NL1005652C2

NL1005652C2 - Halsband op basis van N-fenylpyrazool tegen vlooien en teken voor de hond en de kat.

Info

Publication number: NL1005652C2
Application number: NL1005652A
Authority: NL
Inventors: Philippe Jeannin
Original assignee: Rhone Merieux
Priority date: 1996-03-29
Filing date: 1997-03-26
Publication date: 1997-11-06
Also published as: GB9724482D0; DK177396B1; IL122101A0; BR9702151B1; MX9709093A; LU90175B1; AR013061A1; CN1185717A; IL122101A; ES2143390B1; NO323971B1; NZ329123A; ES2143390A1; GB2316871A; AT503494A1; HU228751B1; DK136297A; SK283234B6; CN1225167C; SE9704305L

Description

Halsband op basis van N-fenylpyrazool tegen vlooien en teken voor de hond en de kat

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een uitwendig anti' 5 parasitair voortbrengsel, in het bijzonder een halsband, voor een gezelschapsdier en in het bijzonder voor een hond en een kat, dat actief is tegen ectoparasieten van de dieren, in het bijzonder tegen vlooien en teken.

De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van actieve 10 verbindingen voor het vervaardigen van dergelijke halsbanden of uitwendige voortbrengselen en tevens op een werkwijze voor de behandeling die hierop betrekking heeft.

De uitvinding beoogt in hoofdzaak de vlooien van de soort Cteno-cephalides, in het bijzonder C. felis en C. canis, en teken in het 15 bijzonder van de soort Rhipicephalus, in het bijzonder bloedzuigende, evenals herfstmijten (Trombicula automnalis), die acariciden zijn die in hoofdzaak jachthonden aanvallen.

Sinds lang produceert oen halsbanden die bestemd zijn voor het bestrijden van ectoparasieten die algemeen op honden en katten voorko-20 men. De halsbanden zijn samengesteld uit een matrix, gewoonlijk uit een matrix van een materiaal van kunststof, waarin tussen 5 tot 402 van een actieve stof is opgenomen en die geschikt is deze gedurende de tijd af te geven. De halsbanden hebben derhalve theoretisch als doel een langdurige bescherming te verschaffen.

25 Ondanks de geclaimde activiteit bezitten de halsbanden echter niet de werkzaamheid die vereist is voor het verschaffen van de wezenlijke eliminatie van de parasieten. De oorzaak hiervan kan de matige activiteit van de actieve stof zijn met inbegrip van de matrix. Een andere oorzaak kan de versnelde ontleding van de actieve stoffen onder in-30 vloed van klimatologische omstandigheden zijn zoals licht, warmte en regen. Tenslotte wordt de beheersing van het afgeven van de actieve stof door de matrix in grote mate overschat. De afgifte blijkt moeilijk en variabel te zijn en deze kan sterk afhankelijk zijn van de vervaardigingsomstandigheden, die van de ene hoeveelheid tot de andere 35 kunnen variëren, en van de toepassingsomstandigheden, in het bijzonder de klimatologische variaties en in het bijzonder de vochtigheid en de temperatuur en dergelijke. Bovendien wordt slechts een relatief kleine hoeveelheid van de opgenomen actieve stof werkelijk afgegeven en de 100 5 652 2 afgifte blijkt moeilijk te beheersen en te optimaliseren.

Een ander nadeel van de halsbanden dat in de praktijk aangetroffen wordt is dat het gebruik van het gedragen voortbrengsel, die duidelijk kan worden afgenomen, onregelmatig gedragen wordt of zelfs kan worden 5 losgerukt terwijl het dier groeit, bijvoorbeeld in struikgewas; het probleem is in het bijzonder kritisch voor jachthonden waarbij men voor de jacht de halsband verwijdert, terwijl zij blootgesteld zijn aan een omgeving waarin vlooien en teken voorkomen.

In de octrooiaanvragen WO-A-87/03781 en ΕΡ-Α-0.295·117 worden 10 insecticiden van de groep van N-fenylpyrazolen beschreven.

Deze stoffen zijn actief tegen een groot aantal bekende parasieten die uit diverse gebieden bekend zijn, bijvoorbeeld de landbouw, de algemene gezondheid, de geneeskunde en de diergeneeskunde. In het laatste gebied kunnen de stoffen in het bijzonder actief zijn tegen 15 vlooien en teken van gezelschapsdieren, zoals katten en honden. De stoffen kunnen op verschillende wijzen worden toegediend, bijvoorbeeld oraal, parenteraal, percutaan of topisch. Het laatste toedieningstype omvat zelf verschillende mogelijkheden zoals verstuiven (sprays), poeders, baden, douches, stralen, vetten, shampoos, crèmes, wassen, 20 preparaten van het oplossingstype voor de huid (pour-on) en uitwendige voortbrengsels zoals oorringen en halsbanden voor het verschaffen van een lokale of systemische behandeling. In EP-A-0.295*H7 en EP-A- O.5OO.209 wordt een samenstelling beschreven voor langzame afgifte die in de vorm van een halsband of oorringen kan verkeren voor het be-25 strijden van schadelijke insecten. Een dergelijke formulering zou 0,5 tot 25% actief materiaal, 77 tot 99.5# polyvinylchloride en een katalytische hoeveelheid van een weekmakend middel, dioctylftalaat, kunnen omvatten.

In de Franse octrooiaanvrage FR-A-2.713-889 wordt een pesticidi-30 sche samenstelling beschreven die een middel bevat die de groei van insecten regelt en die een derivaat is van N-aryldiazool die gekozen is uit de derivaten 4-(2-broom-l,l,2,2-tetrafluorethyl)-l-(3-chloor-5-trifluormethylpyridin-2-yl)-2-methylimidazool, 5“emino-3~cyaan-l-(2,6-dichloor-4-trifluormethylfenyl)-4-trifluormethylsulfinylpyrazool en 5“ 35 amino-3-cyaan-l- (2,6-dichloor-^-trifluormethylfenyl) -^ - tri f luorme thy 1 -thiopyrazool. Zoals in de hierboven beschreven oudere literatuurplaat-sen beogen de samenstellingen en verschillende formulering^ typen een groot aantal insecten in verschillende gebieden. Van de beschreven 1005 65 2 3 formuleringen wordt in deze literatuurplaats de harsachtige preparaten genoemd die in de vorm van pesticidische halsbanden voor dieren kunnen worden toegepast.

In geen van de literatuurplaatsen wordt echter de toepassing van 5 pesticidische halsbanden beschreven, die een verbinding van de groep van N-fenylpyrazolen omvat, voor het bestrijden van vlooien en teken van gezelschapsdieren, zoals honden en katten, waarmee een zeer grote en langdurige werkzaamheid tegen de parasieten verschaft kan worden.

Van de pesticidische verbindingen van de stand van de techniek kan 10 de deskundige klassieke problemen met betrekking tot de afgifte door de halsbanden en derhalve de activiteit daarvan tegenkomen.

Wordt nergens in de Franse octrooiaanvrage FR-A-2.713.889 de vereniging van dergelijke verbindingen met een regelend middel voor de groei van insecten voorgesteld? 15 In de publicaties van C. Genchi et al., "Professione Veterinaria”, nr. 1, supplement 1995. blz. 19 tot 22, J.M. Postal, "Professione Veterinaria", nr. 1, supplement 1995. blz. 17 en 18 en A. Searle et al., "Australian Veterinary Practioner", deel 25, nr. 3. 1995. blz. I57 en 158 stellen liever de doeltreffende bestrijding van vlooien en 20 teken voor met behulp van een verstuifbare oplossing (spray) die een actieve verbinding van dit type bevat.

Aanvraagster heeft op verrassende wijze vastgesteld dat ondanks het feit dat N-fenylpyrazolen dezelfde afgifteproblemen vertonen als de producten van de stand van de techniek, men echter zeer doeltref-25 fende halsbanden kan verkrijgen voor het elimineren van ectoparasieten van honden en katten gedurende een zeer lange periode, bijvoorbeeld 6 tot 18 maanden, en dat bovendien de werkzaamheid lang voortduurt nadat de halsband is verwijderd, namelijk voor een periode die gelijk kan zijn aan of meer kan zijn dan twee maanden, zodat men derhalve onder 30 welke toepassingsomstandigheden dan ook over een zeer doeltreffende halsband kan beschikken. Omdat de bescherming na het verwijderen van de halsband voortduurt, begrijpt men dat een onregelmatige toepassing, vrijwillig of die het gevolg is van verlies van de halsband, de bescherming niet uitstelt waarvan het dier profiteert.

35 Aanvraagster heeft bovendien vastgesteld dat deze langdurige werk zaamheid verkregen wordt met concentraties van de actieve stof in de matrix waaruit de halsband is samengesteld die veel lager zijn dan die van de gebruikelijke producten. Tevens is vastgesteld dat deze werk 1005 65 2 4 zaamheid zeer snel na het aanbrengen van de halsbanden verkregen wordt, in het bijzonder een werkzaamheid die meer is dan 95X per 24 uur tegen vlooien en meer dan 30% per 48 uur tegen teken.

Op zeer verrassende wijze is vastgesteld dat de zeer lipofiele 5 verbindingen volgens de uitvinding, die een verhoogde dampepanning (gemiddelde vluchtigheid) bezitten, een zeer grote affiniteit voor talg hebben die gewoonlijk voorkomt in de pels van het dier (huid en vacht), zodat de verbinding tijdens de afgifte door de talg opgenomen wordt, waarna deze een translocatiefenomeen veroorzaakt dat een verde-10 ling van de actieve stof over het gehele lichaam van het dier bewerkstelligt. Bovendien, en dit is een opmerkelijk punt, concentreren de actieve stoffen zich in de talgklieren die een reservoir worden die een zeer langdurige werkzaamheid bewerkstelligen en de afwezigheid van de halsband ondervangen, en die de actieve stof door passieve diffusie 15 afgeven.

Dankzij dit fenomeen worden de verschillende wijzen van afgifte van de actieve stof door de halsband wegens bijvoorbeeld de verschillende klimatologische omstandigheden gecompenseerd door de verschillende wijzen van afgifte door de talgklieren.

20 Tevens is vastgesteld dat na een bad, dat eventueel de verwijde ring van talg, die over het dier verdeeld is, kan verschaffen, het dier bij aanwezigheid of bij afwezigheid van de halsband de bescherming zeer snel terug krijgt, doordat de uitscheiding van nieuwe talg vergezeld gaat met een afgifte van de actieve stof door de talgklieren 25 die deze bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft derhalve het oogmerk een halsband of ander uitwendig voortbrengsel tegen vlooien en teken voor gezelschapsdieren, in het bijzonder voor de hond en de kat, bestaande uit een matrix waarin 0,1 tot 40 gew.Ji, bij voorkeur 1 tot 15 gew.JK, be-30 trokken op de halsband, van een actieve stof tegen vlooien en teken is opgenomen, waarbij de stof uit ten minste een verbinding gevormd is die door de volgende formule (I) voorgesteld wordt: 1005652 5

V

R X

N

V

Rn (I) 10 waarin:

Rj CN of methyl of een halogeenatoom is; R2 S(0)nR3 of k,5~dicyaanimidazool-2-yl of halogeenalkyl is;

Rj alkyl of halogeenalkyl is;

Ri, een waterstof- of een halogeenatoom voorstelt; of een NR3R6-, 15 een S(0)mR7-, een C(0)R7-p een C(0)0-R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl-of een 0R8-groep of een -N=C(R9) (R10)-groep; R5 en R6 onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halogeenalkyl-, een C(0)-alkyl-, een alkoxycarbonyl- of een S(0)rCF3-groep voorstelt; of R5 en RÊ samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen 20 vormen die onderbroken kan zijn door één of twee tweewaardige hetero-atomen zoals zuurstof of zwavel; R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; R6 een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; 25 R9 een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R10 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is;

Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeen-30 atoom voorstellen of eventueel CN of N02; R]3 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, een S(0)qCF3- of een SF5-groep voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 2 voorstellen; 35 X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt, waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatoom deel uitmaken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer Rj methyl is, hetzij R3 halogeen- 1005652 6 alkyl is, R* NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is; hetzij R2 4,5-di-cyaanimidazool-2-yl is, R* Cl is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X =C-C1 is; waarbij de halsband of het andere uitwendige voortbrengsel zodanig is dat deze meer dan 6 maanden werkzaamheid tegen vlooien en meer dan 5 3 maanden werkzaamheid tegen teken verschaft, waarbij de werkzaamheid zelfs bij voorkeur gedurende verschillende weken na wegnemen of verlies van de halsband of het andere uitwendige voortbrengsel of bij variatie van de afgifte van de verbinding (I) door de matrix behouden blijft.

10 Bij voorkeur is in de formule (I)

Rj CN of methyl is; R2 S(0)nR3 is; R3 alkyl of halogeenalkyl is; R;, een waterstof- of een halgeenatoom voorstelt; of een NR5R6-, 15 een S(0)„R7-, een C(0)R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl- of een 0R8-groep voorstelt of een -N=C(R9) (R10)-groep; R5 en R*, onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halogeenalkyl-, een C(0)-alkyl- of een S(0)rCF3-groep voorstelt; of R5 en Ré samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die door één of 20 twee tweewaardige heteroatomen zoals zuurstof of zwavel onderbroken kan zijn; R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; R8 een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; 25 R9 een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R10 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is;

Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeen-30 atoom voorstellen; R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, een S(0)qCF3- of een SF5-groep voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 2 voorstellen; 35 X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt, waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatomen deel uitmaken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer Rx methyl is, R3 halogeenalkyl is, 1005652 7 R* NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is.

De verbindingen met formule (I) zijn in het bijzonder die waarin Rj CN is. De verbindingen met formule (I) zijn ook in het bijzonder die waarin R2 S(0)nR3 is, bij voorkeur met n=l, waarbij R3 bij voorkeur CF3 5 of alkyl is, bijvoorbeeld methyl of ethyl, of anderzijds met n=0, waarbij R3 bij voorkeur CF3 is, evenals die waarin X C-R12 is, waarbij R12 een halogeenatoom is. Ook de verbindingen waarin Ru een halogeen· atoom evenals die waarin Rl3 een halogeenalkyl, bij voorkeur CF3 is, hebben de voorkeur. Binnen het kader van de uitvinding zijn in de 10 verbindingen met voordeel twee of meer van deze kenmerken verenigd.

Een groep van verbindingen met formule (I) die de voorkeur heeft is samengesteld uit de verbindingen waarin Rj CN is, R3 halogeenalkyl is, bij voorkeur CF3, of ethyl, R*, NH2 is, Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom voorstellen en /of R13 halogeenalkyl is.

15 De alkylgroepen volgens de definitie van de verbindingen met formule (I) omvatten in het algemeen 1 tot 6 koolstofatomen. De ring die door de tweewaardige alkyleengroep , die door R5 en Rf, evenals door het stikstofatoom, waaraan R5 en R6 gebonden zijn, wordt voorgesteld, is in het algemeen een ring van 5. 6 of 7 leden.

20 Een verbinding met formule (I), die volgens de uitvinding in het bijzonder de voorkeur heeft, is l-[2,6-Cl2-i»-CF3-fenyl]-3-CN-i4-[SO-CF3]-5”NH2"Pyrazool, en deze wordt hierna met verbinding A aangeduid.

Ook de twee verbindingen, die verschillen met de hierboven genoemde verbinding A door de volgende kenmerken kunnen genoemd worden: 25 1. n = 0 R3 = CF3 2. n = 1 R3 = ethyl

De bereiding van de verbindingen met formule (I) kan worden uitgevoerd volgens een of meer van de voorschriften die beschreven zijn in de octrooiaanvragen WO-A-87/3781, 93/6089 . 9**/21606 of de Europese aanvrage EP-A-0.295.H7. of elk ander voorschrift dat bekend is aan de 5 deskundige op het gebied van de organische synthese. Voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding wordt verondersteld dat de deskundige onder andere al het bekende van de "Chemical Abstracts" en de daarin vermelde documenten tot zijn beschikking heeft.

Bovendien hebben middelmatige concentraties van 1 tot 15 gew.JÉ en 10 in het bijzonder, in het bijzonder voor de verbinding A, van 1,25 tot 10 gew.% de voorkeur.

Op optimale wijze is de verbinding (I) en in het bijzonder de 1005 65 2 8 verbinding A in de halsband aanwezig in een verhouding van 2 tot 6 gew.X, in het bijzonder van 2,5 tot 5 gew.f.

Men zal natuurlijk aan de verbinding A elk andere insecticide kunnen toevoegen dat men nuttig acht.

5 De insecticiden kunnen in dezelfde matrix aanwezig zijn als de verbinding volgens de uitvinding. Men kan tevens een halsband toepassen die in feite ten minste twee delen omvat waarbij elk deel een verschillende actieve stof omvat.

Binnen het kader van de uitvinding kan men matrices toepassen die 10 gebruikelijk voor de vervaardiging van halsbanden worden toegepast. Voorbeelden die de voorkeur hebben zijn matrices op basis van PVC (polyvinylchloride) zoals die welke beschreven zijn in US-A-3.3i8.769, 3.852.416 en 4.I5O.IO9 en 5-437-869. en andere vinylpolymeren.

De weekmakende middelen zijn in het bijzonder gekozen uit de adi-15 paten, ftalaten, fosfaten en citraten.

Men voegt bij voorkeur aan het PVC een of meer weekmakende middelen toe, in het bijzonder die welke gekozen zijn uit: diethylftalaat dioctylsebacaat 20 - dioctyladipaat diisodecylftalaat acetyltributylcitraat diethylhexylftalaat di-n-butylftalaat 25 - benzylbutylftalaat acetyltributylcitraat tricresylfosfaat 2-ethylhexyldifenylfosfaat

Op een wijze die nog meer de voorkeur heeft zal men een matrix van 30 PVC toepassen bij aanwezigheid van een blijvend primair weekma kende middel en een secundair weekmakend middel, in het bijzonder die volgens EP-A-O.539-295 en EP-A-0.537-998.

Voorbeelden van de secundaire weekmakende middelen zijn de volgende producten: 35 - acetyltriethylcitraat triethylcitraat triacetine diethyleenglycolmonoethylether 1005 65 2 9 trifenylfosfaat

Men kan tevens een gebruikelijk stabilisatiemiddel daaraan toevoegen.

Onder het uitwendige voortbrengsel in de zin van de onderhavige 5 uitvinding dient elk voortbrengsel te worden verstaan die uitwendig op het dier kan worden aangebracht voor het verschaffen van dezelfde functie als de halsband.

Voor het verkrijgen van een werkzame concentratie en/of samenstelling van de matrix kan men halsbanden of andere uitwendige voortbreng-10 seis volgens de uitvinding vervaardigen die een doeltreffende bescherming gedurende een langere tijd tegen vlooien verschaffen. Men kan de halsbanden of de andere uitwendige voortbrengsels vervaardigen die een werkzaamheid bezitten die meer is dan 6 maanden, in het bijzonder meer dan of gelijk aan 12 of 18 maanden, die, zelfs in het geval waarbij de 15 halsband of het uitwendige voortbrengsel min of meer langdurig zijn weggenomen. In het geval dat de halsband of het voortbrengsel zijn weggenomen, kan de duur van de doeltreffende bescherming 2 tot 3 maanden zijn.

Voor het verkrijgen van een werkzame concentratie en/of samenstel-20 ling van de matrix kan men halsbanden of andere uitwendige voortbrengsels volgens de uitvinding vervaardigen die een doeltreffende bescherming gedurende een langere tijd tegen teken verschaffen. Men kan de halsbanden of de andere uitwendige voortbrengsels vervaardigen die een werkzaamheid bezitten die meer is dan 3 maanden, in het bijzonder meer 25 dan of gelijk aan 12 of 15 maanden, die, zelfs in het geval waarbij de halsband of het uitwendige voortbrengsel min of meer langdurig zijn weggenomen. In het geval dat de halsband of het voortbrengsel zijn weggenomen, kan de duur van de doeltreffende bescherming 1 tot 2 maanden zijn.

30 Opmerkelijk is dat deze totale werkzaamheid en de zeer lange duur verkregen worden met een enkele verbinding volgens de uitvinding zonder dat een ander insecticide wordt toegevoegd.

De onderhavige uitvinding heeft tevens als doel een werkwijze te verschaffen voor het bestrijden van ectoparasieten, in het bijzonder 35 vlooien en teken, van gezelschapsdieren zoals honden en katten, waarbij men het dier van ten minste een halsband of een ander uitwendig voortbrengsel volgens de uitvinding voorziet en men een langdurige doeltreffende bescherming van het dier verschaft, zelfs in het geval 1005 65 2 10 dat de halsband of het uitwendige voortbrengsel weggenomen zijn. De indicaties van de duur zijn te hoog gegeven. Aangeraden wordt dat bij voorkeur de halsband of het uitwendige voortbrengsel, na de eerste blootstelling van het dier, gedurende ten minste 24 uur op het dier 5 aanwezig blijft, opdat de actieve stof voldoende op het dier overgebracht wordt en dat de talgklieren een voldoende voorraad van deze actieve stof hebben verkregen.

Het doel van deze werkwijze is niet-therapeutisch en heeft in het bijzonder betrekking op het reinigen van de vacht en de huid van die-10 ren door het bestrijden van parasieten die aanwezig zijn evenals de resten en uitwerpselen daarvan. De behandelde dieren bezitten aldus een vacht die zeer aangenaam voor het oog en om te aaien is.

De uitvinding heeft tevens betrekking op een dergelijke werkwijze met een therapeutisch oogmerk, die bestemd is voor het behandelen en 15 voorkomen van parasitosen die pathogene gevolgen hebben.

De onderhavige uitvinding heeft tevens als oogmerk de toepassing van een verbinding die wordt voorgesteld door de formule (I) voor het bewerkstelligen van een halsband of een ander uitwendig voortbrengsel die bestemd is om aan de gezelschapsdier, in het bijzonder op honden 20 en katten, te worden aangebracht en die geschikt is voor het verschaffen van een preventie en een behandeling van vlooien en teken met een verhoogde graad van werkzaamheid en gedurende een duur die meer is dan 6 maanden tegen vlooien en 3 maanden tegen teken, waarbij de werkzaamheid bij voorkeur gedurende verschillende weken na wegnemen of verlies 25 van de halsband of het uitwendige voortbrengsel of bij variatie van de afgifte van de verbinding (I) door de halsband of het uitwendige voortbrengsel behouden blijft. Bedoeld worden de hiervoor beschreven voortbrengsels.

Bij voorkeur is de verbinding met formule (I) met een verhouding 30 van 0,1 tot 40 gev.%, bij voorkeur met 1 tot 15 gew.%, in een matrix opgenomen die bestemd is voor het vormen van de halsband of het andere uitwendige voortbrengsel.

Op een wijze die de meeste voorkeur heeft neemt men de verbinding met een verhouding van 1,25 tot 10 gew.%, in het bijzonder van 2 tot 6 35 gew.J* en meer in het bijzonder van 2,5 tot 5 gew.£ op.

De toepassing, die volgens de uitvinding beoogt wordt voor het vervaardigen van halsbanden en uitwendige voortbrengsels, bezitten deze in het bijzonder tegen vlooien een werkzaamheid die meer is dan 1005652 11 95%. zelfs meer dan 98 of 99%·

Tegen teken is de gewenste werkzaamheid meer dan 80X of 90%. Overeenkomstig verschaft de toepassing die door de uitvinding wordt beoogd tegen vlooien, een werkzaamheid met een verlengde duur 5 van meer dan of gelijk aan 12 maanden en zelfs van 18 maanden.

Tegen teken is deze duur meer dan 12 maanden en zelfs meer dan 18 maanden.

Bij voorkeur kan met de toepassing, die door de uitvinding beoogd wordt bij de vervaardiging van halsbanden en andere uitwendige voort-10 brengsels, een constante werkzaamheid bij afwezigheid van de halsband of het uitwendige voortbrengsel tegen vlooien voor een duur van 2 tot 3 maanden of meer en tegen teken een duur van 1 tot 2 maanden of meer worden verkregen.

De onderhavige uitvinding zal nu meer in detail worden beschreven 15 met behulp van de niet-beperkende voorbeelden waarin de andere bijzonderheden en voordelen van de uitvinding tot uiting komen.

VOORBEELD 1

Halsband met 10¾ van verbinding A

20 Men bereidt twee typen van de volgende halsbanden (mengsel, tot extrusie):

Formulering 1: PVC ................................. 50,0% stabilisatiemiddel .................. 0,5% geëpoxideerde sojaolie .............. 5,02 25 diisooctyladipaat ................... 3*1.52 verbinding A ........................ 10,0%

Formulering 2: PVC ................................. 50,02 stabilisatiemiddel .................. 0,5% geëpoxideerde sojaolie .............. 5,0% 30 2-ethylhexyldifenylfosfaat .......... 3*1.5% verbinding A ........................ 10,02 (gew.2).

Voor de proeven kiest men 9 volwassen honden die geen insecticide of acaricide gedurende ten minste 40 dagen hebben ontvangen. De honden 35 worden gewassen met een shampoo zonder insecticide en gekamd voor het verwijderen van alle aanwezige parasieten.

De honden worden in groepen van 3 verdeeld: 1005652 12

Groep A;

Niet-behandelde controlegroep.

SrosB B;

Halsband met 10% van verbinding A - formulering 1.

5 groep C:

Halsband met 10% van verbinding A - formulering 2.

De honden worden met ongeveer 100 * 10 vlooien van de soort Cteno-cephalides felis (in Engels: Unfed cat fleas) en met 50 * 2 teken van de soort Rhipicephalus sanguineus (in Engels: Brown dog tick) besmet.

10 De behandeling wordt volgens het volgende algemene schema uitge voerd:

DAG

-2 Besmetting met vlooien en teken.

0 Aanbrengen van de halsbanden.

15 2 Tellen van vlooien en teken op de vacht.

7 Besmetting met teken.

8 Besmetting met vlooien.

9 Tellen op de vacht.

35 Besmetting met teken.

20 36 Besmetting met vlooien.

37 Tellen op de vacht.

63 Besmetting met teken.

64 Besmetting met vlooien.

65 Tellen op de vacht.

25 Men zet dezelfde werkwijzen met besmetting met vlooien en teken alle maanden zolang door totdat een bevredigende werkzaamheid vastgesteld wordt.

Het nemen van haarmonsters wordt uitgevoerd op:

Dag 205 en dag 261 voor alle honden.

30 De halsbanden worden op dag 149 bij de honden 363 en 289 weggeno men, op dag I77 voor de honden 87 en 300 en op dag 205 voor de honden 256 en 335-

De concentraties op de vacht van de actieve stof volgens de uitvinding, die op dag 205 en dag 261 aanwezig waren, zijn weergegeven in 35 tabel 1 respectievelijk 2 in ug/g haar.

1 0 0 5 6 5 2 13

Tabel 1

Concentratie actieve stof volgens de uitvinding op de vacht QRjfoS ^05

Concentratie (pg.g-1) _ 5 Hond nr. I „ , „_je.

Onder de Rechter- Linker- Rug- Lenae halsband zijde zijde zijde gebied

Groep B

363 18,63 3,11 2,33 1.73 6*99 87 19.03 2,28 3.08 5.81 4.51* 256 14,66 3,04 3,01 2,48 10,99

10 Groep C

289 27,47 11,75 15.19 8,99 30.9 300 482,4 34,6 15.69 17.97 36.7 335 257,4 23.86 28,86 22,8 41,2 15 Tabel., .2

Concentratie actieve stof volgens de uitvinding op de vacht op dag Zèl

Concentratie (pg.g*1)

Hond nr. I

Onder de Rechter- Linker- Rug- Lende- halsband zijde zijde zijde gebied

20 Groep B

363 0,94 0,65 >0,29 >0,39 1.47

87 0.64 0,94 >0,32 >0,40 ND

256 >0,97 ND 0.81 0,78 0,69

Groep C

25 289 3.16 >0.75 >0,59 >0,60 2,03 300 3.79 >0.70 2,04 1,35 5.52 335 1.84 1,67 2,99 4.61 4,19 ND = niet bepaald 30

Men neemt een verdeling van de actieve stof op de vacht waar: de concentraties in de verschillende gebieden zijn met formulering van de 100 5 65 2 14 groep C hoger en relatief meer homogeen dan in de andere zone.

De concentraties actieve stof zijn altijd 16 weken na het verwijderen van de halsband detecteerbaar en zijn bovendien op dit moment doeltreffend.

5 Met tabellen 3* A en 5 kan een concentratie/activiteit-correlatie worden bewerkstelligd.

Tabel 3

Concentratie/activiteit-relatie op dag 14Q

10

Concentratie (pg/g'1) Activiteit1

Hond nr. _ .

Onder de Rug en zijden Vlooien Teken halsband ——-“-r--——i—————-Gem. Min. Max.

Groep B

363 559.5 15.6 10,7 24.8 0 1

15 Groep C

289 871.3 48.9 30.8 94.4 0 1 1005652 aantal vlooien en teken dat op de hond aanwezig is 15

Tabel 4

Concentratie/activiteitsrelatie op dag 205

Concentratie (ug/g’1) Activiteit*11 5 Hond nr. ——————— Γ"

Onder de Rug en zijden Vlooien Teken halsband Γ-""-“

Gem. Min. Max.

Groep B

363 18.6 3.54 1.73 6.99 0 12 87 19.0 3.93 2.28 5.81 0 22 256 15.0 4.88 2.48 11,0 0 15

10 Groep C

289 27.5 16.7 8,99 30.9 0 12 300 482,4 26,3 15.7 36,7 0 0 335 257,4 29,2 22,8 41,2 0 0 15 (1) aantal vlooien en teken dat op de hond aanwezig is

Tabel 5

Concentratie/activiteit-relflf*? QP dag 261 20 Concentratie (pg/g'1) Activiteit*1 1

Hond nr. ————————— ——

Onder de Rug en zijden Vlooien Teken halsband ~ „

Gem. Min. Max.

Groep B

363 0,94 >0,70 >0,29 1,47 0 21 87 0,64 <0,55 <L0Q 0,94 0 12 25 256 >0.97 <0.76 <L0Q 0,81 1 24

Groep C

289 3.16 >0,99 >0,59 2,03 0 28 300 3.79 >2,40 >0,70 5.52 0 19 335 1.84 3,37 1.67 4,61 0 3 30 (1) aantal vlooien en teken dat op de hond aanwezig is 1005652 16

Gem. = gemiddelde Mln. = minimum Max. = maximum LOQ = detectiegrens = 0,25 pg/g 5

Op dag 261 is de activiteit tegen vlooien 100* bij alle honden met uitzondering van één hond (één vlo aanwezig).

De doeltreffende minimale concentraties (op de vacht) tegen vlooien en tegen teken zijn bepaald op ongeveer: 10 - 20 pg per g haar voor teken - 1 pg per g haar voor vlooien.

Men neemt met de formuleringen een activiteit van ten minste 5 maanden voor teken en ten minste 9 maanden voor vlooien waar.

15 VOORBEELD 2

Men vormt zes groepen van 8 honden: - A: controlegroep: halsband zonder actieve stof.

- B: referentieproduct: halsband tegen vlooien en teken die in de handel verkrijgbaar is en die 8* Chlorpyrifos (0,0-diethyl-0-(3,5,6- 20 trichloor-2-pyridyl)fosforthioaat) bevat, als ref. in de tabellen aangegeven.

- C: halsband met 2,5* van verbinding A.

- D: halsband met 5% van verbinding A.

- E: halsband met 10* van verbinding A.

25 De halsbanden worden met dezelfde bestanddelen zoals in formule ring 2 van voorbeeld 1 alsmede met een pigment (titaandioxide) samengesteld.

De proeven komen overeen met het volgende schema: -2 Besmetting met vlooien en teken.

30 0 Aanbrengen van halsbanden.

2 Tellen op de vacht.

7 Herbesmetting met teken.

8 Herbesmetting met vlooien.

9 Tellen op de vacht.

35 35 Herbesmetting met teken.

36 Herbesmetting met vlooien.

37 Tellen op de vacht.

Men gaat volgens deze wijze maand na maand voort.

1005652 17

Besmettingen en herbesmettingen worden bewerkstelligd met een verhouding van: 100 * 10 vlooien 50 * 3 teken 5 In tabellen 6 en 7 zijn de gemiddelde resultaten van de werkzaam heid weergegeven.

label 6

Percentage van de werkzaamheid voor vlooien, berekend als meetkundig 10 gemiddelde

Dagen Ref. Behandelde groepen O·/ .......

2.5% 5% 10% -5 0,0% 9.3% 0.0% 0,0% 2 63.9% 98.7% 100,0% 100,0% 15 9 96.3% 100,0% 100,0% 100,0% 37 96.1% 99.9% 100,0% 100,0% 65 99.1% 100,0% 100,0% 100.0% 93 99,6% 100,0% 100,0% 100,0% 121 99,4% 100,0% 100,0% 100,0% 20 149 98,3% 100.0% 100,0% 100,0% 177 97,9% 100,0% 100,0% 100,0% 205 98,5% 100,0% 100,0% 100,0% 233 96,6% 100,0% 100,0% 100,0% 268 89,6% 100,0% 100,0% 100,0% 25 289 68,4% 100,0% 100,0% 100,0% 317 76,0% 100,0% 100,0% 100,0% 345 79.5% 100,0% 100,0% 100,0% 373 - 100,0% 100,0% 100,0% 401 - 99,4% 100,0% 99.8% 30 429 - 99,2% 99.8% 99,3% 457 - 96.9% 98.8% 99.2% 485 - 96.7% 98,2% 98,7% 513 - 90,3% 99.0% 99.3% 541 - - 98.8% 100,0% 35 1005652

Tabel 7 18

Percentage van de werkzaamheid voor teken._berekend als meetkundig gemiddelde 5 Dagen Ref. Behandelde groepen I | 2.5% 5% 10* -5 4,1% 19.1?! 19.1?! 32.0?! 2 3^,5?! 67.0?! 100,0?! 98,5?! 9 86,9?! 96,2* 100,0* 100,0* 37 0,0* 27,2* 95,4* 95.4* 10 65 31.7?! 85.0* 100,0* 95.8* 93 31.8* 86,7?! 100,0* 95.7?! 121 65.2* 91.3?! 88.8* 92,1* 149 59.0* 93.4* 92,0* 94,5?! 177 67.2* 84,9?! 95.3?! 95.2* 15 205 62,0* 86,2* 100,0* 98.4* 233 62,6* 89.8* 98,3?! 97.9?! 268 57,5?! 77.4* 98,2* 99.5?! 289 44.6* 92,4* 97,2* 95.1?! 317 - 74,5?! 85.6* 92.4* 20 345 - 88,1* 98.8* 98.0* 373 - 72.4* 93.9?! 95.7?! 401 - 63,4* 98,5?! 93.6* 429 - 75.3?! 83.2* 93.3?! 457 - 62,4* 84,1* 86,7?! 25 485 513 541---- 1005652

Claims

1. Halsband of ander uitwendig voortbrengsel tegen vlooien en teken voor gezelschapsdieren, in het bijzonder voor de hond en de kat, bestaande uit een matrix waarin 0,1 tot ^0 gew.%, bij voorkeur 1 tot 5 15 gew.%, betrokken op de halsband, van een actieve stof tegen vlooien en teken is opgenomen, waarbij de stof uit ten minste een verbinding gevormd is die door de volgende formule (I) voorgesteld wordt: “ , Jci N V 15 (I) waarin: Rj CN of methyl of een halogeenatoom is;

2. Halsband volgens conclusie 1, gekenmerkt doordat de verbinding met formule (I) zodanig is dat:

3· Halsband volgens conclusie 1 of 2, gekenmerkt doordat de verbinding met formule (I) zodanig is dat Rj CN is.

4. Halsband volgens een der conclusies 1 tot 3. gekenmerkt doordat de verbinding met formule (I) zodanig is dat R13 halogeenalkyl is, bij 15 voorkeur CF3.

5 Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof* of een halogeen- atoom voorstellen; R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, een S(0)qCF3- of een SF5-groep voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 10. voorstellen; X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt, waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatomen deel uitmaken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer Rj methyl is, R3 halogeenalkyl is,

5· Halsband volgens een der conclusies 1 tot 4, gekenmerkt doordat de verbinding met formule (I) zodanig is dat R2 S(0)nR3 is, bij voorkeur met η * 1, waarbij R3 bij voorkeur CF3 of alkyl is, in het bijzonder methyl of ethyl, of n * 0, waarbij R3 bij voorkeur CF3 is.

6. Halsband volgens een der conclusies 1 tot 5. gekenmerkt doordat de verbinding met formule (I) zodanig is dat X C-R12 is, waarbij R12 een halogeenatoom is.

7. Halsband volgens een der conclusies 1 tot 6, gekenmerkt doordat de verbinding met formule (I) gekozen is uit die verbindingen waarin Rt

8. Halsband volgens conclusie 2, gekenmerkt doordat de verbinding met formule (1) is: l-[2,6-Cl2-4-CF3-fenyl]-3-CN-4-[S0-CF3]-5-NH2-pyrazool. 30

9· Halsband volgens een der conclusies 1 tot 8, gekenmerkt doordat deze 1,25 tot 10Ji van de actieve stof omvat.

10. Halsband volgens een der conclusies 1 tot 8, gekenmerkt door-dfli deze 2 tot &%, bij voorkeur 2,5 tot 5% van de actieve stof omvat.

11. Halsband volgens een der conclusies 1 tot 10, gekenmerkt door-35 dat de werkzaamheid na het wegnemen of bij verlies van de halsband of het uitwendige voortbrengsel gedurende 2 tot 3 maanden tegen vlooien en gedurende 1 tot 2 maanden tegen teken gehandhaafd blijft.

12. Halsband volgens conclusie 11, gekenmerkt doordat deze een 10 0 0 6 5 2 concentratie van de actieve stof omvat die een doeltreffende bescherming tegen vlooien gedurende een tijd van meer dan of gelijk aan 12 of 18 maanden verschaft.

13· Halsband volgens conclusie 11, gekenmerkt doordat deze een 5 concentratie van de actieve stof omvat die een doeltreffende bescherming tegen teken gedurende een tijd van meer dan of gelijk aan 12 of 15 maanden verschaft.

14. Toepassing van een verbinding die door de volgende formule (I) wordt voorgesteld: 10 v ft -X /K N 'Ίφ Rn (I) 20 waarin: Fj CN of methyl of een halogeenatoom is; R2 S(0)nR3 of 4,5-dicyaanimidazool-2-yl of halogeenalkyl is; R3 alkyl of halogeenalkyl is; Ri, een waterstof- of een halogeenatoom vcorstelt; of een NR^-, 25 een S(0)„R7-, een C(0)R7-, een C(0)0-R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl-of een 0R8-groep of een -N=C(R9) (R10)-groep; R5 en Rt onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halogeenalkyl-. een C(0)-alkyl-, een alkoxycarbonyl- of een S(0)rCF3-groep voorstelt; of R5 en R6 samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen 30 vormen die onderbroken kan zijn door één of twee tweewaardige hetero-atomen zoals zuurstof of zwavel; R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; R8 een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voorstelt;

35 R9 een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R10 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is; 1005652 Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeen-atoom voorstellen of eventueel CN of N02; R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, een S(0)qCF3- of een SF5-groep voorstelt; 5 m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 2 voorstellen; X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt, waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatoom deel uitmaken van een aromatische ring; 10 met dien verstande, dat wanneer Rj methyl is, hetzij R3 halogeen alkyl is, R4 NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is; hetzij R2 4,5-di-cyaanimidazool-2-yl is, R* Cl is, R„ Cl is, R13 CF3 is en X =C-C1 is; voor het vervaardigen van een halsband of een ander uitwendig voortbrengsel dat bestemd is voor een gezelschapsdier, in het bijzon-15 der voor een hond of een kat, en geschikt is voor het verschaffen van een bescherming en een behandeling tegen vlooien en teken met een verhoogde werkzaamheid en voor een duur van ten minste 6 maanden tegen vlooien en ten minste 3 maanden tegen teken, waarbij de werkzaamheid zelfs bij voorkeur gedurende verschillende weken na wegnemen van de 20 halsband of het uitwendige voortbrengsel of door variatie van de afgifte van de verbinding (I) door de halsband of het uitwendige voortbrengsel gehandhaafd blijft.

15 Ri, NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is.

15. Toepassing volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat de verbinding met formule (I) zodanig ie dat:

16. Toepassing volgens conclusie 14 of 15, met het kenmerk, dat de verbinding met formule (I) zodanig is dat Rx CN is.

17. Toepassing volgens een der conclusies 14 tot 16, met het kenmerk. dat de verbinding met formule (I) zodanig is dat R13 halogeenal- 20 kyl is, bij voorkeur CF3.

18. Toepassing volgens een der conclusies 14 tot 17, met het kenmerk. dat de verbinding met formule (I) zodanig is dat R2 S(0)nR3 is, bij voorkeur met n = 1, waarbij R3 bij voorkeur CF3 of alkyl is, in het bijzonder methyl of ethyl, of n * 0, waarbij R3 bij voorkeur CF3 is. 25

19· Toepassing volgens een der conclusies 14 tot 18, met het ken merk. dat de verbinding met formule (I) zodanig is dat X C-R12 is, waarbij R12 een halogeenatoom is.

20. Toepassing volgens een der conclusies 14 tot 19. met het kenmerk. dat de verbinding met formule (I) zodanig is dat Rx CN is, R3 30 halogeenalkyl is, R/, NH2 is, Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom voorstellen en/of R13 halogeenalkyl is.

20 Rj CN of methyl is; R2 S(0)nR3 is; R3 alkyl of halogeenalkyl is; Ri, een waterstof- of een halgeenatoom voorstelt; of een NR^-, een S(0)„R7-, een C(0)R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl- of een 0R8-25 groep voorstelt of een -N=C(R9) (Ri0)-groep; R5 en R6 onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halogeenalkyl-, een C(0)-alkyl- of een S(0)rCF3-groep voorstelt; of R5 en R& samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die door één of twee tweewaardige heteroatomen zoals zuurstof of zwavel onderbroken 30 kan zijn; R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; R8 een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; Rg een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt;

35 Rio een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is; Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeen- 10 0 6 6 5^ atoom voorstellen; R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, een S(0)qCF3- of een SF5-groep voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 5 2 voorstellen; X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt, waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatomen deel uitmaken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer Rt methyl is, R3 halogeenalkyl is, 10 R* NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is.

20 Rj S(0)nR3 of 4,5-dicyaanimidazool-2-yl of halogeenalkyl is; R3 alkyl of halogeenalkyl is; R„ een waterstof- of een halogeenatoom voorstelt; of een NR5Rb-, een S(0)mR7-, een C(0)R7-, een C(0)0-R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl-of een 0R8-groep< of een -N=C{R9) (R10)-groep;

21. Toepassing volgens conclusie 15. met het kenmerk, dat de verbinding met formule (I) is: 1 - [ 2,6-Cl2-4-CF3- fenyl ]-3-CN-4-[ S0-CF3 ] -5 -NH2-pyrazool.

22. Toepassing volgens een der conclusies 14 tot 21, met het ken merk. dat de verbinding met formule (I) met een hoeveelheid van 0,1 tot 40 gew.%, bij voorkeur van 1 tot 15 gew.%, in een matrix opgenomen wordt die bestemd is voor het vormen van de halsband of het andere 1005652 uitwendige voortbrengsel.

23. Toepassing volgens een der conclusies 14 tot 21, met het kenmerk. dat de verbinding met formule (I) in een hoeveelheid van 1,25 tot 10 gew.X, bij voorkeur van 2 tot 6 gev.%, in het bijzonder van 2,5 5 tot 5 gew.Ji in een matrix opgenomen wordt die bestemd is voor het vormen van de halsband of het andere uitwendige voortbrengsel.

24. Toepassing volgens een der conclusies 14 tot 23, met het ken-ffiÊEk, dat de werkzaamheid tegen vlooien meer dan 95% is.

25. Toepassing volgens een der conclusies 14 tot 23, met het ken- 10 merk, dat de werkzaamheid tegen vlooien meer dan 98?! of 99?! is.

25 Rj CN of methyl is; R2 S(0)nR3 is; R3 alkyl of halogeenalkyl is; R4 een waterstof- of een halgeenatoom voorstelt; of een NR^-, een S(0)„R7-, een C(0)R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl- of een 0R8-30 groep voorstelt of een -N^CfR,) (R10)-groep; R5 en R^ onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halogeenalkyl-, een C(0)-alkyl- of een S(0)rCF3-groep voorstelt; of R5 en R$ samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die door één of twee tweewaardige heteroatomen zoals zuurstof of zwavel onderbroken 35 kan zijn; R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; R8 een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; 1005 65 2 Rg een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R10 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -O-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is;

25 CN is, R3 halogeenalkyl is, Ri, NH2 is, Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom voorstellen en/of R13 halogeenalkyl is.

25 Rj en Rè onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halo geenalkyl-, een C(0)-alkyl-, een alkoxycarbonyl- of een S(0)rCF3-groep voorstelt; of R5 en R6 samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die onderbroken kan zijn door één of twee tweewaardige hetero-atomen zoals zuurstof of zwavel;

26. Toepassing volgens een der conclusies 14 tot 23, met het kenmerk. dat de werkzaamheid tegen teken meer dan 80?! of 90?! is.

27. Toepassing volgens een der conclusies 14 tot 26, met het kenmerk. dat de werkzaamheid tegen vlooien langer duurt dan of gelijk is 15 aan 12 maanden.

28. Toepassing volgens een der conclusies 14 tot 26, met het kenmerk. dat de werkzaamheid tegen vlooien langer duurt dan of gelijk is aan 18 maanden.

29. Toepassing volgens een der conclusies 14 tot 26, met het ken- 20 merk, dat de werkzaamheid tegen teken langer duurt dan of gelijk is aan 12 maanden.

30. Toepassing volgens een der conclusies 14 tot 26, met het kenmerk. dat de werkzaamheid tegen teken langer duurt dan of gelijk is aan 15 maanden. 25

31 · Toepassing volgens een der conclusies 14 tot 30, met het ken- merk. dat de werkzaamheid na wegnemen of bij verlies van de halsband of het uitwendige voortbrengsel gedurende een duur van 2 tot 3 maanden tegen vlooien en gedurende 1 tot 2 maanden tegen teken gehandhaafd blijft.

30 R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; R8 een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R9 een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R10 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door 35 een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is; Rj, en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeenatoom voorstellen of eventueel CN of N02; 1005652 R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, een S(0)qCF3- of een SF5-groep voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 2 voorstellen; 5. een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt, waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatoom deel uitmaken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer Rt methyl is, hetzij R3 halogeenalkyl ie, R/, NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is; hetzij R2 4,5“di-10 cyaanimidazool-2-yl is, R4 Cl is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X =C-C1 is; waarbij de halsband of het andere uitwendige voortbrengsel zodanig is dat deze meer dan 6 maanden werkzaamheid tegen vlooien en meer dan 3 maanden werkzaamheid tegen teken verschaft, waarbij de werkzaamheid zelfs bij voorkeur gedurende verschillende weken na wegnemen of ver- 15 lies van de halsband of het andere uitwendige voortbrengsel of bij variatie van de afgifte van de verbinding (I) door de matrix behouden blijft.

32. Werkwijze voor het behandelen van huisdieren, in het bijzonder honden en katten, tegen vlooien en teken, waarbij men het dier van ten minste een halsband of een ander uitwendig voortbrengsel zoals in een van de voorgaande conclusies beschreven is en onder de daarin aangegeven omstandigheden voorziet. 35 ******** 1005652