NO320444B1 - Fremgangsmate for fremstilling av et farmasoytisk preparat med forlenget frigivelse - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av preparater med forlenget frigivelse (depot) av peptider.

Peptidmedikamenter viser ofte en lav biotilgjengelighet i blod etter oral eller parenteral tilførsel, noe som f.eks. skyldes deres korte biologiske halveringstider forårsaket av deres metaboliske instabilitet. Dersom de tilføres oralt eller nasalt, viser de i tillegg ofte dårlig resorpsjon gjennom slimhinnen. Et terapeutisk relevant nivå i blod over en utvidet tidsperiode er vanskelig å oppnå.

Den parenterale tilførsel av peptidmedikamenter som et depotpreparat i en biologisk nedbrytbar polymer, f.eks. som mikropartikler eller implantater, er foreslått og muliggjør forlenget frigivelse etter en oppholdstid i polymeren som beskytter peptidet mot enzymatisk eller hydrolytisk innvirkning av det biologiske medium.

Skjønt enkelte parenterale depotpreparater av peptidmedikamenter i en polymer i form av mikropartikler eller et implantat er kjent, oppnås i realiteten bare tilfredsstillende peptidfrigivelsesprofiler i svært få tilfeller. Spesielle foranstalninger må taes for kontinuerlig peptidfxigivelse for oppnåelse av et terapeutisk aktivt medikamentserumnivå og om ønsket, for å unngå for høye medikamentserumkonsentrasjoner, som gir uønskede farmakologiske bivirkninger.

Frigivelse av peptidmedikamentet er avhengig av en rekke faktorer, f.eks. av typen peptid, og f.eks. om det er tilstede i dets frie form eller i en annen form, f.eks. i form av et salt, som kan innvirke på dets oppløselighet i vann. En annen viktig faktor er valget av polymer, ut fra de mange muligheter som er beskrevet i litteraturen.

Hver type polymer har sin karakteristiske biologiske nedbrytningstakt. Frie karboksylgrupper kan dannes som bidrar til pH-verdien i polymeren og således innvirker ytterligere på peptidets vannoppløselighet og dermed dets frigivelse.

Andre faktorer som kan innvirke på frigivelsen av depotpreparatet er medikamentinnholdet i dets polymere bærer, hvordan dette er fordelt i polymeren, partikkelstørrelsen og, i tilfellet med et implantat, i tillegg dets form. Videre gjelder dette det sted i kroppen hvor preparatet skal virke.

Til nå er det intet somatostatinpreparat med forlenget frigivelse for parenteral tilførsel som er tilgjengelig på markedet, kanskje fordi man ikke har kunnet oppnå et preparat med en tilfredsstillende serumnivåprofil.

Polymerpreparater med medikamenter som er utformet for å gi en forlenget og forsinket frigivelse av medikamentet er kjent innen teknikkens stand.

US-PS 3.773.919 omhandler preparater med kontrollert frigivelse av medikamentet hvori medikantet, f.eks. et vannoppløselig peptidmedikament, er dispergert i et biologisk nedbrytbart og biologisk forenelig lineært polylaktid eller en polylaktid-ko-glykolidpolymer. Det er imdlertid ikke beskrevet noe mønster for medikamentfrigivelse og der er ingen henvisning til et somatostatin. US-PS 4.293.539 beskriver antibakterielle preparater i form av mikropartikler.

US-PS 4.675.189 beskriver preparater med forlenget frigivelse av LHRH-analogen dekapeptidnafarelin og beslektede LHRH-

analoger i polylaktid-ko-glykolidpolymerer. Det ikke beskrevet noe mønster for frigivelse.

T. Chang, J. Bioeng., vol. 1, side 25-32,1976, beskriver forlenget frigivelse av biologiske forbindelser, enzymer og vaksiner fra mikropartikler.

Polymerer/kopolymerer av melkesyre og laktid/glykolidkopolymerer og relaterte blandinger for operativ anvendelse og for forlenget frigivelse og biologisk nedbrytbarhet, er beskrevet i US-PS 3.991.776,4.076.798 og 4.118.470.

EPO-patentpublikasjon 0 203 031 beskriver en rekke somatostatinoktapeptidanaloger, f.eks. forbindelse RC-160 med formelen:

med en bro mellom -Cys-delene, i spaltene 15-16.

Muligheten for mikroinnkapsling av somatostatiner med polylaktid-ko-glykolidpolymer er nevnt i krav 18, men der er ikke gitt veiledning angående hvordan det skal oppnås et kontinuerlig terapeutisk aktivt serumnivå.

US-PS 4.011.312 beskriver at man kan oppnå en kontinuerlig frigivelse av et antimikrobielt medikament, f.eks. det vannoppløselige polymyksin B fra en polylaktid-ko-glykolidmatriks med lav molekylvekt (under 2000) og et relativt høyt glykolidinnhold i form av et implantat, når implantatet innføres i spenekanalen på en ku. Medikamentet frigis innen en kort tidsperiode på grunn av det høye glykolidinnhold og polymerens lave molekylvekt, som begge stimulerer til en rask biologisk nedbrytning av polymeren og dermed en tilsvarende rask frigivelse av medikamentet. Et relativt høyt innhold av medikament bidrar ytterligere til en rask medikamentfrigivelse. Somatostatiner er ikke nevnt og mønster for frigivelse er heller ikke beskrevet.

EPO-patent 58.481 omhandler kontinuerlig frigivelse av et vannoppløselig peptid fra et polylaktidpolymerimplantat som stimuleres ved nedsettelse av molekylvekten av minst noen av polymermolekylene, ved innføring av glykolidenheter i polymermolekylet, ved å øke blokkpolymerkarakteren for polymeren når polylaktid-ko-glykolidmolekylene anvendes, ved å øke innholdet av medikament i polymermatriksen og ved å øke overflaten av implantatet.

Skjønt somatostatiner er nevnt som vannoppløselige peptider, er der ikke beskrevet somatostatinfrigivelsesprofiler og det er heller ikke gitt indikasjoner om hvordan alle disse parametrene kan kombineres for å oppnå f.eks. et kontinuerlig somatostatin-serumnivå i minst en uke, f.eks. en måned.

EPO-patent 92.918 beskriver at en kontinuerlig frigivelse av peptider, foretrukket hydrofile peptider, over en utstrakt tidsperiode kan oppnås, når peptidet er innlemmet i en konvensjonell hydrofob polymermatriks, f.eks. av et polylaktid, som er gjort mer tilgjengelig for vann ved å innføre en hydrofil enhet i dets molekyl, f.eks. av polyetylenglykol, polyvinylalkohol, dekstran, polymetakrylamid. Det hydrofile bidrag til den amfipatiske polymer gis ved alle etylenoksydgruppene i tilfellet med en polyetylenglykolenhet, ved de frie hydroksylgrupper i tilfellet med en polyvinylalkoholenhet eller en dekstranenhet og ved amidgruppene i tilfellet med en polymetakrylamidenhet. På grunn av tilstedeværelsen av den hydrofile enhet i polymermolekylene vil implantatet oppnå hydrogelegenskaper etter absorpsjon av vann. Somatostatin nevnes som et hydrofilt peptid, men der er ikke beskrevet noen frigivelsesprofil, og det er ikke indikert hvilken type polymer som er foretrukket for dette peptid og hvilken molekylvekt og hvor mange hydrofile grupper den må ha.

US-patent 2.145.422 B beskriver at en forlenget frigivelse av medikamenter av en rekke typer, f.eks. vitaminer, enzymer, antibiotika, antigener, kan oppnås over en utstrakt tidsperiode når medikamentet er innlemmet et implantat, f.eks. av mikropartikkelstørrelse som utgjøres av en polymer av en polyol, f.eks. glukose eller mannitol, med en eller flere, foretrukket minst tre, polylaktidestergrupper. Polylaktidestergruppene inneholder foretrukket f.eks. glykolidenheter. higen peptider, f.eks. somatostatiner, er nevnt som medikamenter og det er heller ikke beskrevet serummedikamentnivåer.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av preparater med forlenget frigivelse, f.eks. mikropartikkelpreparater, av et medikament, som oktreotid, som tilveiebringer et tilfredsstillende medikament-plasmanivå, i f.eks. en biologisk nedbrytbar, biologisk forenelig polymer, f.eks. en innkapslende polymermatriks.. Polymermatriksen kan være en syntetisk eller naturlig polymer.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for formulering av et preparat med forlenget frigivelse omfattende et peptid, kjennetegnet ved at oktréotid tilberedes til å være i en biologisk nedbrytbar, biologisk forenelig polymer bærer, idet det omfatter en peptidmedikamentforbindelse i en 40:60 til 60:40 polylaktid-ko-glykolidester av polyol, idet polyolenheten er valgt fra gruppen av en (Ca^karbonkjede inneholdende alkohol med 3 til 6 hydroksylgrupper og et mono- eller disakkarid, og hvor den forestrede polyol har minst 3 polylaktid-ko-glykolidkjeder.

Det er også funnet at et nytt salt av oktreotid er pamoatet som er svært stabilt i slike preparater.

Medikamentene som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er foretrukket vannoppløselige peptider.

Det naturlig forekommende somatostatin er tetradekapeptid med strukturen:

Dette hormon produseres av hypotalamuskjertelen så vel som av andre organer, f.eks. mage- og tarmkanalen, og mellomprodukter, sammen med GRF, q.v. neuroreguleringen av hypofyseveksthormonfrigivelse. I tillegg til inhibering av GH-frigivelse fra hypofysen, er somatostatin en sterk inhibitor for en rekke systemer, omfattende det sentrale og perifere nervesystem og gastrointestinal og vaskulær glattmuskel. Det inhiberer også frigivelse av insulin og glukagon.

Betegnelsen "somatostatin" omfatter dets analoger eller derivater derav, nærmere bestemt oktreotid.

Agonistanaloger av somatostatin, nærmere bestemt oktreotid, kan således anvendes for å erstatte naturlig somatostatin i dets innvirkning på regulering av fysiologiske funksjoner.

Somatostatinanalogen oktreotid er:

Betegnelsen oktreotidderivater omfatter dem med delen

som har en bro mellom Cys-restene.

Særlig foretrukne derivater er r^-[a-<g>lukos<y>l<l,4-deoksyfruktosyl]-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol og

N*-[b-deoksyfruktosyl-DPhe-Cys-Ph^ som hver har en bro mellom -Cys-delene, foretrukket i acetatsaltform og som henholdsvis er beskrevet i eksemplene 2 og li WO88/02756.

Somatostatinene kan f.eks. eksistere i fri form, i saltform eller i form av komplekser derav. Syreaddisjonssalter kan dannes med f.eks. organiske syrer, polymersyrer og uorganiske syrer. Syreaddisjonssalter omfatter f.eks. hydrokloridet og acetatene. Komplekser dannes f.eks. fra somatostatiner ved tilsetning av uorganiske substanser, f.eks. uorganiske salter

eller hydroksyder som Ca- og Zn-salter og/eller ved tilsetning av polymere organiske substanser.

Acetatsaltet er et foretrukket salt for slike preparater, særlig for mikropartikler som fører til et redusert, initielt medikamentutslipp.

Somatostatinene er indikert for anvendelse i behandling av forstyrrelser hvori man regner med tilførsel av medikamentet over en lang tidsperiode, f.eks. forstyrrelser med en etiologi omfattende eller assosiert med for stor GH-sekresjon, f.eks. i behandlingen av akromegali, for anvendelse i behandling av gastrointestinale forstyrrelser, f.eks. i behandling eller profylakse av peptisk ulcus, enterokutan og pankreaskutan fistula, irritert tarm, styrttømming av magesekk, vannholdig diaré, akutt pankreatitt og gastroenterofatiske endokrine tumorer (f.eks. vipomas, GRFomas, glukagonomas, insulinomas, gastrinomas og carcinoide tumorer) så vel som gastrointestinal blødning, brystkreft og komplikasjoner i forbindelse med diabetes.

Den polymere bærer fremstilles fra biologisk forenelige og biologisk nedbrytbare polymerer.

Lineære polylaktid-ko-glykolider som anvendes i henhold til oppfinnelsen har passende molekylvekt mellom 25.000 og 100.000, og en polydispergerbarhet Mw/Mn f.eks. mellom 1,2 og 2.

Polymerer med stjerneform kan fremstilles ved at et polyol omsettes med et laktid og foretrukket også et glykolid ved en økt temperatur i nærvær av en katalysator, som muliggjør en polymerisasjon med ringåpning.

Man har nå funnet at en fordel med stjernepolymertypen i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er at dens molekylvekt kan være relativt høy, noe som gir fysisk stabilitet, f.eks. en viss hardhet til implantatet og til mikropartikler som gjør at de ikke kleber sammen selv om relativt korte polylaktidkjeder er tilstede, noe som fører til en kontrollerbar biologisk nedbrytningstakt av polymeren som strekker seg fra flere uker til en eller to måneder og til en tilsvarende forlenget frigivelse av peptidet som gjør et depotpreparat fremstilt derfra passende for f.eks. en måneds frigivelse.

Stjemepolymerene har foretrukket en hovedmolekylvekt Mw i området fra omtrent 10.000 til 200.000, foretrukket fra 25.000 til 100.000, særlig fra 35.000 til 60.000, og en polydispergerbarhet f.eks. fra 1,7 til 3,0, f.eks. fra 2,0 til 2,5. Grenseviskositetene for stjemepolymerene med Mw 35.000 og Mw 60.000 er henholdsvis 0,36 og 0,51 dl/g i kloroform. En stjernepolymer med Mw på 52.000 har en viskositet på

0,475 dl/g i kloroform.

Betegnelsene mikrokule, mikrokapsel og mikropartikkel kan anvendes om hverandre i forbindelse med oppfinnelsen og angir innkapsling av peptidene ved hjelp av polymeren, foretrukket med peptidet fordelt gjennom polymeren, som da er en matriks for peptidet. I det foretrukne tilfellet anvendes betegnelsen mikrokule og mere generelt mikropartikkel.

Ved anvendelse av faseseparasjonsteknikken i henhold til oppfinnelsen kan preparatene fremstilles ved at f.eks. potymerbærermaterialet oppløses i et løsningsmiddel som er et ikke-løsningsmiddet for peptidet etterfulgt av tilsetning og dispergering av en oppløsning av peptidet i den polymere løsningsmiddelblanding. En fase-

induserer, f.eks. et silikonfiuid, tilsettes deretter for å indusere innkapsling av peptidet ved hjelp av polymeren.

Utbrudd eller "burst" av medikament kan reduseres betraktelig ved fremstilling av ultrafine medikamentpartikler in situ ved tilsetning av en medikamentløsning til polymerløsningen før faseseparasjon. Den tidligere kjente metode omfatter tilsetning av tørre partikler direkte til polymerløsningen.

Den terapeutiske varighet av peptidfrigivelse kan økes ved å herde/vaske mikropartiklene med en emulsjon av buffer/heptan. Den tidligere kjente metode omfatter et herdetrinn etterfulgt av enten ingen påfølgende vasking eller et separat vasketrinn med vann.

En emulsjon av typen olje-i-vann (= o/w) kan anvendes for å vaske og herde mikrokulene og fjerne ikke-innkapslet peptid. Vaskingen bevirker fjerning av ikke-innkapslet peptid fra overflaten av mikrokulene. Fjerning av overskuddspeptid fra mikrokulene nedsetter det initiale medikamentutbnidd som er karakteristisk for mange konvensjonelle innkapslede preparater. En mer ensartet medikamentavlevering over en tidsperiode er således mulig med de foreliggende mikrokulepreparater.

Emulsjonen understøtter også fjerning av det resterende polymerløsningsmiddel og silikonfluidet. Emulsjonen kan tilsettes til polymerpeptidblandingen eller blandingen kan tilsettes til emulsjonen. Foretrukket tilsettes polymerpeptidblandingen til emulsjonen. Olje-vann-emulsjonen kan fremstilles ved anvendelse av et emulgeringsmiddel som sorbitanmonooleat (Span SO ICI Corp.) og lignende, for å danne en stabil emulsjon. Emulsjonen kan bufres med en buffer som ikke er skadelig for peptidet og det polymere matriksmaterial. Bufferen kan ha en pH fra 2 til 8, idet pH 4 er foretrukket. Bufferen kan fremstilles fra sure buffere som fosfatbuffer, acetatbuffer og lignende. Vann alene kan erstatte bufferen.

Heptan, heksan og lignende kan anvendes som den organiske fase i bufferen. Emulsjonen kan inneholde dispergeringsmidler som silikonolje.

En foretrukket emulsjon kan omfatte heptan, fosfatbuffer med pH 4, silikonolje og sorbitanmonooleat. Når en initial medikamentfrigivelse er ønskelig kan et enkelt herdetrinn uten løsningsmiddel erstatte emulsjonsherdingen. Heptan, heksan og lignende kan anvendes som løsningsmiddel.

Andre alternativer til olje-vann-emulsjonen kan anvendes for å herde mikrokapslene, som: løsningsmiddel pluss emulgeringsmiddel for herding av mikrokapslene uten vasking, og løsningsmiddel pluss emulgeringsmiddel forherding etterfulgt av et separat vasketrinn.

Olje-vann-emulsjonen kan anvendes uten dispergeringsmiddel. Dispergeringsmiddelet bevirker imidlertid at man unngår aggregering av de tørre mikrokapselpartiklene på grunn av statisk elektrisitet, og bevirker reduksjon av nivået av resterende løsningsmiddel.

Eksempler på løsningsmiddel for det polymere matriksmaterialet omfatter metylenklorid, kloroform, benzen, etylacetat, og lignende. Peptidet oppløses foretrukket i et alkoholløsningsmiddel, f.eks. metanol, som er blandbart med det polymere løsningsmiddel.

De faseinduserende midler ("coacervation"-midler) er løsningsmidler som er blandbare med polymermedikamentblandingen, og gir dannelse av embryoniske mikrokapsler før herding, idet silikonoljer er de foretrukne faseinduserende midler.

o/w-emulsjonen kan fremstilles på vanlig måte ved anvendelse av heptan, heksan og lignende for den organiske fase.

Mikropartiklene i henhold til oppfinnelsen kan også fremstilles ved den generelt kjente forstøvningstørkingsprosedyren. I henhold til denne metode blir okreotidet, eller en oppløsning av dette i et organisk løsningsmiddel, f.eks. metanol, i vann eller i en buffer, f.eks. med pH 3 - 8, og en oppløsning av polymeren i et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med det førstnevnte, f.eks. metylenklorid, godt blandet.

Den dannede oppløsning, suspensjon eller emulsjon forstøves deretter i en luftstrøm, foretrukket varm luft. De dannede mikropartikler samles ved hjelp av f.eks. en syklon og vaskes om ønskes i f.eks. en bufferløsning med f.eks. pH 3,0 til 8,0, foretrukket pH 4,0 eller i destillert vann og tørkes i vakuum ved fleks, en temperatur fra 20 til 40°C. Vasketrinnet kan anvendes dersom partiklene utviser et medikamentutbrudd in vivo, og omfanget av medikamentutbruddet er uønsket. Som buffer kan en acetatbuffer anvendes.

Det kan følgelig oppnås mikropartikler med en forbedret okreotidfrigivelsesprofil in vivo.

Preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan også fremstilles ved anvendelse av en trippelemulsjonsprosedyre. Ved en typisk teknikk oppløses oktreotid i et passende løsningsmiddel, f.eks. vann, og emulgeres inngående inn i en oppløsning av polymeren, f.eks. 50/50 poly(D,L-laktid-ko-glykolid)glukose i et løsningsmiddel som er et ikke-løsningsmiddel for peptidet, f.eks. i metylenklorid. Eksempler på løsningsmiddel for det polymere matriksmaterial omfatter metylenklorid, kloroform, benzen, etylacetat og lignende. Den oppnådde vann/olje (w/o)-emulsjon emulgeres ytterligere i overskudd av vann inneholdende en emulgerende substans, f.eks. et anionisk eller ikke-ionisk overflateaktivt middel eller lecitin, eller et beskyttende kolloid som f.eks. gelatin, dekstrin, karboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, som tilveiebringer kontinuerlig dannelse av trippel (vann/olj e/vann)-emulsjonen. Mikropartiklene dannes ved spontan presipitering av polymeren og herdes ved avdamping av det organiske løsningsmiddel. Gelatin tjener til å forhindre agglomerering av mikrokulene. Etter sedimentasjon av mikropartiklene, dekanteres supernatanten og mikropartiklene vaskes med vann og deretter med acetatbuffer. Mikropartiklene filtreres deretter og tørkes.

Peptidet kan også dispergeres direkte i polymerløsningen, hvoretter den oppnådde suspensjon blandes med gelatinet inneholdende vannfasen.

Trippelemulsjonsprosedyren er kjent fra US-PS 4.6S2.441. I henhold til dette patent blir, i et første trinn, en medikamentoppløsning (1) i et løsningsmiddel, f.eks. somatostatin i vann (spalte 2, linje 31-32), blandet inngående med et overskudd av en polylaktid-ko-glykolidløsning (2) i et annet løsningsmiddel, hvori det første løsningsmiddel ikke er oppløselig, f.eks. metylenklorid, med oppnåelse av en vann-i-olje-type (w/o)-emulsjon (3) av fine medikamentholdige dråper av (1) i oppløsningen (2). I oppløsning (1) oppløses ytterligere en såkalt medikament-tilbakeholdende substans (spalte 1, linje 31), f.eks. gelatin, albumin, pektin eller agar.

I et annet trinn økes viskositeten av den indre fase (1) ved hjelp av passende midler, som oppvarming, avkjøling, pH-forandring, tilsetning av metallioner eller fometning av f.eks. gelatin med et aldehyd.

I et tredje trinn blandes et overskudd av vann inngående med vann-olje-emulsjonen (3), (spalte 7, linje 52-54), noe som fører til en vann-olje-vann-type emulsjon med tre lag. I overskuddet av vann kan et såkalt emulgeringsmiddel om ønsket være tilstede (spalte 7, linje 56), valgt fra gruppen bestående av f.eks. et anionisk eller ikke-ionisk overflateaktivt middel, eller f.eks. polyvinylpyrrolidon, polyvinylakohol eller gelatin.

I et fjerde trinn underkastes vann-olje-vann-emulsjonen en "i-vann tørking" (linje 52). Dette betyr at det organiske løsningsmiddel i oljelaget desorberes til å danne mikropartikler. Desorpsjonen gjennomføres på kjent måte (spalte 8, linje 3-5), ved f.eks. trykknedsettelse med omrøring (spalte 8, linje 5-7), eller ved at nitrogengass f.eks. blåses gjennom oljelaget (f.eks. metylenklorid) (linje 19).

De dannede mikropartikler utvinnes ved sentrifugering eller filtrering (linje 26-27) og komponentene som ikke er innlemmet i polymeren fjernes ved vasking med vann (linje 29). Om ønsket oppvarmes mikropartiklene under redusert trykk for å oppnå en bedre fjerning av vann og av løsningsmiddel (f.eks. metylenklorid fra mikropartikkelveggen)

(linje 30-32).

Mens den ovennevnte fremgangsmåte er tilfredsstillende for fremstilling av preparater i henhold til oppfinnelsen, er imidlertid den såkalte medikament-tilbakeholdende substans som er nevnt over, f.eks. gelatin, albumin, pektin eller agar, fremdeles innlemmet i de oppnådde mikropartikler.

Man har nå funnet at når tilsetningen av den medikament-tilbakeholdende substans (- i løsning (1)) og trinnet med økning av viskositeten av den indre fase unngås, og foranstaltningen med tilsetning av en emulgerende substans eller et beskyttende kolloid, lik gelatin, opprettholdes i overskuddet av vann i den tredelte w/o/w-emulsjon, kan tilfredsstillende mikropartikler fremdeles oppnås. I tillegg inneholder ikke mikropartiklene noen medikament-tilbakeholdende substans og bare en svært liten mengde metylenklorid.

Mikropartikler fremstilt ifølge oppfinnelsen kan følgelig oppnås ved grundig blanding av: a) en oppløsning av et medikament, nærmere bestemt oktreotid, i et vandig medium, foretrukket vann eller en buffer, foretrukket i et vekt/volumforhold på

0,8 til 4,0 g/l til 120 ml, særlig 2,5/10 og i en buffer med pH 3 til 8, særlig en

acetatbuffer, og

b) en oppløsning av en polymer, foretrukket et polylaktid-ko-glykolid som nevnt over, i et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med det vandige

medium, f.eks. metylenklorid, foretrukket i et vekt/volumforhold fra 40 g/90 til 400 ml, særlig 40/100, foretrukket på en slik måte at

vekt/vektforholdet mellom medikamentet og polymeren er fra 1/10 til 50, særlig 1/16, og volum/volumforholdet mellom det vandige medium og det organiske

løsningsmiddel er 1/1,5 til 30, særlig 1/10, idet w/o-emulsjonen av a) blandes

inngående i b), sammen med

c) et overskudd av et vandig medium, foretrukket vann eller en buffer, f.eks. en acetat- eller fosfatbuffer, foretrukket med en pH fra 3 til 8, som inneholder en

emulgerende substans eller et beskyttende kolloid, foretrukket i en konsentrasjon fra 0,01 til 15,0 %, særlig gelatin, spesielt i en konsentrasjon fra 0,1 til 3 %, særlig 0,5 vekt%, og foretrukket i et volum/volumblandehastighetsforhold av

ab)/c) fra 1/10 til 100, særlig 1/40,

uten tilsetning av noen medikamenttilbakeholdende substans til vann-i-olje-emulsjonen eller anvendelse av noe mellomliggende viskositetsøkende trinn, med herding av de embryoniske mikropartikler i den dannede vann-olje-vann-emulsjonen ved desorpsjon, foretrukket ved avdamping av det organiske løsningsmiddel, foretrukket metylenklorid, og

med isolering, eventuelt vasking og tørking av de dannede mikropartikler.

Ifølge en variant av fremgangsmåten kan medikamentet dispergeres direkte i polymerløsningen, hvorpå den oppnådde dispersjon blandes med gelatinet som inneholder vannfasen.

Som mikropartiklene fremstilt i henhold til forstøvningstørkingsteknikken inneholder de som er fremstilt i henhold til oppfinnelsen ikke silikonolje. Sammenlignet med mikropartikler fremstilt i henhold til den kjente trippelemulsjonsprosessen, inneholder de ikke noe beskyttende kolloid.

Preparatet med forlenget frigivelse kan også fremstilles ved hjelp av andre i og for seg kjente metoder, som f.eks.: dersom peptidet er stabilt nok for fremstilling av et implantat, ved oppvarming av mikropartikler inneholdende peptidet, f.eks. oktreotid i et polylaktid-ko-glykolid, særlig slik som beskrevet over eller en blanding derav oppnådd ved blanding av peptidet og polymeren ved en temperatur fra f.eks. 70 til 100°C og med ekstrudering og avkjøling av den kompakte masse hvoretter ekstrudatet oppdeles og eventuelt vaskes og tørkes.

Preparatene oppnådd i henhold til oppfinnelsen fremstilles passende under aseptiske forhold.

Preparatene oppnådd i henhold til oppfinnelsen kan anvendes i depotform, som f.eks. injiserbare mikrokuler eller implantater.

De kan bli tilført på vanlig måte, f.eks. ved subkutan eller intramuskulær injeksjon for f.eks. indikasjoner som er kjent for medikamentet inneholdt deri.

Preparatene med forlenget frigivelse som inneholder oktreotid kan tilføres for alle kjente indikasjoner av oktreotidet eller derivatene derav, f. eks. dem som er angitt i GB 2.199.829 A, side 89-96, såvel som for akromegali og for brystkreft.

Mikropartiklene kan ha en diameterstørrelse som strekker seg fra omtrent 1 til 250 mikron, foretrukket 10 til 200, særlig 10 til 130, f.eks. fra 10 til 90 mikron. Implantater kan f.eks. være fra omtrent 1 til 10 mm<3>. Mengden medikament, d.v.s. peptid tilstede i preparatet avhenger av ønsket daglig frigitt dose og således graden av biologisk nedbrytning av den innkapslende polymer. Den nøyaktige mengde peptid kan bestemmes ved biotilgjengelighetsforsøk. Preparatene kan inneholde peptid i en mengde fra minst 0,2, foretrukket fra 0,5 til 20 vekt% i forhold til polymermatriksen, foretrukket fra 2,0 til 10, særlig fra 3,0 til 6 vekt%.

Frigivelsestiden for peptidet fra mikropartikkelen kan være fra en eller to uker til omtrent to måneder.

Preparatet med forlenget frigivelse omfatter passende et somatostatin, f.eks. oktreotid i en biologisk nedbrytbar, biologisk forenelig polymer bærer som, når den tilføres subkutant til en rotte i en dose på 10 mg oktreotid pr. kg kroppsvekt av dyret, utviser en oktreotidkonsentrasjon i blodplasmaet på minst 0,3 ng/ml og foretrukket mindre enn 20 ng/ml i løpet av en periode på 30 døgn, eller passende over en periode på 60 døgn.

Forlenget frigivelse omfatter alternativt et oktreotid i en biologisk nedbrytbar, biologisk forenelig polymer bærer som, når det tilføres intramuskulært til en kanin i en dose på 5 mg pr. kg kroppsvekt, utviser en oktreotidkonsentrasjon på minst 0,3 ng/ml under en 50 døgns periode, og passende en konsentrasjon på høyst 20 ng/ml.

Ytterligere foretrukne egenskaper for det oppnådde oktreotidholdige depotpreparatet er avhengig av de anvendte fremstillingsprosedyrer.

Faseseparasjonsteknikk:

Kanin S mg somatostatin/kg, intramuskulær

retardasjon (0-42 døgn) 76 % Gjennomsnittlig plasmanivå

(Cp, ideell) (0-42 døgn) 4 ng/ml AUC (0-42 døgn) 170 ng/ml x døgn

Forstøvningstørklngsteknikk:

Rotte 10 mg somatostatin/kg, subkutan

retardasjon (0-42 døgn) > 75 % Gjennomsnittlig plasmanivå

(Cp, ideell) (0-42 døgn) 4-6 ng/ml AUC (0-42 døgn) 170-210 ng/ml x døgn

Kanin 5 mg somatostatin/kg, intramuskulær

retardasjon (0-43 døgn) > 75 % Gjennomsnittlig plasmanivå

(Cp, ideell) (0-43 døgn) 4-6 ng/ml AUC (0-43 døgn) 200-240 ng/ml x døgn

Trippelemulsjonsteknikk:

Rotte 10 mg somatostatin/kg, subkutan

retardasjon (0-42 døgn) > 75 % Gjennomsnittlig plasmanivå

(Cp, ideell) (0-42 døgn) 4-6,5 ng/ml AUC (0-42 døgn) 170-230 ng/ml x døgn

Kanin 5 mg somatostatin/kg, intramuskulær retardasjon (0-42/43 døgn) > 74 % Gjennomsnittlig plasmanivå

(Cp, ideell) (0-42/43 døgn) 3,5-6,5 ng/ml AUC (0-42/43 døgn) 160-270 ng/ml x døgn

Oppfinnelsen tilveiebringer også oktreotid og oktreotidanalogblandinger, med følgende egenskaper: 1. En retardasjon på minst 70 %, foretrukket minst 74 %, f.eks. minst 75 %, 80 %,

88 % eller minst 89 % over en periode fra 0 til 42 eller 43 døgn og/eller

2. et gjennomsnittlig plasmanivå (Cp, ideell) på 2,5 - 6,5, foretrukket 4 - 6,5 ng/ml over en periode på fra 0 til 42 døgn i rotten, når 10 mg somatostatin tilføres subkutant og/eller et gjennomsnittlig plasmanivå på 3,5 - 6,5, f.eks. 4 - 6,5 ng/ml over en periode fra 0 til 42 eller 43 døgn i kaninen når 5 mg somatostatin tilføres

intramuskulært og/eller

3. en AUC over en periode fra 0 til 42 døgn på minst 160, foretrukket fra 170 - 230 ng/ml x døgn, for rotten, når 10 mg somatostatin tilføres subkutant og/eller en AUC over en periode fra 0 til 42 eller 43 dager på minst 160, foretrukket fra 180 til 275, f.eks. fra 200 til 275 ng/ml x dager for kaninen, når 5 mg somatostatin tilføres intramuskulært.

For kvantitativ karakterisering av preparatene med forlenget frigivelse som er beskrevet over, ble metoden med arealdeviasjon (AD) anvendt, publisert av F. Nimmerfall og J. Rosenthaler, Intern. J. Pharmaceut. 32,1-6, 1986. Kort sagt beregner AD-metoden arealawikene av den eksperimentelle plasmaprofil fra en ideell profil som er et konstant gjennomsnittlig plasmanivå (= Cp, ideell) fremstilt ved omdannelse av det eksperimentelle areal under plasmanivåtidskurven (AUC) til et rektangel med ekvivalent areal. Fra det prosentvise arealawiket (omtalt som AUC) beregnes prosent retardasjon som følger:

Ved hjelp av denne metoden blir hele plasmaprofilen som er målt over en forhåndsbestemt tidsperiode karakterisert ved hjelp av en enkel tallindeks.

I Proe. Nati. Acad. Sei. USA 85,1988,5688-5692, er det i fig. 4 beskrevet en plasmanivåprofil av oktapeptidanalogen av somatostatin med formelen

En klar sammenligning kan imidlertid ikke gjennomføres med plasmanivådataene for preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i rotten som nevnt over, da den beskrevne plasmanivåprofilen er basert på en annen tilførselsmetode (intramuskulær injeksjon) og, noe som er viktigere, ble mikrokapslenes innholdsnivå (mellom 2 og 6 %) og dosemengden for tilførsel (25 til 50 mg porsjoner av mikrokapsler for 30 dager, skjønt bestemmelser for minst 45 dager ble gjennomført) ikke nøyaktig indikert. I tillegg, var typen anvendt poly(D,L-laktid-ko-glykolid) ikke nøyaktig beskrevet.

Verdien angitt i ovennevnte publikasjon er således for lav til å kunne være en prepublikasjon som interfererer med den foreliggende oppfinnelse.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Mw av polymerene er den gjennomsnittlige molekylvekt som bestemt ved GLPC ved anvendelse av polystyren som standard.

EKSEMPEL 1

1 g poly(D,L-laktid-ko-glykolid) (50/50 molar, Mw = 45.000, polydispersitet ca. 1,7) ble oppløst i 15 ml metylenklorid med magnetisk omrøring etterfulgt av tilsetning av 75 mg oktreotidacetat oppløst i 0,5 ml metanol. 15 ml silikonolje (Dow 360 Medical Fluid 1000 cs) (silikonfluid) ble tilsatt til polymer-peptidblandingen. Den oppnådde blanding ble tilsatt til en omrørt emulsjon inneholdende 400 ml n-heptan, 100 ml pH 4 fosfatbuffer, 40 ml Dow 360 Medical Fluid, 350 cs og 2 ml Span 80 (emulgeringsmiddel). Omrøringen ble fortsatt i minst ti minutter. De oppnådde mikropartikler ble utvunnet ved vakuumfiltrering og tørket over natten i en vakuumovn. Utbyttet var omtrent 90 % mikropartikler i størrelsesområdet 10 til 40 mikron.

Mikropartiklene ble suspendert i en bærer og tilført intramuskulært i en 4 mg dose av oktreotid til hvite New Zealand kaniner. Blodprøver ble tatt med jevne mellomrom, og indikerte plasmanivåer på 0,5 til 1,0 ng/ml i 30 døgn, målt ved radioimmunoassay (RIA) analyser.

EKSEMPEL 2

1 g poly(D,L-laktid-ko-glykolid)glukose (Mw = 45.000,55/45 molar fremstilt i henhold til prosessen beskrevet i GB 2.145.422 B, polydispersitet ca. 1,7, fremstilt fra 0,2 % glukose) ble oppløst i 25 ml etylacetat med magnetisk røring etterfulgt av tilsetning av 75 mg oktreotid oppløst i 3 ml metanol. 25 ml silikonolje (Dow 360 Medical Fluid, 1000 cs) ble tilsatt til polymer-peptidblandingen. Den oppnådde blanding ble tilsatt til emulsjonen beskrevet i eksempel 1. Omrøring ble fortsatt i minst ti minutter. De oppnådde mikropartikler ble utvunnet ved vakuumfiltrering og tørket over natten i en vakuumovn. Utbyttet var større enn 80 % mikropartikler i størrelsesområdet 10 til 40 mikron.

Mikropartiklene ble suspendert i en bærer og tilført intramuskulært i en 4 mg dose av oktreotid til hvite New Zealand kaniner. Blodprøver ble tatt med jevne mellomrom og indikerte plasmanivåer fra 0,5 til 2 ng/ml i 21 døgn, som bestemt ved RIA.

EKSEMPEL 3:

En oppløsning av 1,5 g oktreotidacetat i 20 ml metanol ble tilsatt med omrøring til en oppløsning av 18,5 g poly(D,L-laktid-ko-glykolid)glukose (50:50 molar, Mw 45.000) i 500 ml metylenklorid. Faseseparasjon ble gjennomført ved tilsetning av 500 ml Dow 360 Medical Fluid (1000 cs) og 800 ml Dow 360 Medical Fluid (350 cs) til peptid-polymersuspensjonen. Den oppnådde blanding ble tilsatt til en omrørt emulsjon inneholdende 1800 ml n-heptan, 2000 ml sterilt vann og 40 ml Span 80. Etter omrøring i ti minutter ble mikrokulene samlet ved vakuumfiltrering.

Halvparten av produktet ble tørket over natten i en vakuumovn ved 37°C. Det resterende metylenkloridnivå var 1,2 %.

Den andre halvpart av produktet ble vasket med 1000 ml etanol inneholdende 1 ml Span 80. Etter omrøring i en time ble etanolen dekantert og mikropartiklene ble omrørt med 1000 ml n-heptan inneholdende 1 ml Span 80. Etter omrøring i en time ble mikropartiklene samlet ved vakuumfiltrering og tørket over natten i en vakuumovn ved 37°C. Det resterende metylenkloridnivå i mikropartiklene vasket på denne måte var redusert fra 1,2 % til 0,12 %.

Det kombinerte utbyttet av produktet var 18,2 g (91 %) mikropartikler inneholdende 5,6 % oktreotid, med gjennomsnittlig diameter 24 mikron, og med 1,5 % restheptan.

Mikropartiklene ble suspendert i en bærer og injisert intramuskulært i en 5 mg/dose av oktreotid til hvite kaniner. Det ble tatt blodprøver med faste mellomrom, som indikerte plasmanivåer fra 0,3 til 7,7 ng/ml i 49 døgn, som målt ved hjelp av RIA.

EKSEMPEL 4:

1 g poly(D,L-laktid-ko-glykolid)glukose (Mw 46.000,50:50 molar, fremstilt i henhold til prosessen i GB 2.145.422 B, polydispersitet ca. 1,7, fremstilt fra 0,2 % glukose) ble oppløst i 10 ml metylenklorid med magnetisk omrøring etterfulgt av tilsetning av 75 mg oktreotid oppløst i 0,133 ml metanol. Blandingen ble inngående blandet f.eks. ved hjelp av en Ultra-Turax i ett minutt ved 20.000 opm, med oppnåelse av en suspensjon av svært små krystaller av oktreotid i polymerløsningen.

Suspensjonen ble forstøvet ved hjelp av en turbin med høy hastighet (Niro Atomizer) og de små dråper ble tørket i en strøm av varm luft med dannelse av mikropartikler. Mikropartiklene ble samlet ved hjelp av en "syklon" og tørket over natten ved romtemperatur i en vakuumovn.

Mikropartiklene ble vasket med 1/15 molar acetatbuffer, pH 4,0, i fem minutter og tørket på nytt ved romtemperatur i en vakuumovn. Etter 72 timer ble mikropartiklene siktet (maskestørrelse 0,125 mm) for å gi sluttproduktet. Mikropartiklene ble suspendert i en bærer og tilført intramuskulært i en 5 mg/kg dose av oktreotid til hvite kaniner (chinchilla-bastard) og subkutant i en 10 mg/kg dose til hannrotter. Det ble tatt blodprøver med jevne mellomrom som indikerte plasmanivåer fra 0,3 til 10,0 ng/m! (5 mg dose) i kaninene og fra 0,5 til 7,0 mg/ml i rottene i 42 døgn, som målt ved radioimmunoassay (RIA) analyser.

EKSEMPEL 5:

Mikropartiklene ble fremstilt ved forstøvningstørking på samme måte som beskrevet i eksempel 4, med den eneste forandring at oktreotid ble suspendert direkte i polymerløsningen uten anvendelse av metanol.

Mikropartiklene ble suspendert i en bærer og tilført subkutant i en 10 mg/kg dose av oktreotid til hannrotter. Det ble tatt blodprøver med jevne mellomrom, som indikerte plasmanivåer fra 0,5 til 10,0 ng/ml i rotter i 42 døgn, som målt ved hjelp av radioimmunoassay (RIA) analyser.

EKSEMPEL 6:

1 g poly(D,L-laktid-ko-glykolid)glukose (Mw 46.000,50:50 molar fremstilt i henhold til prosessen i GB 2.145.422 B, polydispersitet ca. 1,7, fremstilt fra 0,2 % glukose) ble oppløst i 2,5 ml metylenklorid etterfulgt av tilsetning av 75 mg oktreotid oppløst i 0,125 ml deionisert vann. Blandingen ble blandet inngående ved hjelp av f.eks. en Ultra-Turax i ett minutt ved 20.000 opm (indre w/o-fase). 1 g gelatin A ble oppløst i 200 ml deionisert vann ved 50°C og oppløsningen ble avkjølt til 20°C (ytre w-fase). Vann/olje- og vannfasene ble blandet inngående. Derved ble den indre vann/olj e-fasen separert til små dråper som ble dispergert homogent i den ytre vannfase. Den oppnådde trippelemulsjon ble omrørt sakte i en time. Herved ble metylenkloridet avdampet og mikrokapslene ble herdet fra dråpene av den indre fase. Etter sedimentering av mikropartiklene ble supematanten avsuget og mikropartiklene ble utvunnet ved vakuumfiltrering og vasket med vann for å fjerne gelatin. Tørking, sikting, vasking og en andre tørking av mikropartiklene ble gjennomført som beskrevet i eksempel 4. Mikropartiklene ble suspendert i en bærer og tilført intramuskulært i en 5 mg/kg dose av oktreotid til hvite kaniner (chinchilla-bastard) og subkutant i en 10 mg/kg dose til hannrotter. Det ble tatt blodprøver med jevne mellomrom som indikerte plasmanivåer fra 0,3 til 15,0 ng/ml (5 mg dose) i kaniner og 0,5 til 8,0 ng/ml i rotter i 42 døgn, som målt ved hjelp av radioimmunoassay (RIA) analyser.

EKSEMPEL 7:

Mikropartikler ble fremstilt ved trippelemulsjonsteknikken på samme måte som beskrevet i eksempel 6 med tre forandringer: 1. 0,25 ml acetatbuffer, pH 4,0, ble blandet istedet for 0,125 ml vann for fremstilling av den indre w/o-fase, 2. vasking etter samling av mikropartiklene ble gjennomført med 1/45 molar acetatbuffer, pH 4,0, istedet for vann,

3. ytterligere vasking av mikropartiklene ble utelatt.

EKSEMPEL 8:

Mikropartikler ble fremstilt ved hjelp av trippelemulsjonsteknikken på samme måte som beskrevet i eksempel 7, med den eneste forandring at den indre w/o-fase ble fremstilt ved anvendelse av vann inneholdende 0,7 % (vekt/volum) natriumklorid istedet for acetatbuffer.

EKSEMPEL 9:

Mikropartikler ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 6, med den eneste forskjell at medikamentforbindelsen dispergeres direkte i polymerløsningen hvoretter den oppnådde dispersjon blandes med gelatinholdig vannfase.

EKSEMPEL 10:

Oktreotidpamoat

10,19 g oktreotid fri base (10 mM) og 3,88 embonsyre (10 mM) oppløses i 1 liter vann/dioksan (1:1). Reaksjonsblandingen filtreres og frysetørkes for å gi et gult pulver [a]° = +7,5° (C = 0,35, i DMF) av oktreotidpamoathydrat. Faktor - 1,4 hvori faktoren er lik vekt av frysetørket pulver/vekt av oktreotid inneholdt deri.

Pamoatet kan erstatte oktreotidacetatet tilstede i mikropartiklene i eksemplene 1 - 9 og har en utmerket stabilitet.

EKSEMPEL 11:

En oppløsning av 1 g poly(D,L-laktid-ko-glykolid) (50:50 molar, Mw - 36.100) i 20 ml metylenklorid ble tilsatt med omrøring til en oppløsning av 100 mg kalsitonin i 1,5 ml metanol. Faseseparasjon ble gjennomført ved tilsetning av 20 ml silikonfluid (Dow 360 Medical Fluid, 1000 cs). Den oppnådde blanding ble tilsatt til en omrørt emulsjon bestående av 100 ml pH 4 fosfatbuffer, 400 ml n-heptan, 4 ml Span 80, og 40 ml silikonfluid (Dow 360 Medical Fluid, 1000 cs). Etter omrøring i ti minutter ble mikrokulene samlet ved vakuumfiltrering og tørket over natten i en vakuumovn ved 37°C. Utbyttet var 1,1 g mikrokuler inneholdende 5,9 % kalsitonin.

EKSEMPEL 12:

En oppløsning av 9,9 g poly(D,L-laktid-ko-glykolid) (50/50 molar, Mw = 44.300) i 140 ml metylenklorid ble tilsatt til 100 mg lypressin. Dispersjonen ble omrørt magnetisk i en time før tilsetning av 140 ml silikonfluid (Dow 360 Medical Fluid, 1000 cs) og 2,5 ml Span 80. Blandingen ble tilsatt til 2000 ml heptan og omrørt i ti minutter. De

oppnådde mikrokapsler ble samlet ved vakuumfiltrering, vasket tre ganger med heptan, og tørket ti minutter under sug. Halvparten av prøven ble vasket ved omrøring i vann i ti minutter, og den andre halvpart ble ikke vasket. Begge prøver ble tørket over natten i en vakuumovn ved 30°C. Det totale utbytte var 10,65 g mikrokapsler. Analyser av den vaskede prøve viste 0,5 % lypressin og 0,6 % for prøven som ikke var vasket med vann.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for formulering av et preparat med forlenget frigivelse omfattende et peptid, karakterisert ved at oktreotid tilberedes til å være i en biologisk nedbrytbar, biologisk forenelig polymer bærer, idet det omfatter en peptidmedikamentforbindelse i en 40:60 til 60:40 polylaktid-ko-glykolidester av polyol, idet polyolenheten er valgt fra gruppen av en (C3-6)karbonkjede inneholdende alkohol med 3 til 6 hydroksylgrupper og et mono- eller disakkarid, og hvor den forestrede polyol har minst 3 polylaktid-ko-glykolidkjeder.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oktreotid presipiteres, sammen med en bionedbrytbar, biokompatibel polymerbærer, fra et oppløsningsmiddel av polymeren.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at oktreotidet er i form av et acetatsalt.

4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at polymeren er et polylaktidglykolid.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at polymeren er en polylaktidglykolidglykose.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den er en faseseparasjonsteknikk.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at den omfatter å oppløse polymerbærermaterialet i et løsningsmiddel som er ikke-oppløsende for oktreotid, etterfulgt av tilsetning og dispersjon av en oppløsning av peptidet i polymerløsningsmiddelblandingen.

8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at den er en trippelemulsjonsteknikk.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at oktreotid oppløses i et passende løsningsmiddel og emulgeres intensivt i en oppløsning av polymeren i et oppløsningsmiddel som er et ikke-løsningsmiddel for peptidet.

10. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at den er en forstøvningstørkeprosess.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at en medikamentforbindelse eller en oppløsning derav blandes i metanol eller vann eller en buffer med pH 3 til 8 og en oppløsning av et polylaktid-ko-glykolid i metylenklorid og med påfølgende forstøvning av den dannede suspensjonsoppløsning eller emulsjon av medikamentforbindelsen i polymerløsningen i en strøm av varm luft, samling av mikrokulene og vasking av kulene i en bufferoppløsning med pH 3,0 til 8,0 eller i destillert vann og med tørking av kulene i vakuum fra 20 til 40°C.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at preparatet med forlenget frigivelse omfatter en peptidmedikamentforbindelse som oktreotid i en lineær 40:60 til 60:40 polylaktid-ko-glykolidpolymer med kjeder med en molekylvekt Mw mellom 25.000 og 100.000, en polydispersitet M,*/Mn mellom 1,2 og 2 i en konsentrasjon fra 0,2 til 10 vekt-% av peptidmedikamentforbindelsen deri.