CZ20001189A3 - Diagnostické činidlo pro monitorování intervenčních terapií - Google Patents
Diagnostické činidlo pro monitorování intervenčních terapií Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001189A3 CZ20001189A3 CZ20001189A CZ20001189A CZ20001189A3 CZ 20001189 A3 CZ20001189 A3 CZ 20001189A3 CZ 20001189 A CZ20001189 A CZ 20001189A CZ 20001189 A CZ20001189 A CZ 20001189A CZ 20001189 A3 CZ20001189 A3 CZ 20001189A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tissue
- contrast agent
- relaxivity
- group
- agent
- Prior art date
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 title claims description 23
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 134
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 99
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 79
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 187
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 86
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 86
- -1 clusters Substances 0.000 claims description 31
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 30
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 28
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 26
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 23
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 16
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 9
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 4
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-[carboxymethyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(=O)NC RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000030914 Fatty Acid-Binding Human genes 0.000 claims description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 claims description 2
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 claims description 2
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 101000889990 Homo sapiens Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 claims 1
- 101000799549 Homo sapiens Aspartate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 claims 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 claims 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 52
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 25
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- ZSDLYSDDELEVDD-UFTMZEDQSA-K 2-[[(2r)-2-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy-oxidophosphoryl]oxypropyl]-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+);hydron Chemical compound [H+].[H+].[H+].[Gd+3].C1CC(OP([O-])(=O)OC[C@@H](CN(CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CC(=O)[O-])N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZSDLYSDDELEVDD-UFTMZEDQSA-K 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 19
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 15
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 10
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 10
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 description 8
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 6
- 238000010317 ablation therapy Methods 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 230000005414 paramagnetic center Effects 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- UUQQLWRHPNEFIG-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UUQQLWRHPNEFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical group [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CCCCc1ccc(COc(cc2)cc(CC(O)=O)c2OCC(COc2c(C)cc(*Cc3ccc(*)cc3)cc2)Oc2ccc(CC(CN(CCN(C*C)CC(O)=O)CC(O)=O)N(C*)C*)cc2)cc1 Chemical compound CCCCc1ccc(COc(cc2)cc(CC(O)=O)c2OCC(COc2c(C)cc(*Cc3ccc(*)cc3)cc2)Oc2ccc(CC(CN(CCN(C*C)CC(O)=O)CC(O)=O)N(C*)C*)cc2)cc1 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100226596 Gallus gallus FABP gene Proteins 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- LWNLXVXSCCLRRZ-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphane Chemical compound ClPCl LWNLXVXSCCLRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLPKQRMDOFYSGZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=CN=C(C)N1 LLPKQRMDOFYSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 2
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081218 albumin-(gadolinium-DTPA) Proteins 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGJPRBXSVZULQO-PFEQFJNWSA-N (2r)-1-(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)butan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](CC)C(=O)C=1ON=C(C=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCCC1 DGJPRBXSVZULQO-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N (R)-Humulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C1=O VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-K HP-DO3A(3-) Chemical compound CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 101000617823 Homo sapiens Solute carrier organic anion transporter family member 6A1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061308 Neonatal infection Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037369 Nidogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009890 Osteonectin Human genes 0.000 description 1
- 108010077077 Osteonectin Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010067268 Post procedural infection Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 101710197567 Protein LIFEGUARD 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100024094 Protein lifeguard 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPRWIVBRDAXEAF-UHFFFAOYSA-N acetyloxy ethaneperoxoate Chemical group CC(=O)OOOC(C)=O MPRWIVBRDAXEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000012984 biological imaging Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- TYBKOVLWQWMOCI-UHFFFAOYSA-N but-1-ene-1,3-diol Chemical compound CC(O)C=CO TYBKOVLWQWMOCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010109 chemoembolization Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 108091022862 fatty acid binding Proteins 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229960005063 gadodiamide Drugs 0.000 description 1
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000003505 heat denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910021644 lanthanide ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 108010008217 nidogen Proteins 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000010363 phase shift Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009258 post-therapy Methods 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N tetradecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBVXKDJEZKEASM-UHFFFAOYSA-M tetraoctylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCC[N+](CCCCCCCC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC QBVXKDJEZKEASM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Abstract
Řešení se týká diagnostické zobrazovací metody se zvýšeným
kontrastem pro monitorování intervenčních terapií. Kontrastní
činidlo použité v tomto řešení obsahuje zobrazení zesilující
skupinu (IEM) a na stavu závislou skupinu vázající se na tkáň
(SDTBM). Tato kontrastní činidla projevují na stavu závislou
vazbu k jedné nebo několika složkám cílové tkáně a poskytují
detekovatelnou změnu v signálních charakteristikách
kontrastního činidla, jakmile je navázáno na cílovou tkáň. V
důsledku toho tato činidla projevují vazebnou afinitu, a tudíž
obrazový kontrast, pro cílovou tkáň, které se mění s tím, že se
mění stav tkáně v průběhu terapie.
Description
Oblast techniky * Předkládaný vynález se týká diagnostické zobrazovací metody se zvýšeným kontrastem. Konkrétně se vynález týká fe způsobů MRI a optického zobrazování, které užívají kontrastní činidlo, které zaměřuje specifickou tkáň nebo složku tkáně a dovoluje monitorovat změny stavu cílové tkáně (např. denaturaci, nekrózy, tkáňovou koagulaci, apoptózu), ke kterým Λ dochází v průběhu intervenční terapie nebo po intervenční terapii. Kontrastní činidlo užívané v tomto vynálezu projevuje vazbu k jedné nebo několika složkám cílové tkáně, která je závislá na stavu tkáně, a poskytuje tak detekovatelnou změnu v charakteristikách signálu kontrastního činidla vázaného na tkáň.
Dosavadní stav techniky
Diagnostické zobrazovací metody, jako je např. t zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI), zobrazování ’ Rentgenovým zářením, nukleární zobrazovaní pomocí radiofarmak, optické zobrazování (pomocí ultrafialového, viditelného a/nebo infračerveného světla) a ultrazvukové zobrazování se užívají v lékařské diagnostice již po mnoho let. V některých případech se již také po léta užívá Λ kontrastní látka ke zlepšení kvality zobrazení nebo k získání specifické informace. V jiných případech, jako je např.
optické nebo ultrazvukové zobrazování, se kontrastní činidla používají krátce a nebo se teprve začínají používat.
MRI a optické zobrazovací metody jsou mezi zobrazovacími metodami jedinečné, protože poskytují velmi komplexní signály, které jsou citlivé k chemickému prostředí a stavu cílové tkáně. Zatímco signál získaný pomocí Rentgenového « záření nebo radionuklidů zůstává stejný nezávisle na tom, jestli je činidlo volné v plazmě nebo je vázané na proteiny *
nebo zachycené v kostech, určitá činidla pro MRI nebo optické zobrazování poskytují odlišné signální charakteristiky v různém fyziologickém prostředí a pro různé patologické stavy. Tak např. navázáním na složku tkáně kontrastní činidlo » pro MRI může ukázat změny v indukované rychlosti relaxace nebo chemickém posunu vedlejších nebo přilehlých jader. Podobně optické barvivo může po navázání ukázat změny v absorbanci (pohltivosti) , reflektanci (odrazivosti), fluorescenci, fosforescenci, chemiluminiscenci, rozptylu nebo jiných spektrálních vlastnostech.
Obecně lze říci, že kontrastní činidlo, aby poskytlo diagnostické údaje, musí interferovat s vlnovou délkou elektromagnetického záření, které se užívá v daném zobrazovacím způsobu, 'měnit fyzikální vlastnosti tkáně, aby vznikl odlišný signál, nebo jako je tomu v případě ) radiofarmak, činidlo samo je zdrojem záření. K obecně * užívaným materiálům patří organické molekuly, ionty kovů, soli, cheláty, včetně chelátů kovů, částice (zvláště částice železa), značené peptidy, protilátky, proteiny, polymery nebo liposomy.
Po podání některá činidla nespecificky difundují tělními kompartmenty před tím, než jsou metabolizovány a/nebo vyloučeny, tato činidla jsou obecně známa jako nespecifická * činidla. Alternativně, jiná činidla mají specifickou afinitu • · · · • · · · · · · • · · · · · · • · t · · · · * • ·· · · ·· · • · ··· ·· · · · · · · k určitému tělnímu kompartmentu, buňce, buněčné složce, orgánu nebo tkáni, tato činidla se obecně nazývají cílená činidla.
Jednou z aplikací diagnostických zobrazovacích metod je monitorování intervenčních terapií. K všeobecně známé intervenční terapii patří zaměření nežádoucí tkáně nebo 1 složky tkáně vysokotermální energií pomocí zaostřeného ultrazvuku (např. Cline et al., MR Temperatute Mapping of Focused Ultrasound Surgery, Mag. Resn. Med. 31: 628-636,
1994), radiofrekvenční generátory (např. Rossi et al., Percutaneous RF Interstitial Thermal Ablation in the Treatment of Hepatic Cancer, AJR 167: 759-768, 1996), ' mikrovlnné antény (např. Schwarzmeier et al., Magnetic resonance Imaging of Microwave Induced Tissue heating, Mag. Resn. Med. 33: 729-731, 1995) a lasery (např. Vogl et al.,
Reccurent Nasopharyngela Tumors: Preliminary Cinical Results with Interventional MR Imaging-Controlled Laser-Induced Thermotherapy, Radiology 196: 725-733, 1995), použití kryoablace (tj. kapalného dusíku) a injekce denaturačního roztoku (např. etanolu, horkého roztoku soli) přímo do požadovaného orgánu (např. Nagel et al., Contrast-Enhanced MR Imaging of Hepatic Lessions Treated with Percutaneous Ethanol Ablation Therapy, Radiology 189: 265-270, 1993, a Honda et t al., Percutaneous Hot Salině Injection Therapy for Hepatic
Tumors: An Alternativě to Percutaneous Ethanol Injection )
Therapy, Radiology 190: 53-57, 1994), injekce chemoterapeutických nebo chaotropních činidel do tkáně (např. Pauser et al., Evaluation of Efficient Chemoembolization Mixtures by Magnetic Resonance Imaging of Therapy Monitoring: An Experimental Study on the VX2 Tumor in the Rabbit Liver, Cancer res. 56: 1863 -67, 1996), a fotodynamické terapie, kdy fe se cytotoxické činidlo aktivuje in vivo po ozáření světlem (např. Dodd et al., MRI Monitoring of the Effects of Photodynamic Therapy on Prostatě Tumors, Proč. Soc. Mag. Resn. 3: 1368, ISSN 1065-9889, August 19-25, 1995). Společným cílem všech takových intervenčních terapií je takové ošetření nežádoucí tkáně nebo tkáňové složky (např. nádorů, neoplázických tkání nebo složek tkání), které způsobí nekrózu, ablaci, koagulaci nebo denaturaci takové tkáně.
Aby taková intervenční terapie vedla k maximálnímu prospěchu a minimalizovaly se vedlejší účinky (např. poškození sousedních tkání), je nezbytné monitorovat in vivo účinnost terapie. A skutečně, aby terapie byla účinná, intervenční terapie musí pokračovat tak dlouho, dokud požadovaná tkán nebo tkáňová složka zcela a úplně odumře (tj. je zcela neživotná po odstranění nebo ukončení terapie). Tudíž je potřeba nejen monitorovat přesně průběh terapie, aby se zabránilo nadbytečnému léčení a s tím spojenému případnému poškození sousedních tkání, ale je také třeba přesně odlišit skutečně nekrotickou tkáň od tkáně, která je v určité míře poškozená, ale přesto zůstává životaschopná.
Jednou cestou, jak monitorovat účinnost intervenční terapie, je zobrazovat nežádoucí tkáň nebo složku tkáně v průběhu terapie á také po terapii. Avšak taková diagnostická zobrazovací metoda musí být schopna zvýšit kontrast mezi tkáněmi různého nativní a denaturovanou tkání, tkání), a to takovým způsobem, třídy informací:
1) Detekční data: K nim patří spektroskopické informace nezbytné ke stanovení patologického stavu zobrazované tkáně. Schopnost poskytnout tuto třídu informací souvisí se patologického stavu (mezi mezi živou a nekrotickou aby poskytla dvě základní specifičností a sensitivitou činidla.
2) Zpětná vazba a rozlišení: Tato třída informací poskytuje monitorování intervenčních terapeutických postupů, které vedou k likvidaci nebo degradaci tkáně nebo složky tkáně. Je zjevně, že u některých intervenčních metod je v průběhu terapie výhodná zpětná vazba v reálném čase (kolem 1 až 10 vteřin), zatímco u jiných metod je dostačující vyhodnocení až po terapii. U všech intervenčních terapií je ovšem potřebné přesné prostorové rozlišení (přibližně 1 až 5 mm) ošetřovaných tkání a jakéhokoliv účinku na sousední tkáně v průběhu terapie.
Současné metody založené na MRI pro monitorování účinnosti intervenčních terapií spadají obecně do jedné ze dvou tříd: 1) metody, kdy se neužívá exogenní kontrastní činidlo, ale spoléhá se na jiný pozorovatelný parametr MR (viz výše) a 2) metody, které užívají nespecifické extracelulární kontrastní činidlo. Tyto metody však ve skutečnosti neposkytují žádnou přímou informaci týkající se patologického stavu tkáně nebo složky tkáně podrobující se intervenční terapii (např. zda je nativní nebo denaturovaná, živá nebo nekrotická) . Kromě toho jsou tyto metody silně omezeny v podstatě na monitorování termální ablační terapie a projevují jen omezenou sensitivitu k termálně indukovaným teplotním změnám ve tkáních.
Několik z těchto metod založených na MRI pro monitorování termální ablační terapie se opírá o teplotně závislé parametry NMR jako jsou relaxační časy (Ti a/nebo TJ , frekvence protonové resonance (PRF) vody, fázový posun a difúzní koeficient. Avšak tyto metody trpí celou řadou různých omezení.
Tak např. jedna z těchto metod zahrnuje monitorování účinku teploty na relaxační čas Ti tkáně (viz např. Cline et al., MR Temeprature Mapping of Focused Ultrasound Surgery, • ·
Mag. Resn. Med. 31: 628-636, 1994. Tento přístup však je nedostatečný, neboť každá tkáň má jinou závislost Ti na teplotním profilu a tudíž tato metoda vyžaduje kalibraci Τχ pro každý typ tkáně. Metoda založená na Ti je také omezena svou citlivostí s tkáňově závislou změnou v Ti pouze 0,01 % až 1,5 % na 1 °C.
K další metodě užívající měření teploty patří monitorování účinku teploty na frekvenci protonové rezonance (nebo chemický posun) vody. Tato metoda detekuje změny ve vodíkové vazbě a molekulárním pohybu molekul vody, které jsou indukovány teplotními změnami (viz např. J.D. Poorter et al., Noninvasive MRI Thermometry with the Proton Resonance Frequency (PRF) Method: In Vivo Results in Human Muscle, Mag. Resn. Med. 33: 74-81, 1995). Avšak nízká sensitivita této metody (0,01 ppm/°C) vyžaduje použití velmi silného magnetického pole (tj. > 4,7 T) , což je klinicky nežádoucí. A navíc stanovení chemického posunu vody vyžaduje absolutně stálé magnetické pole a silně závisí na magnetické citlivosti tkáně, která je velmi proměnlivá pro různé druhy tkání. Takže i tato metoda, podobně jako metoda založená na Ti, vyžaduje extenzivní kalibraci pro každý tkáňový typ. A nakonec tato metoda stejně neposkytuje informaci týkající tepelně indukované nekrózy nebo degradace tkáně.
Další známá metoda vyžaduje monitorovat účinek teploty na difúzní koeficient protonu vody (viz např. H. Saint Jalmes, Precision in Temperature Measurement via TI or Diffusion Imaging, Proč, Proč. Soc. Mag. Resn. 2: 1072, ISSN 1065-9889, August 19-25, 1995) . Tato metoda je však také omezena, neboť difúzní koeficient je citlivý k pohybu tkáně a perfúzi.
U všech výše zmíněných metod fyziologické změny ve tkáni způsobené zvýšeným průtokem krve, tkáňovým metabolismem nebo »· ··· · ·· ·· indukovaným edémem, mohou vést k nepředvídaným změnám v signálu (tj. ke změně magnetické citlivosti). Díky těmto účinkům standardní termální kalibrační křivky mají jen malý nebo vůbec žádný význam pro přesné monitorování termální ablační terapie.
Byly popsány i jiné metody, které monitorují účinky teploty na chemický posun jiných magnetických jader. Tak např. NMR chemický posun kobaltu je velmi citlivou sondou na teplotu. Ale nízká receptivita 59Co vyžaduje opět velmi silné pole (> 4,7 T) , vysoké koncentrace a dlouhé měřicí časy (viz A.G. Webb et al., Measurement of Microwave Induced Heating of Breast Tumors in Animal Model Using Cobaltbased NMR, Proč. Soc. Mag. Resn. 1: 72, ISSN 1065-9889, August 19-25, 1995).
Kromě toho toxicita kobaltového činidla představuje vážné omezení pro využití in vivo.
Fluorová (1SF) NMR byla také užita k monitorování teplotně závislých fázových přechodů fluorovaných uhlovodíků enkapsulovaných v liposomech a fluorovaných polymerů (viz např. Webb et al., Microencapsulation of Fluorine Containing Phase Transition Agents for Moninoring Temperature Changes in vivo, , Proč. Soc. Mag. resn. 3: 1574, ISSN 1065-9889,
August 6-12, 1994). ' Klinicky však metoda s (19F) není užitečná, neboť dochází jen k omezené biologické distribuci polymerních fluorovaných činidel, a také vzhledem k závislosti chemického posunu fluorovaných činidel na pH a typu tkáně a na potřebě silného magnetického pole. Tato činidla neposkytují informace o nekrózách.
Určitá kontrastní činidla paramagnetických kovů byla také účinnosti intervenčních terapií.
termálně indukovaných obsahující komplexy navržena k monitorování Taková činidla mohou indukovat velké změny v chemickém posunu protonů (20 až 40
• · · · ppm) chelatujícího ligandu od normálního rozmezí frekvence rezonance vody. Paramagnetickým posunem rezonancí mimo oblast hlavní rezonance vody in vivo je možné tyto rezonance pozorovat (viz např. Aime et al., Yb(III)DOTMA as Contrast Agent in CSI and Temeperature Probe in MRS, Proč. Soc. Mag. resn. 2: 1109, ISSN 1065-9889, August 19-25, 1995). Ačkoliv tyto mimořádné rezonanční posuny jsou závislé na teplotě, vyžadují použití vysokých koncentrací paramagnetických komplexů a klinicky nevhodné silné magnetické pole k detekci teplotních změn. Tyto komplexy také neposkytují žádné informace o tepelně-indukovaných nekrózách tkání.
Nedávno byla popsána metoda k odlišení normální a nekrotické jaterní tkáně (Dupoas et al., Delineation of Liver Necrosis using Double Contrast-Enhanced MRI, J. MRI Vol. 7 no. 3, pp. 472-77, 1997). Tato metoda však vyžaduje použití nespecifického kontrastního činidla, které omezuje její schopnost specificky monitorovat změny stavu požadované tkáně nebo složky tkáně. Takže i tato metoda vyžaduje podávání několika kontrastních činidel.
Tudíž dosud známé diagnostické zobrazovací metody jsou omezeny tím, že nemohou poskytnout přesnou informaci o stavu specifické tkáně nebo složky tkáně, která je podrobována intervenční terapii (zda-li je tkáň v nativním nebo denaturovaném stavu, zda je tkáň živá nebo nekrotická). Tudíž existuje silná potřeba diagnostické zobrazovací metody, která by neinvazivním způsobem a přesně monitorovala stav specifické tkáně nebo složky tkáně, a která by případně poskytovala i rychlou zpětnou vazbu týkající se tkáňové nekrózy v průběhu intervenčních terapií.
φφ ···· ·· ·· φ · φ · φ · · • · * φ · · · • φ φ · · φφ · φφφφ φφφφ φφ φφ ·· ··
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká diagnostického zobrazení se zvýšeným kontrastem, zvláště MRI a optického zobrazování, a sice specifické tkáně nebo složky tkáně, na které se provádí intervenční terapie. Tento způsob obsahuje kroky, kdy:
a) se podá pacientovi kontrastní činidlo schopné navázat se na cílovou tkáň nebo složku tkáně, která se podrobuje nebo se podrobila intervenční terapii,
b) pacient se podrobí vyšetření jednou ze zobrazovacích metod MRI, pomocí ultrafialového světla, viditelného světla nebo infračerveného záření, a
c) monitoruje se zobrazovací signál charakteristický pro kontrastní činidlo k tomu, aby se stanovilo, zda je intervenční terapie zcela ukončena.
Kontrastní činidlo použité v předkládaném vynálezu obsahuje zobrazení zesilující (nebo signál vytvářející) skupinu (IEM) a skupinu vázající se na tkáň v závislosti na jeho stavu (SDTBM). Tato kontrastní činidla jsou schopna projevit na stavu závislou vazbu k cílové tkáni nebo složce tkáně. Taková vazba vede k detekovatelné změně v signálních charakteristikách kontrastního činidla a tudíž dovoluje stanovit změny stavu cílové tkáně (ablaci, degradaci nebo denaturaci), který se podrobuje nebo podrobil intervenční terapii.
V jednom aspektu předkládaného vynálezu použití kontrastního činidla dovoluje monitorování termálně indukované nekrózy v reálném čase v průběhu termální intervenční terapie. Tato kontrastní činidla vykazují zvýšený kontrast mezi tkáněmi různých stavů.
φφ ΦΦΦ* ·· ** • φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ* φ ΦΦΦ φ φ * φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ
Popis obrázků
Obr. 1. je grafické znázornění experimentálních dat účinků, které mají změny teploty na pozorovanou relaxivitu (Ri) pro roztok HSA s použitím kontrastního činidla nebo bez něho.
Obr. 2 je grafické znázornění experimentálních dat ztráty intenzity signálu ROI v průběhu času při zobrazování MRI generovaném použitím roztoku HSA s použitím kontrastního činidla nebo bez něho.
Obr. 3 je grafické znázornění experimentálních dat účinků, které mají změny v koncentraci etanolu na pozorovanou relaxivitu (Ri) pro roztok HSA s použitím kontrastního činidla nebo bez něho.
Detailní popis vynálezu
Pro lepší pochopení předkládaného vynálezu je uvedeno následující podrobnější vysvětlení.
Předkládaný vynález se týká neinvazivního způsobu přesného monitorování účinnosti intervenčních terapií (tj. monitorování stavu nežádoucí tkáně nebo složky tkáně). Konkrétně vynález poskytuje diagnostickou zobrazovací metodu, která zahrnuje použití kontrastního činidla, kteréžto činidlo vykazuje vazbu k cílové tkání nebo složce tkáně závislou na jejich stavu, přičemž signální charakteristiky činidla se mění, když se naváže na cílovou tkáň. Zobrazovací metoda vhodná pro uplatnění vynálezu je MRI (kam patří techniky magnetické resonanční spektroskopie) a optické zobrazovací metody.
•r ···· ·· *· » · · 1 > · · <
» · · <
·· ··
Termín „intervenční terapie se zde užívá tak, že označuje jakýkoliv z mnoha způsobů terapie, jejichž cílem je indukovat nebo způsobit nekrózu, ablaci nebo koagulaci nějaké nežádoucí (např. rakovinné tkáně, nádoru, neoplázie) tkáně nebo složky tkáně.
Termín „patologický stav nebo jen „stav se zde užívá široce k označení dvou fyziologických stavů tkáně nebo složky tkáně, která je podrobována intervenční terapii. Jeden z těchto stavů je považován za stav živý, nativní (přirozený) nebo životaschopný. Tento „počáteční stav obvykle popisuje tkáň před započetím jakékoliv intervenční terapie, kdy tkáň a/nebo buněčné mechanismy jako je metabolismus a respirace jsou plně funkční. „Druhý stav, který popisuje tkáň v průběhu terapie nebo poté, co prodělala úspěšnou intervenční terapii, je považován ze neživý, denaturovaný, nekrotický nebo apoptotický, kdy tkáně a/nebo buněčné mechanismy jsou aberantní, nefunkční nebo funkce ustaly.
Způsob podle vynálezu obsahuje kroky, kdy:
a) podá se pacientovi kontrastní činidlo schopné navázat se na cílovou tkáň nebo složku tkáně, která se podrobuje nebo se podrobila intervenční terapii,
b) pacient se podrobí vyšetření jednou ze zobrazovacích metod MRI, pomocí ultrafialového světla, viditelného světla nebo infračerveného záření, a
c) monitoruje se zobrazovací signál charakteristický pro kontrastní činidlo k tomu, aby se stanovilo, zda je intervenční terapie ukončena.
Kontrastní činidlo použité v předkládaném vynálezu obsahuje zobrazení zesilující (nebo signál vytvářející) skupinu (IEM) a skupinu vázající se na tkáň v závislosti na jeho stavu (SDTBM). V důsledku kombinace těchto dvou skupin, které jsou podrobněji popsány dále, jsou kontrastní činidla ···· » ·· ···· ·· ·· ·»· *· · «·«· • · »·· ···· • ··»· ··»·♦· • · * ···· ·»♦· ·· .·· ·· ·· ·· ·· schopna projevit na stavu závislou vazbu k cílové tkáni nebo složce tkáně, a projevují takové signální charakteristiky, které se mění, když dojde k navázání na cíl.
Na stavu závislá vazba se týká relativní afinity, kterou vykazuje kontrastní činidlo pro cílovou tkáň nebo složku tkáně a která je závislá na stavu cílové tkáně. Takže činidlo použité v předkládaném vynálezu má větší nebo menší vazebnou afinitu k jedné nebo několika složkám tkáně v jejich denaturovaném nebo nekrotickém stavu ve srovnání s vazebnou afinitou činidla k nativní nebo živé tkáni.
Tyto na stavu závislé změny ve vazbě vedou k lokalizaci činidla do tkáně v jednom stavu oproti tkáni ve druhém stavu a současně se mění signální charakteristiky činidla, které zesilují detekci změny stavu, ke které dochází. Např. pokud činidlo projevuje vyšší vazebnou afinitu k živé nebo nativní tkáni, když zvýšená vazebná afinita vede k intenzivnějšímu signálu, pak živá tkáň je zobrazena (nebo detekována) jako horké místo („hot spot). V průběhu intervenční terapie toto horké místo „vychládá, jak se živá tkáň mění na nekrotickou, odumřelou, neboť se snižuje vazebná afinita činidla k nekrotické tkáni. Naopak, když činidlo projevuje vyšší vazebnou afinitu k nekrotické nebo neživotaschopné tkáni, pak se z této tkáně stane „hot spot v průběhu intervenční terapie.
Je výhodné, když na stavu závislá vazebná afinita činidla vykazuje vyšší citlivost ke změnám fyziologického stavu. Výhodná činidla jsou taková, která mají vazebnou afinitu a odpovídající změny signálu, které jsou citlivě vyladěny, aby odpovídaly změnám stavu, který ve tkáni nebo složce tkáně probíhají. Podle jednoho aspektu předkládaného vynálezu, monitorováním změn v signálu v průběhu intervenční • •fe· fefe fefefefe fefe fefe fe · · fefe · · » fe · • · fefefe fefe·· • fe··· >··♦♦· • · ···· · · r · fefe ··< ·· fe· »· <*· terapie, je zlepšeno citlivé monitorování v účinnosti a rozsahu ablace tkáně.
reálném čase
Struktura kontrastního činidla
Kontrastní činidla použitá v předkládaném vynálezu musí obsahovat přinejmenším zobrazení zesilující (nebo signál vytvářející) skupinu (IEM) a skupinu vázající se na tkáň v závislosti na jejím stavu (SDTBM). Případně může být užita ještě fyziologicky kompatibilní spojovací skupina (L) k vzájemnému spojení IEM s SDTBM. K příkladům vhodných skupin pro vytvoření spojení patří cyklická alkylová, arylová, polyéterová, polyaminová, peptoidová, fosfátová nebo sulfátová skupina, nebo i jiná fyziologicky kompatibilní skupina. Spojovací skupiny mohou poskytnout důležitou fyzikálněchemickou stabilitu komplexu tím, že zvýší biologický poločas v krvi nebo v jiných tekutinách či kompartmentech. Spojovací skupiny také mohou poskytnout prostředky pro biologickou degradaci a následné vyloučení činidla.
lineární, rozvětvená nebo éterová, polyhydroxylová, heterocyklická, peptidová,
1. Skupina zesilující zobrazení (IEM)
První doménou kontrastního činidla použitého v předkládaném vynálezu je IEM, což může být jakákoliv chemická látka nebo substance použitá k tomu, aby poskytla signál nebo kontrast při zobrazení. IEM musí být schopná tvořit různé signální charakteristiky, když je činidlo navázáno na tkáň nebo složku tkáně ve srovnání s volným činidlem. Při optickém zobrazování to může být změna absorbance, reflektance, fluorescence, rozptylu, fosforescence, chemiluminiscence, zvýšení nebi snížení počtu vrcholů absorbance nebo jakákoliv změna vlnové délky maxim,
nebo jakákoliv jiná změna, která by při vnější detekci odpovídala navázané IEM. Pro MRI to je změna v indukované relaxační rychlosti protonů vody (1/TX nebo I/T2) nebo jakýchkoliv blízkých jader, nebo posun jednoho nebo několika vrcholů ve spektru NMR buďto IEM nebo vrcholů, které pocházejí z jader ve vazebném místě pro SDTBM.
Tudíž IEM může být organická molekula, kovový ion, sůl nebo chelát, včetně chelátů kovů, kovový klastr nebo částice (zejména železná částice), nebo značený peptid, protein, polymer nebo liposom. Pro optické zobrazování (které užívá ultrafialové, viditelné nebo infračervené světlo) může jako IEM sloužit také jakékoliv organické nebo anorganické barvivo. K příkladům vhodných barviv patří indokyaninová zeleň a fluorescein. K příkladům anorganických barviv patří luminiscenční kovové komplexy jako jsou např. komplex Eu(III), Tb(III) a jiných lanthanidových iontů (atomová čísla 57 až 71)(viz např. W.Dew. Horrocks, M. Albín, Progr. Inorg. Chem. 1984, 31, pp. 1-104).
Zvláště užitečné IEM představují sloučeniny chelátů kovů obsahující jedno nebo několik cyklických nebo acyklických organických chelatujících činidel vytvářejících komplex s jedním nebo několika ionty kovu. Pro optické zobrazování k výhodným iontům kovů patří ty, které mají atomová čísla 13, 21 až 31, 39 až 42, 44 až 50 nebo 57 až 83. Pro MRI k výhodným iontům kovů patří ty, které mají atomová čísla 21 až 29, 42, 44 nebo 57 až 83 a ještě výhodněji paramagnetické formy kovových iontů s atomovými čísly 21 až 29, 42, 44 nebo 57 až 83. Když IEM obsahuje chelát paramagnetického kovu, výhodný paramagnetický kov je vybrán ze skupiny obsahující Gd(III), Fe(III), Mn(II a III), Cr(III), Cu(II), Dy(III), Tb(III a IV), Ho(III), Er(III), Pr(III) a Eu(II a III). Nej výhodnější je Gd(III).
··· ·· · · · · · ·
Pokud je IEM chelát kovu, nesmí disociovat ve významné míře zatímco činidlo prochází organismem, včetně cílové tkáně. Významné uvolňování volných iontů kovu, a zvláště volné ionty paramagnetických kovů, mohou vést k toxicitě, která by byla akceptovatelná pouze v patologické tkáni.
Obecně platí, že stupeň toxicity chelátů kovů souvisí se stupněm disociace in vivo před vyloučením. Toxicita se obecně zvyšuje s množstvím volných iontů kovu. Pro komplexy s vysokou kinetickou labilitou je žádoucí vysoká termodynamická stabilita (formační konstanta alespoň 1015 M'1 a výhodněji alespoň ΙΟ20 M'1) aby se minimalizovala disociace a doprovázející toxicita. Pro komplexy, kde kinetická labilita je srovnatelně nižší, disociace může být minimalizována s nižší formační konstantou, tj . ΙΟ10 M'1 nebo vyšší.
Toxicita je také funkcí počtu volných koordinančích míst v komplexu. Obecně méně koordinačních míst vody snižuje tendenci chelatačního činidla uvolňovat paramagnetický kov. Proto je výhodný komplex obsahující dvě, jedno nebo žádné volné koordinační místo. Přítomnost více než dvou otevřených koordinačních míst obecně v nepřijatelné míře zvýší toxicitu uvolňováním iontů kovu· in vivo.
Aby se účinně zlepšilo zobrazení MRI, komplex musí být schopen zvýšit relaxační rychlosti l/Τι (podélnou, nebo spin-mřížka) a/nebo I/T2 (příčnou, nebo spin-spin) protonů vody nebo jiných jader užitých ke zobrazení nebo spektroskopii, včetně protonů, P-31, C-13, Na-23 nebo F-19 na IEM, jiných biomolekul nebo injikovaných biomarkerú. Relaxivity jsou zde definovány jako schopnost zvýšit 1/Ti nebo 1/T2 na 1 mM iontů kovu (tj. mM-1 s'1) . Pro nejobvyklejší formu klinické MRI, MRI protonů vody, je relaxivita optimální, když paramagnetický iont navázaný na chelatující • · · · • · ·· ·· · · ·» ligand má ještě jednu nebo několik volných koordinačních míst pro výměnu vody (R. B. Laufer, Chemical Reviews, 87, 901-927, 1987). Avšak ta musí být v rovnováze se stabilitou chelátu kovu (viz výše), která obecně se snižuje s rostoucím počtem volných koordinačních míst. Výhodněji proto komplex obsahuje pouze jedno nebo dvě volná koordinační místa.
Typ chelatujícího ligandu může značně ovlivnit rychlost výměny vody u MRI činidla. Zejména rychlost výměny vody hraje důležitou roli při tkáňovém kontrastu vytvářeném při termální ablační terapii. Obecně vyšší rychlost výměny vody poskytuje vyšší Ri neboť větší počet molekul vody reaguje s paramagnetickým centrem, a naopak, nižší rychlost výměny vede k nižší Ri. Takže komplex chelátu kovu, který má nízkou rychlost výměny vody (kex-298K = 500 až 10 000 ns) obecně povede ke zvýšení l/Τι (Ri) , když poroste teplota, což bude odrážet pozitivní účinek zvýšeného tepelného pohybu molekul vody a zvýšenou rychlost výměny vody v blízkosti paramagnetického centra, Ri pak dosahuje obvykle maximální kontrastní hodnoty při teplotě vyšší než je fyziologická. Při určité teplotě kontrast poklesne na minimum, když je prospěšný účinek zvýšené výměny vody vyvážen nedostatečným časem, který molekuly vody stráví v blízkosti paramagnetického centra.
Chelát kovu s mírně rychlou výměnou vody (kex-298 K = 10 až 100 ns) vykazuje relativně plochou závislost l/Τι (Ri) na teplotě, která poklesne při určité vyšší teplotě, opět z důvodu nedostatečného času, který molekuly vody stráví v blízkosti paramagnetického centra za těchto podmínek.
Chelát kovu s velmi rychlou výměnou vody (kex-298 K = 0,1 až 10 ns) při fyziologických a vyšších teplotách vykazuje sníženou hodnotu l/Tj, neboť zvýšený pohyb molekul vody dále omezuje čas, který molekuly vody stráví v blízkosti
paramagnetického centra. Avšak takový chelát vykazuje zvýšení hodnoty 1/Τχ při nižších teplotách (tj . kryogenních) v důsledku zvýšeného času, který molekuly vody stráví v blízkosti paramagnetického kovu.
Když se způsob podle předkládaného vynálezu užije k monitorování termální ablační terapie, je výhodné jako IEM užít cheláty se středně rychlou výměnou vody, aby se maximalizoval kontrast mezi počátečním nativním nebo živým stavem tkáně stavem tkáně (Rlpcčáteční ) &
(Rldruhý) · Pro denaturovaným nebo nekrotickým terapie využívající kryogenní techniky je výhodné užít cheláty s velmi rychlou výměnou vody, aby se využilo selektivní výhody zvýšení l/Τι (RJ , když se sníží teplota. Při všech způsobech intervenční terapie je výhodné, aby sensitivita profilu Rx vzhledem ke stavu tkáně přesně sledovala denaturační profil sledované tkáně nebo její složky.
Kromě zvýšení hodnot l/Τι nebo 1/T; jader ve tkáni prostřednictvím interakcí dipól-dipól, činidla MRI mohou ovlivnit dvě další magnetické vlastnosti, a být tak klinicky využitelné: 1) Částice železa nebo chelát kovu s vysokou magnetickou citlivostí, zvláště cheláty Dy, Gd nebo Ho, mohou změnit intenzitu signálu MRI tkáně tím, že vytvoří mikroskopické gradienty magnetické citlivosti (A. Villringer et al., Magn. Reson. Med. 6, pp. 164 -174, 1998). Při této aplikaci nejsou potřebná žádná volná koordinační místa chelátu. 2) Částice železa nebo chelát kovu se mohou užít také k posunu rezonanční frekvence protonů vody nebo jiných jader využitých pro zobrazení nebo spektroskopii, včetně protonů, P-31, C-13, Na-23 nebo F-19 na injikovaném činidle nebo složce tkáně, na kterou se váže. V tomto případě lze využít, v závislosti na j>dru a použité strategii, žádné až tři volná koordinační místa.
»· · ·
Organické chelatující ligandy musí být fyziologicky kompatibilní. Molekulární velikost chelatujícího ligandu musí být kompatibilní s velikostí paramagnetického kovu. tak Gd(III) mající krystalový iontový poloměr 0,938 A, vyžaduje větší chelatující ligand než Fe (III), které má krystalový iontový poloměr 0,64 A.
V oboru je známo mnoho chelatujících ligandů pro MRI činidla. Ty mohou být použity pro cheláty kovů pro ostatní formy biologického zobrazování. K výhodným IEm patří následuj ící:
Gd3+ /-C02
CO2
Magnevist gadopentetátdimeglumin
DTPA
Dotarem gadoteratmeglumin
DOTA
Z \ ch3 h
/
N
η \:h3
Omniscan gadodiamid
DTPA-BMA
ProHance gadoteridol
HP-DO3A
V oboru je známo, že při určitých aplikacích je možné nahradit GdJ+ jinými kovy.
• · · · · <
• · podle tkáň
2. Skupina vázající se na tkáň v závislosti na jejím stavu (SDTBM)
Druhou doménou kontrastního činidla požitého předkládaného vynálezu je skupina vázající se na v závislosti na jejím stavu (SDTBM), která činidlu poskytuje zaměřovači funkci. SDTBM je vysoce variabilní a závislá na požadované aplikaci. Takže specifická struktura SDTBM je závislá na specifické tkáni nebo složce tkáně, na kterou se má vázat. Obecně SDTMB musí vybavit kontrastní činidlo na stavu závislou změnou vazebné afinity k cílové tkáni nebo složce tkáně. Na stavu závislá změna vazebné afinity musí také vést k detekovatelné změně v signálních charakteristikách kontrastního činidla. Změna ve vazebné afinitě musí být dostatečně citlivá a počet vazebných míst dostatečně velký, aby se vytvořil kontrast, když dojde ke změně stavů.
SDTBM může obsahovat malou molekulu nebo alternativně biomolekulu. Biomolekuly se mohou lišit co do molekulové ale všechny j sou z přirozeně se (tj. aminokyselin nebo nukleotidů). K příkladům biomolekul patří receptory ligandů, sacharidy, lipidy, hormony, peptidy, proteiny, nukleotidy a nukleové kyseliny (DNA, RNA) a protilátky včetně fragmentů protilátek a jejich monoklonálních verzí nebo verzí upravených metodami genového inženýrství.
Malé molekuly jsou známé synteticky připravené organické molekuly s relativně nízkou molekulovou hmotností, které jsou chemicky jen málo podobné a nebo nejsou vůbec podobné biomolekulám. Malé molekuly většinou typicky neobsahují podjednotky biomolekul a vazby (např. přirozené aminokyseliny spojené amidovými vazbami). K příkladům malých molekul patří sdílejí základní biologicky odvozeny nebo vyskytujících podjednotek hmotnosti a vlastnost, a syntetizovány velikosti, sice že • ♦ • ·
9 proteinů intracelulárním syntetická léčiva, lipofilní nebo amfifilní organické molekuly a porfyriny.
K výhodnějším SDTBM patří ty, které se reverzibilně váží na plazmatické proteiny, proteiny v intesticiálním prostoru (tekutina mezi buňkami) nebo v mezibuněčném prostoru. I když se může užít jakákoliv biomolekula nebo malá molekula, která se váže na protein, nejužitečnější jsou takové, které se váží na proteiny, které se buďto vyskytují ve vysokých koncentracích nebo mají vysoký počet vazebných míst pro určité ligandy. Jelikož nativní stav mnoha v tkáních, plazmě, intersticiálním nebo prostoru je obvykle lépe strukturně a chemicky definován než ve stavu denaturovaném nebo rozloženém, je výhodným aspektem předkládaného vynálezu navrhnout SDTBM, která se váže s vyšší afinitou k takovým nativním stavům než k odpovídajícím denaturovaným stavům. Tento rozdíl ve vazebné afinitě mezi nativním a denaturovaným stavem vede k detekovatelné změně v signálních charakteristikách činidla.
Kvantitativní měření schopnosti kontrastního činidla relaxovat protony vody a tudíž ovlivňovat zobrazení MRI poskytuje relaxivita. Jak již bylo popsáno výše, relaxivita je závislost intenzity signálu protonů vody na koncentrace paramagnetického iontu kovu v roztoku. Relaxivita je definována jako indukovaná Ti nebo T2 relaxace na jednotku času (Rj nebo R2 jednotkách mM-1 s1) pozorovaná pro kontrastní činidlo, když je koncentrace činidla vyjádřena jako milimolární (mM).
Fyzikální vlastnosti gadoliniového komplexu ovlivňují relaxivitu kontrastního činidla. Počet molekul vody vázaných ke gadoliniovému komplexu, rychlost výměny s okolním roztokem, relaxační čas sedmi molekul vody nespárovaných elektronů a rotační čas (známý jako rotační korelační čas) «· 9 9 pnspivaji k celkové kontrastního činidla v roztoku pozorované relaxivitě. Změny těchto fyzikálních vlastností mohou dramaticky změnit relaxivitu. Účinek rychlosti výměny vody na relaxivitu byl již diskutován výše. Kromě toho vazba malých a s relativně malou molekulovou hmotností chelátu gadolinia k velkým makromolekulám zpomaluje rotační čas a zvyšuje relaxační zesílení 3 až lOx. Vazba kontrastního činidla na protein způsobuje, že magnetické fluktuace mezi paramagnetickým iontem a protony vody se vyskytují ve stejném časovém měřítku jako Larmorova frekvence, což generuje nejúčinnější možnou podélnou (TJ relaxaci a nejvyšší možnou relaxivitu. Takže na stavu závislá vazba MRI kontrastního činidla k velkým makromolekulám, jako jsou proteiny, je účinnou cestou jak zvýšit signál MRI (a kontrast) jednoho stavu proti druhému. Zobrazovací kontrast je vytvářen mezi oblastmi, které projevují různou hladinu vazby kontrastního činidla. Ve výhodném aspektu vynálezu je zobrazovací kontrast vytvářen mezi oblastmi s vysokou vazebnou afinitou (nativní stav) a nízkou vazebnou afinitou (denaturovaný stav).
K vytvoření kontrastu mezi tkáněmi nebo složkami tkáně různého stavu, je třeba, aby změna vazebné afinity kontrastního činidla byla alespoň 20 % nebo víc při změně stavu tkáně. Tak např. když je činidlo z 90 % navázáno (tj. 10 % je volných) k živému stavu cílové tkáně nebo její složky (tj. HSA), činidlo by mělo být vázáno ze 72% nebo méně za stejných podmínek k neživému (tj . denaturovanému) stavu. Větší kontrast se vytvoří, jestliže rozdíl ve vazebné afinitě bude vyšší. Je tedy žádoucí, aby vazebná afinita kontrastního činidla pro druhý stav tkáně (který vzniká v důsledku intervenční terapie v jejím průběhu nebo po ní) byla 80 % nebo méně z vazebné afinity k prvnímu stavu tkáně, výhodně 50 % nebo méně a nejvýhodněji 10 % nebo méně.
V případě, kdy IEM je vhodný chromofor pro použití při optickém při optickém zobrazování, vynález vyžaduje, aby existoval měřitelný rozdíl mezi optickými vlastnosti léčiva nenavázaného na tkáň a kontrastního činidla navázaného na tkáň. Tak např. maximální absorbance indokyaninové zeleně se posouvá z 770 až 780 nm na 790 až 805 nm po navázání na plazmu nebo krev. Tato na stavu závislá vazba může být využita k detekci tkáňové denaturace monitorováním posunu absorbance barviva, když se tkáň denaturuje a proteiny se již dále neváží. Odborník ocení, že optická činidla užitečná v předkládaném vynálezu obecně mají tendenci poskytovat vyšší citlivost ke stavu tkáně. Proto k vytvoření dostatečného kontrastu optické činidlo nevyžaduje tak velký rozdíl ve vazebné afinitě nebo tak velký rozdíl v signálu pro dva stavy tkáně jako činidla pro MRI podle vynálezu.
Na stavu závislá vazba musí vést ke změnám signálních charakteristik kontrastního činidla. Při MRI tyto změny vlastností signálu se projeví jako změny indukovaných relaxačních rychlostí (l/Τι nebo l/TJ protonů vody nebo relaxivit Ri a R:. Podle výhodného aspektu předkládaného vynálezu relaxivita činidla ve druhém stavu tkáně (Ridruhý) je 80 % nebo méně relaxivity (Ripočáte5ní) činidla v počátečním stavu tkáně. Výhodně je Ridruhý 50 % nebo méně hodnoty
Ripočáteíní/ výhodněji 2 0 % nebo méně a nej výhodně ji 10 % nebo méně.
Je také výhodné, aby po té, co je dokončena intervenční terapie a cílová tkáň se navrátí do fyziologických podmínek (např. v případě termální denaturace po té, co se teplota sníží na fyziologickou teplotu) relaxivita Ri činidla byla stále nižší než relaxivita činidla v počátečním stavu tkáně ( (Ripcišr.eír.s) / výhodně 80 % RipočáteSní nebo nižší, výhodněji 50 % nebo nižší, ještě výhodněji 20 % nebo nižší a nejvýhodněji • · · · · *·«··· «· · · · · · · · 0 · • · · 0 0 »» · 0 0 0 ·· % Ripcčátečni nebo nižší. Je také žádoucí, aby relaxivita kontrastního činidla, po té, co je intervenční terapie ukončena a cílová tkáň se navrátila do fyziologického stavu, se udržela na relaxivitě činidla měřené bezprostředně po té, co je intervenční terapie ukončena.
Jak bylo již uvedeno výše, specifická struktura SDTBM bude záviset na specifické tkáni nebo složce tkáně, na kterou se má vázat. Tudíž je nezbytné nejdříve stanovit, kterou tkáň nebo její složku je třeba zaměřit.
Lze uvažovat o celé řadě vazebných míst. K takovým vazebným místům patří nukleové kyseliny, glykosaminoglykany (dříve známé jako kyselé mukopolysacharidy), kalcifikovaná tkáň, kost, tuk, synoviální tekutina, buněčné membrány, proteiny, lipoproteiny, enzymy, proteoglykany, amyloidy a ceroidy. Výhodná vazebná místa poskytují proteiny, přičemž nejvýhodnější jsou proteiny séra a strukturní/pojivové proteiny.
Když je cílem protein, pak k vhodným proteinům patří lidský sérový albumin (HSA, 0,7 mM v plazmě, nižší koncentrace v intersticiálním prostoru), protein vázající mastné kyseliny (FABP, známý též jako Z-protein nebo protein A, zhruba 0,1 mM v primárních buňkách jater, ledvinách, srdci a jiných tkáních), glutathion-S-transferáza (GST, známá též jako ligandin, zhruba 0, 1 mM v primárních buňkách jater, ledvinách, srdci a jiných tkáních), alfa-1kyselý glykoprotein (AAG, m.h. 41000, 0,55 až 1,4 g/1) a také lipoproteiny (např. takové, které se koncentrují v aterosklerotických plátech). K dalším příkladům patří strukturální proteiny mezibuněčné hmoty (kolageny, laminin, elastin, fibronektin, entaktin, vitronektin), amyloid (včetně beta-2-amyloidového proteinu (A4) při Alzheimerově nemoci), • · *
9 9 9 ceroid (nebo lipofuscin) a glykopropteiny (např. osteonektin, tenascin a trombospondin).
Výhodným proteinovým cílem je pro pozitivně nabitá kontrastní činidla nebo kontrastní činidla obsahující basické SDTBM je alfa-l-kyselý glykoprotein (AAG). Plazmatické hladiny tohoto pozitivního proteinu akutní fáze se významně liší v závislosti na stavu nemoci. Např. koncentrace AAG se zvyšuje dvakrát až čtyřikrát v důsledku zánětlivého podnětu a plazmatická hladina AAG byla navržena jako prognostická pomůcka pro gliom, metastázy karcinomu prsu i jiných, neonatální infekce a chronické bolesti. Zvýšené hladiny byly pozorovány při ateroskleróze, Crohnově nemoci, infarktu myokardu, nefritidě a bakteriálních, virových nebo postoperačních infekcích. Vysoce rozpustná AAG má jediný polypeptidový řetězec velikosti 183 aminokyselin a charakterizuje ho několik neobvyklých vlastností, včetně vysokého obsahu sacharidů a sialové kyseliny (45 % a 12 %, v uvedeném pořadí) a nízkého isoelektrického bodu pH 2,7. Alfa-l-glykoprotein se účastní vazby mnoha léčiv, jako je např. propranolol (Ka = 11,3 x 105) , imipramin (Ka =
2,4 x 10) a chlorpromazin (Ka = 35,4 x 10“) . Procento volného lidokainu korelovalo s koncentrací AA.G u pacientů (0,4 až 3 g/1), což znamenalo, že lze dosáhnout selektivní vazby k AAG ve srovnání s jinými proteiny v plazmě (např. HSA) při užití metod racionálního návrhu léčiv.
Ligandy pro HSA, FABP a GST jsou výhodnější SDTBM, neboť jsou to negativně nabité molekuly nebo mají tendenci být neutrální s dílčími negativně nabitými skupinami (např. ester, amid nebo karbonylový kyslík ketonu), takové sloučeniny jsou obecně považovány za méně toxické než pozitivně nabité molekuly. Z těchto třech proteinů je v některých případech nejvýhodnější HSA, neboť ligandy pro • · · 9 • 9 ·· · ··
9 9 · · 9 · · ·
9 9 9 9 9 9 9
9 · · 9 9 · 9 9 9 • 9 9 9999 999
9« 999 99 · 9 99
FABP a GST vyžadují určitý intracelulární příjem před navázáním. Obecně se u kontrastních činidel intracelulárnímu příjmu zabraňuje (s výjimkou jater), aby se minimalizovala toxicita. HSA je přítomen v podstatných množstvích v mnoha extracelulárních tekutinách včetně plazmy, intersticiálního prostoru v normální i rakovinné tkáni, synoviální tekutině, cerebrospinálním moku a také v infiltrátu v zánětu nebo abscesu. V mnoha patologických tkáních jako jsou nádory, záněty, aterosklerotické pláty nebo stěny aterosklerotických arterií, prosakují kapiláry, což vede k ještě vyšším hladinám HSA. To může zvýšit užitečnost činidla podle předkládaného vynálezu, neboť velký počet intervenčních terapií se zaměřuje na takové nemocné tkáně.
HSA je výhodný také proto, že je znám dobrou afinitou a vysokou vazebnou kapacitou pro široké spektrum strukturně nepodobných molekul, a to obvykle ve velkém počtu vazebných míst. Tudíž při návrhu kontrastního činidla existuje značná flexibilita.
Pro vazbu k nativnímu stavu HSA je jako SDTBM užitečná celá řada hydrofobních nebo amfifilních látek (U. KraghHansen, Pharm. rev. 33, pp. 17-53, 1981, X.M. He et al. , Nátuře 358, 209-215, '1992, D.C.Carter, Adv. Protein. Chem. 45, 153-203, 1994) . Patří k nim, aniž by tento výčet byl omezující, malé molekuly obsahující alespoň jednu alifatickou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkykarbonylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, arylovou nebo heterocyklickou skupinu s 1 až 60 atomy uhlíku a případně obsahující jeden nebo několik atomů dusíku, kyslíku, síry, halogenových prvků, alifatických amidů, estersulfonamidů nebo acylových, sulfonátových, fosfátových, hydroxylových skupin nebo organokovových substituentů. Alternativně, ale méně výhodně, SDTBM může být biomolekula jako je peptid obsahující • · · · hydrofobní aminokyselinové zbytky a/nebo substituenty buďto s a nebo bez hydrofobních nebo hydrofilních koncových skupin.
Jak již bylo uvedeno výše, pro vazbu k HSA existuje celá řada hydrofobních sloučenin vhodných jako SDTBM. Obecně vazebná afinita k HSA a případně jiným proteinům roste se zvětšující se hydrofobicitou SDTBM. Teoretická stanovení hydrofobicity substituentů jako je SDTBM lze získat výpočtem příspěvku k log oktanol-voda (nebo oktanol-pufr) rozdělovacího koeficientu (logP) pro samotné TBM užitím Hanschovy 1 konstanty pro substituenty (viz A. Leo a C. Hansch, Partition Coefficiients and Their Uses, Chemical Reviews 71, E525-616, 1971, K.C.Chu, The Quantitative Analysis of Sructure-Activity Relationships, Burger's Medicinal Chemistry, Part 1, s. 393-418, 4th ed., 1980). vazebná afinita poroste se zvyšujícím se příspěvkem k logP. Např. pro substituenty na alifatických skupinách se užijí následující 1 konstanty:
skupina
CH3 fenylová
1-alifatická 0, 50 2, 15
Pro substituenty na arylových skupinách se užijí následující 1 konstanty:
skupina 1-alifatická
CH3
CH2CH3 fenylová
0,56 1,02 1, 96 • « » · • · · · • ♦ · · · · 9 · · · · · · ·· 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 ·· ··
Takže příspěvek logP pro p-metylbenzylovou skupinu navázanou na IEM se vypočte následovně (užitím hodnoty 1-alifatická pro CH3 jako odhad pro skupinu -CH2-) :
příspěvek logP = 0,50 + 2,15 + 0,56 = 3,2
Při vazbě na HSA je potřebný minimální příspěvek logP v hodnotě 2 (ekvivalent 4 skupin CH3 nebo jednoho fenylového kruhu), aby bylo dosaženo významné vazby. Výhodnější je příspěvek logP 3 a ještě výhodnější je hodnota logP 4.
Vazba na HSA může být ' vyhodnocena pomocí rovnovážné dialýzy nebo ultrafiltrace použitím 4,5 % HSA (hmot./objem) v pufru s pH 7,4. Výhodně alespoň 10 %, výhodněji alespoň 50 %, ještě výhodněji alespoň 80 % a nej výhodněji alespoň % kontrastního činidla se váže na nativní stav HSA ve fyziologicky relevantních koncentracích (0,01 až 10 mM v plazmě pro MRI a optické zobrazování). Při tomto způsobu měření procenta navázaného kontrastního činidla na HSA je s chybou +/- 5%. Vazba proteinu na jiné proteinu nebo v séru se může hodnotit podobným způsobem.
Připojení lipofilních skupin ke kontrastnímu činidlu pravděpodobně sníží rozpustnost činidla. Aby se udržela účinná rozpustnost kontrastního činidla v klinicky účinné dávce nebo vyšší, je výhodně vnést do SDTBM jednu nebo několik skupin vázajících vodík (kyslík, dusíky apod.).
Čistě alifatické skupiny se mohou užít jako SDTBM, ale nejsou tak výhodné jako smíšené alifaticko-arylové skupiny nebo čistě arylové skupiny. Zvláště když je připojen negativní náboj k čistě alifatickým skupinám, zejména ke dlouhým a flexibilním, kontrastní činidlo pak může interferovat s metabolismem endogenních molekul jako jsou mastné kyseliny nebo s interakcemi mezi membránovými proteiny ····
• · · • fe a lipidy. To může zvyšovat toxicitu činidla. Je tedy výhodné, když SDTBM obsahuje alespoň jeden arylový kruh.
V případě činidla pro MRI vázajícího se na nativní stav HSA pro zvýraznění nádoru nebo tkáně, je zvláště výhodné pro kontrastní činidlo, aby obsahovalo dvě nebo více odlišných lipofilních skupin k úplné imobilizací činidla po navázání na protein. Tyto skupiny mohou být na jednom SDTBM, nebo jako dvě nebo i víc oddělených chemických skupin navázaných na kontrastní činidlo. Vzhledem k jejich rozměrnosti a rigiditě, je výhodné, když dvě nebo více skupin každá obsahuje aromatický kruh, se dvěma nebo více kruhy v celé molekule uspořádanými v rigidní, prostorové (nikoliv rovinné) orientaci.
Magnetická účinnost nebo relaxivita činidla pro MRI je obecně vyšší, když má činidlo rotační korelační čas přibližně shodný s HSA (R.B.Laufer, Chemical Reviews, 87, 901-927, 1987). Zatímco malá molekula jako je např. Gd-DTPA má rotační korelační čas 0,1 nanosekund (ns), HSA má rotační korelační čas delší než 5 až 10 ns, jestliže má takový dlouhý korelační čas chelát, magnetické fluktuace mezi paramagnetickým iontem a protonem vody se objevují ve stejném časovém měřítku jako je Larmorova frekvence a vytvářejí nejúčinnější longitudinální (TJ relaxaci, jaká je možná a tudíž nejvyšší možnou relaxivitu. Jakákoliv flexibilta chelátu, když je navázán na protein, dle očekávání snižuje účinnou dobu rotační korelace a tudíž snižuje relaxivitu. Jelikož jedna strana spojení s proteinem stále může poskytovat flexibilitu v několika směrech, jsou výhodná další místa pro navázání.
Jak již bylo výše uvedeno, vazba závislá na stavu musí také vést ke změnám charakteristik signálu kontrastního činidla. Při MRI se tato změna signálu závislá na stavu projevuje změnou indukované rychlosti (l/Τι nebo 1/TJ protonů vody nebo relaxivit Ri a R2. Takže pokud je cílem HSA, stupeň, v jakém bylo činidlo vyladěno na maximálně relaxivitu může být vyhodnocen měřením na stavu závislé vázané relaxivity (Ri-vázaná) v přítomnosti HSA v jeho dvou fyziologických stavech: nativním a denaturovaném. Podle výhodného aspektu předkládaného vynálezu je žádoucí, aby relaxivita činidla ve druhém stavu tkáně (Ridruhý) byla 80 % nebo méně z relaxivity (Ripočáteční) činidla v počátečním stavu tkáně. Výhodně je Ridruhý 50 % nebo méně z Ripočáteční, výhodněji 2 0 % nebo méně a nejvýhodněji 10 % nebo méně.
To vyžaduje měření relaxivity volného chelátu (Ri-v~ir,ý) a také relaxivity (Rezonovaná) a procenta vazby činidla ve 4,5% HSA v obou jeho fyziologických stavech. Ve výhodném aspektu předkládaného vynálezu Ri-vciný odpovídá hodnotě Ri-pczcr-.vaný v denaturovaném stavu. Ri-pC=cv~var.ý je průměr Ri-v-;.r,ý a Ri-vázaný vážený molárním zlomkem:
Rl-pozorovaný = ( Zlomek-volný) * R-l-volný) t ( zlomek-vázaný * Rl-vázaný) , čili
Rl-vázaný = (Rl-pozorovaný — ('Zlomek-vclný * Rl-volný) ) / Zlomek-Volný
Vazba na HSA závislá na stavu
Jak již bylo uvedeno výše, výhodným cílovým proteinem, který může být využit pro kontrastní činidla podle předkládaného vynálezu, je HSA. Pro takové aplikace je žádoucí, aby kontrastní činidlo vykazovalo zvýšený poločas v krvi, aby se zvýšila doba, po kterou činidlo zůstává v krvi (tj. navázáno na HSA) a je dostupné v průběhu intervenční terapie. Prodlouženého poločasu v krvi lze dosáhnout vložením spojovací skupiny (L) , která účinkuje jako skupina
0000 • · ··· 0 0 0 ·· • 0 0 0 · 0 0 · 0 ·
0 000 0000 • 0 0 0 0 000 00 0
0 0000 0000
000 00 00 00 00 prodlužující poločas v krvi (BHEM), která snižuje rychlost příjmu kontrastního činidla hepatocyty (viz patentová přihláška US 08/382 317, podaná 1. února 1995, na kterou se odkazuje). Skupiny BHEM jsou mimořádně hydrofilní skupiny,které vytvářejí vodíkové vazby s vodou. Přítomnost hydrofilních BHEM na, kontrastním činidle snižuje příjem tohoto činidla hepatocyty.
K příkladům chemických skupin, které mohou sloužit jako BHEM, patří atomy uhlíku, fosforu, wolframu, molybdenu nebo síry mající navázané nabité nebo neutrální heteroatomy jako kyslík, dusík, síru nebo halogenové prvky (zejména fluor), které mají dva nebo více volných elektronových párů (tj. plný nebo částečný negativní náboj) nebo elektropozitivní atomy vodíku (tj . protonovaný amin) pro vodíkové můstky s vodou.
Patří sem skupiny jako je skupina sulfonová, éterová, močovinová, thiomočovinvá, aminsulfonamidová, karbamátová, peptidová, esterová, karbonátová a acetálové skupiny.
K výhodným skupinám patří takové, které mají jeden nebo několik částečných nebo úplných negativních nábojů ve vodném roztoku při fyziologickém pH, když negativně nabité atomy nemohou být částečně nebo plně neutralizovány kovalentní nebo koordinačně kovalentní vazbou na IEM. K příkladům takových výhodných skupin BHEM patří negativně nabité skupiny jako fosfátmonoesterová, fosfátdiesterová, karboxylátová a sulfonátová skupina. Výhodnější jsou takové skupiny, které mají fosfátové skupiny nebo jakékoliv jejich esterové formy. Ještě výhodnější jsou fosfátdiesterové skupiny, neboť a) jsou vysoce hydrofilní s kyslíky se čtyřmi vodíkovými můstky, b) relativně snadno se syntetizují pomocí v oboru známých technik, c) slouží jako vynikající spojovací skupiny mezi IEM a SDTBM a d) jelikož fosfátové sloučeniny existují a jsou ·0«0 ··<· • ·« 00 e 0000 • · » · · · · · · • 0 · · · · 0 · 0« 0
0 0000 0000
000 0· 00 00 00 přirozeně metabolizovány v organismu, lze očekávat, že kontrastní činidlo obsahující fosfátdiestery nebude toxické.
Vložení BHEM do kontrastního činidla podle předkládaného vynálezu vede k prodloužení retence činidla v krvi. Retence v krvi se výhodně určuje tak, že se na základě farmakokinetického experimentu s plazmou potkana vypočte plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plazmě na čase (plocha pod křivkou, AUC-konc.) pro specifické časové období (např. 0 až 10 minut, 0 až 30 minut, 0 až 60 minut, 0 až 120 minut, 0 až nekonečno) . Retence v krvi (měřena jako AUCkonc.) muže být vyhodnocena experimentálně podáváním kontrastního činidla potkanům, králíkům nebo vyšším savcům. Bylo pozorováno, že poločas v krvi je větší u králíků a vyšších savců než u potkanů. V této přihlášce jsou uvedena data z experimentů měření poločasu v krvi jako AUC-konc. u potkanů. Chyba těchto dat je přibližně +/-10 %.
Důvod, proč není užito přímo samotné měření poločasu je ten, že matematická definice této kvantity je často nejasná a výsledná stanovení jsou často různá v závislosti na použitém farmakokinetickém modelu a časových intervalech, ve kterých byly získány vzorky krve.
Například průměrná plazmatická koncentrace pozorovaná po injekci dávky 0,1 mmol/kg Gd-DTPA značeného pomocí Gd153 do ocasní žíly u dvou potkanů je ukázána na obrázku uvedeném níže. Pomocí programového vybavení KaleidaGraph pro počítače Macintosh byl vypočtena hodnota AUC-konc. pro 0 až 10 minut na 3,5 mM min.
···« ·· ···· ···· ·· ··
9 0 »6«· • · 6 · · · Λ • · · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 >Φ e
N rt Γ—i ft
Φ o
rt
-P
C
Φ
U c
£
Gd-DTPA; 0.1 mmol/kg; n=2
AUC-conc, 0-10 min. = 3.5 mM min.
Čas (minuty)
Kontrastní činidlo podle předkládaného vynálezu, užitečné v cílení na sérové proteiny jako je např., HSA, vykazuje zvýšení hodnoty AUC-konc. nejméně o 20 % když se přidá BHEM k IEM a SDTBM. Výhodně vykazují zvýšení hodnoty AUC-konc. nejméně o 40 %, výhodněji o 70 % a nej výhodně ji o 100 %. Obecně je zvýšení AUC-konc. způsobené BHEM vyšší, když je významná vazba na plazmu, např. 20 až 50% nebo vyšší. Vypočtené procentuální zvýšení AUC-konc. může být různé pro stanovení AUC-konc. pro různě dlouhá období. Obecně je procentuální zvýšení hodnoty AUC-konc. způsobené BHEM vyšší pro měření AUC-konc. po delší dobu, např. 0 až 30 minut, než pro měření po 0 až 10 minut.
Jelikož struktura a fyzikální vlastnosti celé molekuly kontrastního činidla rozhodují o její vazbě v plazmě, je důležité vybrat takové skupiny IEM a BHEM, které jsou kompatibilní s požadovanou vazbou. Tak např. aby se dosáhlo vazby na pozitivně nabitá vazebná místa na HSA, je výhodné vybrat IEM a BHEM s čistým neutrálním nebo čistým negativním • · nábojem, aby se snížila možnost, že dojde k repulzi nebo dokonce zvýšení vazebné afinity. Pro vazbu k alfa kyselému glykoproteinu, alespoň nějaká část kontrastního činidla by měla být pozitivně nabita. Pro vazbu na globuliny alespoň nějaká část kontrastního činidla by měla být steroidní povahy. Pro navázání na lipoproteiny alespoň nějaká část kontrastního činidla by měla být lipofilní nebo podobná mastným kyselinám.
Lze si představit, že BHEM mohou být uspořádány v mnoha různých pozicích vzhledem k IEM a SDTBM. Avšak pozice skupin by neměla být taková, aby jedna skupina rušila zamýšlenou funkci druhé. Tak např. v kontrastním činidle vázajícím se na HSA umístění skupiny BHEM nesmí blokovat schopnost SDTBM vázat činidlo na HSA. Jelikož hlavní vazebná místa v HSA jsou „ponožkovítého tvaru (X.M.He et al., Nátuře 358, 209-215, 1992, D.C.Carter, Adv. protein Chem. 45, 153-203, 1994, s hydrofobním vnitřkem (zvláště v blízkosti oblasti „prstů) a pozitivně nabitou oblastí „kotníku, vazebná afinita SDTBM by se snížila, jestliže by distální část SDTBM byla extrémně hydrofilní. Jako ilustrativní příklad lze uvést, jestliže SDTBM je fenylový kruh, nejvýhodnější pozicí BHEM na kruhu je ortho a pak hned meta, zatímco hydrofilní skupina v poloze para by redukovala vazebnou afinitu SDTBM k HSA.
Pro IEM, které jsou cheláty kovů, je výhodné, když skupiny BHEM a SDTBM nejsou připojeny k IEM, aby neredukovaly sílu vazby mezi kovovým iontem a chelatujícím ligandem. Např. když je chelatující skupinou acetátová skupina, výhodné je, když ani BHEM ani SDTBM nejsou navázány na acetátový kyslík.
Dalším požadavkem týkajícím se pozice je, aby negativně nabité atomy BHEM nemohly být ani částečně ani plně neutralizovány kovalentní nebo koordinačně kovalentní vazbou na IEM, a to zajišťuje, že ve vodném systému i velmi • · • · · · hydrofilní atomy BHEM jsou silně solvatovány. Např. když je IEM chelát kovu, je důležité umístit negativně nabité atomy BHEM tak, aby nemohly být neutralizovány pozitivně nabitým iontem kovu (Mn+) z IEM koordinačně kovalentní vazbou prostřednictvím vytvoření chelátových kruhů s 5 nebo 6 členy, což jsou nejstabilnější velikosti těchto kruhů. Jelikož pětičlenné nebo šestičlenné chelátové kruhy jsou nejstabilnější formy pro kovové ionty zajímavé pro IEM (jako je např. gadolinium) je nejdůležitější zabránit jejich vytvoření. Takže, jak je ukázáno na následujících obrázcích, fosfinátová (-PO?-) nebo fosfonátová (-PO3-) BHEM nemůže být navázána na atom dusíku v aminokarboxylátovém chelatujícím činidle prostřednictvím spojky -CH — , neboť by to vedlo k vytvoření velmi stabilního 5členného chelátového kruhu. Podobně fosfodiesterová (-OPO3-) BHEM nemůže být navázána k atomu dusíku v aminokarboxylátovém chelatujícím činidle prostřednictvím spojky -CH2-, neboť by to vedlo k vytvoření velmi stabilního 6členného chelátového kruhu. Avšak obě tyto BHEM mohou být navázány na jiné polohy, jako je např. etylénová kostra ligandu. V některých případech, jak je ukázáno, je výhodné zvětšit délku spojovací skupiny, aby bylo jisté, že se nemůže vytvořit 5členný ani 6členný kruh.
Fosfinátové BHEM
Velmi nevýhodný (5členný chelátový kruh, náboj neutralizován)
\ Λ+ M
Lze uvažovat, že mohou být umístěny v následující struktury:
Nevýhodný (6členný chelátový kruh, náboj neutralizován)
Výhodněj ší (eliminována možnost 5členného nebo 6členného chelátového kruhu či neutralizace náboje) skupiny podle předkládaného vynálezu kontrastní činidle tak, že vzniknou
1) IEM - [ (L)m - { (BHEM) s - (SDTBM)o }p ]q
2) IEM - [ (SDTBM)~ (BHEM)s ]r
3) IEM - (SDTBM)o
I (L)m - (BHEM) s kde m je rovno 0 až 4, s, o a p mohou být shodné či různé a rovné 1 až 4, a • · · · r a q jsou rovné nejméně 1.
Když jsou skupiny podle vynálezu umístěny v kontrastním činidle jako je tomu ve struktuře 1) výše uvedené, BHEM je výhodně sulfonová, močovinová, thiomočovinová, aminová, sulfonamidová, karbamátová, peptidová, esterová, karbonátová, acetálová skupina a ještě výhodněji
Y1
II
Y3-Z-Y4
I
Y~-Rj nebo esterové formy, kde
Z =P, W, Mo nebo S,
Y:, Y; = 0 nebo S,
Y:, Y4 = 0 nebo S nebo nejsou přítomny a
R2 = H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo není přítomna.
Nejvýhodněji BHEM je fosfátová skupina.
Jestliže skupiny podle vynálezu jsou umístěny v kontrastním činidle podle struktury 2) výše uvedené, BHEM je výhodně sulfonová, močovinová, thiomočovinová, aminová, sulfonamidová, karbamátová, peptidová, esterová, karbonátová, acetálová skupina a ještě výhodněji má BHEM následujíc vzorec
Y1
Y3-Z-Y4 y2-r2 nebo esterové formy, kde • · · · «· · · · · ·· ·· «·· · · · · · · · . . »·· ···· • ··» · · · i · · · ·· · ♦»·· ···· •« «· · ·· · · ·· ·*
Z = P, W, nebo Mo
YJ, Y“ = 0 nebo S,
Y’, Y4 = 0 nebo S nebo nejsou přítomny a
R; = H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo není přítomna.
Nejvýhodněji BHEM je fosfátová skupina.
Jestliže skupiny podle vynálezu jsou umístěny v kontrastním činidle podle struktury 3) výše uvedené, BHEM je výhodně SO3- nebo esterové formy, sulfonová, močovinaová, thiomočovinová, aminová, sulfonamidová, karbamátová, peptidová, esterová, karbonátová, acetálová skupina a ještě výhodněj i
Y1
II
Y3-Z-Y4
I
Y2-R2 nebo esterové formy, kde
Z =P, W, Mo nebo S
Y1, Y2 = 0 nebo S,
Y3, Y4 = 0 nebo S nebo nejsou přítomny a
R2 = H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo není přítomna.
Nejvýhodněji BHEM je fosfátová skupina.
Lze uvažovat, že jestliže skupiny podle vynálezu jsou umístěny v kontrastním činidle jako ve struktuře 3) výše uvedené, výhodná kontrastní činidla mají následující vzorce:
• » • · · ι » φ φ « k » φ « • · « ♦ * · · • 6 φ ·
ΦΦΦ*
nebo
kde Ri, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg, Rg, Rio, R11 a Ri6 mohou být shodné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny obsahující H, SDTBM, BHEM a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za předpokladu že alespoň jedna z těchto R skupin je SDTBM a alespoň jedna další skupina je BHEM,
R12, R13 a Ri4 mohou být shodné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny obsahující 0' nebo N(H)Rn,
Ris = H, CH2CH (OH) CH3, hydroxyalkylová skupina nebo
CH (Rir.) COR12 a
Rn = H nebo alkylová skupin s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pro kontrastní činidla obsahující vzorce uvedené výše je BHEM výhodně sulfonová, éterová, močovinová, thiomočovinová, aminová, amidová, sulfonamidová, karbamátová, peptidová, esterová, karbonátová, acetálová skupina a ještě výhodněji C00‘ nebo esterové formy, SO3“ nebo esterové formy a • « · · ♦ * * · * · · · · · . β · « ·* ·· ·♦ ♦· · ·
Υ1
γ.3_ζ_γ4
Y2-R2 nebo esterové formy, kde
Z =P, W, Mo nebo S
Y1, Y2 = O nebo S,
Y3, Y4 = 0 nebo S nebo nejsou přítomny a
R2 = H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo není přítomna.
V případě kontrastního činidla vázajícího se na HSA může být BHEM umístěna mezi IEM a SDTBM jak je ukázáno ve struktuře 1) nebo na IEM vzdálené od SDTBM jak je ukázáno ve struktuře 3) . Tímto způsobem se může projevit plný vazebný potenciál hydrofobních skupin SDTBM bez rušení vlivem hydrofilních skupin BHEM.
Kontrastní činidla užitečná podle předkládaného vynálezu, která projevují na stavu závislou vazbu na HSA, byla uvedena v patentové přihlášce U.S. 08/382 317, podané
1. února 1995. Příklady užitečných činidel jsou uvedeny dále:
O;
» * « · · * • « ·
• « · ·
kde n je rovno 1 až 4
kde R obsahuje alifatickou skupinu a/nebo alespoň arylový kruh, nebo obsahuje peptid obsahující hydrofobní aminokyselinové zbytky a/nebo substituenty buďto s nebo bez přítomnosti hydrofobních nebo hydrofilních koncových skupin. Výhodná kontrastní činidla podle předkládaného vynálezu jsou následuj ící:
KS-322
MS-323
Výhodnější kontrastní činidla s vazbou závislou na stavu HSA jsou MS-317, MS-322, MS-325 a MS-328. Nejvýhodnější je MS-325.
• · · » -r W φ · * · · » * • « * ♦ « · · · « · · * * · · * « 0 · * · * *
Použití kontrastních činidel
Činidla použitá v tomto vynálezu jsou definována tak, aby zahrnovala také své farmaceuticky přijatelné deriváty. Farmaceuticky přijatelný derivát znamená každou farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, sůl esteru, nebo jiný derivát sloučeniny tohoto vynálezu, který je při podávání příjemci schopný poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu tohoto vynálezu nebo její inhibičně aktivní metabolit nebo zbytek. Konkrétně výhodné jsou ty, které zvyšují biologickou dostupnost sloučenin tohoto vynálezu, když jsou tyto sloučeniny podávány savci (např. tak, že umožní, že perorálně podávaná sloučenina je snadněji absorbována do krve) nebo které zesilují podávání základní sloučeniny do biologického kompartmentu (např. mozku nebo lymfatického systému).
Je také zamýšleno, že činidla použitá v tomto vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelnou sůl. Farmaceuticky přijatelné soli tohoto vynálezu zahrnují soli pocházející z anorganických nebo organických kyselin a zásad. K takovým kyselým solím patří následující: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etanšulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetansulfonát, laktát, maleát, metansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenyl-propionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiocyanát, tosylát a undekanoát. Bazické soli zahrnují soli amonné, soli alkalických kovů, jako jsou soli sodné a draselné, soli kovů alkalických zemin, jako jsou soli vápenaté, hořečnaté a zinečnaté, soli s organickými bázemi, jako jsou soli dicyklohexylaminové, soli N-metyl-G-glukaminu a soli * · 9 · • 9 9 · · · · · 9 9 · · * « 9 *99 · 9 9 99 · 9999 9999
9· 999 <♦ ·· * * ·* s aminokyselinami, jako jsou arginin, lysin atd. Také bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvarternizovány takovými činidly, jako jsou halogenidy nižších alkylových skupin, jako jsou metyl-, etyl-, propyl- a butylchlorid, -bromidy a -jodidy, dialkylsulfáty, jako jsou dimetyl-, dietyl-, dibutyl- a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy, aralkylové halogenidy, jako jsou benzyl- a fenetylbromidy a další. Získají se tak produkty rozpustné ve vodě nebo v oleji nebo produkty, které lze dispergovat. Výhodné soli tohoto vynálezu jsou soli N-metyl-D-glukaminu, vápenaté a sodné soli.
Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu zahrnují kterýkoliv z komplexů předkládaného vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, spolu s jakýmkoliv farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvans nebo vehikulem. Farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a vehikula, která mohou být použita ve farmaceutických přípravcích tohoto vynálezu zahrnují, ale nejsou omezena na, iontoměriiče, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitin, sérové proteiny, jako je lidský sérový albumin, pufrovací látky, jako jsou fosfáty, glycin, kyselina ·sorbová, sorbát draselný, TRIS (tris(hydroxymetyl)amino-metan), částečné glyceridové směsi saturovaných mastných kyselin rostlinného původu, voda, soli nebo elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosfát sodný, hydrogenfosfát draselný, chlorid sodný, zinkové soli, koloidní silikát, trisilikát hořečnatý, polyvinylpyrolidon, látky založené na celulóze, polyetylenglykol, karboxymetylcelulóza sodná, polyakryláty, vosky, blokové polymery polyetylen-polyoxypropylenu, polyetylenglykol a tuk z ovčí vlny.
fe k « • ·
Podle tohoto vynálezu mohou být farmaceutické přípravky ve formě sterilního přípravku pro injekce, například sterilní vodná nebo olejnatá suspenze pro injekce. Tato suspenze může být formulována podle technik v oboru známých s použitím vhodných dispergujících nebo smáčecích činidel a suspendujících činidel. Sterilní přípravek pro injekce může být také sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako je roztok v 1,3-butendiolu. Přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, jsou voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc jsou obvykle jako rozpouštědlo nebo suspendující činidlo použity sterilní stálé oleje. Pro tento účel může být použit jakýkoliv směsný stálý olej, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jsou použitelné v přípravě přípravků pro injekce, jako jsou přirozené farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej, nebo ricínový olej, zejména ve svých polyoxyetylovaných variantách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jako ředidlo nebo jako dispergující činidlo alkohol s dlouhým řetězcem, jako je Ph. Helv. nebo podobný alkohol.
Protože kontrastní činidla tohoto vynálezu se mohou vázat na plazmatické proteiny, v některých případech v závislosti na dávce a rychlosti injekce, mohou se vazebná místa na plazmatických proteinech saturovat. To vede ke snížené vazbě činidla a může být snížen poločas nebo tolerance. Tak může být žádoucí injikovat činidlo předem vázané na sterilní albumin nebo náhradní roztok plazmy. Nebo může být použit přístroj/stříkačka, který obsahuje kontrastní činidlo a smísí jej s krví odebranou do stříkačky, která je pak podána injekcí zpět pacientovi.
·« ···* ·♦ 9 9
9 9 9 9 9 9
Sloučeniny a farmaceutické přípravky předkládaného vynálezu mohou být podávány perorálně, parenterálně, inhalačním sprejem, topicky, rektálně, nazálně, bukálně, vaginálně nebo prostřednictvím lékové formy v implantovaném zásobníku obsahujícím obvyklé netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans, a vehikula. Termín „parenterální, jak se zde používá, zahrnuje subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intraartikulární, intrasynoviální, intrasternální, intrathekální, intrahepatální, intrakraniální injekce a injekce do rány, nebo infúzní techniky.
Když se podávají perorálně, mohou být farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu podávány formulovány v jakékoliv perorálně přijatelné dávkové formě včetně, ale bez omezení, tobolek, tablet, vodných suspenzí nebo roztoků. V případě tablet pro perorální použití jsou obecně používány nosiče, které zahrnují laktózu a kukuřičný škrob. Typicky jsou také přidávány lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý. Pro perorální podávání ve formě tobolky použitelná ředidla zahrnují laktózu a kukuřičný škrob. Když jsou pro perorální užívání žádoucí vodné suspenze, aktivní složka je spojena s emulgujícími a suspendujícími činidly. Je-li žádoucí, mohou být také přidána určitá sladidla, příchutě nebo barviva.
Alternativně, při podávání ve formě čípků pro rektální podávání,' mohou být farmaceutické přípravky tohoto vynálezu připraveny smísením činidla s vhodným nedráždivým excipientem, který je při teplotě místnosti v pevném stavu, ale v rektální teplotě je kapalný, a tudíž v rektu bude tát za uvolnění léčiva. Takové látky zahrnují kakaové máslo, včelí vosk a polyetylenglykoly.
> * · · · ·
Jak bylo již uvedeno výše, farmaceutické přípravky tohoto vynálezu mohou být také podávány lokálně, zejména když cíl ošetření zahrnuje oblasti nebo orgány snadno dostupné lokální aplikací včetně oka, kůže nebo dolní části zažívacího traktu. Pro každou z těchto oblastí nebo orgánů je snadné připravit vhodné lokální přípravky.
Lokální aplikace pro dolní část zažívacího traktu mohou být uskutečněny v přípravku ve formě rektálního čípku (viz výše) nebo v přípravku v podobě vhodného klystýru. Mohou být také použity lokální-transdermální náplasti.
Pro lokální aplikace mohou být farmaceutické přípravky formulovány ve vhodné masti obsahující aktivní složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více nosičích. Nosiče pro lokální podávání sloučenin tohoto vynálezu zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, minerální olej, tekuté petrolátum, bílé petrolátum, propylenglykol, polyoxyetylen, polyoxypropylenové sloučeniny, emulgující vosk a vodu. Alternativně farmaceutické přípravky mohou být formulovány ve vhodném locionu nebo krému obsahujícím aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo více farmaceuticky přijatelných nosičích. Vhodné nosiče zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, minerální- olej, sorbitanmonostearát, polysorbát 60, vosk cetylesterů, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.
Pro oftalmické použití mohou být farmaceutické přípravky formulovány jako mikronizované suspenze v izotonickém sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH, nebo výhodně jako roztoky v izotonickém sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH, buď s konzervačním činidlem nebo bez něj, jako je benzylalkoniumchlorid. Alternativně pro oftalmické použití mohou být farmaceutické přípravky formulovány v masti jako je petrolátum.
• 0 • 0
0
Pro podávání nosním aerosolem nebo inhalací jsou farmaceutické přípravky tohoto vynálezu připraveny podle technik známých v oboru farmaceutických přípravků a mohou být připraveny jako roztoky ve fyziologickém roztoku, s použitím benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních činidel, absorpčních promotorů pro zvýšení biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíků, a/nebo dalších. obvyklých solubilizačních nebo dispergujících činidel.
Dávkování závisí na citlivosti diagnostické zobrazovací přístrojové techniky, a také na přípravku kontrastního činidla. Například pro zobrazování MRI, kontrastní činidlo obsahující vysoce paramagnetickou látku, např. gadolinium (III), obecně vyžaduje nižší dávkování, než kontrastní činidlo obsahující paramagnetickou látku s menším magnetickým momentem, např. železo (III). Výhodně je dávkování v rozmezí přibližně 0,001 až 1 mmol/kg tělesné hmotnosti denně aktivního komplexu kov-ligand. Výhodněji dávkování je v rozmezí přibližně 0,005 až 0,05 mmol/kg tělesné hmotnosti denně.
V případě, že je použito optické zobrazení pro monitorování intervenční terapie, jsou dávky činidla přibližně stejné jako dávky pro MRI (0,001-10 mmol/kg). Také jako u kontrastních činidel pro MRI, je podávání optických činidel v oboru dobře známo.
Ale je třeba rozumět, že specifický režim dávkování pro každého jednotlivého pacienta také závisí na celé řadě faktorů, včetně věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdraví, pohlaví, dietě, čase podání, rychlosti vylučování, kombinaci léků a úsudku ošetřujícího lékaře.
Po podání příslušné dávky kontrastního činidla je pak pacient podroben vyšetření buď MRI nebo optickým zobrazovacím systémem (zobrazení ultrafialovým, viditelným nebo • · · 9
9
9 ► · · · •
k 9 • 9 infračerveným světlem). Příslušná nastavení a zobrazovací parametry pro provádění těchto zobrazovacích technik, a také sběr dat a analýza (tj. monitorování signálních charakteristik činidla) jsou dobře známy nebo zahrnují obecně přijaté principy.
Konečný krok způsobu podle tohoto vynálezu je monitorování zobrazovacích signálních charakteristik podávaného kontrastního činidla. Pro optické zobrazování tyto signální charakteristiky zahrnují absorbanci, obrazivost, fluorescenci nebo fosforescenci a/nebo jejich poločas, chemiluminiscenci, rozptyl nebo další spektrální vlastnosti. Pro zobrazování MRI tyto signální charakteristiky zahrnují relaxivity Ri a R2 (l/Τι a 1/T2, v příslušném pořadí) .
Ve výhodnějším aspektu tohoto vynálezu je možné monitorování v „reálném čase, kdy vzniká obraz a tudíž signální charakteristika je monitorovaná periodicky po celý průběh intervenční terapie. Četnost, se kterou obrazy vznikají a jsou monitorovány, závisí na typu a trvání terapie.
Aby byl tento vynález lépe vysvětlen, jsou uvedeny následující příklady, které slouží pouze pro účely ilustrace a nemají být považovány žádným způsobem za omezující rozsah vynálezu
Příklady provedení vynálezu
Následuje schéma syntézy výhodných kontrastních činidel použitelným ve způsobu podle vynálezu, a zejména MS-325. Viz patentovou přihlášku U.S. 08/833 745, podanou 11. dubna, 1997, a zahrnutou zde do odkazů. Další použitelné, i když ne tak výhodné, schéma syntézy pro tato kontrastní činidla je
9999
I 9 9 4 > · · « » ♦ · 1
I · · <
·· ·♦ popsáno v patentové přihlášce U.S. 08/382 317, podané
1. února, 1995, a zahrnuté zde do odkazů.
Nejdříve alkohol ROH reaguje s PCL3, výhodně v molárním poměru 1:1, za vzniku reakčního produktu dichlorfosfinu (I):
PCL3, rozpouštědlo ROH -► ROPC1' ;n
Skupina R alifatická peptoidová, může být lineární, rozvětvené nebo cyklická skupina, arylová, heterocyklická, peptidová, deoxyribo- nebo ribonukleotidová nebo nukleosidová, nebo cyklická či acyklická skupina organického chelatačního činidla, která může být volitelně substituována jedním nebo více atomy dusíku, kyslíku, síry, halogenového prvku, nebo alifatickou skupinou, amidovou, esterovou, sulfonamidovou, arylovou, acylovou, sulfonátovou, fosfátovou, hydroxylovou skupinou nebo organokovovými substituenty.
Tato reakce probíhá v přítomnosti éterického nebo uhlovodíkového rozpouštědla a provádí se při teplotě od přibližně -50 °C do přibližně 15 °C, výhodně od přibližně 10 °C do přibližně -5 °C, po dobu od přibližně 30 minut do přibližně 3 hodin, výhodně od 1 do 1,5 hodiny. Rozpouštědlo může být jakékoliv éterické nebo uhlovodíkové rozpouštědlo a výhodně může být vybráno ze skupiny skládající se z heptanů, metal-t-butyl éterů, dioxanů, tetrahydrofuranů, dietyléterů a etylenglykoldialkyléterů. Výhodněji je rozpouštědlo tetrahydrofuran.
Dichlorfosfin (I) pak reaguje s přibližně 5 až přibližně 6 ekvivalenty aminové báze za vzniku bis(amin)fosfinového reakčního produktu (II):
fefe fefefefe fefe ·· • · · fefefefe • a ♦ fe · · · • « fefefe · ♦ · amin
Aminová báze, rozpouštědlo /
ROPCI2 -► ROP \ (II) amin
Tato reakce také probíhá v přítomnosti éterického nebo uhlovodíkového rozpouštědla, jak je popsáno výše, a provádí se při teplotě od přibližně -50 °C do přibližně 15 °C, výhodně od přibližně -10 °C do přibližně -5 °C, po dobu od přibližně 30 minut do přibližně 3 hodin, výhodně od 15 do 30 minut. Báze použitá pro vytvoření reakčního produktu (II) může být jakákoliv aminová báze, výhodně báze mající hodnotu pKa od přibližně 5 do přibližně 11 a výhodněji vybraná ze skupiny skládající se z imidazolu, 2,4-dimetylimidazolu, 1Htetrazolu, dialkylaminú (metyl, etyl, butyl), pyridinu, piperazinu, piperidinu, pyrolu, 1H-1,2,3-triazolu, a 1,2,4triazolu. Ve výhodnějším provedení je báze imidazol.
Bis(amin)fosfinová sloučenina (II) pak reaguje s přibližně 0,75 až přibližně 1,0 ekvivalentem druhého alkoholu RXOH, kde R1 může být jakýkoliv ze substituentů definovaných výše pro 'skupinu R, za vzniku (amin)fosfinového reakčního produktu (III) :
rozpouštědlo ROP(amin)2 + R1OH amin /
> ROP
OR1 (III)
Tato reakce probíhá v přítomnosti éterického nebo uhlovodíkového rozpouštědla a provádí se při teplotě od přibližně -50 °C do přibližně 15 °C, výhodně od přibližně fefe fefefefe
• · * · · · · • · · fefefe fefe fe fe··· fe··· • fe fefe ·· fefe °C do přibližně -5 °C, po dobu od přibližně 30 minut do přibližně 3 hodin, výhodně od 1 do 1,5 hodiny. Rozpouštědlo může být jakékoliv éterické nebo uhlovodíkové rozpouštědlo a výhodně může být vybráno ze skupiny skládající se z heptanů, metal-t-butyl éterů, dioxanu, tetrahydrofuranů,
1,3-dioxolanů, diglymů, dietyléterů, dialkyléterů a etylenglykoldialkyléterů. Výhodněji je rozpouštědlo tetrahydrofuran.
Nakonec (amin)fosfinová sloučenina (III) reaguje s přibližně jedním ekvivalentem kyselé vody, výhodně mající pH přibližně 2,5 až přibližně 5, a přibližně 1 nebo více ekvivalenty oxidačního činidla za vzniku požadované fosfodiesterové sloučeniny (IV):
.amin
ROP,
ORl voda, oxidační rozpouštědlo činidlo,
O
II —R—O—P—O—R1 I
OH (IV)
Oxidační činidlo může být jakékoliv oxidační činidlo peroxidového typu a výhodně vybrané ze skupiny skládající se z jodistanů. Výhodněji je oxidační činidlo jodistan sodný.
Výše uvedená hydrolýza a oxidace se provádějí ve směsi rozpouštědla při teplotě od přibližně -15 °C do přibližně 25 °C, výhodně od přibližně 0 °C do přibližně 2 °C, po dobu od přibližně 10 hodin do přibližně 24 hodin, výhodně od 10 do 15 hodin. Směs rozpouštědla zahrnuje jakoukoliv kombinaci rozpouštědel vybraných ze skupiny skládající se z éterických nebo uhlovodíkových rozpouštědel. Výhodně směs rozpouštědel *«*· ··
0000 0 0 0
0·
0 ♦ »0 0· obsahuje tetrahydrofuran, heptan a toluen v objemovém poměru 10:10:1.
V souladu s tímto syntetickým schématem je chelatační ligand v komplexu MS-325 připraven takto.
Příprava kyseliny [(4,4-difenylcyklohexyl)fosfooxymetyl] dietylentriaminpentaoctové
Příprava chelatačního ligandu použitého v komplexu MS325 je ukázána níže ve schématu I:
OH OPCIj
PC13, rozpouštědlo
Ph Ph
OP(imido).
imidazol
Ph .OH
OP(imido)j
___ , x /—\ /—COjtBu iBuOOC n ν N tBuOOC^ ^COjlBu ^COjtBu /° q ímido )-\ \ /-CO,tBu íBuOOC Ν Ν N íBuOOC”^ ^COjtBu ^C°í®u
Ph
HjO, NaIO<
Ph
cHCl,
V rozpouštědlo
OH ý-\ y-s. >-COjlBu
IBuOOC^n n n ©uOOC^ ^COjlBu ^COj,Bu toto·· ·· 999 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 toto·· ♦ · · to · · ·· · ··♦♦ · · · · to· ··· ···» ·· ··
Do jedné reakční nádoby, která obsahovala roztok chloridu fosforitého (13,2 ml, 0,151 mol) v tetrahydrofuranu (202 ml) byl přidán roztok 4,4-difenylcyklohexanolu (_1) (38,34 g, 0,152 mol) v tetrahydrofuranu (243 ml) za míchání a udržováni vnitřní teploty -6,2 °C až -5,3 °C po 1,5 hodinu. Směs se pak míchala dalších 34 minut za vzniku dichlorfosfinového reakčního produktu (2) , který měl 31P NMR chemický posun 174,23 ppm.
K tomuto roztoku byl přidán imidazol (51,34 g, 0,753 mol) v tetrahydrofuranu (243 ml) za míchání a udržování vnitřní teploty -7,8 °C až -3,6 °C po 37 minut. Výsledná směs se pak míchala dalších 20 minut za vzniku roztoku bis(amin)fosfinového reakčního produktu (3), který měl 31P NMR chemický posun 106,36 ppm.
K této směsi byl přidán roztok skládající se z kyseliny 2-(R)-hydroxymetyldietylentriaminpentaoctové, penta-t-butyl esteru (4.) (160,0 g, 0,128 mol, čistota: 56,32 'i (hmotnostních)) v heptanu (114 ml) za míchání a udržování vnitřní teploty -6,8 °C až -4,8 °C po 1 hodinu a 6 minut. Směs se pak míchala dalších 23 minut za vzniku roztoku (5) , který měl 31P NMR chemický posun 123,8 ppm.
Nakonec byla po dobu přibližně 1 minuty přidávána voda (202 ml) při udržování vnitřní teploty -6,5 °C až 6,5 °C. Směs se pak míchala 5 minut, po kterých byl během 5 minut přidán heptan (620 ml), toluen (70 ml) a 5N vodná kyselina chlorovodíková (202 ml) při udržování vnitřní teploty 1,0 °C až 12,1 °C. Pak byl po dobu 3 minut přidáván jodistan sodný (22,6 g, 0,106 mol) při udržování vnitřní teploty 10,5 °C. Reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti během 35 minut a míchána dalších 2,5 hodiny za vzniku roztoku (_6) s 31P NMR chemický posun 4,27 ppm. Vrstvy byly odděleny a organická
·· ·· »*·· • · · • · · · • · · · • · · « • · ♦ · ·· vrstva byly promyta 10% vodným thiosulfátem sodným (2 x 809 ml).
K výše uvedené organické vrstvě byl přidán bromid tetraoctylamonný (8,21 g, 0,015 mol). Pak byla po dobu 22 minut přidávána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (11,51 M, 405 ml) při udržování vnitřní teploty 22,8 °C až 25,0 °C. tato směs byla míchána 16,0 hodin za vzniku sloučeniny (7) s ixP NMR chemický posun 7,78 ppm. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla odstraněna.
K výše uvedené vodné vrstvě byl přidán 8M vodný hydroxid sodný (630 ml) dokud nebylo zaznamenáno pH 6,56. Roztok byl koncentrován za sníženého tlaku (50 °C až 55 °C, vakuum 85 mm Hg) dokud nebylo odebráno 400 ml rozpouštědla (přibližně 1 hodina). Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a byla přidána amberlitová pryskyřice XAD-4 (92,0 g) . Suspenze byla míchána 50 minut při teplotě místnosti a filtrována za vzniku lehce žlutého vodného roztoku (1,1 1).
Výše uvedený roztok byl nanesen na silikagel C-18 s převráceným poměrem fází (271 g, balený vlhký v metanolu a pak promyt 800 ml metanolu, 800 ml metanol/voda, 1:1, a 800 ml vody) a eluován vodou. První odebraný eluent v množství 1,0 1 byl odstraněn a další odebraný eluent v množství 1,3 1 byl zachován. K uchovanému roztoku byla přidána 6N vodná kyselina chlorovodíková (60 ml k pH = 2,15) a 3N vodná kyselina chlorovodíková (30 ml k pH = 1,63). Kašovitá hmota byla míchána 1,25 hodiny a filtrována. Pevná látka byla omyta vodným roztokem o pH 1,67 (500 ml) a usušena (48-50 °C, 4-6 mm Hg) na konstantní hmotnost (18,0 hodin) za zisku špinavě bílé pevné látky, sloučeniny vzorce:
Ph
HOOC''-
HOOC
‘COOH
COOH COOH (65,5 g, výtěžek: 68,89 %, čistota: 99,45 % (hmotnostní), 98,98 % (plochy), 3,02 % voda a 97,81 % chelatovatelných).
Jako konkrétní příklady provedení vynálezu byly připraveny a vyhodnoceny tři typy vzorků. První byl kontrolní vzorek obsahující lidský sérový albumin (HSA) bez kontrastního činidla. Další dva vzorky obsahovaly HSA a nespecifické činidlo Gd-DTPA a HSA-specifické činidlo MS325.
V těchto příkladech byly monitorovány průběžné relaxivity (Ri, mM-1 s'1) a byly získávány ve 20 Mhz určováním relaxační rychlosti (l/TJ protonů vody ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfáty (PBS, 150mM NaCI, lOmM fosfát, pH 7,4), v roztocích PBS- obsahujících 4,5 % (hmotnostní) HSA nebo v gelech obsahujících 4,5 % (hmotnostní) HSA· a 1% agar. Závislost teploty na relaxivitě (Ri) byla sledována pozměňováním teploty vzorků pomocí cirkulující vodní lázně a monitorováním teploty vzorku termoelektrickým článkem.
Příklad 1
Monitorování termální nekrózy 4,5% HSA
Byly připraveny následující tři vzorky v roztocích 4,5% HSA: 1) kontrolní vzorek bez kontrastního činidla, 2) komparativní vzorek s Gd-DTPA a 3) vzorek s MS-325. Vzorky s Gd-DTPA a MS-325 byly připraveny přidáním vodného přípravku (pH = 7) obsahujícího buď Gd-DTPA nebo MS-325 k roztoku 4,5% HSA. Výsledné směsi měly koncentraci 0,3 mM Gd-DTPA a 0,1 mM MS-325.
Tyto tři vzorky pak byly použity k monitorování tepelné denaturace roztoků 4,5% HSA. Za tímto účelem se sbírala data Ti (a tedy data Rx (=1/Ti) ) pro každý vzorek ve 20 MHz v průběhu teplotního rozmezí 20-60 °C. Každý vzorek pak byl odstraněn z NMR a zahříván v 85 °C po dobu 15 minut, aby se vyvolala tepelná denaturace HSA. Pak byly vzorky vráceny do NMR a sbírala se data Ti v této vysoké teplotě, viz tabulku 1 níže a obrázek 1.
Jak ukazují tabulka 1 a obrázek 1, po tepelné denaturaci tří roztoků obsahujících HSA se u vzorku, který obsahoval také HSA-specifické kontrastní činidlo MS-325, projevilo významné snížení v pozorované Ri (ztráta 26,7 mM1 s-1) během denaturace HSA, jak měřeno od okamžiku těsně před denaturaci (56,2 °C) po okamžik těsně po denaturaci (85 °C) . Ale vzorek, který obsahoval nespecifické kontrastní činidlo Gd-DTPA, dokonce i v koncentraci třikrát větší než v koncentraci použité pro vzorek MS-325, vykazoval během denaturace malé změny v Rx (ztráta pouze 0,1 mM1 s'1) . To ukazuje, že Gd-DTPA neváže ani nativní ani denaturovaný HSA.
Tabulka 1
Teplota (°C) | Ri 4,5% HSA | Ri Gd-DTPA | Ri MS-325 |
7,3 | 0, 396 | 9,4556 | 31,2 |
11,7 | 0, 319 | 8,8125 | 33, 4 |
16,2 | 0,246 | 8,0690 | 36, 0 |
20, 6 | 0, 181 | 7,4182 | 38,6 |
25, 0 | 0, 123 | 6, 7426 | 40, 6 |
29, 5 | 0, 072 | 6,2117 | 42,0 |
33, 9 | 0, 033 | 5,7089 | 42,8 |
38, 4 | 0, 000 | 5,2984 | 42,4 |
42,8 | -0,026 | 4,8917 | 42,3 |
47, 3 | -0,041 | 4,5992 | 41,3 |
51,7 | -0,045 | 4,3083 | 39,5 |
56, 2 | -0,056 | 4,0592 | 37,5 |
60, 6 | -0,065 | 3,8806 | 33,3 |
85, 0 | 0, 084 | 4,2102 | 10, 8 |
Poté, co byla získána výše uvedená data, byly denaturované vzorky ponechány vychladnout na fyziologickou teplotu (37 °C) a opět se sbírala Ti data. Vzorek s MS-325 udržoval významnou ztrátu v R· (čistá ztráta 25 mM-1 s“1), zatímco vzorek s Gd-DTPA vykazoval pouze malé změny v Rx (čistá ztráta 0,5 mM1 s1) .
Příklad 2
Zobrazování MRI tepelné denaturace HSA v 1,0 Tesla připraveny kontrastního vzorek s MSpostačuj ícím mM Gd-DTPA
V 1% následuj ící činidla, 2) gelu obsahujícím 4,5% HSA byly vzorky: 1) kontrolní vzorek bez komparativní vzorek s Gd-DTPA a 3)
325. Kontrastní činidla byla přidána v množství tak, že koncentrace Gd-DTPA a MS-325 byly 0,3 ···· · ·· ···· ·· ·· • φ · ·· · · · · · φ φ Φ·· « · * * • · · * * ······ • Φ · · · · · ···· ·· φφφ Φ· ·· · · ·· a 0, 1 mM MS-325. Tyto agarové gely obsahující 4,5% HSA se nazývaly „fantomy.
Pak byly získány výchozí MRI obrazy agarových fantomů s váženými Ti (FISP-3D, TR=15, TE=4, alfa=30) v 1,0 Tesla při teplotě přibližně 25 °C. Tyto výchozí obrazy odhalily, že fantomy obsahující MS-325 byly jasnější než fantomy obsahující Gd-DTPA (komparativní vzorek) nebo samotný 4,5% HSA (kontrolní vzorek), tento výsledek byl očekáván kvůli specifické vazbě MS-325 na HSA.
Fantomy pak byly zahřátý v cirkulující vodní lázni s dalšími MRI obrazy s váženými Tx získanými v průběhu času. Jak se zvyšovala teplota, fantomy obsahující MS-325 zůstávaly mnohem jasnější (menší ztráta intenzity signálu jak měřeno v % ztráty ROI (oblast zájmu)) než fantomy obsahující Gd-DTPA nebo samotný 4,5% HSA, viz tabulka 2 níže a obrázek 2.
Tabulka 2
Čas (min. ) | Teplota (°C) | % ztráty ROI, 4,5% HSA | % ztráty ROI, 0,3 mM Gd-DTPA ve 4,5% HSA | % ztráty ROI, 0,1 mM MS-325 ve 4,5% HSA |
0 | 25, 3 | -0,41519 | -0,24557 | 0,0000 |
10 | 29, 6 | -4,2635 | -5,1875 | -4,4755 |
20 | 38, 3 | -6,8972 | -12,806 | -6, 4144 |
30 | 45, 0 | -10,360 | -18,985 | -11,241 |
40 | 53, 0 | -15,205 | -30,964 | -26,153 |
50 | 64,7 | -20,250 | -43,833 | -49,262 |
60 | 72, 8 | -20,667 | -46, 086 | -69,499 |
70 | 87, 1 | -20,953 | -47,529 | -76,469 |
120 | 35, 5 | -4,9098 | -10,190 | -31,869 |
Jak byly fantomy zahřátý na více než 50-60 °C, jejich barva tmavla, což odpovídalo tepelné denaturaci HSA. Ve stejnou dobu, jak ukazují tabulka 2 a obrázek 2, byla pozorována překvapivá ztráta intenzity signálu u fantomů, • · · ♦ · · * · · · • · · · · · · · ft • · · 4 9 ··· · · · • · · · · 4 · ···« • · · ·· 44 · · » 4 ·· které obsahovaly MS-325 (76% ztráta intenzity). Ale fantomy, které obsahovaly Gd-DTPA nebo samotný HSA, vykázaly pouze mírnou změnu v intenzitě signálu. Fantomy Gd-DTPA, dokonce i v koncentraci Gd-DTPA, která byla třikrát vyšší než koncentrace použitá pro fantomy MS-325, zůstávaly jako neměně tmavé obrazy během MRI skenování po tepelné denaturaci.
Poté, co byla získána výše uvedená data, byly denaturované vzorky ponechány zchladnout na normální fyziologickou teplotu (37 °C) . Fantomy obsahující MS-325 si ponechávaly svou ztrátu intenzity signálu (32% ztráta). Kontrolní fantomy a fantomy obsahující Gd-DTPA stále vykazoval pouze 5% a 10% sníženi intenzity signálu po denaturaci.
Podle těchto výsledků mohou kontrastní činidla použitelná ve způsobu podle tohoto vynálezu poskytnout velmi citlivou indikaci tepelné denaturace HSA. Vskutku, dokonce i když byla použita trojnásobná koncentrace jiného kontrastního činidla, nemohla tato vyšší koncentrace poskytnout citlivost vyžadovanou pro monitorování tepelné denaturace HSA.
Příklad 3
Etanolová denaturace HSA
Bylý připraveny následující tři vzorky v roztocích 4,5% HSA: 1) kontrolní vzorek bez kontrastního činidla, 2) komparativní vzorek s Gd-DTPA a 3) vzorek s MS-325. Vzorky s Gd-DTPA a MS-325 byly připraveny přidáním vodného přípravku (pH = 7) obsahujícího buď Gd-DTPA nebo MS-325 k roztoku • · • · · ·
♦ 0
0
62 | |||||
4,5% | HSA. Výsledné směsi | měly | koncentraci | 0,31 mM | Gd-DTPA |
a 0, | 08 mM MS-325. | ||||
Pak byl ke každému | vzorku | titrován | absolutní | etanol. | |
Byla | sbírána data Ti (a | tedy | data Ri (= | Ι/TJ) ve | 20 MHz |
a 37 | °C po každém přidání etanolu, viz | tabulku | 3 níže |
a obrázek 3.
Tabulka 3
Etanol (%) | Ri 4,5% HSA | Etanol (%) pro Gd-DTPA | Ri 0,31 mM Gd-DTPA | Etanol (%) pro MS-325 | Ri 0,08 mM MS-325 |
0,0000 | 0, 000 | 0, 0 | 4,1737 | O o | 42,216 |
8,7382 | 0, 030 | 16, 1 | 4,7191 | 0,9 | 40,848 |
16,072 | 0, 060 | 27,8 | 5,0021 | 1,9 | 39,541 |
22,315 | 0, 090 | 36, 6 | 4,9347 | 2, 8 | 38,423 |
27,693 | 0, 109 | 43, 5 | 4,7997 | 3,7 | 37,064 |
32,375 | 0, 125 | 49, 0 | 4,4623 | 4,5 | 36,375 |
36,487 | 0, 128 | 5,4 | 35,234 | ||
40,128 | 0, 142 | 6, 2 | 34,576 | ||
43,375 | 0, 153 | 7,1 | 33,895 | ||
46, 287 | 0, 168 | 7,9 | 33,099 | ||
8,7 | 32,224 | ||||
10, 2 | 31,689 | ||||
11,7 | 30,403 | ||||
16, 4 | 26, 939 | ||||
22, 8 | 21,456 | ||||
28,3 | 17,428 | ||||
33, 1 | 14,082 | ||||
37, 3 | 11,187 | ||||
41, 0 | 9,6943 | ||||
44,2 | 8,9506 | ||||
47,2 | 8,7970 |
Jak ukazuje tabulka 3 a obrázek 3, během etanolové ablace roztoků 4,5% HSA, vzorek obsahující MS-325 vykázal • · · · • · · · • · • · • · · «• * ♦ · • · · · • · · » •» fefe významné snížení v pozorované relaxivitě (33 mM-1 s1) a tudíž umožnil detekci nekrózy indukované etanolem. Avšak vzorek obsahující Gd-DTPA (dokonce v téměř čtyřnásobné koncentraci MS-325) vykázal pouze malou změnu v pozorované relaxivitě (0, 3 mM'1 s'1) .
• φ • «ΦΦΦ ·· φφ φφ φφ » 9 9 9 9 9 9 9
999 9 · 999 9 9 Φ 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 0 • · ···· ····
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φφ ΦΦ
Claims (3)
- *1 9··· 99 99 » 9 «9999 9 9 9 ··9 999 99 ·99 9 9 99 « «9 «9 99 9 · ttooo-ílfi pozorovanáObr. 1 • fe fefe fe fefe ·1. Použití kontrastního činidla pro přípravu diagnostického činidla pro diagnostické zobrazení se zvýšeným kontrastem pomocí MRI, ultrafialového světla, viditelného světla nebo infračerveného záření, kdy kontrastní činidlo:je schopné navázat se na cílovou tkáň nebo složku tkáně, která právě prochází nebo již prodělala intervenční terapii, má specifickou afinitu pro tuto tkáň nebo složku tkáně, obsahuje skupinu zesilující zobrazení (IEM) a skupinu vázající se na tkáň v závislosti na jejím stavu (SDTBM), přičemž se monitoruje zobrazovací signální charakteristika kontrastního činidla, aby se stanovilo, zda je intervenční terapie zcela dokončena.
- 2/3 &wZtráta intenzityV2. Použití podle nároku 1, kdy IEM je vybrána ze skupiny obsahující organické molekuly, ionty, soli a cheláty kovů, částice, klastry, částice železa, značené peptidy, proteiny, polymery, liposomy, organická barviva a anorganická barviva.3. Použití podle nároku 1, kdy IEM obsahuje fyziologicky kompatibilní cheláty obsahující alespoň jedno cyklické nebo acyklické organické chelatující činidlo komplexované s jedním nebo několika ionty kovu s atomovými čísly 13, 21 až 34, 39 až 42, 44 až 50 nebo 57 až 83.4. Použití podle nároku 3, kdy kovový ion je paramagnetický kov s atomovým číslem 21 až 29, 42, 44 nebo 57 až 83.• ··* · ·· ·« 99 999 9 9 9 9 9 9 99 99 9 9 9 99 9 9 9 9 ··· ·· 9 9 · « 9 99 · 9 · · ···· ··· ··· 99 99 99 99
5. Použití podle nároku ion je vybrán ze skupiny Mn(II), Μη(III) , Cr(III), Ho (III) , Er(III) a Eu(III). 4, kdy paramagnetický kovový obsahující Gd(III), Fe(III),Cu(II), Dy(III), Tb(III),6. Použití podle nároku 5, kdy kovový ion je Gd(III).7. Použití podle nároku 5, kdy chelatující činidlo je vybráno ze skupiny obsahující DTPA, DOTA, DTPA-BMA a HP-D03A.8. Použití podle nároku 1, kdy IEM obsahuje luminiscenční komplex kovu.9. Použití podle nároku 1, kdy IEM obsahuje částici železa nebo chelát kovu ze skupiny Dy, Gd a Ho.10. Použití podle nároku 1, kdy SDTBM je vybrána ze skupiny obsahující malé molekuly nebo biomolekuly.skupinu, nebo11. Použití podle nároku 10, kdy SDTBM obsahuje malou molekulu obsahující alespoň jednu alifatickou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkykarbonylovou alkylkarbonyloxyskupinu, arylovou skupinu heterocyklickou skupinu s 1 až 60 atomy -uhlíku a volitelně obsahující jeden nebo několik dusíkových, kyslíkových, sírových, halogenových, alifatických amidových, estersulfonamidových, acylových, sulfonátových, fosfátových, hydroxylových nebo organokovových substituentů.12. Použití podle nároku 11, jeden arylový kruh.kdy SDTBM obsahuje alespoň«ν·· ·· ·· ·· • ··· ···· • ·» · fe··· « «· · ··· ·· ··· ·· · • ···· ···· ··· ·· ·· ·· ··13. Použití podle nároku 12, kdy SDTBM obsahuje alespoň dva arylové kruhy.14. Použití podle nároku 13, kdy kontrastní činidlo má následující strukturu:15. Použití podle nároku 14, kdy zobrazovací metoda je MRI se zvýšeným kontrastem.16. Použití podle nároku 14, kdy intervenční terapie se provádí zaměřeným ultrazvukem.17. Použití podle nároku 10, kdy SDTBM obsahuje biomolekulu, která obsahuje peptid obsahující zbytky hydrofobních aminokyselin a/nebo substituenty buďto s nebo bez hydrofobních nebo hydrofilních koncových skupin.18. Použití podle nároku 1, kdy kontrastní činidlo projevuje vazebnou afinitu, která je závislá na stavu, ke tkáni nebo složce tkáně v plazmě, intersticiálním prostoru, synoviální tekutině, mozkomíšním moku, zánětlivém výpotku a tekutině v abscesu.tt ·«»· ·· ο» ·· ·« »· · · t · ·«·· • »»· · * ··· · · » · • »·« a · · · * aa · a · a a a a a a · a ····«» aa aa aa ta19. Použití podle nároku 1, kdy kontrastní činidlo projevuje na stavu závislou vazebnou afinitu k proteinu vybranému ze skupiny obsahující lidský sérový albumin, vazebný protein mastných kyselin, glutathion-S-transferázu a lipoprpoteiny.20. Použití podle nároku 1, kdy kontrastní činidlo ještě obsahuje skupinu prodlužující poločas v krvi (BHEM), která má jeden nebo několik úplných nebo parciálních negativních nábojů ve vodném roztoku při fyziologickém pH, přičemž negativní náboj nemůže být ani parciálně ani plně neutralizován kovalentní nebo koordinačně kovalentní vazbou k IEM.21. Použití podle nároku 20, kdy kontrastní činidlo projevuje na stavu závislou afinitu k lidskému sérovému albuminu.22. Použití podle nároku 21, kdy nejméně 10 % činidla se váže k lidskému sérovému albuminu v jeho nativním stavu.23. Použití podle nároku 22, kdy nejméně 50 % činidla se váže k lidskému sérovému albuminu v jeho nátivním stavu.24. Použití podle nároku 23, kdy nejméně 80 % činidla se váže k lidskému sérovému albuminu v jeho nativním stavu.25. Použití podle nároku 24, kdy nejméně 95 % činidla se váže k lidskému sérovému albuminu v jeho nativním stavu.• ···«· ·· ·» ···· · • • · • · · · • ··· • • ··· • · · · • · • • e · • · · · *·· ··· •e »· ·· 68 26. Použití podle nároku 21, kdy kontrastní činidlo projevuje vazebnou afinitu k lidskému sérovému albuminu v jeho denaturovaném stavu, která je menší než 80 % vazebné afinity kontrastního činidla k lidskému sérovému albuminu v jeho nativním stavu.27. Použití podle nároku 26, kdy kontrastní činidlo projevuje vazebnou afinitu k lidskému sérovému albuminu v jeho denaturovaném stavu, která je menší než 50 % vazebné afinity kontrastního činidla k lidskému sérovému albuminu v jeho nativním stavu.28. Použití podle nároku 27, kdy kontrastní činidlo projevuje vazebnou afinitu k lidskému sérovému albuminu v jeho denaturovaném stavu, která je menší než 20 % vazebné afinity kontrastního činidla k lidskému sérovému albuminu v jeho nativním stavu.29. Použití podle nároku 28, kdy kontrastní činidlo projevuje vazebnou afinitu k lidskému sérovému albuminu v jeho denaturovaném stavu, která je menší než 10 % vazebné afinity kontrastního činidla k lidskému sérovému albuminu v jeho nativním stavu.30. Použití podle nároku 1 nebo 18, kdy kontrastní činidlo, když je navázáno na tkáň nebo složku tkáně v jejím denaturovaném stavu, má relaxivitu Ri, která je menší než 80 % relaxivity Rx kontrastního činidla, když je navázáno na tkáň nebo složku tkáně v jejím nativním stavu.31. Použití podle nároku 30, kdy kontrastní činidlo, když je navázáno na tkáň nebo složku tkáně v jejím• ···· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · 9 9 99 99 denaturovaném stavu, má relaxivitu Ri, která je menší než 50 % relaxivity Ri kontrastního činidla, když je navázáno na tkáň nebo složku tkáně v jejím nativním stavu.32. Použití podle nároku 31, kdy kontrastní činidlo, když je navázáno na tkáň nebo složku tkáně v jejím denaturovaném stavu, má relaxivitu Ri, která je menší než 20 % relaxivity Ri kontrastního činidla, když je navázáno na tkáň nebo složku tkáně v jejím nativním stavu.33. Použití podle nároku 32, kdy kontrastní činidlo, když je navázáno na tkáň nebo složku tkáně v jejím denaturovaném stavu, má relaxivitu Ri, která je menší než 10 % relaxivity Ri kontrastního činidla, když je navázáno na tkáň nebo složku tkáně v jejím nativním stavu.34. Použití podle nároku 1 nebo 18, kdy kontrastní činidlo, když je intervenční terapie dokončena a cílová tkáň nebo složka tkáně se navrátila do fyziologického stavu, má relaxivitu Ri, která je menší než 80 % relaxivity Ri kontrastního činidla, když je navázáno na tkáň nebo složku tkáně v jejím nativním' stavu.35. Použití podle nároku 34, kdy kontrastní činidlo, když je intervenční terapie dokončena a cílová tkáň nebo složka tkáně se navrátila do fyziologického stavu, má relaxivitu Rx, která je menší než 50 % relaxivity Ri kontrastního činidla, když je navázáno na tkáň nebo složku tkáně v jejím nativním stavu.36. Použití podle nároku 35, kdy kontrastní činidlo, když je intervenční terapie dokončena a cílová tkáň nebo• · · · složka tkáně se navrátila do fyziologického stavu, má relaxivitu Rlz která je menší než 20 % relaxivity R: kontrastního činidla, když je navázáno na tkáň nebo složku tkáně v jejím nativním stavu.37. -žpa-s-oto podle nároku 36, kdy kontrastní činidlo, když je intervenční terapie dokončena a cílová tkáň nebo složka tkáně se navrátila do fyziologického stavu, má relaxivitu R:, která je menší než 10 # relaxivity Rj kontrastního činidla, když je navázáno na tkáň nebo složku tkáně v jejím nativním stavu.38. Použití kontrastního činidla pro přípravu diagnostického činidla pro diagnostické zobrazení se zvýšeným kontrastem specifické tkáně nebo tkáňové složky, která právě prochází nebo prodělala intervenční terapii, pomocí MRI, ultrafialového světla, viditelného světla nebo infračerveného záření, kdy kontrastní činidlo má jeden z následujících vzorců:o'I .0=j>—o o / /C02_ \IZGd3+MS-315MS-317O—‘I o=p—oMS-323MS-326 • · · · • · • to ··Gd3 +Gd3+ • · · ♦ * · fe feGd3+ ·· ·· ·· ·· • · · · * · · • · ··« to · · * • ·· · · · · · · • · « · · · · <»« ·« ·♦ ··OR kde n má hodnotu 1 až 4 a R obsahuje alifatickou skupinu a/nebo alespoň jeden arylový kruh, přičemž se monitorují zobrazovací signální charakteristiky kontrastního činidla, aby se stanovilo, zda je intervenční terapie dokončena. - 3/3Obr. 3 t
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20001189A CZ20001189A3 (cs) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diagnostické činidlo pro monitorování intervenčních terapií |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20001189A CZ20001189A3 (cs) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diagnostické činidlo pro monitorování intervenčních terapií |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20001189A3 true CZ20001189A3 (cs) | 2000-09-13 |
Family
ID=5470167
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20001189A CZ20001189A3 (cs) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diagnostické činidlo pro monitorování intervenčních terapií |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ20001189A3 (cs) |
-
1998
- 1998-09-24 CZ CZ20001189A patent/CZ20001189A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU742438C (en) | Contrast-enhanced diagnostic imaging method for monitoring interventional therapies | |
JP4950110B2 (ja) | 延長された血液保持を有する診断画像造影剤 | |
CZ20001189A3 (cs) | Diagnostické činidlo pro monitorování intervenčních terapií | |
MXPA00002869A (en) | Contrast-enhanced diagnostic imaging method for monitoring interventional therapies | |
HK1030744B (en) | Contrast-enhanced diagnostic imaging method for monitoring interventional therapies | |
AU3138702A (en) | Contrast-enhanced diagnostic imaging method for monitoring interventional therapies | |
CA2539215A1 (en) | Diagnostic imaging contrast agents with extended blood retention | |
HK1097191A (en) | Diagnostic imaging contrast agents with extended blood retention |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |