JP2008189683A - 延長された血液保持を有する診断画像造影剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、
a)画像増強部分(IEM);
b)血漿タンパク質結合部分(PPBM);および
c)血液半減期延長部分(BHEM)、
を含有する診断画像化のための造影剤であって、
血漿タンパク質に対して少なくとも約10%結合、およびラット血漿薬物動力学実験において、BHEMを有さずにIEMおよびPPBMのみの組合せについて観察されるものより少なくとも約20%大きな血漿濃度対0〜10分の時間曲線下の領域を実証する造影剤を提供する。
【選択図】なし
Description
a)画像増強(またはシグナル発生)部分(IEM);
b)血漿タンパク質結合部分(PPBM);および
c)血液半減期延長部分(BHEM)。
本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびに血液半減期延長および診断画像のコントラスト増強のための化合物および組成物を使用する方法に関する。
1)腎臓の排出。60,000ダルトン分子量以下の分子、特に小分子は、腎臓における非特異性糸球体濾過により血液から取り除かれ得る。分子が血漿タンパク質または他の血液成分に対してある程度の結合を示す場合、遊離の画分のみが濾過に利用可能になり、そして腎臓の排出率をそれに応じて低下させる。
よいし、付随しなくてもよい。後者の量は、肝細胞の取り込み率とは別の多くの因子(肝細胞内のサイトゾルタンパク質結合の程度、小管(肝臓から胆汁への)輸送系の対する親和性、胆汁流に対する効果、および腸肝臓再循環を含む)により決定される。血液半減期の延長は、単に総肝胆汁排出の減少の測定によらず、血液または血漿のサンプリングにより示されなければならない。同様に、意図された造影剤の著しい血漿タンパク質結合の獲得および測定は、より低い腎臓排出に帰因して、その血液半減期がより長いことを示すのに十分ではない。
剤は血漿タンパク質(特に、ヒト血清アルブミン)に結合するが、それらはまた、急速な肝細胞の取り込み、および減少した血液半減期に供され得る。
a)画像増強部分(IEM);
b)血漿タンパク質結合部分(PPBM);および
c)血液半減期延長部分(BHEM)、
を含有する診断画像化のための造影剤を提供し、これは、血漿タンパク質に対して少なくとも約10%結合、およびラット血漿薬物動力学実験において、BHEMを有さずにIEMおよびPPBMのみの組合せについて観察されるものより少なくとも約20%大きな血漿濃度対0〜10分の時間曲線下の領域を実証し得る。
くとも約70%大きな血漿濃度対0〜10分の時間曲線下の領域を実証し得る。
方法を提供する。
以下の式:
Lはリンカー部分であり、
BHEMは、2つ以上の正電荷を帯びた水素原子、またはIEMに共有結合または配位共有結合することにより部分的または完全に中和され得ない2つ以上の孤立電子対を有する血液半減期延長部分であり、そしてスルホン、尿素、チオ尿素、アミン、スルホンアミド、カルバメート、ペプチド、エステル、カルボネート、アセタールおよび
ここで、ZはP、W、MoまたはSであり、
Y1、Y2はOまたはSであり、
Y3、Y4は、O、Sであるか、または存在せず、
R2は、H、C1−6アルキルであるか、または存在せず、
PPBMは、少なくとも7個の炭素原子を含む血漿タンパク質結合部分であり、
mは、0〜4に等しくあり得、
s、oおよびpは、同じであっても異なってもよく、かつ1〜4に等しくあり得、
そしてqは少なくとも1である、
を有する、診断用画像化造影剤を提供する。
ここで、ZがP、W、MoまたはSであり、
Y1、Y2がOまたはSであり、
Y3、Y4が、O、Sであるか、または存在せず、
R2が、H、C1−6アルキルであるか、または存在しない、
上記造影剤を提供する。
BHEMは、2つ以上の正電荷を帯びた水素原子、またはIEMに共有結合または配位共有結合することにより部分的または完全に中和され得ない2つ以上の孤立電子対を有する血液半減期延長部分であり、そしてスルホン、尿素、チオ尿素、アミン、スルホンアミド、カルバメート、ペプチド、エステル、カルボネート、アセタールおよび
ここで、ZはP、WまたはMoであり、
Y1、Y2はOまたはSであり、
Y3、Y4は、O、Sであるか、または存在せず、
R2は、H、C1−6アルキルであるか、または存在せず、
PPBMは、少なくとも7個の炭素原子を含む血漿タンパク質結合部分であり、
sおよびoは、同じであっても異なってもよく、かつ1〜4に等しくあり得、
そしてrは少なくとも1である、
を有する、診断用画像化造影剤を提供する。
ここで、ZがP、WまたはMoであり、
Y1、Y2がOまたはSであり、
Y3、Y4が、O、Sであるか、または存在せず、
R2が、H、C1−6アルキルであるか、または存在しない、
上記造影剤を提供する。
Lは、リンカー部分であり、
BHEMは、2つ以上の正電荷を帯びた水素原子、またはIEMに共有結合または配位共有結合することにより部分的または完全に中和され得ない2つ以上の孤立電子対を有する血液半減期を延長する部分であり、そしてスルホン、尿素、チオ尿素、アミン、スルホンアミド、カルバメート、ペプチド、エステル、カルボネート、アセタール、SO3 −またはエステル形態および
ここで、ZはP、W、MoまたはSであり、
Y1、Y2はOまたはSであり、
Y3、Y4は、O、Sであるか、または存在せず、
R2は、H、C1−6アルキルであるか、または存在せず、
PPBMは、少なくとも7個の炭素原子を含む血漿タンパク質結合部分であり、
mは、0〜4に等しくあり得、
sおよびoは、同じであっても異なってもよく、かつ1〜4に等しくあり得る、
を有する、診断用画像化造影剤を提供する。
ここで、ZがP、W、MoまたはSであり、
Y1、Y2がOまたはSであり、
Y3、Y4が、O、Sであるか、または存在せず、
R2が、H、C1−6アルキルであるか、または存在しない、
上記造影剤を提供する。
R1〜R11およびR16は、同じであっても異なってもよく、かつH、PPBM、BHEMおよびC1−6アルキルからなる群より選択され、
ただし、R1〜R11またはR16の少なくとも1つはPPBMであり、
ただしまた、R1〜R11またはR16の少なくとも1つはBHEMであり、
R12、R13およびR14は、同じであっても異なってもよく、かつO−およびN(H)R17からなる群より選択され、
R15はH、CH2CH(OH)CH3、ヒドロキシアルキルまたはCH(R16)COR12であり、
R17はHまたはC1−6アルキルであり、
BHEMは、2つ以上の正電荷を帯びた水素原子、またはIEMに共有結合または配位共有結合することにより部分的または完全に中和され得ない2つ以上の孤立電子対を有する血液半減期延長部分であり、そしてスルホン、尿素、チオ尿素、アミン、スルホンアミド、カルバメート、ペプチド、エステル、カルボネート、アセタール、COO−または
エステル形態、SO3 −またはエステル形態および
ここで、ZはP、W、MoまたはSであり、
Y1、Y2はOまたはSであり、
Y3、Y4は、O、Sであるか、または存在せず、
R2は、H、C1−6アルキルであるか、または存在せず、
PPBMは、少なくとも7個の炭素原子を含む血漿タンパク質結合部分である。
ここで、ZがP、W、MoまたはSであり、
Y1、Y2がOまたはSであり、
Y3、Y4が、O、Sであるか、または存在せず、
R2が、H、C1−6アルキルであるか、または存在しない、
上記造影剤を提供する。
ここで、PPBMは、少なくとも7個の炭素原子を有する血漿タンパク質結合部分であり、そしてnは1〜4に等しくあり得る。
ここで、 PPBMは、少なくとも7個の炭素原子を有する血漿タンパク質結合部分であり、そしてnは1〜4に等しくあり得る。
ここで、nは1〜4に等しくあり得る。
ここで、nは1〜4に等しくあり得る。
ここでnは1〜4に等しくあり得る。
ここで、nは1〜4に等しくあり得る。
ここで、nは1〜4に等しくあり得る。
ここで、Rは脂肪族基および/または少なくとも1個のアリール環を含む。
a)造影剤を含有するシリンジ内に、患者の血液を取り込む工程;
b)シリンジ中で該血液と造影剤とを混合する工程;および
c)該患者に該混合物を再び注射する工程;
を包含する、上記造影剤を投与する方法を提供する。
a)画像増強(またはシグナル発生)部分(IEM);
b)血漿タンパク質結合部分(PPBM);および
c)血液半減期延長部分(BHEM)。
本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびに血液半減期延長および診断画像のコントラスト増強のための化合物および組成物を使用する方法に関する。
a)画像増強(またはシグナル発生)部分(IEM);
b)血漿タンパク質結合部分(PPBM);および
c)血液半減期延長部分(BHEM)。
診断画像化は、MRI、X線、核放射性薬品画像化、紫外線/可視光/赤外光、および超音波を含むが、これらに限定されない。
本発明に従って、第1のドメインであるIEMは、画像化におけるシグナルまたはコントラストを提供するために使用される、任意の化学薬品または物質であり得る。
Medical Applications,I,201頁、およびD.P.Swansonら編、Pharmaceuticals in Medical
Imaging,279〜644頁(1990)に記載される。
ある水プロトンMRIについて、緩和は最適であり、ここでキレートリガンドに結合する常磁性イオンはなお、水交換のための1つ以上の開かれた(open)配位部位を有する(R.B.Lauffer,Chemical Reviews,87, 901−927頁(1987))。しかし、これを、一般に開かれた配位部位の増加数と共に一般に減少する金属キレート(以下を参照のこと)の安定性と平衡に保たなければならない。従って、より好ましくは、錯体は1つのみ、または2つの開かれた配位部位を含む。
1)高磁化率の鉄粒子または金属キレート、特にDy、Gd、またはHoのキレートは、微小な磁化率勾配を作り出すことにより、組織のMRIシグナル強度を変化させ得る(A.Villringerら、Magn.Reson.Med.6, 164〜174頁(1988))。キレートに対する開かれた配位部位は、この適用には必要とされない。
本発明に従って、本発明の造影剤の第2の成分はPPBMである。化合物のこの部分は、血漿タンパク質に造影剤を結合させ、そして腎臓排出率を減少させる。
用である。一般に、HSAおよびおそらく他のタンパク質に対する結合親和性は、PPBMの疎水性と共に増加する。置換基(例えば、PPBM)の疎水性の理論上の評価は、置換基についてHanschл定数を用いて、PPBM自体に対するオクタノール−水(またはオクタノール−緩衝液)分配係数の対数(log P)への寄与を計算することにより得られ得る。A.LeoおよびC.Hansch,「分配係数とその用途(Partition Coefficients and their Uses)」,Chemical Reviews,71,525〜616頁(1971);K.C.Chu,「構造活性関係の定量分析(The Quantitative Analysis of Structure−Activity Relationships)」,Burger’s Medicinal Chemistry,Part 1, 393〜418頁(第4版、1980)を参照のこと。結合親和性は、log P寄与の増加と共に増加する。例えば、脂肪族基の置換基について、以下のП定数が使用され得る:
基 П−脂肪族
CH3 0.50
フェニル 2.15
アリール基の置換基について、以下のП定数が使用され得る:
基 П−脂肪族
CH3 0.56
CH2CH3 1.02
フェニル 1.96
従って、IEMに接着したp−メチルベンジル基に対するlog P寄与(contribution)は、以下のように計算される(−CH2−基に対する評価のようにCH3に対するП−脂肪値を用いて):
log P寄与=0.50+2.15+0.56=3.21
HSAへの結合において、2の最小のlog P寄与(4つのCH3基または1つのフェニル環と同等)は、著しい結合を達成するために必要とされる。3のlog P寄与は、より好ましい。4のlog P寄与は、さらにより好ましい。
つ以上の別の化学基上であり得る。それらの扱いにくい性質および剛性のため、2つ以上の基それぞれが芳香族環からなることは好ましく、全分子内の2つ以上の環は、固定された非二次元方向に配置される。
本発明の造影剤の第3のドメインであるBHEMは、造影剤の肝細胞取り込み率を減少させる。親水性および親油性の平衡、ならびに分子の正確な分子構造は、その肝細胞取り込み率を決定する。
に存在し、そして代謝されるので、リン酸ジエステル結合造影剤は非毒性であることが予想されるからである。
は少なくとも70%、およびさらにより好ましくは少なくとも100%のAUC−濃度増加を示す。一般に、BHEMにより引き起こされたAUC−濃度の増加は、血漿における結合が著しい場合、より高い(例えば、20%〜50%、またはそれ以上)。AUC−濃度の計算された増加パーセントは、異なった時間にわたって測定されたAUC−濃度の増加パーセントとは異なり得る。一般に、BHEMにより引き起こされたAUC−濃度の増加パーセントは、より長い期間(例えば、0〜30分)にわたるAUC−濃度の増加パーセントに対して0〜10分の場合よりむしろ高い。
ク質を導いている。これは、より少ない漏出毛細血管を有する良性腫瘍と比較して、悪性腫瘍におけるより大きなシグナル増強を導き得る。
本発明の造影剤の3つの部分は互いに関して種々の位置で配置され得ることが意図される。しかし、これらの部分の位置は、1つの部分が、他の部分の意図された機能を妨害するような位置ではあり得ない。例えば、HSA結合造影剤の場合、BHEMの配置は、PPBMの造影剤をHSAに結合する能力を妨げるべきではない。HSAにおける主な結合部位が、疎水性の内部(特に、「つま先(toe)」領域付近)および正電荷を帯びた「足首(ankle)」領域を有する靴下様(sock−like)(X.M.Heら,Nature,358,209−215頁(1992);D.C.Carter,Adv.Protein Chem.,45,153−203頁(1994))であるので、PPBMの遠位部分を極めて親水性にした場合、PPBMの結合親和性は減少する。例えば、PPBMがフェニル環である場合、環上において最も好ましいBHEMの位置はオルト、続いてメタである。パラ位の親水基は、HSAに対するPPBMの結合親和性を低減させる。
ホスフィネートBHEM
Lはリンカー部分であり、
BHEMは血液半減期延長部分であり、
PPBMは血漿タンパク質結合部分であり、
mは、0から4に等しくあり得、
s、oおよびpは、同じであっても異なってもよく、1〜4に等しくあり得、
そしてrおよびqは少なくとも1である。
ここで、ZはP、W、MoまたはSであり、
Y1、Y2はOまたはSであり、
Y3、Y4は、O、Sであるか、または存在せず、
R2は、H、C1−6アルキルであるか、または存在しない。
最も好ましくは、BHEMはホスフェート基である。
ここで、ZはP、WまたはMoであり、
Y1、Y2はOまたはSであり、
Y3、Y4は、O、Sであるか、または存在せず、
R2は、H、C1−6アルキルであるか、または存在しない。
最も好ましくは、BHEMはホスフェート基である。
ここで、ZはP、W、MoまたはSであり、
Y1、Y2はOまたはSであり、
Y3、Y4は、O、Sであるか、または存在せず、
R2は、H、C1−6アルキルであるか、または存在しない。
最も好ましくは、BHEMはホスフェート基である。
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR16は、同じであっても異なってもよく、そしてH、PPBM、BHEMおよびC1−6アルキルからなる群より選択され、ただし、これらのRsの少なくとも1つがPPBMであり、そして少なくとも他方がBHEMであり、
R12、R13およびR14は、同じであっても異なってもよく、O−およびN(H)R17からなる群から選択され、
R15はH、CH2CH(OH)CH3、ヒドロキシアルキルまたはCH(R16)COR12であり、そして
R17はHまたはC1−6アルキルである。
上記の式を有する造影剤に対して、金属イオンMはより好ましくは、Gd(III)、Fe(III)、Mn(II)、Mn(III)、Cr(III)、Cu(II)、Dy(III)、Tb(III)、Ho(III)、Er(III)、またはEu(III)で
あり、そして最も好ましくはGd(III)である。BHEMは、好ましくはスルホン、エーテル、尿素、チオ尿素、アミン、アミド、スルホンアミド、カルバメート、ペプチド、エステル、カルボネート、アセタールであり、そしてより好ましくはCOO−またはエステル形態、SO3 −またはエステル形態、および
ここで、ZはP、W、MoまたはSであり、
Y1、Y2はOまたはSであり、
Y3、Y4は、O、Sであるか、または存在せず、
R2は、H、C1−6アルキルであるか、または存在しない。
分まで増加させた(78%の増加)。しかし、0〜30分間のAUC−濃度は、2.46mM 分から5.57mM 分まで増加した(126%の増加)。
薬剤または生体分子のキラル形態の相違はインビボでのこれらの挙動に影響し得るので、同一性は本発明の造影剤の真実であると思われる。全ての所定のキラル中心に対して、一方の形態は、より高い緩和性、血液半減期、より低い毒性、より少ない代謝、またはいくらかの他の利点もしくはこれらの利点の組み合わせを有し得る。これらのキラル形態が好ましい。
IEMが薬学的に受容可能な塩を包含し得ることもまた意図される。本発明の薬学的に受容可能な塩は、無機または有機の酸および塩基から誘導されるものを含む。以下がこのような酸性塩に包含される:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛塩)、有機塩基を有する塩(例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミン)、およびアミノ酸(例えば、アルギニン、リジン)を有する塩などを包含する。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびヨージド);ジアルキル硫酸(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびヨージド)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド)、ならびにその他のような薬剤で4級化され得る。それによって、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の生成物が得られる。本発明の好ましい塩は、N−メチル−D−グルカミン、カルシウムおよびナトリウム塩である。
エチレングリコールおよびラノリンを包含するが、これらに限定されない。
製剤でなされ得る。局所−経皮性パッチもまた使用してよい。
影法)。さらに、この薬剤を使用し、認知行為の間、脳におけるシグナル変化を増大し得る(機能的MRI)。
他に述べられていなければ、全ての物質は業者から得、さらに精製することなく使用した。THFは、使用直前に、ベンゾフェノンケチルカリウムから蒸留した。塩化メチレンは、水素化カルシウムから蒸留した。全てのカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(230〜400メッシュ、EM Separation)を用いて、Stillが記述したフラッシュ法により、窒素下にて行った。全ての反応は、アルミニウム支持シリカゲル
60 F254、0.2 mmプレート(EM Separation)上で行った薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡し、化合物は、UV光(254 nm)、Ninhydrin−Plus試薬またはDragendorff’s試薬(共に、Alltech)に続く加熱下にて、視覚化した。通常のプロトンNMRスペクトルは、そのスペクトルをD2O中で記録したこと以外は、内標準としてTMSを用いて、CDCl3中にて300 MHzで記録した。結合定数(J)は、ヘルツ(Hz)で報告する。31P
NMRスペクトルは、121.4 MHzで得た。
(A.セリンエチレンジアミンアミド)
セリンメチルエステル塩酸塩(36.03g、232 mmol)をエチレンジアミン400 mLに溶解し、そして室温で16時間撹拌した。このエチレンジアミンを、減圧下にて蒸発により、除去した。その残留物を4 N NaOH(80 mL)に溶解し、そして減圧下にて溶解した。この物質をメタノール(150 mL)に溶解し、濾過し、そして2回濃縮した。この残留物を塩化メチレン(150 mL)に懸濁し、そして油状残留物が溶解するまで、加熱しながら、メタノール(5〜10 mL)を添加した。この溶液をNa2SO4で乾燥し、セリットで濾過し、そして濃縮した。この粘稠な油状生成物を、さらに精製することなく、引き続き使用した。
この粗アミド(<230 mmol)をTHF(100 mL)に溶解した。この撹拌溶液に、ボラン・THF(1150 mL、1.0 M)をゆっくりと添加した。次いで、この反応系を、Ar下にて16時間還流した。過剰のボランを、0℃で、メタノール250 mLを注意深く添加することにより、反応停止した。この反応混合物を減圧下にて濃縮した。冷却しつつ、濃HCl(100 mL)をゆっくりと添加し、次いで、この溶液を24時間還流した。この生成物混合物を減圧下にて濃縮し、そしてMeOH/EtOHから結晶化した。これにより、白色固形物39.92g(メチルエステルから71%)が得られた。
このヒドロキシメチルジエチレントリアミン三塩酸塩(30.25g、124.70 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(218 ml、1.25 mol)の無水DMF(300 ml)溶液に、室温でN2下にて、ブロム酢酸t−ブチル(126 ml、0.78 mol)を添加し、そして室温で24時間撹拌した。次いで、真空下にて、溶媒を蒸発させ、その残留物をEtOAcに溶解し、そしてH2O、NaHCO3(飽和)、H2OおよびNaCl(飽和)で抽出した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3のみ−CHCl3:MeOH=100:1)により精製すると、純粋な生成物(オイル、70.12g、81.7%)が得られた。
このペンタt−ブチルエステル(1)(12.88g、18.72 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(4.55g、36 mmol)の蒸留CH2Cl2(100 ml)撹拌溶液に、室温にて、2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピルクロロホスホロアミダイト(5.92g、25 mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、この溶液をCH2Cl2(100
ml)で希釈し、そして氷冷した10% NaHCO3溶液(100 ml)、H2O(100 ml)およびブライン(100 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。その有機層を蒸発させて、青黄色のオイル(2)として、粗生成物を得た。この粗オイルは、さらに精製することなく、次のカップリング反応に使用できる。
ホスホジエステルリガンドの合成
(MS−315−(2)−(3a)−(4a)−(5a)の調製)
(A.n−オクチルオキシリン酸エステル(3a))
(3d)について記述した方法と同じ方法により、粗ホスホロアミダイト中間体(2)(これは、1−ヒドロキシメチル−DTPA−ペンタ−t−ブチルエステル(1)(4.40g、6.40 mmol)から調製した)から調製し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)[2.71g、(2)からの全収率44.7%]により精製した。Rf(CHCl3:MeOH=10:1)0.33。
(4e)について記述の方法と同じ方法により、このリン酸エステル(3a)(2.70g、2.84 mmol)から調製した(2.17g、85.1%)。
(4a)(2.16g、2.41 mmol)のトリフルオロ酢酸(20 ml)溶液を、室温で1時間放置した。この溶媒を蒸発させ、その残留物をH2O(5 ml)に溶解した。この溶液を、C18逆相シリカゲルカラム(Sep−Pak予備充填カートリッジ、Waters)(H2Oのみ−CH3CN:H2O=1:4)で精製して、純粋生成物(5a)(1.13g、76.2%)を得た。31P−NMR(D2O) d2.3。
(MS−317−(2)−(3b)−(4b)−(5b)の調製)
(A.5−フェニル−1−ペンチルオキシリン酸エステル(3b))
そしてこの粗生成物(3b)をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることなく次の反応に使用したこと以外は、(3d)について記述した方法と同じ方法により、粗ホスホロアミダイト中間体(2)(これは、1−ヒドロキシ−DTPA−ペンタ−t−ブチルエステル(1)(2.72g、3.96 mmol)から調製した)から調製した(粗製物4.28g)。Rf(CHCl3:MeOH=10:1)0.26。
この粗生成物をSephadex LH 20クロマトグラフィーで精製したこと以外は、(4e)について記述の方法と同じ方法により、このリン酸エステル(3b)から調製した(粗製物2.72g)。Rf(CHCl3:MeOH=10:1) 0.11。
(5a)について記述の方法と同じ方法により、この粗製物(4b)(2.72g)から調製した[1.12g、ホスホロアミダイト中間体(2)からの全収率43.5%]。31P−NMR(D2O) d0.1。
(MS−322−(2)−(3c)−(4c)−(5c)の調製)
(A.2−(4−ビフェニルイル)−1−エポキシリン酸エステル(3c))
(3c)の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることなく次の反応に使用したこと以外は、(3d)について記述した方法と同じ方法により、精製したホスホロアミダイト中間体(2)(3.50g、3.87 mmol)から調製した。
この粗生成物をSephadex LH 20クロマトグラフィーで精製したこと以外は、(4e)について記述の方法と同じ方法により、このリン酸エステル(3c)(粗製物4.13g)から調製した(粗製物2.34g)。
(5a)について記述の方法と同じ方法により、この粗製物(4c)(2.34g)から調製した[1.15g、ホスホロアミダイト中間体(2)からの全収率43.5%]。31P−NMR(D2O)d3.7。
(MS−323−(2)−(3d)−(4d)−(5d)の調製)
(A.10−フェニル−1−デカノキシリン酸エステル(3d))
蒸留CH3CN(50 ml)中の精製ホスホロアミダイト(2)(15.20g、16.81 mmol)に、蒸留CH3CN中の10−フェニル−1−デカノール(9.00g、38.39 mmol)および1H−テトラゾール(2.36g、33.70 mmol)を添加した。t−ブチルヒドロパーオキシド(90%、2.33 ml、21.00 mmol)を添加し、室温で1時間反応させて放置した。この溶媒を真空下にて濃縮し(約10 ml)、その残留物をAcOEtとH2Oの間で分配した。その有機層をH2OおよびNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ−ヘキサン:エーテル=1:1に次いで、CHCl3:MeOH=100:1〜50:1)により精製して、生成物(3d)(14.12g、79.7%)を得た。Rf(CHCl3:MeOH=10:1
)0.35。
(4e)について記述の方法と同じ方法により、このリン酸エステル(3d)(12.27g、11.65 mmol)から調製した(10.52g、90.3%)。Rf(CHCl3:MeOH=10:1) 0.15。
濃HCl(微量金属等級、15 ml)中の(4d)(10.50g、10.50 mmol)およびエーテル(15 ml)の混合物を、室温で一晩撹拌し、そしてエーテルを真空下にて蒸発させた。得られた水層(pH<0)に、濃NHOHを添加して、そのpHを1.5に調整した。沈殿した白色固形物を濾過により集め、そして希HCl溶液(pH 1.5、3回、各100 ml)およびエーテル(3回、各200 ml)で洗浄した。この白色固形物を、ポンプ圧下にて室温で24時間乾燥して、純粋な生成物(5d)を得た(6.80g、90.0%)。31P−NMR(D2O+NaOD、pH=13.5) d4.9。
(MS−325−(2)−(3e)−(4e)−(5e)の調製)
(A.4,4−ジフェニルシクロヘキシルオキシリン酸エステル(3e))
シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶媒(CH2Cl2のみ − CH2Cl2:MeOH=100:1)(2.97g、55.4%)を使用したこと以外は、(3d)について記述した方法と同じ方法により、精製したホスホロアミダイト中間体(2)(4.52g、5.00 mmol)から調製した。
(3e)(2.14g、2.00 mmol)の2M NH3−MeOH(30 ml)溶液を、室温で5時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、その残留物(4e)(2.00g、98.3%)を、さらに精製することなく、次の反応に使用した。Rf(CHCl3:MeOH=10:1)0.12。
濃HCl(微量金属等級、5 ml)中の(4b)(2.00g、1.96 mmol)およびエーテル(5 ml)の混合物を、室温で一晩撹拌した。この溶媒を蒸発により除き、その残留物を、H2O(100 ml)と共に粉砕した。得られた沈殿物を濾過し、そしてH2O(5回、各10 ml)およびエーテル(5回、各50 ml)で洗浄した。この固体生成物を、ポンプ圧下にて室温で24時間乾燥して、純粋な生成物(5b)を得た(1.18g、81.5%)。31P−NMR(D2O+NaOD、pH=13.5)d−0.3。
(MS−328−(2)−(3f)−(4f)−(5f)の調製)
(A.4,4−ビス(4−メトキシフェニル)ペンチルリン酸エステル(3f))
(3d)について記述した方法と同じ方法により、粗ホスホロアミダイト(2)32.5g(36 mmol)および4,4−ビス(4−メトキシフェニル)ペンタノール(21.06g、70 mmol)から調製した。50% EtOAc/ヘキサン中にてクロマトグラフィーを行って、黄色のオイル18.27gを得、これは、出発アルコールで著しく汚染されていた。Rf(50% EtOAc/ヘキサン) 0.4。
(4e)について記述の方法と同じ方法により、(3f)(18.27g)の溶液を調製した(17.26g)。
(C.MS−328(5f))
(5a)について記述の方法と同じ方法により、(4f)(17.26g)から調製して、白色固形物(4.87 mmol、ホスホロアミダイトからの収率13%)を得た。31P−NMR(D2O) d2.3。
(5a(MS−315)(200 mM、5 mL)のガドリニウム錯体のN−メチルグルカミン塩のその場での調合)
酸化ガドリニウム(Gd2O3)(0.181g、0.5 mmol)、化合物(5a)(92重量%、0.703g、1.05 mmol)およびN−メチルグルカミン(NMG)(4.1g、3.6 mmol)を、試験管中で重量測定した。脱イオン水(3.5 mL)を添加し、この混合物を95℃で7時間撹拌し、その後、この溶液を室温まで冷却し、その容量を、脱イオン水を用いて、5.0 mLに調整した。この溶液を2ミクロンのフィルターで濾過して、表題化合物の水溶液を得た。
(5b(MS−317)(200 mM、4 mL)のガドリニウム錯体のN−メチルグルカミン塩のその場での調合)
酸化ガドリニウム(Gd2O3)(0.145g、0.4 mmol)、化合物(5b)(81重量%、0.706g、0.84 mmol)およびN−メチルグルカミン(NMG)(0.60g、8.1 mmol)を、試験管中で重量測定した。脱イオン水(3
mL)を添加し、この混合物を95℃で6時間撹拌し、その後、この溶液を室温まで冷却し、その容量を、脱イオン水を用いて、4.0 mLに調整した。この溶液を2ミクロンのフィルターで濾過して、表題化合物の水溶液を得た。
(5c(MS−322)(200 mM、4 mL)のガドリニウム錯体のN−メチルグルカミン塩のその場での調合)
酸化ガドリニウム(Gd2O3)(0.145g、0.4 mmol)、化合物(5c)(79重量%、0.729g、0.84 mmol)およびN−メチルグルカミン(NMG)(0.61g、3.1 mmol)を、試験管中で重量測定した。脱イオン水(3
mL)を添加し、この混合物を95℃で6時間撹拌し、その後、この溶液を室温まで冷却し、その容量を、脱イオン水を用いて、4.0 mLに調整した。この溶液を2ミクロンのフィルターで濾過して、表題化合物の水溶液を得た。
(5e(MS−325)(200 mM、5 mL)のガドリニウム錯体のN−メチルグルカミン塩のその場での調合)
酸化ガドリニウム(Gd2O3)(0.181g、0.5 mmol)、化合物(5e)(95重量%、0.820g、1.05 mmol)およびN−メチルグルカミン(NMG)(0.68g、3.5 mmol)を、試験管中で重量測定した。脱イオン水(3.5 mL)を添加し、この混合物を95℃で6時間撹拌し、その後、この溶液を室温まで冷却し、その容量を、脱イオン水を用いて、5.0 mLに調整した。この溶液を2ミクロンのフィルターで濾過して、表題化合物の水溶液を得た。
(5f(MS−328)(200 mM、5 mL)のガドリニウム錯体のN−メチルグルカミン塩のその場での調合)
酸化ガドリニウム(Gd2O3)(0.181g、0.5 mmol)、化合物(5e)(97重量%、0.850g、1.05 mmol)およびN−メチルグルカミン(NMG)(0.62g、3.2 mmol)を、試験管中で重量測定した。脱イオン水(3.5 mL)を添加し、この混合物を95℃で6時間撹拌し、その後、この溶液を室温まで冷却し、その容量を、脱イオン水を用いて、5.0 mLに調整した。この溶液を2ミクロンのフィルターで濾過して、表題化合物の水溶液を得た。
(5b(MS−317)のガドリニウム錯体のN−メチルグルカミン塩の調製)
酸化ガドリニウム(Gd2O3)(0.50g、1.38 mmol)、化合物(5b)(87重量%、1.87g、2.5 mmol)およびN−メチルグルカミン(NMG)(1.53g、7.8 mmol)を、試験管中で重量測定した。脱イオン水(8 mL)を添加し、次いで、この混合物を95℃で6時間撹拌し、その後、この溶液を室温まで冷却し、その容量を、脱イオン水を用いて、9.0 mLに調整した。この溶液を10−g Sep−Pak(登録商標)カラムに充填し、そして水で溶離した。減圧下にて、溶媒を蒸発させ、その固体状の白色ガラス状残留物を、高真空下にて48時間乾燥した。収量:3.50g(2.48 mmol、99%)。(NMGH+)3[Gd(5e5−)(H2O](C47H91GdN6O30P)の分析計算値:C、40.08;H、6.51;N、5.97;Gd、11.16。実測値:C、40.24;H、6.69;N、5.88;Gd、10.11。
(5d(MS−323)のガドリニウム錯体のN−メチルグルカミン塩の調製)
塩化ガドリニウム六水和物(GdCl3・6H2O)(2.11g、5.68
mmol)、化合物(5d)(74重量%、5.82g、5.98 mmol)およびN−メチルグルカミン(NMG)(6.06g、31 mmol)を、50 mL丸底フラスコ中で重量測定した。脱イオン水(16 mL)を添加し、次いで、この混合物を95℃で4時間撹拌し、そして室温まで冷却した。この溶液をC−18カラム(200g)に充填し、そして水−メタノールの1:1混合物で溶離した。減圧下にて、溶媒を蒸発させ、白色ガラス状固形物を得た。収量:8.0g(5.41 mmol、95%)。(NMGH+)3[Gd(5d5−)(H2O](C52H100GdN6O30P)の分析計算値:C、42.27;H、6.82;N、5.69;Gd、10.64。実測値:C、42.04;H、7.03;N、5.83;Gd、9.55。
以下の造影剤は、HSAへの結合が95%以上である:
Claims (12)
- 造影剤またはその薬学的に受容可能な塩であって、該造影剤は、以下の式:
IEM−[L m −{BHEM s −PPBM o } p ] q
を有し、m、s、o、pおよびqは、1であり;
該IEMは、画像増強部分であり、
該画像増強部分は、Gd(III)、Fe(III)、Mn(II)、Mn(III)、Cr(III)、Cu(II)、Dy(III)、Tb(III)、Ho(III)、Er(III)、およびEu(III)からなる群より選択される常磁性金属イオンの金属リガンド錯体を含み;
該Lは、リンカーであり;
該BHEMは、ホスホジエステル部分であり;そして
該PPBMは、少なくとも7個の炭素原子を含むHSA血漿タンパク質結合部分である、造影剤。 - 前記薬学的に受容可能な塩が、N−メチル−D−グルカミン、カルシウムおよびナトリウム、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項1に記載の造影剤。
- 前記塩が、N−メチル−D−グルカミンである、請求項2に記載の造影剤。
- 前記Lが、1〜4個の−CH 2 −基からなる、請求項1に記載の造影剤。
- 前記IEMが、Gd 3+ −DTPA、Gd 3+ −DOTA、Gd 3+ −DTPA−BMA、およびGd 3+ −HP−DO3Aから選択される、請求項1に記載の造影剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の造影剤、およびキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む、診断組成物。
- 遊離の有機リガンドまたは薬学的に受容可能なその塩をさらに含む、請求項6に記載の診断組成物。
- 組織における灌流を試験するためのMR画像化用診断組成物を調製するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の造影剤の使用。
- 前記組織が、腫瘍、心臓、脳、脚、肺および腎臓からなる群より選択される、請求項8に記載の使用。
- 認識事象の間のヒト脳をモニタリングためのMR画像化用診断組成物を調製するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の造影剤の使用。
- 組織における血液容量を測定するためのMR画像化用診断組成物を調製するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の造影剤の使用。
- 組織の血管構造を試験するためのMR画像化用診断組成物を調製するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の造影剤の使用。
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