏｗｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ）を含む）を含む場合に、本発明の薬学的組成物は局所投与され得る。適切な局所製剤は、これらの各領域または器官用に容易に調製される。
下部腸道に対する局所施用は、直腸用座薬製剤（上記を参照のこと）または適切な浣腸
製剤でなされ得る。局所−経皮性パッチもまた使用してよい。
局所施用に対して、薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解される活性成分を含有する、適切な軟膏に製剤され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアは、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を包含するが、それらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに製剤されてもよい。適切なキャリアは、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルべート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含するが、それらに限定されない。
眼使用に対して、薬学的組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）を含有してもしなくてもどちらでもよい、ｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中に微小化された懸濁液として、または好ましくは、ｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中の溶液として、製剤され得る。あるいは、眼使用に対して、薬学的組成物は、ペトロラタムのような軟膏に製剤され得る。
鼻腔エーロゾルまたは吸入による投与に対して、本発明の薬学的組成物は、製薬的製剤の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生体利用性を増大させる吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用し、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
投薬は、診断用画像化機器の感度、ならびに造影剤の組成に依存する。例えば、ＭＲＩ画像化に対して、高常磁性の物質（例えば、ガドリニウム（ＩＩＩ））を含有する造影剤は、一般的に、より低い磁気モーメントを有する常磁性物質（例えば、鉄（ＩＩＩ））を含有する造影剤より、より低い投薬を必要とする。好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００１〜１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の活性金属−リガンド錯体の範囲である。より好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００５ｍｍｏｌ／ｋｇ体重〜約０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の範囲である。
しかし、任意の特定の患者に対する特定の投薬処方もまた、種々の因子（年齢、体重、健康状態、性別、治療食、投与時間、排泄速度、薬物の組合わせおよび処置する内科医の判断を含む）に依存することが理解されるべきである。
本発明の適用がＭＲＩ画像化である場合、造影剤の適切な投薬の投与に続いて、ＭＲＩ画像化が行われる。パルス系列（反転回復（ＩＲ）；スピンエコー（ＳＥ）；エコー断層（ＥＰＩ）；飛行時間（ＴＯＦ）；ターボフラッシュ；グラディエントエコー（ＧＥ））および画像化パラメーターの値（エコー時間（ＴＥ）；反転時間（ＴＩ）；繰り返し時間（ＴＲ）；フリップ角など）の選択は、要求される診断情報に支配される。一般的には、Ｔ１−加重された画像を得ることが望まれる場合、ＴＥは、Ｔ１−加重を最大とするために３０ミリ秒未満（または最小値）であるべきである。逆に、Ｔ２の測定が所望される場合、ＴＥは、競合するＴ１効果を最小にするために３０ミリ秒より大きいべきである。ＴＩおよびＴＲはＴ１−およびＴ２−加重された画像の両方に対して、ほぼ同じに保たれる；一般的に、ＴＩおよびＴＲは、それぞれ、約５〜１０００ミリ秒および２〜１０００ミリ秒のオーダーである。
本発明のＭＲＩ造影剤は、腫瘍、血液脳関門破裂、および他の病変の一般的な画像化に有用である。さらに、これらは、灌流、すなわち組織（心臓、脳、脚、肺、腎臓、腫瘍など）内への、および組織からの血液流および血管の検査に非常に有用である（ＭＲ血管造
影法）。さらに、この薬剤を使用し、認知行為の間、脳におけるシグナル変化を増大し得る（機能的ＭＲＩ）。
また、本発明の造影剤を使用し、診断用Ｘ線画像化、ならびに超音波および光画像化を増強し得ることが意図される。これらの場合、薬剤の用量は、ＭＲＩにおける用量（０．００１〜１０ｍｍｏｌ／ｋｇ）とほぼ等しい。しかし、核画像化において、用量はトレーサーレベルである。これらの技術の全てに対し、造影剤の使用および投与ならびに画像化機械のセッティングは、当該分野において公知であるか、または一般的に受容された原理を使用する。
本発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示目的のみであり、いかなる観点においても、本発明の範囲を制限するようには解釈されない。
（実験）
他に述べられていなければ、全ての物質は業者から得、さらに精製することなく使用した。ＴＨＦは、使用直前に、ベンゾフェノンケチルカリウムから蒸留した。塩化メチレンは、水素化カルシウムから蒸留した。全てのカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、ＥＭ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）を用いて、Ｓｔｉｌｌが記述したフラッシュ法により、窒素下にて行った。全ての反応は、アルミニウム支持シリカゲル
６０ Ｆ２５４、０．２ ｍｍプレート（ＥＭ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）上で行った薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡し、化合物は、ＵＶ光（２５４ ｎｍ）、Ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ−Ｐｌｕｓ試薬またはＤｒａｇｅｎｄｏｒｆｆ’ｓ試薬（共に、Ａｌｌｔｅｃｈ）に続く加熱下にて、視覚化した。通常のプロトンＮＭＲスペクトルは、そのスペクトルをＤ２Ｏ中で記録したこと以外は、内標準としてＴＭＳを用いて、ＣＤＣｌ３中にて３００ ＭＨｚで記録した。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。３１Ｐ
ＮＭＲスペクトルは、１２１．４ ＭＨｚで得た。
（ホスホロアミダイト中間体の調製）
（Ａ．セリンエチレンジアミンアミド）
セリンメチルエステル塩酸塩（３６．０３ｇ、２３２ ｍｍｏｌ）をエチレンジアミン４００ ｍＬに溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。このエチレンジアミンを、減圧下にて蒸発により、除去した。その残留物を４ Ｎ ＮａＯＨ（８０ ｍＬ）に溶解し、そして減圧下にて溶解した。この物質をメタノール（１５０ ｍＬ）に溶解し、濾過し、そして２回濃縮した。この残留物を塩化メチレン（１５０ ｍＬ）に懸濁し、そして油状残留物が溶解するまで、加熱しながら、メタノール（５〜１０ ｍＬ）を添加した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セリットで濾過し、そして濃縮した。この粘稠な油状生成物を、さらに精製することなく、引き続き使用した。
（Ｂ．２−ヒドロキシメチルジエチレントリアミン三塩酸塩）
この粗アミド（＜２３０ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に、ボラン・ＴＨＦ（１１５０ ｍＬ、１．０ Ｍ）をゆっくりと添加した。次いで、この反応系を、Ａｒ下にて１６時間還流した。過剰のボランを、０℃で、メタノール２５０ ｍＬを注意深く添加することにより、反応停止した。この反応混合物を減圧下にて濃縮した。冷却しつつ、濃ＨＣｌ（１００ ｍＬ）をゆっくりと添加し、次いで、この溶液を２４時間還流した。この生成物混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＭｅＯＨ／ＥｔＯＨから結晶化した。これにより、白色固形物３９．９２ｇ（メチルエステルから７１％）が得られた。
（Ｃ．１−ヒドロキシメチル−ＤＴＰＡ−ペンタ−ｔ−ブチルエステル（１））
このヒドロキシメチルジエチレントリアミン三塩酸塩（３０．２５ｇ、１２４．７０ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２１８ ｍｌ、１．２５ ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３００ ｍｌ）溶液に、室温でＮ２下にて、ブロム酢酸ｔ−ブチル（１２６ ｍｌ、０．７８ ｍｏｌ）を添加し、そして室温で２４時間撹拌した。次いで、真空下にて、溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３（飽和）、Ｈ２ＯおよびＮａＣｌ（飽和）で抽出した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３のみ−ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製すると、純粋な生成物（オイル、７０．１２ｇ、８１．７％）が得られた。
（Ｄ．ホスホロアミダイト中間体（２））
このペンタｔ−ブチルエステル（１）（１２．８８ｇ、１８．７２ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．５５ｇ、３６ ｍｍｏｌ）の蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（１００ ｍｌ）撹拌溶液に、室温にて、２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（５．９２ｇ、２５ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００
ｍｌ）で希釈し、そして氷冷した１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（１００ ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１００ ｍｌ）およびブライン（１００ ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その有機層を蒸発させて、青黄色のオイル（２）として、粗生成物を得た。この粗オイルは、さらに精製することなく、次のカップリング反応に使用できる。
以下の実施例１〜６は、以下の一般図に従って、本発明の好ましい造影剤のいくつかの合成を示す：
ホスホジエステルリガンドの合成
（実施例１）
（ＭＳ−３１５−（２）−（３ａ）−（４ａ）−（５ａ）の調製）
（Ａ．ｎ−オクチルオキシリン酸エステル（３ａ））
（３ｄ）について記述した方法と同じ方法により、粗ホスホロアミダイト中間体（２）（これは、１−ヒドロキシメチル−ＤＴＰＡ−ペンタ−ｔ−ブチルエステル（１）（４．４０ｇ、６．４０ ｍｍｏｌ）から調製した）から調製し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）［２．７１ｇ、（２）からの全収率４４．７％］により精製した。Ｒｆ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）０．３３。
（Ｂ．ｎ−オクチルホスホジエステル（４ａ））
（４ｅ）について記述の方法と同じ方法により、このリン酸エステル（３ａ）（２．７０ｇ、２．８４ ｍｍｏｌ）から調製した（２．１７ｇ、８５．１％）。
（Ｃ．ＭＳ−３１５（５ａ））
（４ａ）（２．１６ｇ、２．４１ ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ ｍｌ）溶液を、室温で１時間放置した。この溶媒を蒸発させ、その残留物をＨ２Ｏ（５ ｍｌ）に溶解した。この溶液を、Ｃ１８逆相シリカゲルカラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ予備充填カートリッジ、Ｗａｔｅｒｓ）（Ｈ２Ｏのみ−ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１：４）で精製して、純粋生成物（５ａ）（１．１３ｇ、７６．２％）を得た。３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） ｄ２．３。
（実施例２）
（ＭＳ−３１７−（２）−（３ｂ）−（４ｂ）−（５ｂ）の調製）
（Ａ．５−フェニル−１−ペンチルオキシリン酸エステル（３ｂ））
そしてこの粗生成物（３ｂ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることなく次の反応に使用したこと以外は、（３ｄ）について記述した方法と同じ方法により、粗ホスホロアミダイト中間体（２）（これは、１−ヒドロキシ−ＤＴＰＡ−ペンタ−ｔ−ブチルエステル（１）（２．７２ｇ、３．９６ ｍｍｏｌ）から調製した）から調製した（粗製物４．２８ｇ）。Ｒｆ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）０．２６。
（Ｂ．５−ペンチル−１−フェニルホスホジエステル（４ｂ））
この粗生成物をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ ２０クロマトグラフィーで精製したこと以外は、（４ｅ）について記述の方法と同じ方法により、このリン酸エステル（３ｂ）から調製した（粗製物２．７２ｇ）。Ｒｆ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１） ０．１１。
（Ｃ．ＭＳ−３１７（５ｂ））
（５ａ）について記述の方法と同じ方法により、この粗製物（４ｂ）（２．７２ｇ）から調製した［１．１２ｇ、ホスホロアミダイト中間体（２）からの全収率４３．５％］。３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） ｄ０．１。
（実施例３）
（ＭＳ−３２２−（２）−（３ｃ）−（４ｃ）−（５ｃ）の調製）
（Ａ．２−（４−ビフェニルイル）−１−エポキシリン酸エステル（３ｃ））
（３ｃ）の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることなく次の反応に使用したこと以外は、（３ｄ）について記述した方法と同じ方法により、精製したホスホロアミダイト中間体（２）（３．５０ｇ、３．８７ ｍｍｏｌ）から調製した。
（Ｂ．２−（４−ビフェニルイル）−１−エチルホスホジエステル（４ｃ））
この粗生成物をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ ２０クロマトグラフィーで精製したこと以外は、（４ｅ）について記述の方法と同じ方法により、このリン酸エステル（３ｃ）（粗製物４．１３ｇ）から調製した（粗製物２．３４ｇ）。
（Ｃ．ＭＳ−３２２（５ｃ））
（５ａ）について記述の方法と同じ方法により、この粗製物（４ｃ）（２．３４ｇ）から調製した［１．１５ｇ、ホスホロアミダイト中間体（２）からの全収率４３．５％］。３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）ｄ３．７。
（実施例４）
（ＭＳ−３２３−（２）−（３ｄ）−（４ｄ）−（５ｄ）の調製）
（Ａ．１０−フェニル−１−デカノキシリン酸エステル（３ｄ））
蒸留ＣＨ３ＣＮ（５０ ｍｌ）中の精製ホスホロアミダイト（２）（１５．２０ｇ、１６．８１ ｍｍｏｌ）に、蒸留ＣＨ３ＣＮ中の１０−フェニル−１−デカノール（９．００ｇ、３８．３９ ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（２．３６ｇ、３３．７０ ｍｍｏｌ）を添加した。ｔ−ブチルヒドロパーオキシド（９０％、２．３３ ｍｌ、２１．００ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させて放置した。この溶媒を真空下にて濃縮し（約１０ ｍｌ）、その残留物をＡｃＯＥｔとＨ２Ｏの間で分配した。その有機層をＨ２ＯおよびＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン：エーテル＝１：１に次いで、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）により精製して、生成物（３ｄ）（１４．１２ｇ、７９．７％）を得た。Ｒｆ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１
）０．３５。
（Ｂ．１０−フェニル−１−デカニルホスホジエステル（４ｄ））
（４ｅ）について記述の方法と同じ方法により、このリン酸エステル（３ｄ）（１２．２７ｇ、１１．６５ ｍｍｏｌ）から調製した（１０．５２ｇ、９０．３％）。Ｒｆ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１） ０．１５。
（Ｃ．ＭＳ−３２３ （５ｄ））
濃ＨＣｌ（微量金属等級、１５ ｍｌ）中の（４ｄ）（１０．５０ｇ、１０．５０ ｍｍｏｌ）およびエーテル（１５ ｍｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、そしてエーテルを真空下にて蒸発させた。得られた水層（ｐＨ＜０）に、濃ＮＨＯＨを添加して、そのｐＨを１．５に調整した。沈殿した白色固形物を濾過により集め、そして希ＨＣｌ溶液（ｐＨ １．５、３回、各１００ ｍｌ）およびエーテル（３回、各２００ ｍｌ）で洗浄した。この白色固形物を、ポンプ圧下にて室温で２４時間乾燥して、純粋な生成物（５ｄ）を得た（６．８０ｇ、９０．０％）。３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＮａＯＤ、ｐＨ＝１３．５） ｄ４．９。
（実施例５）
（ＭＳ−３２５−（２）−（３ｅ）−（４ｅ）−（５ｅ）の調製）
（Ａ．４，４−ジフェニルシクロヘキシルオキシリン酸エステル（３ｅ））
シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２のみ − ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１）（２．９７ｇ、５５．４％）を使用したこと以外は、（３ｄ）について記述した方法と同じ方法により、精製したホスホロアミダイト中間体（２）（４．５２ｇ、５．００ ｍｍｏｌ）から調製した。
（Ｂ．４，４−ジフェニルシクロヘキシルホスホジエステル（４ｅ））
（３ｅ）（２．１４ｇ、２．００ ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（３０ ｍｌ）溶液を、室温で５時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、その残留物（４ｅ）（２．００ｇ、９８．３％）を、さらに精製することなく、次の反応に使用した。Ｒｆ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）０．１２。
（Ｃ．ＭＳ−３２５（５ｅ））
濃ＨＣｌ（微量金属等級、５ ｍｌ）中の（４ｂ）（２．００ｇ、１．９６ ｍｍｏｌ）およびエーテル（５ ｍｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この溶媒を蒸発により除き、その残留物を、Ｈ２Ｏ（１００ ｍｌ）と共に粉砕した。得られた沈殿物を濾過し、そしてＨ２Ｏ（５回、各１０ ｍｌ）およびエーテル（５回、各５０ ｍｌ）で洗浄した。この固体生成物を、ポンプ圧下にて室温で２４時間乾燥して、純粋な生成物（５ｂ）を得た（１．１８ｇ、８１．５％）。３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＮａＯＤ、ｐＨ＝１３．５）ｄ−０．３。
（実施例６）
（ＭＳ−３２８−（２）−（３ｆ）−（４ｆ）−（５ｆ）の調製）
（Ａ．４，４−ビス（４−メトキシフェニル）ペンチルリン酸エステル（３ｆ））
（３ｄ）について記述した方法と同じ方法により、粗ホスホロアミダイト（２）３２．５ｇ（３６ ｍｍｏｌ）および４，４−ビス（４−メトキシフェニル）ペンタノール（２１．０６ｇ、７０ ｍｍｏｌ）から調製した。５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中にてクロマトグラフィーを行って、黄色のオイル１８．２７ｇを得、これは、出発アルコールで著しく汚染されていた。Ｒｆ（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ０．４。
（Ｂ．４，４−ビス（４−メトキシフェニル）ペンチルホスホロジエステル（４ｆ））
（４ｅ）について記述の方法と同じ方法により、（３ｆ）（１８．２７ｇ）の溶液を調製した（１７．２６ｇ）。
（Ｃ．ＭＳ−３２８（５ｆ））
（５ａ）について記述の方法と同じ方法により、（４ｆ）（１７．２６ｇ）から調製して、白色固形物（４．８７ ｍｍｏｌ、ホスホロアミダイトからの収率１３％）を得た。３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） ｄ２．３。
（実施例７）
（５ａ（ＭＳ−３１５）（２００ ｍＭ、５ ｍＬ）のガドリニウム錯体のＮ−メチルグルカミン塩のその場での調合）
酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）（０．１８１ｇ、０．５ ｍｍｏｌ）、化合物（５ａ）（９２重量％、０．７０３ｇ、１．０５ ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルグルカミン（ＮＭＧ）（４．１ｇ、３．６ ｍｍｏｌ）を、試験管中で重量測定した。脱イオン水（３．５ ｍＬ）を添加し、この混合物を９５℃で７時間撹拌し、その後、この溶液を室温まで冷却し、その容量を、脱イオン水を用いて、５．０ ｍＬに調整した。この溶液を２ミクロンのフィルターで濾過して、表題化合物の水溶液を得た。
（実施例８）
（５ｂ（ＭＳ−３１７）（２００ ｍＭ、４ ｍＬ）のガドリニウム錯体のＮ−メチルグルカミン塩のその場での調合）
酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）（０．１４５ｇ、０．４ ｍｍｏｌ）、化合物（５ｂ）（８１重量％、０．７０６ｇ、０．８４ ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルグルカミン（ＮＭＧ）（０．６０ｇ、８．１ ｍｍｏｌ）を、試験管中で重量測定した。脱イオン水（３
ｍＬ）を添加し、この混合物を９５℃で６時間撹拌し、その後、この溶液を室温まで冷却し、その容量を、脱イオン水を用いて、４．０ ｍＬに調整した。この溶液を２ミクロンのフィルターで濾過して、表題化合物の水溶液を得た。
（実施例９）
（５ｃ（ＭＳ−３２２）（２００ ｍＭ、４ ｍＬ）のガドリニウム錯体のＮ−メチルグルカミン塩のその場での調合）
酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）（０．１４５ｇ、０．４ ｍｍｏｌ）、化合物（５ｃ）（７９重量％、０．７２９ｇ、０．８４ ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルグルカミン（ＮＭＧ）（０．６１ｇ、３．１ ｍｍｏｌ）を、試験管中で重量測定した。脱イオン水（３
ｍＬ）を添加し、この混合物を９５℃で６時間撹拌し、その後、この溶液を室温まで冷却し、その容量を、脱イオン水を用いて、４．０ ｍＬに調整した。この溶液を２ミクロンのフィルターで濾過して、表題化合物の水溶液を得た。
（実施例１０）
（５ｅ（ＭＳ−３２５）（２００ ｍＭ、５ ｍＬ）のガドリニウム錯体のＮ−メチルグルカミン塩のその場での調合）
酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）（０．１８１ｇ、０．５ ｍｍｏｌ）、化合物（５ｅ）（９５重量％、０．８２０ｇ、１．０５ ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルグルカミン（ＮＭＧ）（０．６８ｇ、３．５ ｍｍｏｌ）を、試験管中で重量測定した。脱イオン水（３．５ ｍＬ）を添加し、この混合物を９５℃で６時間撹拌し、その後、この溶液を室温まで冷却し、その容量を、脱イオン水を用いて、５．０ ｍＬに調整した。この溶液を２ミクロンのフィルターで濾過して、表題化合物の水溶液を得た。
（実施例１１）
（５ｆ（ＭＳ−３２８）（２００ ｍＭ、５ ｍＬ）のガドリニウム錯体のＮ−メチルグルカミン塩のその場での調合）
酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）（０．１８１ｇ、０．５ ｍｍｏｌ）、化合物（５ｅ）（９７重量％、０．８５０ｇ、１．０５ ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルグルカミン（ＮＭＧ）（０．６２ｇ、３．２ ｍｍｏｌ）を、試験管中で重量測定した。脱イオン水（３．５ ｍＬ）を添加し、この混合物を９５℃で６時間撹拌し、その後、この溶液を室温まで冷却し、その容量を、脱イオン水を用いて、５．０ ｍＬに調整した。この溶液を２ミクロンのフィルターで濾過して、表題化合物の水溶液を得た。
（実施例１２）
（５ｂ（ＭＳ−３１７）のガドリニウム錯体のＮ−メチルグルカミン塩の調製）
酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）（０．５０ｇ、１．３８ ｍｍｏｌ）、化合物（５ｂ）（８７重量％、１．８７ｇ、２．５ ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルグルカミン（ＮＭＧ）（１．５３ｇ、７．８ ｍｍｏｌ）を、試験管中で重量測定した。脱イオン水（８ ｍＬ）を添加し、次いで、この混合物を９５℃で６時間撹拌し、その後、この溶液を室温まで冷却し、その容量を、脱イオン水を用いて、９．０ ｍＬに調整した。この溶液を１０−ｇ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カラムに充填し、そして水で溶離した。減圧下にて、溶媒を蒸発させ、その固体状の白色ガラス状残留物を、高真空下にて４８時間乾燥した。収量：３．５０ｇ（２．４８ ｍｍｏｌ、９９％）。（ＮＭＧＨ＋）３［Ｇｄ（５ｅ５−）（Ｈ２Ｏ］（Ｃ４７Ｈ９１ＧｄＮ６Ｏ３０Ｐ）の分析計算値：Ｃ、４０．０８；Ｈ、６．５１；Ｎ、５．９７；Ｇｄ、１１．１６。実測値：Ｃ、４０．２４；Ｈ、６．６９；Ｎ、５．８８；Ｇｄ、１０．１１。
（実施例１３）
（５ｄ（ＭＳ−３２３）のガドリニウム錯体のＮ−メチルグルカミン塩の調製）
塩化ガドリニウム六水和物（ＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）（２．１１ｇ、５．６８
ｍｍｏｌ）、化合物（５ｄ）（７４重量％、５．８２ｇ、５．９８ ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルグルカミン（ＮＭＧ）（６．０６ｇ、３１ ｍｍｏｌ）を、５０ ｍＬ丸底フラスコ中で重量測定した。脱イオン水（１６ ｍＬ）を添加し、次いで、この混合物を９５℃で４時間撹拌し、そして室温まで冷却した。この溶液をＣ−１８カラム（２００ｇ）に充填し、そして水−メタノールの１：１混合物で溶離した。減圧下にて、溶媒を蒸発させ、白色ガラス状固形物を得た。収量：８．０ｇ（５．４１ ｍｍｏｌ、９５％）。（ＮＭＧＨ＋）３［Ｇｄ（５ｄ５−）（Ｈ２Ｏ］（Ｃ５２Ｈ１００ＧｄＮ６Ｏ３０Ｐ）の分析計算値：Ｃ、４２．２７；Ｈ、６．８２；Ｎ、５．６９；Ｇｄ、１０．６４。実測値：Ｃ、４２．０４；Ｈ、７．０３；Ｎ、５．８３；Ｇｄ、９．５５。
（実施例１４）
以下の造影剤は、ＨＳＡへの結合が９５％以上である：
それは、以下の類似物よりも、１００％以上高いＡＵＣ濃度（０〜１０分間）を有することが明らかである：

Claims (5)

  1. 以下の式：
    ＩＥＭ−Ｌ−ＢＨＥＭ−ＰＰＢＭ
    を有する組成物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
    該ＰＰＢＭは、血漿タンパク質結合部分であり、該血漿タンパク質は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）であり；該ＰＰＢＭは、７個〜１８個の炭素原子を有し、そして、フェニル、ナフチル、ビフェニル、およびベンジルから選択される少なくとも１個のアリール環を含み；
    該ＩＥＭは、画像増強部分であり、以下の基：
    から選択され、
    ここで、Ｒ １ 〜Ｒ １１ のうちの１つはＬ−ＢＨＥＭ−ＰＰＢＭであり、Ｌ−ＢＨＥＭ−ＰＰＢＭではないＲ １ 〜Ｒ １１ 基は、水素であり；
    Ｒ １２ 、Ｒ １３ およびＲ １４ は、同じであっても異なってもよく、かつＯ − およびＮＨ ２ からなる群より選択され；
    Ｒ １５ はＨ、ＣＨ ２ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ３ 、ヒドロキシアルキルまたはＣＨ ２ ＣＯＲ １２ であり、
    該Ｍは、ＩＥＭによってキレート化された常磁性金属イオンであり、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、およびＥｕ（ＩＩＩ）からなる群より選択され、
    Ｌは、該ＩＥＭを該ＢＨＥＭへ結合させるリンカーであり、該リンカーは、１個〜４個の−ＣＨ ２ −基からなり、
    該ＢＨＥＭ部分は、血液半減期延長部分であり、かつホスホジエステルである、組成物。
  2. 前記ＩＥＭ部分が、

    である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記造影剤が、薬学的に受容可能な塩であり、該薬学的に受容可能な塩が、
    Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン
    カルシウム、および
    ナトリウム
    からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記Ｌは、−ＣＨ ２ −基である、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記ＰＰＢＭ結合部分が、以下：


    からなる群から選択され、ここで、波線は前記ＢＨＥＭ部分への結合を示す、請求項３に記載の組成物。
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Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW319763B (ja) * 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
US6713045B1 (en) 1995-06-02 2004-03-30 Research Corporation Technologies, Inc. Targeted magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological processes
US6770261B2 (en) 1995-06-02 2004-08-03 Research Corporation Technologies Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents
DE19543077C2 (de) * 1995-11-13 1997-10-16 Schering Ag Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen als Ultraschallkontrastmittel
IL125895A (en) 1996-04-01 2001-09-13 Epix Medical Inc Use of an image-enhancing moiety in the preparation of a bioactivated nmr or optical imaging contrast agent from a prodrug
US5900228A (en) 1996-07-31 1999-05-04 California Institute Of Technology Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye
US5919967A (en) * 1997-04-11 1999-07-06 Epix Medical, Inc. Process for synthesizing phosphodiesters
DE19744004C1 (de) * 1997-09-26 1999-07-22 Schering Ag Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging
US6495118B1 (en) 1997-09-26 2002-12-17 Schering Aktiengesellschaft Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging
AU742438C (en) * 1997-10-02 2003-05-22 Lantheus Medical Imaging, Inc. Contrast-enhanced diagnostic imaging method for monitoring interventional therapies
US6713046B1 (en) 1997-10-27 2004-03-30 Research Corporation Technologies Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents
EP1027077B1 (en) * 1997-10-27 2003-03-05 Research Corporation Technologies, Inc Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents
JP4163381B2 (ja) * 1997-11-17 2008-10-08 カリフォルニア・インスティテュート・オブ・テクノロジー 生理学的薬剤の検出のための磁気共鳴造影剤
GB9912356D0 (en) 1999-05-26 1999-07-28 Btg Int Ltd Generation of microfoam
JP3848493B2 (ja) * 1999-06-30 2006-11-22 英三 盛 Ｘ線診断システム
JP2003505519A (ja) * 1999-07-29 2003-02-12 エピックス メディカル， インコーポレイテッド 多座結合を介した多量体画像化剤の標的化
PT1072604E (pt) * 1999-09-09 2001-08-30 Schering Ag Complexo de calcio do (4r)-4-bis(carboxi-kappa.o)metil amino-.kappa.n-6,9-bis(carboxy-.kappa.o)metil-1-(4,4-difenilciclo-hexil)oxi-1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11.oico-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.o11 1-oxidato(6-)-,hexa-hidrogenado seus sais agentes farmaceuticos contendo estes complexos sua utilizacao terapeutica e como aditivos em agentes de diagnostico assim como um processo para a preparacao dos complexos e agentes
DE19964224B4 (de) * 1999-09-09 2005-09-01 Schering Ag Pharmazeutische Mittel enthaltend Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, tetrahydrogen (MS-325) und dessen Salze sowie Verfahren zur Herstellung der Mittel
US6559330B1 (en) 1999-09-09 2003-05-06 Schering Aktiengesellschaft Calcium complex of [[(4r)-4-[bis{carboxy-.kappa.o)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.o)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents
DE19944893C2 (de) * 1999-09-09 2001-09-20 Schering Ag Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.O11]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, dessen Salze und diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel
US20030203879A1 (en) * 1999-09-09 2003-10-30 Schering Ag Calcium complex of [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexy)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.N6,.Kappa.N9,.Kappa 011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents
US6548044B1 (en) 1999-11-22 2003-04-15 Epix Medical, Inc. Imaging sexual response
US20030082106A1 (en) * 2000-01-22 2003-05-01 Aleksandr Nivorozhkin Magnetic resonance imaging using contrast agents bioactivated by enzymatic cleavage
US6673333B1 (en) 2000-05-04 2004-01-06 Research Corporation Technologies, Inc. Functional MRI agents for cancer imaging
US6656450B2 (en) 2000-07-17 2003-12-02 California Institute Of Technology, Inc. Macrocyclic magnetic resonance imaging contrast agents
AU2002211517A1 (en) 2000-10-04 2002-04-15 California Institute Of Technology Magnetic resonance imaging agents for in vivo labeling and detection of amyloid deposits
US6549798B2 (en) 2001-02-07 2003-04-15 Epix Medical, Inc. Magnetic resonance angiography data
TWI284539B (en) 2001-07-30 2007-08-01 Epix Pharm Inc A method for making a magnetic resonance (MR) imaging agent, a MR imaging contrast agent, a method for altering stability of a peptide and a modified peptide
TWI221406B (en) 2001-07-30 2004-10-01 Epix Medical Inc Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system
US8512680B2 (en) 2001-08-08 2013-08-20 Btg International Ltd. Injectables in foam, new pharmaceutical applications
JP2004537580A (ja) * 2001-08-10 2004-12-16 エピックス メディカル， インコーポレイテッド 延長された循環半減期を有するポリペプチド結合体
WO2003029257A1 (de) * 2001-09-27 2003-04-10 Schering Aktiengesellschaft (ethylen)-(propylen/butylen)-phosphodiester-triaminpentaessigsäure-derivate
US8623822B2 (en) 2002-03-01 2014-01-07 Bracco Suisse Sa KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
AU2003213730A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Bracco International B.V. Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy
EP1587944A4 (en) 2002-03-01 2007-03-21 Dyax Corp KDR AND VEGF / KDR BINDING PEPTIDES AND THEIR USE FOR DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC PURPOSES
US7794693B2 (en) 2002-03-01 2010-09-14 Bracco International B.V. Targeting vector-phospholipid conjugates
US7261876B2 (en) 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US7226577B2 (en) 2003-01-13 2007-06-05 Bracco Imaging, S. P. A. Gastrin releasing peptide compounds
DK2949658T3 (en) 2003-03-03 2018-10-01 Dyax Corp Peptides that specifically bind HGF receptor (cMet) and uses thereof
US20060155120A1 (en) 2003-05-23 2006-07-13 Amedio John C Optically pure and enriched isomers of chelating ligands and contrast agents
US7251520B2 (en) * 2003-07-08 2007-07-31 General Electric Company Method and apparatus of slice selective magnetization preparation for moving table MRI
AR047692A1 (es) * 2003-07-10 2006-02-08 Epix Medical Inc Imagenes de blancos estacionarios
MXPA06005526A (es) 2003-11-17 2006-08-17 Btg Int Ltd Espuma terapeutica.
US8048439B2 (en) 2003-11-17 2011-11-01 Btg International Ltd. Therapeutic foam
US7189879B2 (en) 2004-05-25 2007-03-13 Schering Ag Process for the production of 1-hydroxymethyl-1,3,5-triazapentane, trihydrochloride
DE102004026102B4 (de) * 2004-05-25 2006-08-24 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid
EP1768558A4 (en) * 2004-06-09 2009-11-25 Kereos Inc LIPOPHILES DERIVATIVES OF CHELATE MONOAMIDES
DE102004062258B3 (de) * 2004-12-23 2006-01-05 Schering Ag Hydroxypyridinon-Derivate, deren Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen
US8778299B2 (en) 2005-01-26 2014-07-15 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods for diagnosis and intervention of hepatic disorders
WO2006081521A2 (en) 2005-01-26 2006-08-03 The Regents Of The University Of Colorado Methods for diagnosis and intervention of hepatic disorders
US20060210478A1 (en) * 2005-02-03 2006-09-21 Weisskoff Robert M Steady state perfusion methods
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
GB0509824D0 (en) 2005-05-13 2005-06-22 Btg Int Ltd Therapeutic foam
US20100098640A1 (en) * 2005-06-20 2010-04-22 Cohen Seth M Multidentate Pyrone-Derived Chelators for Medicinal Imaging and Chelation
KR100762359B1 (ko) * 2005-06-28 2007-10-05 원광대학교산학협력단 신생혈관특이적 엠알 조영제 및 이의 제조방법
KR100762357B1 (ko) * 2005-06-28 2007-10-05 원광대학교산학협력단 염증특이적 엠알 조영제 및 이의 제조방법
US8173105B2 (en) * 2005-07-13 2012-05-08 Georgia State University Research Foundation Contrast agents and methods for preparing contrast agents
US9339559B2 (en) * 2005-09-09 2016-05-17 Georgia State University Research Foundation, Inc. Targeted contrast agents and methods for targeting contrast agents
WO2007073792A1 (de) * 2005-12-19 2007-07-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 4,4-diphenylcyclohexanol
US20070293656A1 (en) 2005-12-29 2007-12-20 Epix Pharmaceuticals, Inc. Collagen binding peptides
DE102006025940B4 (de) * 2006-06-02 2009-11-05 Siemens Ag Dielektrisches Element, Verfahren zur Erzeugung von Magnetresonanzaufnahmen eines Untersuchungsobjekts und Verwendung des dielektrischen Elements
EP2054514A4 (en) * 2006-08-04 2009-11-04 Univ Georgia State Res Found ENZYME SENSORS, METHODS OF PREPARATION AND USE OF SUCH SENSORS, AND METHODS OF DETECTING PROTEASE ACTIVITY
CA2660717A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Epix Pharmaceuticals, Inc. Methods for lymph system imaging
WO2008076365A2 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Georgia State University Research Foundation, Inc. Analyte sensors, methods for preparing and using such sensors, and methods of detecting analyte activity
DE102007002726A1 (de) * 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
WO2008108163A1 (ja) * 2007-03-06 2008-09-12 Konica Minolta Holdings, Inc. ガドリニウム化合物及びｍｒｉ用造影剤
EP1982733A1 (en) * 2007-04-17 2008-10-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Use of a contrast agent for magnetic resonance imaging of endoleaks
WO2008144728A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Bracco Imaging S.P.A. Conjugates which bind a blood protein such as human serum albumin and methods of using the same in diagnostic and therapeutic applications
TWI465251B (zh) 2008-01-08 2014-12-21 Lantheus Medical Imaging Inc 作為顯影劑的ｎ－烷氧基醯胺共軛物
EP2257316B1 (en) 2008-04-02 2018-11-07 Georgia State University Research Foundation, Inc. Contrast agents, methods for preparing contrast agents, and methods of imaging
US20120045393A1 (en) 2009-03-17 2012-02-23 Linder Karen E Lhrh-ii peptide analogs
KR20110139274A (ko) 2009-03-19 2011-12-28 와이어쓰 엘엘씨 ［2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로［5.2.0］논-1(7)-엔-2-일)에틸］포스폰산 및 이의 전구체의 제조 방법
WO2010121133A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 The General Hospital Corporation Multimodal imaging of fibrin
CA2803520C (en) 2009-07-08 2019-10-22 Lantheus Medical Imaging, Inc. N-alkoxyamide conjugates as imaging agents
US20110071403A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 Board Of Regents Of The University Of Texas System Functional near-infrared fluorescence lymphatic mapping for diagnosing, accessing, monitoring and directing therapy of lymphatic disorders
US20110077222A1 (en) 2009-09-30 2011-03-31 Mallinckrodt Inc. Sustained-Release Opiate and Opiate Derivative Compositions
JP5725561B2 (ja) 2009-10-15 2015-05-27 国立大学法人徳島大学 ジエチレントリアミン五酢酸誘導体の製造方法およびジエチレントリアミン五酢酸誘導体
EP2432191A1 (en) * 2010-09-15 2012-03-21 Alcatel Lucent Methods and systems for service delivery
ES2823349T3 (es) 2011-05-31 2021-05-06 Univ Colorado Regents Procedimiento para evaluación de la función hepática y el flujo sanguíneo portal
AU2013229631B2 (en) 2012-03-05 2017-09-14 Bracco Imaging Spa Dynamic Contrast Enhanced MRI method and agents for the assessment of the macromolecular transport within pathologic tissues
CN105452857B (zh) 2012-11-12 2019-06-28 科罗拉多州立大学董事会法人团体 评价慢性肝病的疾病严重性指标
TW201514188A (zh) * 2013-03-13 2015-04-16 Lantheus Medical Imaging Inc 製備釓磷維塞三鈉單水合物之方法
WO2015038968A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 The General Hospital Corporation Activatable fibrin-binding probes
WO2015171543A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 California Institute Of Technology Mutant akt-specific capture agents, compositions, and methods of using and making
WO2015179258A2 (en) * 2014-05-17 2015-11-26 The Johns Hopkins University Mri-guided intraarterial catheter-based method for predicting territory of local blood brain barrier opening
WO2015196208A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 The General Hospital Corporation Collagen targeted imaging probes
CN107624115B (zh) 2015-03-16 2021-10-26 加州理工学院 肉毒神经毒素特异性捕获剂、组合物、使用方法和制造方法
WO2017004211A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Collagen Medical, LLC Collagen imaging compositions
CN108290927B (zh) 2015-07-15 2022-06-24 加州理工学院 Il-17f-特异性捕获剂、组合物以及使用和制造的方法
EP3334464B1 (en) 2015-08-13 2024-04-10 The General Hospital Corporation Manganese-based chelate conjugates for molecular mr imaging
CN109476721B (zh) 2016-04-04 2022-06-28 英蒂分子公司 Cd8-特异性捕获剂、组合物及使用和制备方法
US11884707B2 (en) 2016-09-29 2024-01-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions for detection, inhibition and imaging of indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 (IDO1) and methods of making and using same
WO2018085375A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Ohio State Innovation Foundation Methods for the iodination of biomolecules
WO2018232345A1 (en) 2017-06-15 2018-12-20 Indi Molecular, Inc. Il-17f and il-17a-specific capture agents, compositions, and methods of using and making
US20210069336A1 (en) * 2017-07-31 2021-03-11 Ohio State Innovation Foundation Biomimetic nanomaterials and uses thereof
WO2019118592A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Massachusetts Institute Of Technology Cell-permeable imaging sensors and uses thereof
TWI667996B (zh) 2018-03-23 2019-08-11 中國醫藥大學附設醫院 乳房腫瘤輔助檢測模型及乳房腫瘤輔助檢測系統
US11919972B2 (en) 2018-11-02 2024-03-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Peptide libraries with non-canonical amino acids
US11638764B2 (en) 2018-11-08 2023-05-02 Indi Molecular, Inc. Theranostic capture agents, compositions, and methods of using and making
US20200291391A1 (en) 2019-03-12 2020-09-17 Indi Molecular, Inc. Cross-linked epitopes and methods of use thereof
WO2020236969A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Indi Molecular, Inc. Compositions and methods relating to detection, inhibition, and imaging of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (ido1)
US11414460B2 (en) 2019-07-19 2022-08-16 Institute For Systems Biology KRAS-specific capture agents, compositions, and methods of making and using
US20230183354A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Sairopa B.V. Anti-cd103 antibodies
WO2022098743A1 (en) 2020-11-03 2022-05-12 Indi Molecular, Inc. Compositions, imaging, and therapeutic methods targeting folate receptor 1 (folr1)
WO2022098745A1 (en) 2020-11-03 2022-05-12 Indi Molecular, Inc. Compositions, delivery systems, and methods useful in tumor therapy

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US488008A (en) * 1892-12-13 Method of forming dental crowns
DE450742C (de) 1924-12-04 1927-10-15 Arthur Korn Dr Verfahren zur drahtlosen UEbertragung von Bildern
US3632637A (en) 1968-02-13 1972-01-04 Arthur E Martell Hydroxyaryl-containing aminocarboxylic chelating agents
US4088747A (en) 1975-02-19 1978-05-09 Australian Atomic Energy Commission Phenolic amino-carboxylic acid radiopharmaceuticals
FR2354993A1 (fr) 1976-06-16 1978-01-13 Dabeer Procede pour la preparation de derives phenoliques d'acides hydroxyalcoyl-alcoylene-diaminoacetiques et de leurs sels
US4150047A (en) 1978-03-06 1979-04-17 Air Products And Chemicals, Inc. Process for preparing halogenated metal chelates
IN152852B (ja) * 1978-08-09 1984-04-21 Gen Electric Co Ltd
US4352751A (en) 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
US4308249A (en) 1979-12-13 1981-12-29 G. D. Searle & Co. Radiopharmaceutical complexes of N-(tri-substituted alkyl)-iminodiacetic acids
US4361544A (en) 1980-03-03 1982-11-30 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibodies specific to intracellular tumor-associated markers
US4331647A (en) 1980-03-03 1982-05-25 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers
US4401647A (en) 1980-03-03 1983-08-30 The Regents Of The University Of Ca Radiolabeled neoglycopeptides
US4308149A (en) 1980-07-14 1981-12-29 Nalco Chemical Company Branched/cross-linked cationic phenol-formaldehyde polymers useful in wastewater treatment
DE3129906C3 (de) 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
US4957939A (en) 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
US4647447A (en) 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
US4472509A (en) 1982-06-07 1984-09-18 Gansow Otto A Metal chelate conjugated monoclonal antibodies
NL194579C (nl) 1983-01-21 2002-08-05 Schering Ag Diagnostisch middel.
FR2550449B1 (fr) 1983-08-12 1986-01-31 Commissariat Energie Atomique Agents de relaxation specifiques d'organes ou de pathologies, utilisables pour modifier les contrastes en imagerie medicale par resonance magnetique nucleaire
US4615879A (en) 1983-11-14 1986-10-07 Vanderbilt University Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application
SE463651B (sv) 1983-12-21 1991-01-07 Nycomed As Diagnostikum och kontrastmedel
GB8413772D0 (en) 1984-05-30 1984-07-04 Nyegaard & Co As Chemical compounds
GB8413849D0 (en) 1984-05-31 1984-07-04 Amersham Int Plc Nmr contrast agents
CA1260827A (en) 1984-08-31 1989-09-26 Richard C. Siegel Antibody-metal ion complexes
US4687659A (en) 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4687658A (en) 1984-10-04 1987-08-18 Salutar, Inc. Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging
US4859451A (en) 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4639365A (en) 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
US4746507A (en) 1985-04-02 1988-05-24 Salutar, Inc. EDHPA based contrast agents for MR imaging, apparatus and methods
US5250285A (en) 1985-05-08 1993-10-05 The General Hospital Corporation Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging
US4899755A (en) 1985-05-08 1990-02-13 The General Hospital Corporation Hepatobiliary NMR contrast agents
US4880008A (en) 1985-05-08 1989-11-14 The General Hospital Corporation Vivo enhancement of NMR relaxivity
US5525338A (en) 1992-08-21 1996-06-11 Immunomedics, Inc. Detection and therapy of lesions with biotin/avidin conjugates
US5512332A (en) 1985-10-04 1996-04-30 Immunivest Corporation Process of making resuspendable coated magnetic particles
US5017359A (en) 1985-11-01 1991-05-21 Centre National De La Recherche Scientifique Aerosol compositions for in vivo imaging and therapy
US5223242A (en) * 1985-11-05 1993-06-29 The General Hospital Corporation Negatively charged specific affinity reagents
FI72080C (fi) 1986-01-17 1987-04-13 Erkki Tapio Tuhkanen Upphaengningsfaeste av foervaringsroer foer dokument.
DE3772785D1 (de) 1986-01-23 1991-10-17 Squibb & Sons Inc 1-substituiertes-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan und analoga.
MX174467B (es) 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
US4885363A (en) 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
IT1213029B (it) 1986-01-30 1989-12-07 Bracco Ind Chimica Spa Chelati di ioni metallici paramagnetici.
US4834964A (en) 1986-03-07 1989-05-30 M.R.I., Inc. Use of charged nitroxides as NMR image enhancing agents for CSF
EP0250358A3 (en) 1986-06-20 1988-10-05 Schering Aktiengesellschaft Novel complex compounds
US5314679A (en) 1986-07-03 1994-05-24 Advanced Magnetics Inc. Vascular magnetic resonance imaging agent comprising nanoparticles
AU608759B2 (en) 1986-08-04 1991-04-18 Amersham Health Salutar Inc NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes
JPS6390586A (ja) * 1986-09-29 1988-04-21 リ−・フア−マス−テイカルズ・インコ−ポレイテツド 改良された接着タブ系
US5057302A (en) 1987-02-13 1991-10-15 Abbott Laboratories Bifunctional chelating agents
DE3710730A1 (de) 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US4842845A (en) 1987-05-08 1989-06-27 Salutar, Inc. Radioactive metal chelates for dipyridoxyl phosphate
AR246956A1 (es) 1987-05-08 1994-10-31 Salutar Inc Compuesto quelante, un intermediario para preparar el mismo, y un procedimiento para preparar una composicion de medio de contraste.
US5091169A (en) * 1987-05-08 1992-02-25 Salutar, Inc. Dipyridoxyl phosphate NMRI contrast agent compositions
US5223243A (en) 1987-05-08 1993-06-29 Salutar, Inc. Dipyridoxyl phosphate chelating compound intermediates useful as NMRI contrast agents
US4935518A (en) 1987-05-08 1990-06-19 Salutar, Inc. Manganese(II), chelate contrast agents derived from N,N'-bis-(pyridoxal ethylene diamine-N,N')-diacetic acid and derivatives thereof
GB8719042D0 (en) 1987-08-12 1987-09-16 Parker D Conjugate compounds
GB8719041D0 (en) 1987-08-12 1987-09-16 Parker D Conjugate compounds
DE3728600A1 (de) 1987-08-27 1989-03-09 Hoechst Ag Verfahren zur markierung von substanzen mit technetium oder rhenium
US5635180A (en) 1988-02-17 1997-06-03 Neorx Corporation Alteration of pharmacokinetics of proteins by charge modification
DE3806795A1 (de) 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5513332A (en) 1988-05-31 1996-04-30 Extended Systems, Inc. Database management coprocessor for on-the-fly providing data from disk media to all without first storing data in memory therebetween
KR0130770B1 (ko) 1988-06-24 1998-04-17 나가이 아쯔시 테이프 카트리지
CA1341373C (en) 1988-06-24 2002-07-02 Roberta C. Cheng Macrocyclic bifunctional chelants, complexes thereof and their antibody conjugates
DE3825278A1 (de) * 1988-07-26 1990-02-01 Basf Lacke & Farben Verfahren zur herstellung von mehrschichtigen, schuetzenden und/oder dekorativen ueberzuegen auf substratoberflaechen
DE68908185T2 (de) 1988-09-27 1993-11-25 Nycomed Salutar Inc Chelat-zusammensetzung.
BR8907282A (pt) 1988-12-23 1991-03-12 Dow Chemical Co Processo para preparar complexos de metal funcionalizados com isotiocianato
US5078986A (en) 1989-02-15 1992-01-07 Mallinckrodt Medical, Inc. Method for enhancing magnetic resonance imaging using an image altering agent containing an excess of chelating agent
FR2643370B1 (fr) 1989-02-22 1991-08-23 Air Liquide Derives polyazotes et leurs complexes metalliques utilisables pour la fixation de l'oxygene
US5094848A (en) 1989-06-30 1992-03-10 Neorx Corporation Cleavable diphosphate and amidated diphosphate linkers
US5695739A (en) * 1989-06-30 1997-12-09 Schering Aktiengesellschaft Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production
DE3922005A1 (de) 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
JPH05503072A (ja) * 1989-08-28 1993-05-27 ザ・ゼネラル・ホスピタル・コーポレーション 診断用ｎｍｒ映像化の為のヒドロキシ―アリール金属キレート
DE58908782D1 (de) * 1989-09-22 1995-01-26 Itt Ind Gmbh Deutsche Zweiphasentaktgenerator.
IN172208B (ja) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
GB9007431D0 (en) 1990-04-03 1990-05-30 Shell Int Research Diesel fuel additives
DE4011684A1 (de) 1990-04-06 1991-10-10 Schering Ag Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
CA2057868A1 (en) 1990-04-18 1991-10-19 David Parker Tetra-aza macrocycles processes for their preparation and their use in magnetic resonance imaging
CA2039399C (en) 1990-04-25 2000-09-05 C. Allen Chang Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents
ATE115864T1 (de) * 1990-05-30 1995-01-15 Deutsches Krebsforsch Polyethersubstituierte tumormittel.
US5487390A (en) 1990-10-05 1996-01-30 Massachusetts Institute Of Technology Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging
DE4035760A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Schering Ag Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
TW213864B (ja) 1991-08-01 1993-10-01 Squibb & Sons Inc
EP0598837A4 (en) 1991-08-09 1994-07-13 Univ California Amino acid, ester and/or catechol contrast agents for mri.
US5385719A (en) * 1991-09-24 1995-01-31 Unger; Evan C. Copolymers and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging and in other applications
JP2894879B2 (ja) * 1991-10-04 1999-05-24 日本メジフィジックス株式会社 診断用造影剤
US5407659A (en) 1991-10-22 1995-04-18 Mallinckrodt Medical, Inc. Treated calcium/oxyanion-containing particles for medical diagnostic imaging
US5464696A (en) 1992-08-13 1995-11-07 Bracco International B.V. Particles for NMR imaging
US5362478A (en) 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
US5318769A (en) 1993-03-31 1994-06-07 Sterling Winthrop Inc. Compositions of iodophenyl esters for X-ray visualization of the gastrointestinal tract
US5365180A (en) * 1993-04-16 1994-11-15 National Semiconductor Corporation Method for measuring contact resistance
EP0703790B1 (en) 1993-06-02 2000-08-16 BRACCO S.p.A. Iodinated paramagnetic chelates, and their use as contrast agents
US5358704A (en) 1993-09-30 1994-10-25 Bristol-Myers Squibb Hepatobiliary tetraazamacrocyclic magnetic resonance contrast agents
DE4341724A1 (de) 1993-12-03 1995-06-08 Schering Ag Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
EP0661279B1 (fr) * 1993-12-30 2001-03-07 Guerbet Ligands polyaminés, complexes métalliques, procédé de préparation, applications diagnostiques et thérapeutiques
NO940115D0 (no) 1994-01-13 1994-01-13 Nycomed Imaging As Kontrastmidler for roentgen- og magnettomografisk avbildning
JP3878208B2 (ja) 1994-04-08 2007-02-07 ブラッコ インターナショナル ベスローテン フェンノートシャップ 芳香族アミド化合物およびそれらのキレート
GB9407435D0 (en) 1994-04-14 1994-06-08 Nycomed Salutar Inc Compounds
IT1269839B (it) 1994-05-26 1997-04-15 Bracco Spa Coniugati di acidi biliari, loro derivati con complessi metallici e relativi usi
TW319763B (ja) * 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
IT1283650B1 (it) 1996-08-02 1998-04-23 Bracco Spa Chelati paramagnetici ad alta relassivita' in siero
US6342598B1 (en) 1998-11-26 2002-01-29 Bracco International B.V. Amphipatic polycarboxylic chelates and complexes with paramagnetic metals as MRI contrast agents
IT1304501B1 (it) 1998-12-23 2001-03-19 Bracco Spa Uso di derivati di acidi biliari coniugati con complessi metallicicome "blood pool agents" per l'indagine diagnostica tramite risonanza
JP2003505519A (ja) 1999-07-29 2003-02-12 エピックス メディカル， インコーポレイテッド 多座結合を介した多量体画像化剤の標的化
IT1313617B1 (it) 1999-08-31 2002-09-09 Bracco Spa Processo per la preparazione di derivati degli acidi biliari.

Also Published As

Publication number Publication date
US20030180223A1 (en) 2003-09-25
AR006510A1 (es) 1999-09-08
US7229606B2 (en) 2007-06-12
CA2211100C (en) 2007-03-20
NZ301181A (en) 1999-02-25
JP2006342181A (ja) 2006-12-21
EP0806968A2 (en) 1997-11-19
IS4523A (is) 1997-07-14
AU689700B2 (en) 1998-04-02
US20070020184A1 (en) 2007-01-25
ATE342738T1 (de) 2006-11-15
JPH10513445A (ja) 1998-12-22
US7011815B2 (en) 2006-03-14
EP1716871A3 (en) 2011-04-27
DE122006000061I2 (de) 2012-06-21
US8017105B2 (en) 2011-09-13
US20070020185A1 (en) 2007-01-25
JP2008189683A (ja) 2008-08-21
NL300253I1 (nl) 2007-03-01
EP0806968B1 (en) 2006-10-18
KR100403755B1 (ko) 2004-05-24
PT806968E (pt) 2007-01-31
MX9705823A (es) 1997-11-29
US7060250B2 (en) 2006-06-13
KR19980701833A (ko) 1998-06-25
WO1996023526A2 (en) 1996-08-08
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