DE102004026102B4 - Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid Download PDF

Info

Publication number
DE102004026102B4
DE102004026102B4 DE200410026102 DE102004026102A DE102004026102B4 DE 102004026102 B4 DE102004026102 B4 DE 102004026102B4 DE 200410026102 DE200410026102 DE 200410026102 DE 102004026102 A DE102004026102 A DE 102004026102A DE 102004026102 B4 DE102004026102 B4 DE 102004026102B4
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
trihydrochloride
iva
hydroxymethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE200410026102
Other languages
English (en)
Other versions
DE102004026102A1 (de
Inventor
Johannes Dr. Platzek
Jan Dr. Hübner
Orlin Dr. Petrov
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE200410026102 priority Critical patent/DE102004026102B4/de
Priority to JP2007513705A priority patent/JP2008500291A/ja
Priority to PCT/EP2005/003365 priority patent/WO2005115968A1/de
Priority to EP05734625A priority patent/EP1748977A1/de
Priority to US11/135,647 priority patent/US7189879B2/en
Publication of DE102004026102A1 publication Critical patent/DE102004026102A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE102004026102B4 publication Critical patent/DE102004026102B4/de
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/18—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with hydroxy groups and at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Abstract

Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid (I),
Figure 00000001
dadurch gekennzeichnet,
daß man Verbindungen der Formel IVa oder IVb
Figure 00000002
worin X für eine -OSO2Me oder p-Toluolsulfoxy-Gruppe steht,
mit 1,2-Diaminoethan zu Aminen der Formeln IIIa bzw. IIIb
Figure 00000003
umsetzt, anschließend die THP-Schutzgruppe abspaltet und in der so erhaltenen Verbindung IIa bzw. IIb

Description

  • Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid.
  • Die Verwendung von Kontrastmitteln zur Darstellung des Intravasalraumes (Blood pool imaging) ist einer der bedeutenden Anwendungen in der MRI-Angiographie. Hierbei hat sich besonders eine Verbindung bewährt, das sogenannte MS-325 (US-6,676,929 und WO 96/23526) das bereits die Phase III der klinischen Prüfung erfolgreich hinter sich bringen konnte und zur Zulassung bei der FDA eingereicht wurde. Die Synthese von MS-325 ist in Synthetic Communications, 26(13), 2511–2522 (1996) und Synthetic Communications, 29(14), 2377–2391 (1999) beschrieben.
  • Im Rahmen der Entwicklung dieser Verbindung entstand der Wunsch größere Substanzmengen zu liefern. Da die Substanz am Menschen appliziert wird, müssen strikte Anforderungen an die Reinheit des Endproduktes, sowie an die Zwischenprodukte gestellt werden. Aufgrund der zu erwartenden großen Anwendungspalette, sollte ein derartig hochwertiges Produkt auch in zu vertretendem (preislichen) Aufwand herstellbar sein. Es besteht daher der Wunsch eine möglichst ökonomisch günstige Synthese in Händen zu haben. Ein sehr wichtiges Zwischenprodukt der Synthese von MS-325 ist das 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid. (I)
    Figure 00010001
  • Neben der in US-6,676,929 und WO 96/23526 beschriebenen Synthese sind 2 Synthese-Wege im Detail beschrieben:
  • 1. Weg (Synthetic Communications, 26(13), 2511–2522 (1996))
    Figure 00020001
  • Die Gesamtausbeute der Synthese beträgt: 54,2 % d. Th.
  • Nachteilig an dieser Synthese (wahrscheinlich eine Forschungssynthese im Labormaßstab) ist das sehr teure Ausgangsmaterial O-Benzyl-Boc-Serin, das durch eine sehr verlustreiche Alkylierung des Boc-Serins erhalten wird und schwer aufzureinigen ist. Die Herstellung des primären Alkohols aus der Säure wird über eine gemischte Anhydrid-Bildung durch in situ Reduktion mit Natriumborhydrid durchgeführt. Gerade beim up scalen derartiger Reaktionen in den 100 kg Maßstab ist mit Problemen zu rechnen, da verlängerte Zugabe-Zeiten und Exothermien zur Zersetzung des Anhydrids führen. Außerdem ist der Einsatz von größeren Mengen Trifluoressigsäure, die bei der Abspaltung der BOC-Gruppe eingesetzt wird nicht nur aus Kostengründen sondern auch aus umweltpolitischen Aspekten nicht optimal. Die Synthese enthält außerden eine chromatographische Aufreinigung, was aus Betriebs-Verfahrensicht möglichst zu vermeiden ist.
  • 2. Weg (Synthetic Communications, 29(14), 2377–2391 (1999)
    Figure 00030001
  • Die Gesamtausbeute der Synthese beträgt: 57,9 % d. Th.
  • Ein großer Nachteil dieser Synthese ist die Verwendung des sehr teuren Boran-THF Komplexes (Aldrich 2003/2004: 20 Liter 1,0 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex 2403,10 EURO !) welches in einem 3 fachen Überschuss (!) eingesetzt wird. Außerdem fällt eine für ein up-scaling hinderliche starke Verdünnung von ca. 16 fach THF bezogen auf das Einsatzmaterial auf. Die Handhabung von Diboran im Betriebsmaßstab (1000–8000 l Rührwerke) ist in jedem Fall problematisch und sicherheitstechnisch bedenklich. Es wurden bereits Zwischenfälle mit Todesfolge im Umgang größerer Mengen Diboran-Lösung gemeldet (Pfizer). Außerdem ist die bei der Aufarbeitung anfallende Borsäure abzufiltieren, was verfahrenstechnisch sehr umständlich ist.
    •
  • Um größere Mengen MS-325 herzustellen, (d. h. Herstellung von mehreren tausend Kilogramm Produkt nach Markteinführung) besteht ein hoher Bedarf eine möglichst kostenökonomische Synthese für das 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid, (I) zu entwickeln.
  • Diese Aufgabe wird durch das Verfahren nach Patentanspruch 1 gelöst.
  • Das vorliegende Verfahren erfüllt die gestellten Anforderungen in hohem Maße.
  • Die Verbindung der Formel I wird
    Figure 00030002
    durch Abspaltung der Z-Schutzgruppe bzw. Boc-Schutzgruppe aus Verbindungen der Formel IIa bzw. IIb hergestellt
    Figure 00040001
  • Die Abspaltung erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Schutzgruppen-Abspaltung für Amine und anschließende Überführung in die Hydrochloride. Die Abspaltung der Z- und Boc-Gruppe ist in T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons N.Y., 1981 und in P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994 beschrieben.
  • Im Falle der BOC-Schutzgruppe erfolgt die Abspaltung der BOC-Gruppe durch Behandlung mit aqu. Salzsäure (5 % bis konz. HCl), bei Temperaturen von 0 bis 100 °C, bevorzugt 20–80°C. Das Trihydrochlorid kann durch Zugabe eines Alkohols, wie z.B. Ethanol, Methanol, Isopropanol,n-Butanol, Isobutanol bzw. Mischungen dieser Alkohole, bzw. Mischungen dieser Alkohole mit THF, tert.-Butylmethylether oder Aceton ausgefällt und in kristalliner Form isoliert werden. In manchen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die wässrige Salzsäure-Lösung vor Zugabe des organischen Lösungsmittels einzuengen.
  • Im Falle der Z-Schutzgruppe erfolgt die Abspaltung der Z-Gruppe durch Behandlung mit aqu. Salzsäure (10 % bis konz. HCl), bei Temperaturen von 0 bis 100 °C, bevorzugt 60–100°C oder durch katalytische Hydrierung an Pd/C in wässriger Lösung. Es können auch Mischungen von Wasser mit Ethanol, Methanol oder THF gegebenenfalls unter Zugabe von aqu. Salzsäure zur Hydrierung eingesetzt werden. Die Hydrierung erfolgt bei 10–60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, bei Drücken von 2–10 bar. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das produkthaltige Filtrat aufgearbeitet.
  • Das Trihydrochlorid (I) kann durch Zugabe eines Alkohols, wie z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol bzw. Mischungen dieser Alkohole, bevorzugt eine Ethanol/Butanol-Mischung, bzw. Mischungen dieser Alkohole mit THF, tert.-Butylmethylether oder Aceton ausgefällt und in kristalliner Form isoliert werden. In manchen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die wässrige Salzsäure-Lösung (auch nach der Hydrierung) vor Zugabe des organischen Lösungsmittels einzuengen.
  • Das Trihydrochlorid (I) wird im Vakuum getrocknet (T = 25–50 °C/6–48 h) und dann als farbloses kristallines Pulver erhalten
  • Natürlich können auch durch Verwendung von HBr anstelle von HCl die Hydrobromide bzw. mit Schwefelsäure die Sulfate bzw. Hydrosulfate usw. hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel IIa und IIb werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa und IIIb
    Figure 00050001
    durch Abspaltung der THP-Schutzgruppe erhalten. Die Abspaltung erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Spaltung von THP-Ether; T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons N.Y., 1981 und in P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994. Gupta, Priti; Fernandes, Rodney A.; Kumar, Pradeep; Tetrahedron Lett.; 44; 22; 2003; 4231–4232. Burton, T.S. et al.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.1; 1976; 2550–2556.
  • Evans, R.J.D. et al.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.1; 1974; 552–556.
  • Die Abspaltung der THP-Gruppe erfolgt in der Weise, daß man die Verbindungen der Formel IIIa un IIIb in einem Alkohol, wie z.B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, Isobutanol bzw. Mischungen dieser Alkohole, bzw. Mischungen dieser Alkohole mit Wasser, THF, tert.-Butylmethylether oder Aceton löst und eine Mineralsäure, wie HCl, Schwefelsäure, Phosphorsäure, bevorzugt jedoch aqu. Salzsäure (10% bis konz. HCl, bevorzugt konz.) zugibt und bei Temperaturen von 0–80°C, bevorzugt 0–50°C rührt. Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 12 Stunden, bevorzugt 3 bis 6 Stunden. Das Produkt fällt während der Reaktion aus. Zur Erhöhung der Ausbeute kann gegebenenfalls noch abschließend THF, tert.-Butylmethylether oder Aceton zum vollständigen Auskristallisieren hinzugegeben werden.
  • Die Dihydrochloride (IIa und IIb) werden im Vakuum getrocknet (T: 25–50 °C/6–48 h) und dann als farbloses kristallines Pulver erhalten.
  • Verbindungen der Formeln IIIa und IIIb werden aus Verbindungen der Formeln IVa und IVb
    Figure 00060001
    worin X für ein Tosyloxy- oder eine Mesyloxy-Gruppe steht durch Umsetzung mit 1,2-Diaminoethan erhalten.
  • Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 10 bis 70 °C, bevorzugt 30–60°C. Die Reaktionsdauer beträgt 3 bis 12 Stunden, bevorzugt 3–8 Stunden. Die Reaktion kann entweder direkt in reinem Diaminoethan, oder unter Zusatz eines Lösungsmittels wie THF, Dioxan, 2-Methyl-THF, Pyridin oder Alkoholen wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, Butanol durchgeführt werden. Es können 10 bis 40 mol-Äquivalente, bevorzugt 12 bis 25 mol-Äquivalente Diaminoethan bezogen auf IVa bzw. IVb eingesetzt werden.
  • Zur Aufarbeitung kann das überschüssige Diaminoethan gegebenenfalls im Vakuum abdestilliert oder das Produkt nach Zugabe von Wasser mit geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. THF, Essigester, Butanol, Dichlormethan, 2-Methyl-THF extrahiert werden.
  • Die Alkylierung von Diaminen ist z.B. beschrieben in: Palmer, Brian D.; Lee, Ho H.; Johnson, Paul; Baguley, Bruce C.; Wickham, Geoffrey; et al.; J.Med.Chem.; 33; 11; 1990; 3008–3014.
    • Gibson, Dan; Gean, Keria-Fiorella; Ben-Shoshan, Raphael; Ramu, Avner; Ringel, Israel; Katzhendler, Jehoshua; J.Med.Chem.; 34; 1; 1991; 414–420.
    • Lee, Ho H.; Palmer, Brian D.; Baguley, Bruce C.; Chin, Michael; McFadyen, W. David; et al.; J.Med.Chem.; 35; 16; 1992; 2983–2987.
    • Skarzewski, Jacek; Daniluk, Ewa; Monatsh.Chem.; 114; 1983; 1071–1078.
    • Sajiki, Hironao; Ong, Karen Y.; Nadler, Samuel T.; Wages, Heather E.; McMurry, Thomas J.; Synth.Commun.; 26; 13; 1996; 2511–2522.
    • EP 680467 (Schering AG).
  • In einigen Fällen hat es sich als besonders günstig erwiesen, die Verbindung der Formel I aus Verbindungen der Formel IIIa und IIIb durch Abspaltung der THP- und N-Schutzgruppe-Gruppe in einer Eintopf-Reaktion zu erzeugen. Hierbei erfolgt die Abspaltung beider Schutzgruppen durch Behandlung mit aqu. Salzsäure (5 % bis konz. HCl), bei Temperaturen von 0 bis 100 °C, bevorzugt 20–95°C. Das Trihydrochlorid kann durch Zugabe eines Alkohols, wie z.B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol bzw. Mischungen dieser Alkohole, bzw. Mischungen dieser Alkohole mit THF, tert.-Butylmethylether oder Aceton ausgefällt und in kristalliner Form isoliert werden. In manchen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die wässrige Salzsäure-Lösung vor Zugabe des organischen Lösungsmittels einzuengen.
  • Verbindungen der Formel IVa und IVb werden nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Mesylierung bzw. Tosylierung der Alkohole der allgemeinen Formel Va und Vb
    Figure 00080001
    erhalten.
  • Die Umsetzung der Alkohole Va bzw. Vb erfolgt mit 1–1,5 equ. Methansulfonsäurechlorid bzw. p-Toluolsulfonsäurechlorid in aprotischen Lösungsmitteln, wie THF, 2-Methyl-THF, Dichlormethan, Toluol, bevorzugt THF unter Zusatz eines Amins, wie z.B. Triethylamin, Hünigbase oder Pyridin, bevorzugt Triethylamin, bei Temperaturen von –20°C bis +20°C, bevorzugt –5 bis +10°C. Die Reaktionszeit beträgt 1–12 Stunden, bevorzugt 1–3 Stunden.
  • Literatur
    • Fukushi, Hideto; Mabuchi, Hiroshi; Terashita, Zen-ichi; Nishikawa, Kohei; Sugihara, Hirosada; Chem.Pharm.Bull.; 42; 3; 1994; 551–559.
    • Higashiura, Kunihiko; Morino, Hiroe; Matsuura, Hirohide; Toyomaki, Yoshio; lenaga, Kazuharu; J.Chem.Soc.Perkin Trans.1; 1989; 1479–1481.
    • Donner, B. G.; Tetrahedron Lett.; 36; 8; 1995; 1223–1226.
    • Sajiki, Hironao; Ong, Karen Y.; Nadler, Samuel T.; Wages, Heather E.; McMurry, Thomas J.; Synth.Commun.; 26; 13; 1996; 2511–2522.
    • Journal; Sajiki, Hironao; Ong, Karen Y.; Nadler, Samuel T.; Wages, Heather E.; McMurry, Thomas J.; Synth.Commun.; 26; 13; 1996; 2511–2522.
    • Benoist, Eric; Loussouarn, Anthony; Remaud, Patricia; Chatal, Jean-Francois; Gestin, Jean-Francois; Synthesis; 8; 1998; 1113–1118.
  • Die Verbindung IVb mit X = p-Toluolsulfoxy ist literaturbekannt: Sasaki, N.Andre; Hashimoto, Chiyomi; Potier, Pierre; Tetrahedron Lett.; 28; 48; 1987; 6069–6072.
  • Auch die Verbindung Va ist literaturbekannt: Wang, Yi-Fong; Lalonde, James J.; Momongan, Milagros; Bergbreiter, David E.; Wong, Chi-Huey; J.Amer.Chem.Soc.; 110; 21; 1988; 7200–7205.
  • Die analoge BOC-Verbindung Vb ist in: Sasaki, N.Andre; Hashimoto, Chiyomi; Potier, Pierre; Tetrahedron Lett.; 28; 48; 1987; 6069–6072 beschrieben.
  • Bevorzugt ist die Verwendung der Mesylate IVa und IVb.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel V sind literaturbekannt.
  • Die Vorteile des neuen Verfahrens sind
    • 1. Höhere Gesamtausbeute gegenüber dem Stand der Technik (siehe unten)
    • 2. Einfache Verfahrensweise (keine Zwischenreinigung der Vorstufen)
    • 3. Preiswerte Startmaterialien
    • 4. Kristalline Intermediate, die eine Aufreinigung ermöglichen (regulatorisch wichtig)
    • 5. Vermeidung von DIBORAN (Preis/Sicherheit)
    • 6. Vermeidung von Trifluoressigsäure
  • Durch die vereinfachte Verfahrensweise wird es ermöglicht, Ansätze im multi kg Maßstab bequem und unproblematisch durchzuführen. Die nachfolgenden 2 Schemata dienen der Verdeutlichung des neuen Verfahrens 1. Z-Verfahren (Zwei-Topf)
    Figure 00100001
    Gesamtausbeute: 75 % d. Th 2. Z-Verfahren (Ein-Topf)
    Figure 00110001
    Gesamtausbeute: 73 % d. Th 3. Boc-Verfahren (Zwei-Topf)
    Figure 00120001
    Gesamtausbeute: 71 % d.Th. 4. Boc-Verfahren (Ein-Topf)
    Figure 00130001
    Gesamtausbeute: 72 % d.Th.
  • Obwohl die Eintopfverfahren kürzer sind, werden aus regulatorischen Gründen die Zweitopfverfahren bevorzugt, da sie eine zusätzliche Reinigungsmöglichkeit der Intermediate IIa bzw. IIb ermöglichen.
  • Das Z-Verfahren wird bevorzugt benutzt.
  • Die Gesamtausbeuten des Z als auch des Boc-Verfahrens sind in beiden Fällen signifikant höher als die in der Literatur beschriebenen Verfahren. Die einfache Durchführung dieser Verfahren erlaubt es Ansätze im bis zu 8000 l Maßstab durchzuführen. Außerdem sind die Herstellungskosten, aufgrund der höheren Gesamtausbeute und der einfacheren Verfahrensausführung signifikant reduziert worden.
  • Die Synthese erlaubt es auch den entsprechenden Antipoden bzw. auch das Racemat von Ziel-Verbindung (I) herzustellen.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.
    •
  • Beispiel 1 (Z-Weg/Zwei-Topf-Verfahren)
  • 1 a) 3-Aza-5-amino-1-(R)-Hydroxymethyl-1-(benzyloxycarbonylamino)pentan, Dihydrochlorid
  • 500 g (1974,2 mmol) (S)-Z-Serinmethylester werden in 2000 ml Tetrahydrofuran (THF) und 199,3 g (2369 mmol) Dihydropyran vorgelegt und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Man erwärmt 6 Stunden bei 60°C. Nach beendeter Reaktion werden 1000 ml Lösungsmittel abdestilliert (Entfernung von überschüssigen Dihydropyran).
  • Man setzt 2000 ml frisches THF und fügt 227 g(6,00 mol) Natriumborhydrid zu und kühlt auf 0°C ab. Zu dieser Suspension tropft man langsam 2500 ml Methanol zu und hält die Temperatur zwischen 2°C und 6°C (Gasentwicklung). Nach beendeter Zugabe rührt man noch 3 Stunden bei 10°C nach. Man gibt 4000 ml Wasser zu und destilliert das organische Lösungsmittel im Vakuum weitgehend ab. Anschließend extrahiert man zwei mal mit jeweils 2000 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten Essigesterphasen werden im Vakuum weitgehend eingedampft und das zurückbleibende Öl in 3000 ml THF aufgenommen.
  • Man gibt 405 g (4,00 mol) Triethylamin zu und kühlt auf –5°C ab. Anschließend tropft man 248,7 g (2,17 mol) Methansulfonsäurechlorid zu und hält die Temperatur zwischen –5°C bis 0°C. Nach beendeter Zugabe rührt man eine Stunde bei 0°C nach.
  • In die so erhaltene Lösung gibt man zügig 1923 g (32 mol) 1,2-Diaminoethan zu und rührt 5 Stunden bei 50°C. Man setzt 6000 ml Wasser, sowie 176 g (4,4 mol) Natriumhydroxid und 200 g Natriumchlorid zu und rührt kräftig durch, bis alle Salze gelöst sind. Anschließend gibt man 1000 ml Essigsäureethylester zu und rührt nochmals kräftig durch. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase anschließend zweimal mit jeweils einem Gemisch, bestehend aus 500 ml THF/500 ml Essigsäurethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Öl in 2500 ml Methanol gelöst. Man gibt 180 ml konzentrierte Salzsäure zu und rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend werden 3000 ml tert.-Butylmethylether zugegeben und auf 0°C abgekühlt (dabei kristallisiert die Titelverbindung vollständig aus). Man filtriert die Kristalle ab und wäscht 2 mal mit einer Mischung aus kaltem Methanol/tert.-Butylmethylether 1:1 nach. Die Kristalle werden 8 Stunden bei 40°C im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 544,1 g farblose Kristalle (81 % d. Th. bezogen auf eingesetzten (S)-Z-Serinmethylester) Elementaranalyse:
    Figure 00160001
  • Spaltung der Z-Schutzgruppe durch Hydrierung
  • 1b) 3-Aza-S-amino-1-(R)-Hydroxymethyl-1-amino-pentan, Trihydrochlorid
  • 544,0 g (1599 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a werden in einer Mischung aus 4400ml Methanol/1100ml Wasser und 55 ml konz. Salzsäure gelöst und über 8 g Hydrierkatalysator Pd/C (10%Pd) bei Raumtemperatur hydriert (6 Bar). Man filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum soweit wie möglich ein. Das zurückbleibende Öl wird mit 950 ml konz. Salzsäure aufgenommen und bei Raumtemperatur gerührt (dabei setzt bereits Kristallisation ein). Anschließend wird vorsichtig eine Mischung, bestehend aus 2500 ml Ethanol/750 ml n-Butanol zugetropft (dabei kristallisiert das Produkt aus). Man kühlt auf 0°C ab und rührt 3 Stunden bei dieser Temperatur, filtriert die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie 2 mal mit einem Gemisch aus kaltem Ethanol/n-Butanol = 3:1 nach. Anschließend werden die Kristalle im Vakuum bei 50°C getrocknet (7 Stunden).
    Ausbeute: 360,7 g farblose Kristalle (93 % d. Th.) Elementaranalyse:
    Figure 00170001
    Gesamtausbeute über alle Stufen: 75 % d. Th.
  • Beispiel 2 (Z-Weg/Ein-Topf-Verfahren)
  • 3-Aza-S-amino-1-(R)-Hydroxymethyl-1-amino-pentan, Trihydrochlorid
  • In analoger Weise, wie in Beispiel 4 beschrieben ist, werden die Z-Intermediate in einer Eintopf-Variante in die Zielverbindung überführt.
  • Die Spaltung der Z-Schutzgruppe erfolgt durch saure Hydrolyse mit HCl.
  • Hierzu wird Intermediat IIIa in konz. Salzsäure gelöst und 6 Stunden auf 90°C erwärmt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab. Anschließend wird vorsichtig eine Mischung, bestehend aus Ethanol/n-Butanol (3:1) zugetropft (dabei kristallisiert das Produkt aus). Man kühlt auf 0°C ab und rührt 3 Stunden bei dieser Temperatur, filtriert die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie 2 mal mit einem Gemisch aus kaltem Ethanol/n-Butanol = 3:1 nach. Anschließend werden die Kristalle im Vakuum bei 50°C getrocknet (7 Stunden).
    Ausbeute: farblose Kristalle (91 % d. Th.) Elementaranalyse:
    Figure 00180001
    Gesamt-Ausbeute über alle Stufen: 73 % d.Th.
  • Beispiel 3 (Boc-Weg/Zwei-Topf-Verfahren)
  • 3-Aza-5-amino-1-(R)-Hydroxymethyl-1-amino-pentan, Trihydrochlorid
  • In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben ist, werden die Boc-Intermediate in einem Zwei-Topf-Verfahren (mit Zwischen-Isolierung von IIb ) in die Zielverbindung überführt. Elementaranalyse:
    Figure 00180002
    Gesamt-Ausbeute über alle Stufen: 71 % d.Th.
  • Beispiel 4 (Boc-Weg/Ein-Topf-Verfahren)
  • 3-Aza-5-amino-1-(R)-Hydroxymethyl-1-amino-pentan, Trihydrochlorid
  • 433 g (1974,2 mmol) (S)-Boc-Serinmethylester werden in 2000 ml Tetrahydrofuran (THF) und 199,3 g (2369 mmol) Dihydropyran vorgelegt und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Man erwärmt 6 Stunden bei 60°C. Nach beendeter Reaktion werden 1000 ml Lösungsmittel abdestilliert (Entfernung von überschüssigen Dihydropyran).
  • Man setzt 2000 ml frisches THF und fügt 227 g (6,00 mol) Natriumborhydrid zu und kühlt auf 0°C ab. Zu dieser Suspension tropft man langsam 2500 ml Methanol zu und hält die Temperatur zwischen 2°C und 6°C (Gasentwicklung). Nach beendeter Zugabe rührt man noch 3 Stunden bei 10°C nach. Man gibt 4000 ml Wasser zu und destilliert das organische Lösungsmittel im Vakuum weitgehend ab. Anschließend extrahiert man zwei mal mit jeweils 2000 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten Essigesterphasen werden im Vakuum weitgehend eingedampft und das zurückbleibende Öl in 3000 ml THF aufgenommen.
  • Man gibt 405 g (4,00 mol) Triethylamin zu und kühlt auf –5°C ab. Anschließend tropft man 248,7 g (2,17 mol) Methansulfonsäurechlorid zu und hält die Temperatur zwischen –5°C bis 0°C. Nach beendeter Zugabe rührt man eine Stunde bei 0°C nach.
  • In die so erhaltene Lösung gibt man zügig 1923 g (32 mol) 1,2-Diaminoethan zu und rührt 5 Stunden bei 50°C. Man setzt 6000 ml Wasser, sowie 176 g (4,4 mol) Natriumhydroxid und 200 g Natriumchlorid zu und rührt kräftig durch, bis alle Salze gelöst sind. Anschließend gibt man 1000 ml Essigsäureethylester zu und rührt nochmals kräftig durch. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase anschließend zweimal mit jeweils einem Gemisch, bestehend aus 500 ml THF/500 ml Essigsäurethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt.
  • Das zurückbleibende Öl wird in 1400 ml konz. Salzsäure gelöst und 6 Stunden auf 90°C erwärmt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab. Anschließend wird vorsichtig eine Mischung, bestehend aus 3150 ml Ethanol/1050 ml n-Butanol zugetropft (dabei kristallisiert das Produkt aus). Man kühlt auf 0°C ab und rührt 3 Stunden bei dieser Temperatur, filtriert die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie 2 mal mit einem Gemisch aus kaltem Ethanol/n-Butanol = 3:1 nach. Anschließend werden die Kristalle im Vakuum bei 50°C getrocknet (7 Stunden).
    Gesamtausbeute: 398 g farblose Kristalle (72 % d. Th. Über alle Stufen) Elementaranalyse:
    Figure 00200001

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid (I),
    Figure 00210001
    dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel IVa oder IVb
    Figure 00210002
    worin X für eine -OSO2Me oder p-Toluolsulfoxy-Gruppe steht, mit 1,2-Diaminoethan zu Aminen der Formeln IIIa bzw. IIIb
    Figure 00210003
    umsetzt, anschließend die THP-Schutzgruppe abspaltet und in der so erhaltenen Verbindung IIa bzw. IIb
    Figure 00220001
    die am Stickstoff-Atom sitzenden Schutzgruppen abspaltet.
  2. Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid (I),
    Figure 00220002
    dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeln IVa und IVb
    Figure 00220003
    worin X für eine -OSO2Me oder p-Toluolsulfoxy-Gruppe steht, mit 1,2-Diaminoethan zu Aminen der Formeln
    Figure 00220004
    umsetzt und abschließend alle Schutzgruppen im Eintopfverfahren abspaltet.
  3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, gemäß Anspruch 1
    Figure 00230001
    dadurch gekennzeichnet, daß die Stufen IVa, IIIa und IIa durchlaufen werden.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden Enantiomeren zu IVa und IVb in die Synthesesequenz eingesetzt werden.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden Racemate von IVa und IVb in die Synthesesequenz eingesetzt werden.
  6. Verbindung der Formel IIa
    Figure 00230002
  7. Verbindung der Formel IIb
    Figure 00230003
  8. Verbindung der Formel IIIa
    Figure 00240001
  9. Verbindung der Formel IIIb
    Figure 00240002
DE200410026102 2004-05-25 2004-05-25 Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid Expired - Fee Related DE102004026102B4 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE200410026102 DE102004026102B4 (de) 2004-05-25 2004-05-25 Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid
JP2007513705A JP2008500291A (ja) 2004-05-25 2005-03-24 １−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩の製造方法
PCT/EP2005/003365 WO2005115968A1 (de) 2004-05-25 2005-03-24 Verfahren zur herstellung von 1-hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, trihydrochlorid
EP05734625A EP1748977A1 (de) 2004-05-25 2005-03-24 Verfahren zur herstellung von 1-hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, trihydrochlorid
US11/135,647 US7189879B2 (en) 2004-05-25 2005-05-24 Process for the production of 1-hydroxymethyl-1,3,5-triazapentane, trihydrochloride

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE200410026102 DE102004026102B4 (de) 2004-05-25 2004-05-25 Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE102004026102A1 DE102004026102A1 (de) 2005-12-29
DE102004026102B4 true DE102004026102B4 (de) 2006-08-24

Family

ID=34965249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE200410026102 Expired - Fee Related DE102004026102B4 (de) 2004-05-25 2004-05-25 Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1748977A1 (de)
JP (1) JP2008500291A (de)
DE (1) DE102004026102B4 (de)
WO (1) WO2005115968A1 (de)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3728525A1 (de) * 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3806795A1 (de) * 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
WO1996023526A2 (en) * 1995-02-01 1996-08-08 Epix Medical, Inc. Diagnostic imaging contrast agents with extended blood retention

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3728525A1 (de) * 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3806795A1 (de) * 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
WO1996023526A2 (en) * 1995-02-01 1996-08-08 Epix Medical, Inc. Diagnostic imaging contrast agents with extended blood retention
US6676929B2 (en) * 1995-02-01 2004-01-13 Epix Medical, Inc. Diagnostic imaging contrast agents with extended blood retention

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthetic Communications 26 (13), S. 2511-2522 (1996) *
Synthetic Communications 29 (14), S. 2377-2391 (1999) *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005115968A1 (de) 2005-12-08
DE102004026102A1 (de) 2005-12-29
EP1748977A1 (de) 2007-02-07
JP2008500291A (ja) 2008-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0579615B1 (de) Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE60018902T2 (de) Verfahren zur herstellung von nitroxymethylphenylestern von aspirinderivaten
DE69332761T2 (de) Verfahren zur herstellung von benzopyranverbindungen
EP2114938B1 (de) Verfahren zur herstellung von scopiniumsalzen
DE102004026102B4 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid
DE69908761T2 (de) Verfahren zur herstellung von hiv-protease inhibitoren
CH674205A5 (de)
DE2618853A1 (de) Verfahren zur herstellung von karbamat- und harnstoff-derivaten
DD253997A1 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 2-arylureidophenolen
DE2740331A1 (de) Verfahren zur herstellung blutdrucksenkender 2-(4-aroylpiperazin-1-yl) -4-amino-6,7-dimethoxychinazoline
AT503400A1 (de) Verfahren zur herstellung von aminozuckern
DE69932269T2 (de) Herstellung optisch aktiver Cyclohexylphenylglykolsäureester
US7189879B2 (en) Process for the production of 1-hydroxymethyl-1,3,5-triazapentane, trihydrochloride
DE2602846C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Thienyl)äthylaminen
AT391866B (de) Verfahren zur herstellung neuer s-triazolo (1,5-a) pyrimidine
DE69906392T2 (de) Verfahren zur herstellung von n6-substituierten deaza-adenosinderivaten
EP0680467B1 (de) Verfahren zur herstellung c-substituierter diethylentriamine
DE3310174C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthyltetrazolthiol
CH635057A5 (de) Verfahren zur herstellung von tricycloheptan-6-onen.
AT362387B (de) Verfahren zur herstellung von neuen unsymmetrischen n,n'-thio-di-carbamaten
AT270609B (de) Verfahren zur Herstellung von 5-(3'-Methylaminopropyl)-5H-dibenzocycloheptaenverbindungen und ihren Säureadditionssalzen
AT347448B (de) Verfahren zur herstellung von n-alkenyl-2- aminomethyl-pyrrolidinen
DE2653604C2 (de)
AT239252B (de) Verfahren zur partiellen oder vollständigen Carbamylierung von zweiwertigen Alkoholen oder von deren partiell O-substituierten Derivaten
AT276437B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Carbamaten von Pyridinmethanolderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, 13353 BERLIN, DE

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKIENGESELLSCHAFT, 13353, DE

R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20111201