AT270609B - Verfahren zur Herstellung von 5-(3'-Methylaminopropyl)-5H-dibenzocycloheptaenverbindungen und ihren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von   5- (3'-Methylaminopropyl)-5H-di-   benzocycloheptaenverbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin die strichlierte Linie andeutet, dass die Verbindung in dieser Stellung gesättigt oder ungesättigt sein kann, in der ferner X und X'Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkenyl-, niedere Halogenalkenyl-, Phenyl-, substituierte Phenylreste, Acylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogenacylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Amino-, niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamin-, Acylaminoreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogenacylaminoreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkylsulfonylaminoreste, Halogenatome, niedere Halogenalkoxy-, Carboxyl-, Carbamyl-, niedere Alkylcarbamyl-, niedere Dialkylcarbamyl-,

   niedere Alkoxycarbonyl-, niedere Alkylmercapto-, niedere Halogen-   alkylmercapto-,   niedere Alkylsulfonyl-, niedere   Halogenalkylsulfbnyl-, Sulfamyl-, niedere Alkylsulfamyl-   oder niedere Dialkylsulfamylgruppen bedeaten, und ihren Säureadditionssalzen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin die strichlierte Linie, X und   X'die   oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenameisensäureester umsetzt und den erhaltenen Carbaminsäureester der allgemeinen Formel 
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 worin X und   X'die   oben angegebene Bedeutung haben und R für eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkarylgruppe steht, unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert und die erhaltene Base als solche oder in Form eines Säureadditionssalzes isoliert. 



   Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens sind als Mittel zur Behandlung geistiger und seelischer Störungen verwertbar, da sie der Depression entgegenwirken und als stimmungshebende Mittel oder psychische Aktivierungsmittel verwendet werden können. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze dargereicht. 

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Beim   erfindungsgemässen   Verfahren wird zuerst ein tertiäres Aminopropylderivat eines 5H-Dibenzo-   [a, d] cycloheptaens   mit einem Halogenameisensäureester zu einem Urethan kondensiert. Bei einem typi- 
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 heptaen und Methylchlorid umgesetzt. 



   Die Umsetzung kann zwar ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise arbeitet man jedoch mit einem Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind inerte Lösungsmittel, wie aromatische Kohlen- wasserstoffe, z. B. Benzol und Toluol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Heptan, Hexan u. dgl., Halogenkohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, und Äther, z. B. Tetrahydrofuran. Die
Umsetzung kann bei Raumtemperatur erfolgen, wird jedoch vorzugsweise bei   Rückflusstemperatur   im Verlaufe einer ausreichenden Zeitdauer, vorzugsweise bis zu mehreren Stunden, durchgeführt. 



   Nach Beendigung der Umsetzung wird die Lösung mit verdünnter Säure extrahiert und zur Trockne eingedampft, wobei man das gewünschte Urethan erhält. Bei einer bevorzugten Umsetzung erhält man   5-[3'- (Methylamino) -propyl]-5H-dibenzo[ a, d]cyc1oheptaen   aus dem entsprechenden N-dimethylsubstituierten Ausgangsstoff. 



   Das als Zwischenprodukt erhaltene Urethan wird dann alkalisch hydrolysiert, um die substituierte Carbamylgruppe des Urethans in ein Wasserstoffatom überzuführen. Die Hydrolyse erfolgt insbesondere in einer alkalischen alkoholischen Lösung bei Rückflusstemperatur. Vorzugsweise wird das Urethan unter Stickstoff in einer Lösung von Kaliumhydroxyd in n-Butanol auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Beendigung der Hydrolyse wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit geeigneten Lösungsmitteln extrahiert, um das Hydrolyseprodukt zu isolieren. Das Hydrolyseprodukt ist das sekundäre Aminopropylderivat des   5H-Dibenzo [a, d] cycloheptaens   oder des   5H-Dibenzo[a, d]10, Il-dihydrocyclo-   heptaens. 



   Beispiel 1 :   a) 5- [3'- (N-Methyl-N-carbäthoxyamino)-propyl]-5H-dibenzo [a, d] cycloheptaen :  
Eine Lösung von 27, 7 g   (0,   1   Mol) 5-[3'- (N-Dimethylamino) -propyl]-5H-dibenzo[a, d]cycloheptaen   in 100 ml Benzol wird innerhalb 1 h zu einer Lösung von 32, 4 g (0, 3 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 100 ml Benzol bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Lösung wird 20 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und dreimal mit je 100 ml 2, 5 n-Salzsäure extrahiert, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene dicke Öl ist reines Urethan.   Ausbeute : 29, 5   g =   88%   d. Th. 



   Das Öl wird aus Methanol umkristallisiert. Fp. =   69-71   C.   b)   5-[3'- (N-Methylamino) -propyl]-5 H-dibenzo[ a, d]cycloheptaen.   



     29,   5   g 5- [3'- (N-Methyl-N-carbäthoxyamino)-propyl]-5H-dibenzo [a, d] cycloheptaen   werden 24 h unter Stickstoff in einer Lösung von 36, 3 g Kaliumhydroxyd in 378 ml n-Butanol auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit 200 ml Wasser und 300 ml n-Hexan verrührt. Die Schichten werden getrennt, die wässerige Schicht wird mit 100 ml n-Hexan extrahiert und die vereinigten Hexanschichten werden zweimal mit je 100 ml Wasser und dann nacheinander mit 100 ml, 80 ml und 80 ml 0, 5 n-Salzsäure gewaschen. Die saure Lösung wird alkalisch gemacht und zunächst zweimal mit je 150 ml, dann einmal mit 100 ml Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

   Das Produkt ist eine praktisch reine Monomethylbase und wird dann durch Überführen in das Oxalat (Fp. = 181   C), Freisetzen der freien Base und Umwandlung der letzteren in das Hydrochlorid (Fp. =   169-170   C)   gereinigt. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   5- (3'-Dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo [a, d] cycloheptaen   kann wie folgt erhalten werden :   1, 08   g (0, 0442 g-Atom) Magnesiumspäne werden in einen mit Rührer, Tropftrichter und einem mit Trockenrohr versehenen   Rücknusskühler   ausgestatteten 200   ml-Dreihalskolben   eingegeben. Die ganze Umsetzung erfolgt unter trockenem Stickstoff. Man setzt einen Jodkristall und dann 10 ml trockenes Tetrahydrofuran zu. Dann werden 3 ml einer bei einem früheren Versuch erhaltenen Lösung von 3-Dimethylaminopropylmagnesiumchloridzugesetzt und das Gemisch wird auf dem Dampfbad   auf Rückflusstemperatur   erhitzt.

   Hierauf wird eine Lösung von 5, 37 g (0, 0442 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die   Rückflusstemperatur   nötigenfalls durch Wärmezufuhr innegehalten wird. Nach beendetem Zusatz wird das Gemisch noch 2 h am   Rückflusskühler   gekocht, worauf fast alles Magnesium in Lösung gegangen ist. An Stelle von   3-Dimethylaminopropylchlorid kann   man zur Einleitung der Reaktion auch Äthylbromid in einer Menge von 0, 05 Mol je Mol Magnesium vewenden. 



   Die   Guignard'ache   Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, worauf unter Rühren und im Bedarfsfalle Aussenkühlung, um die Temperatur nahe der Raumtemperatur zu halten, eine Lösung von 5, 05 g (0, 0221 Mol)   5-Chlor-5H-dibenzo [a, d] cycloheptaen   (welches nach dem in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt ist) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft wird. Nach beendetem Zusatz wird das Gemisch 15 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Hauptmenge des Tetrahydrofurans wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei die Wasserbadtemperatur auf 50 bis 60   C gehalten wird. Der sirupartige Rückstand wird in 75 ml Benzol gelöst und zu der Lösung werden unter Rühren 15 ml Wasser zugetropft.

   Die Benzolschicht wird von dem gelatinösen Niederschlag dekantiert und der Niederschlag dreimal mit je 20 ml siedendem Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und dreimal mit je 15 ml 3 n-Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Natron- 

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Eine Lösung von 52, 4 g (0, 188 Mol)   5-[3'- (N-Dimethylamino) -propyl]-5H-dibenzo[a, d]10, Il-dihydro-   cycloheptan in 216 ml Benzol wird innerhalb 15 min unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 65 g Chlorameisensäuremethylester in 580 ml Benzol versetzt. Die Lösung wird 2 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und das Filtrat dreimal mit je 200 ml 2, 5 n-Salzsäure extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

   Der dicke, farblose, ölige Rückstand von 56 g besteht aus dem Urethan. 



   Analyse   : C"H"NO,   
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<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 78, <SEP> 2% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 82% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 40% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 78, <SEP> 35% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 94% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 68% <SEP> 
<tb> 
 
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 F.   175-176  C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 5- (3'-Methylaminopropyl)-5H-dibenzocycloheptaenverbindungen der allgemeinen Formel EMI3.4 worin die strichlierte Linie andeutet, dass die Verbindung in dieser Stellung gesättigt oder ungesättigt sein kann, in der ferner X und X'Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkenyl-, niedere Halogenalkenyl-, Phenyl-, substituierte Phenylreste, Acylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogenacylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Amino-, niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, Acylaminoreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogenacylaminoreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkylsulfonylaminoreste, Halogenatome, niedere Halogenalkoxy-, Carboxyl-, Carbamyl-, niedere Alkylcarbamyl-, niedere Dialkylcarbamyl-, niedere Alkoxycarbonyl-,

   niedere Alkylmercapto-, niedere Halogenalkylmercapto-, niedere Alkylsulfonyl-, niedere Halogenalkylsulfonyl-, Sulfamyl-, niedere Alkylsulfamyloder niedere Dialkylsulfamylgruppen bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.5 worin die strichlierte Linie, X und X'die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenameisensäureester umsetzt und den erhaltenen Carbaminsäureester der allgemeinen Formel EMI3.6 worin X und X'die oben angegebene Bedeutung haben und R für eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkarylgruppe steht, unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert und die erhaltene Base als solche oder in Form eines Säureadditionssalzes isoliert.