NO323971B1 - Halsband som omfatter N-Fenylpyrazol for kontroll av lopper og midd for anvendelse pa katter og hunder og anvendelse derav - Google Patents

Abstract

Krage eller annen ekstern innretning for kjæledyr, særlig katter og hunder, bestående av en matriks omfattende 0,1 til 40 vekt%, foretrukket 1 til 15 vekt%, basert på vekten av kragen, av en substans som er effektiv mot ektoparasitter slik som lopper og midd og består av minst en forbindelse med formel (1). Kragen eller annen ekstern innretning er utformet til å være effektiv i mer enn 6 måneder mot lopper og i mer enn 3 måneder mot midd. Vkkningsfullheten opprettholdes selv i flere uker etter at kragen eller annen ekstern innretning er fjernet eller mistet, eller når frigjeringen av forbindelsen varierer.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ekstern antiparasittisk innretning, særlig et halsbånd, for kjæledyr, særlig katter og hunder, idet dette halsbånd er aktiv mot ektoparasitter hos disse dyr og særlig lopper og midd.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av aktive forbindelser for fremstilling av slike halsbånd eller eksterne innretninger.

Oppfinnelsen er rettet hovedsakelig mot lopper av slekten Ctenocephalides, særlig C. felis og C. canis, og midd, særlig av slekten Rhipicephalus, særlig sanguineus, så vel som jordmidd (Trombicula automnalis), som er midd som hovedsakelig angriper jaktende huder.

Halsbånd som er tiltenkt å fjerne vanlige ektoparasitter fra katter og hunder har blitt fremstilt i lang tid. Disse halsbånd består av en matriks, vanligvis en plastmatriks, som innlemmer mellom 5 og 40% aktiv substans og som er i stand til å frigjøre denne over tid. Således har disse halsbånd det teoretiske mål å sikre langvarig beskyttelse.

På tross av påstandene om aktivitet har imidlertid ikke halsbåndene den påkrevde virkningsfullhet ute i marken for å sikre en virkelig fjerning av disse parasittene. Årsaken til dette kan være den lave aktiviteten av den aktive substansen som er inkludert i matriksen. En annen årsak kan være den akselerte nedbrytning av disse aktive substanser under virkningen av klimatiske faktorer slik som lys, varme og regn. Til slutt er kontroll med frigjøringen av den aktive substans fra matriksen i stor grad overvurdert. Frigjøring viser seg generelt å være vanskelig og variabel og kan avhenge i stor grad av fremstillingsbetingelsene, som kan variere fra et parti til et annet, og forholdene ved bruk, særlig klimatiske variasjoner og særlig fuktighet og temperatur etc. I tillegg blir kun en relativt liten mengde av den innlemmede aktive substans faktisk frigjort og det viser seg å være vanskelig å være i stand til å kontrollere og optimalisere frigjøring av denne.

En annen ulempe ved halsbåndene som påtreffes i praksis oppstår fra bruksmåten av denne innretningen som naturlig nok kan tas av, bæres for aktivt, eller til og med trekkes av når dyret beveger seg rundt, for eksempel i underskog. Problemet er særlig kritisk for jaktende hunder hvis halsbånd fjernes før en jaktutflukt selv om de vil stå overfor omgivelser som herjes av lopper og midd.

Patentsøknader WO-A-87/03781 og EP-A-0 295 117 har foreslått insekticider av N-Fenylpyrazol-klassen.

Disse substansene er beskrevet som å være aktive mot et svært stort antall parasitter som påtreffes innen ulike områder som agrikultur, folkehelse og human og veterinær medisin. Innen sistnevnte område kan disse substansene virke særlig mot lopper og midd hos kjæledyr, slik som katter og hunder. Disse substansene kan tilføres på ulike måter, som via den orale, parenterale, perkutane eller topiske rute. Den sistnevnte type administrasjon dekker i seg selv mange muligheter, som sprayer, pulvere, bad, dusjer, spruter, innfettingspreparater, sjampoer, kremer, vokspreparater, preparater av type hud-oppløsning (påhellingspreparat) og eksterne innretninger slik som øreringer og halsbånd for å tilveiebringe lokal eller systemisk behandling. EP-A-0 295 117 og EP-A-0 500 209 fremsetter et preparat med sakte frigjøring som kan være i form av et halsbånd eller øreringer for å kontrollere skadelige insekter. En slik formulering kan omfatte fra 0,5 til 25% aktivt material, fra 75 til 99,5% polyvinylklorid og en katalytisk mengde av et plastiseringsmiddel, dioktylfthalat.

Fransk patentsøknad FR-A-2 713 889 beskriver en pesticidblanding inneholdende en insektvekstregulator og et N-aryldiazolderivat valgt fra derivatene 4- (2-brom-1,1,2,2-tetrafluoretyl) -1- (3-klor-5-trifluormetylpyridin-2-yl) -2-metylimidazol, 5-amino-3-cyano-1- (2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl) -4-trifluormetysulfinylpyrazol og 5-amino-3-cyano-1- (2,6- diklor-4-trifluormetylfenyl)-4-trifluormetyltiopyrasol. Som i de tidligere kjente publikasjoner angitt ovenfor er preparatene rettet mot et stort antall insekter innen forskjellige områder, og ulike typer formuleringer. Hundelopper og kattelopper er målet for disse. Blant de fremsatte formuleringer nevner denne publikasjonen harpikspreparater som kan tildannes til pesticidhalsbånd for dyr.

Ingen av disse publikasjonene beskriver imidlertid anvendelse av pesticidhalsbånd omfattende en forbindelse av N-fenylpyrazolfamilien for å kontrollere lopper og midd hos kjæledyr slik som katter og hunder, som gjør det mulig å sikre en høy grad av virkningsfullhet i en lang tidsperiode mot disse parasittene.

Hva angår de pesticide forbindelser i henhold til teknikkens stand, kunne en spesialist ha forventet å påtreffe alminnelige problemer med frigjøring fra halsbåndene og således problemer med aktivitet.

Publikasjonene C. Genchi et al., Professione Veterinaria No. 1, supplement 1995, side 19 til 22, J.M. Postal, Professione Veterinaria No. 1, supplement 1995, side 17 og 18 og A. Searle et al., Australian Veterinary Practitioner, volum 25, No. 3, 1995, side 157 og 158 foreslår isteden å effektivt kontrollere lopper og midd ved å benytte en sprøytbar oppløsning (spray) inneholdende denne type aktiv forbindelse.

Det er nå overraskende i oppfinnelsens sammenheng funnet at på tross av det faktum at disse N-fenylpyrazoler møter de samme vanskeligheter med frigjøring som produktene i henhold til teknikkens stand, er det imidlertid mulig å oppnå halsbånd som er fult ut effektive for fjerning av ektoparasitter hos hunder og katter over en svært lang periode, for eksempel fra 6 til 18 måneder, og at virkningsfullheten i tillegg vedvarer lenge etter at halsbåndene er tatt av, det vil si over en periode som kan være lik eller over to måneder, slik at det således er mulig å oppnå et halsbånd som er fult ut effektiv uten hensyn til forholdene ved bruk. På bakgrunn av det faktum at beskyttelsen vedvarer etter at halsbåndet er tatt av kan det forstås at feilaktig eller frivillig bruk eller resultatet av tap av halsbåndet ikke risikerer beskyttelsen som dyret skulle dra fordel av.

I tillegg er det i oppfinnelsens sammenheng observert at denne langvarige virkningsfullhet ble oppnådd med konsentrasjoner av aktiv substans i matriksen som utgjør halsbåndet som var mye mindre enn den for vanlige produkter. Det ble også observert at denne virkningsfullheten ble oppnådd innen svært kort tid etter at halsbåndene ble tatt på, særlig en virkningsfullhet på mer en 95% i løpet av 24 timer mot lopper og mer en 90% i løpet av 48 timer mot midd.

Det ble svært overraskende observert at forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen, som er svært lipofile, og som har høyt damptrykk (lav flyktighet), hadde en svært høy affinitet fortalget som vanligvis dekker dyrets ytterlag (hud og hår) slik at denne forbindelsen, når frigjort, tas opp av talget, hvoretter det forekommer et vandringsfenomen som sikrer fordeling av aktiv substans over hele kroppen til dyret. I tillegg, og dette er et bemerkelsesverdig punkt, blir disse aktive substanser konsentrert i talgkjertlene som blir et reservoar for disse, hvilket sikrer svært langvarig virkningsfullhet og gjør det mulig å kompansere for fraværet av halsbåndet ved frigjøring av den aktive substans ved passiv diffusjon.

Med bakgrunn i dette fenomenet vil variasjonene i frigjøring av den aktive substans fra halsbåndet på grunn av for eksempel en variasjon i klimatiske forhold kompansert for ved mulighetene for frigjøring ved talgkjertlene.

Det ble også observert at etter et bad, som muligens kunne føre til fjerning av talget fordelt over dyrets kropp, ble dyret svært hurtig beskyttet på ny, i nærvær eller fravær av halsbåndet, på grunn av det faktum at sekresjon av nytt talg ledsages av en frigjøring, ved talgkjertlene, av den aktive substans som de inneholder.

Gjenstanden for den foreliggende oppfinnelse er således en antiloppe- og antimidd-halsbånd eller annen ekstern innretning for et kjæledyr, særlig en katt eller hund, tildannet av en matriks hvori det er innlemmet fra 1 til 15 vekt%, i forhold til matriksen, av 1-[2,6-CI2-4-CF3-fenyl] 3-CN - 4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol (forbindelse (A)) som er aktiv mot ektoparasitter som lopper og midd, idet dette halsbånd eller annen ekstern innretning er utformet til å sikre minst mer enn 6 måneder med virkningsfullhet mot lopper og minst mer enn 3 måneder med virkningsfullhet mot midd, idet denne virkningsfullheten fortrukket opprettholdes i flere uker selv hvis halsbåndet eller den annen eksterne innretning tas av eller mistes eller hvis det er en variasjon i frigjøringshastigheten av forbindelsen (A) fra matriksen.

Forbindelsen (A) kan fremstilles i samsvar med en eller annen av de prosesser som beskrives i patentsøknader WO-A-87/3781, 93/6089, 94/21606 eller europeisk patentsøknad EP-A-0 295 117, eller en hvilken som helst annen prosess som ligger innenfor kompetansen til en spesialist som er fagkyndig innen området kjemisk syntese. For kjemisk fremstilling av produktene i samsvar med oppfinnelsen betraktes en fagkyndig innen området til å ha til sin rådighet blant annet hele innholdet i "Chemical Abstracts" og de publikasjoner som anføres deri.

Lave konsentrasjoner på fra 1 til 15 vekt% og mer spesielt, særlig for forbindelse A, på fra 1,25 til 10 vekt% er imidlertid foretrukket.

Under optimale betingelser er forbindelse A tilstede i halsbåndet i et forhold på fra 2 til 6 vekt%, mer spesielt fra 2,5 til 5 vekt%.

Det vil åpenbart være mulig å tilsette til forbindelse A et hvilket som helst annet insekticid som kan betraktes som å være anvendbart.

Disse insekticider kan være tilstede i den samme matriksen som forbindelsen i samsvar med oppfinnelsen. Et sammensatt halsbånd tildannet av minst to deler, som hver inkluderer en forskjellig aktiv substans, kan også anvendes.

Innenfor rammen av oppfinnelsen kan det anvendes matrikser som alminnelig anvendes for å fremstille halsbånd. Foretrukne eksempler som kan nevnes er matrikser basert på PVC (polyvinylklorid), som beskrevet i US-A- 3 318 769, 3 852 416, 4 150 109 og 5 437 869, og andre vinylpolymerer.

Plastiseringsmidlene kan velges særlig fra adipater, ftalater, fosfater og citrater.

Ett eller flere plastiseringsmidler vil foretrukket tilsettes til PVC, idet disse plastiseringsmidlene særlig velges fra de følgende forbindelser:

-dietylftalat

-dioktylsebacat

-dioktyladipat

-diisodecylftalat

-acetyltributylcitrat

-dietylheksylftalat

-di-n-butylftalat

-benzylbutylftalat

-acetyltributylcitrat

-tricresylfosfat

-2-etylheksyldifenylfosfat.

Enda mer foretrukket vil en PVC-matriks anvendes i nærvær av et primært remanent plastiseringsmiddel og et sekundært plastiseringsmiddel, særlig i samsvar med EP-A-0 539 295 og EP-A-0 537 998.

Blant de sekundære plastiseringsmidler kan det nevnes de følgende produkter:

-acetyltrietylcitrat

-trietylcitrat

-triacetin

-dietylglykol-monoetyleter

-trifenylfosfat.

Et vanlig stabiliseringsmiddel kan også tilsettes dertil.

For den foreliggende oppfinnelses formål skal uttrykket ekstern innretning forstås og referere til en hvilken som helst innretning som kan festes eksternt på dyret for å tilveiebringe den samme funksjonen som et halsbånd.

Ved å variere konsentrasjonen og/eller sammensetningen av matriksen kan det fremstilles halsbånd eller med andre eksterne innretninger i samsvar med oppfinnelsen som sikrer effektiv og langvarig beskyttelse mot lopper. Halsbånd eller andre eksterne innretninger kan fremstilles med en virkningsfullhet på mer enn 6 måneder, særlig på mer enn eller lik 12 eller 18 måneder, selv når halsbåndet eller den eksterne innretning tas av i en relativt lang periode. Når halsbåndet eller

innretningen er tatt av kan varigheten av effektiv beskyttelse ligge i området fra 2 til 3 måneder.

Ved å variere konsentrasjonen og/eller sammensetningen av matriksen er det mulig å fremstille halsbånd eller andre eksterne innretninger i samsvar med oppfinnelsen som sikrer effektiv og langvarig beskyttelse mot midd. Halsbånd eller eksterne innretninger kan fremstilles med en virkningsfullhet på mer enn 3 måneder, særlig på mer enn eller lik 12 eller 15 måneder, selv når halsbåndet eller den eksterne innretning tas av i en relativt lang periode. Når halsbåndet eller den eksterne innretning er tatt av kan varigheten av effektiv beskyttelse ligge i området fra 1 til 2 måneder.

Det er bemerkelsesverdig at denne svært langvarige og totale virkningsfullhet oppnås ved hjelp av forbindelsen i samsvar med oppfinnelsen alene, uten tilsetning av annet insekticid.

Den foreliggende oppfinnelse gjør det mulig å eliminere ektoparasitter, særlig lopper og midd, fra kjæledyr slik som katter og hunder, når minst et halsbånd eller annen ekstern innretning i samsvar med oppfinnelsen festes til dyret og dyret gis langvarig, effektiv beskyttelse mot disse parasittene, selv når halsbåndet eller annen ekstern innretning tas av. Indikasjonene på varighet er blitt gitt i det foregående. Det er foretrukket anbefalt at halsbåndet eller den eksterne innretning i følge oppfinnelsen etter at den har blitt satt på første gang bør forbli på dyret i minst 24 timer for at tilstrekkelig aktiv substans får passere til dyret og slik at talgkjertlene er blitt i stand til å lagre denne aktive substans.

Fordelen ved oppfinnelsen vedrører særlig rengjøring av dyrets hår og hud ved fjerning av parasittene som er tilstede, såvel som dens rester og avføring. De således behandlede dyrene har hår som er mer tiltalende å se på og å berøre.

Gjenstanden for den foreliggende oppfinnelse er også anvendelse av en forbindelse som svarer til forbindelse (A) for fremstilling av et halsbånd eller annen ekstern innretning tiltenkt å festes til et kjæledyr, og særlig katter og hunder, idet denne forbindelsen er i stand til å sikre hindring og behandling av lopper og midd til en høy grad av virkningsfullhet og over en periode som overskrider 6 måneder mot lopper og 3 måneder mot midd, idet virkningsfullheten foretrukket opprettholdes i flere uker hvis halsbåndet eller den eksterne innretning tas av eller mistes eller hvis det er en variasjon i frigjøringen av forbindelsen (A) fra halsbåndet eller den eksterne innretningen. Innretninger som angitt ovenfor er aktuelle.

Foretrukket er forbindelsen (A) innlemmet i et forhold på fra 1 til 15 vekt%, i en matriks tiltenkt å danne halsbåndet eller annen ekstern innretning.

Enda mer foretrukket vil denne forbindelsen være innlemmet i et forhold på fra 1,25 til 10 vekt%, særlig fra 2 til 6 vekt%, og enda mer foretrukket fra 2,5 til 5 vekt%.

Anvendelsen i samsvar med oppfinnelsen er særlig rettet mot fremstilling av halsbånd eller eksterne innretninger som har en virkningsfullhet, mot lopper, på mer enn 95%, eller til og med mer

enn 98 eller 99%.

For midd er den ønskede virkningsfullhet over 80 eller 90%.

Anvendelsen i samsvar med oppfinnelsen, mot lopper, er likeledes rettet mot fremstilling av en langvarig virkningsfullhet, lengre enn eller lik 12 måneder og til og med 18 måneder.

For midd er denne varigheten lengre enn 12 måneder, eller til og med lengre enn 15 måneder.

Hvilket også er foretrukket, er anvendelsen i samsvar med oppfinnelsen rettet mot fremstilling av halsbånd eller andre eksterne innretninger som gjør det mulig å oppnå en virkningsfullhet som opprettholdes i fravær av halsbåndet eller den eksterne innretningen over en periode i området fra 2 til 3 måneder eller mer mot lopper og fra 1 til 2 måneder eller mer mot midd.

Den foreliggende oppfinnelse vil nå beskrives mer detaljert med hjelp av ikke-begrensende eksempler hvorfra andre spesielle trekk og fordeler i følge oppfinnelsen vil fremgå.

EKSEMPEL 1

Halsbånd inneholdende 10 % forbindelse A

De følgende to typer halsbånd ble fremstilt (blanding og deretter ekstrudering):

For testene ble det valgt 9 voksne hunder som ikke hadde mottatt noe insekticid eller akaricid i minst 40 dager. Hundene ble vasket med en insekticid-fri sjampo og kjemmet for å fjerne eventuelle forekommende parasitter.

Hundene ble delt i grupper på 3.

Gruppe A:

Ubehandlede kontroller

Gruppe B:

Halsbånd inneholdende 10% forbindelse A - formulering 1.

Gruppe C:

Halsbånd inneholdende 10% forbindelse A - formulering 2.

Hundene infiseres med omtrent 100 ± 10 Ctenosefalidedes felis kattelopper (ikke-matede kattelopper) og 50 ± 2 Rhipicephalus sanguineus midd (brun hundemidd).

Behandlingen følger det følgende generelle skjema:

DAG

Den samme prosessen fortsettes med infisering med lopper og midd hver måned så lenge som det observeres en tilfredsstillende virkningsfullhet.

Hårprøver ble tatt på :

D 205 og D 261 for alle hundene.

Halsbåndene ble tatt av på D 149 for hunder 363 og 289, på D 177 for hunder 87 og 300 og på D 205 for hunder 256 og 335.

Konsentrasjonene av aktiv substans i samsvar med oppfinnelsen på hårene som ble oppnådd ved D 205 og D 261 presenteres i henholdsvis tabeller 1 og 2 i ug/g hår.

En fordeling av aktiv substans over håret observeres: konsentrasjonene på forskjellige områder er høyere med formuleringen for gruppe C og er relativt homogen fra et område til et annet.

Konsentrasjonene av aktiv substans er fremdeles påvisbare 16 uker etter at halsbåndet er blitt tatt av og er fremdeles effektiv ved dette trinn.

Tabeller 3,4 og 5 gjør det mulig å utføre en konsentrasjon/aktivitet korrelasjon.

På D 261 er aktiviteten mot lopper 100% på alle hundene, med unntak av en hund (tilstedeværelse av en loppe).

Minimumskonsentrasjonene (på håret) som er effektive mot lopper og midd er bestemt til å være omtrent:

- 20 mikrogram pr. gram hår for midd

-1 mikrogram pr. gram hår for lopper.

En aktivitet på minst 5 måneder for midd og på minst 9 måneder for lopper observeres med disse formuleringene.

EKSEMPEL 2:

Hunder ble delt i 6 grupper av 8 hunder:

A: Kontrollgruppe: halsbånd inneholdende ingen aktiv substans.

B: Referanseprodukt: kommersiell halsbånd mot lopper og midd, inneholdende 8% klorpyrifos

(0,0-dietyl-0-(3,5,6-triklor-2-pyridyl)fosfortioat), betegnet som ref. i tabellene.

C: Halsbånd inneholdende 2,5% av forbindelse A.

D: Halsbånd inneholdende 5% av forbindelse A.

E: Halsbånd inneholdende 10% av forbindelse A.

Halsbåndene ble fremstilt med de samme bestanddeler som i formulering 2 ifølge eksempel 1, med et pigment (titandioksyd) i tillegg.

Testene følger det følgende skjema:

Prosessen fortsettes langs disse retningslinjer fra måned til måned.

Infiseringer og nye infiseringer utføres i en mengde på:

100 ± 10 lopper

50 ± 3 midd

Tabeller 6 og 7 gir de gjennomsnittlige resultater for effektivitet.

Claims (12)

1. Antiloppe- og antimidd-halsbånd eller annen ekstern innretning for et kjæledyr, særlig en katt eller hund, karakterisert ved at den er tildannet av en matriks hvori det er innlemmet fra 1 til 15 vekt%, i forhold til matriksen, av 1-[2,6-CI2-4-CF3-fenyl] 3-CN - 4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol som aktiv substans mot lopper og midd

2. Halsbånd eller annen ekstern innretning som angitt ikrav 1, karakterisert ved at den omfatter fra 1,25 til 10 vekt%, i forhold til matriksen, av 1 -[2,6-CI2-4-CF3-fenyl] 3-CN - 4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol.

3. Halsbånd eller annen ekstern innretning som angitt i krav 2, karakterisert ved at den omfatter fra 2 til 6 vekt%,, i forhold til matriksen, av 1-[2,6-CI2-4-CF3-fenyl] 3-CN - 4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol.

4. Halsbånd eller annen ekstern innretning som angitt i krav 2, karakterisert ved at den omfatter fra 2,5 til 5 vekt%, i forhold til matriksen, av 1-[2,6-CI2-4-CF3-fenyl] 3-CN - 4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol.

5. Halsbånd eller annen ekstern innretning som angitt i ett eller flere af kravene 1-4, karakterisert ved at det er tiltenkt for hunder.

6. Halsbånd eller annen ekstern innretning som angitt i ett eller flere af kravene 1-4, k a r a k t e r i sert ved at det er tiltenkt for katter.

7. Anvendelse av forbindelsen 1-[2,6-CI2-4-CF3-fenyl] 3-CN - 4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazolfor fremstilling av et halsbånd eller annen ekstern innretning tildannet av en matriks i hvilken matriks er indlemmetfra 1-15 vekt%, i forhold til matriksen, av 1-[2,6-CI2-4-CF3-fenyl] 3-CN - 4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol, tiltenkt å festes til et kjæledyr, særlig en katt eller hund, og som er i stand til å sikre hindring og behandling av lopper og midd.

8. Anvendelse som angitt i krav 7, karakterisert ved at et halsbånd eller annen ekstern innretning er tiltenkt for hunder.

9. Anvendelse som angitt i krav 7, karakterisert ved at et halsbånd eller annen ekstern innretning er tiltenkt for katter.

10. Anvendelse som angitt i krav 7, karakterisert ved at 1-[2,6-CI2-4-CF3-fenyl] 3-CN - 4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol innlemmes i et forhold på fra 1,25 til 10 vekt%, i en matriks som er tiltenkt for tildanning av halsbåndet eller den eksterne innretning.

11. Anvendelse som angitt i krav 7, karakterisert ved at 1-[2,6-CI2-4-CF3-fenyl] 3-CN - 4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol innlemmes i et forhold på fra 2 til 6 vekt%, i en matriks som er tiltenkt for tildanning av halsbåndet eller den eksterne innretning.

12. Anvendelse som angitt i krav 7, karakterisert ved at 1-[2,6-CI2-4-CF3-fenyl] 3-CN - 4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol innlemmes i et forhold på fra 2,5 til 5 vekt%, i en matriks som er tiltenkt for tildanning av halsbåndet eller den eksterne innretning.