NO179601B - Anvendelse av sulfatiserte sakkarider i fremstilling av et preparat for hårpleie - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av visse sulfatiserte mono-, di- eller oligo-sakkarider til fremstilling av kosmetiske hårpleiemidler.

Alopesi (skallethet eller manglende hårvekst) er en tilstand som fører til større eller mindre ulempe eller ubehag hos personen som lider av det, og varierer fra en minimal kosmetisk ulempe til alvorlige psykologiske konsekvenser.

Alopesi har flere etiologier.

Den vanligste form av alopesi er androgen alopesi, mer nøyaktig beskrevet som vanlig skallethet. Androgen alopesi forekommer hos sjimpanser, orangutanger og andre primater, såvel som hos mennesket.

Som implisert av navnet induseres androgen alopesi ved androgen stimulering av hårfolikler, predisponert av gjensidig på-virkning av genetiske faktorer og elding. På tross av navnet påvirkes både mannen og kvinnen.

De initielle trinn i de affiserte follikler er sannsynligvis akkumulering av 5a-dihydrotestosteron, det vevsaktive androgen som inhiberer metabolismen i slike follikler.

Det er en markert rasevariasjon i insidensen av androgen alopesi. Problemet er mest hyppig og alvorlig hos kaukasiere.

Den tidligste histologiske forandring er tilsynekomst av degenerasjonsfoki i den nedre del av bindevevshylsteret i folliklene, med perivaskulær basofil forandring. Follikelen krymper gradvis, og etterlater under seg en streng av skleroti-sert og hyalint bindevev. Selv i områder av hodebunnen hvor nesten alle follikler er korte og små, og produserer i beste fall bare små margfrie hår, forblir imidlertid noen hvilende terminale follikler som .kan stimuleres til vekst og gi falske håp om én kur.

Androgen alopesi er en meget utbredt tilstand, i det minste i den mindre alvorlige form. Således skjer en uniform til-baketrekning av fremre hårlinje i 96 % av menn og tilnærmet 80 % av kvinner i adolesensen.

Som nevnt ovenfor er det flere andre alopesietiologier, såsom administrering av kjemikalier. Eksempler på disse som kan nevnes er antikoagulanter, såsom store doser av heparin, heparinoider og kumariner, cytostatiske midler, triparanol og fluorobutyrofenon, utstrakt inntak av vitamin A, yrkesmessig eksponering til natriumborat, kaliumtiocyanat og store mengder av bismuth. Orale kontraseptiver er også mistenkt for å gi opphav til problemet, i likhet med propanolol, metoprolol, levodopa og ibuprofen.

Alopesi kan også ha ernæringsmessig eller metabolsk opprin-nelse, eller det kan forårsakes av sykdommer i sentralnervesy-stemet. Videre har den signifikante assosiasjon av den atrofiske tilstand med alopecia areata blitt relativt nylig fremhevet i noen populasjoner. Det har også lenge vært anerkjent en assosiasjon mellom autoimmunitet og alopecia areata. Alopesi, inkludert alopecia areata er også ofte sett i sammenheng med hudsykdommer, såsom hodebunnseksem, psoriasis og andre dermatoser, og også i sammenheng med systemiske sykdommer såsom LE.

Idag eksisterer ingen fullstendig tilfredsstillende kosmetisk anvendelse som behandler eller beskytter mot alopesi, skjønt topisk administrering av minoksidil kan indusere gjenvekst.

Heparin, heparinoider og beslektede glykosaminglykaner er blitt foreslått som effektive til å stimulere hårvekst (f.eks. DE 3543221 Al, GB 936 916, GB 1 098 935, EP 35 919, EP 182 756, EP 277 428, EP 279 244, EP 295 092, EP 297 455).

I EP 295 092 er det beskrevet at hyaluronsyrefragmenter som omfatter fra 7 til 50 monosakkaridenheter og avsluttes enten med en glukuronsyreenhet og/eller en N-acetyl-glukosaminenhet, eller et umettet derivat av en eller begge av disse terminale enheter, er nyttig som hårstimulerende midler, topisk anvendt i hodebunnen. Slike forbindelser kan betegnes som "naturlig" forekommende mukopolysakkariddeler.

Det er nå overraskende blitt observert at etter 3-4 uker med to daglige applikasjoner av en salve, som inneholder 10 vektprosent sukralfat, kom det hår tilsyne i ellers skallede lateral-frontale områder hos en 40 år gammel mann, som hadde en normal vanlig maskulin skallethet. I begynnelsen kom det tilsyne fnokklignende vekst i området og etter noen dager ble de fnokklignende vekster til virkelige hår, og 8 dager etter var det dusinvis av virkelige hår, som ikke kunne skilles fra andre hår på hodebunnen. Ved siden av å være kortere var alle farget, i kontrast til det eksisterende hår som var delvis grånet.

Denne observasjon er mest bemerkelsesverdig i lys av det faktum at sukralfat eller sulfatiserte mono-, di- eller oligosakkarider har tilsynelatende ikke blitt foreslått som midler for å avhjelpe eller hindre alopesi. I tillegg hører de sulfatiserte mono-, di- eller oligosakkarider ikke til noen kjemisk eller terapeutisk gruppe av forbindelser, som tidligere er benyttet eller foreslått benyttet for anvendelse mot alopesi, såsom minoksidil, vitamin A, steroider, spesielt triankinolon, pyrimidinkarbamat, kvadratsyre (3,4-dihydroksy-3-cyklobuten-1,2-dion), allergener og psoralener i PUVA og naturlig forekommende mukopolysakkarider.

Sukralfat og andre disakkarid-polysulfat-aluminiumforbidelser er blitt ansett som effektive til å lindre symptomene ved anorektal sykdom under topisk applikasjon på human hud, og like effektive til å påvirke sårheling (WO 89/00047), og sulfatiserte oligosakkarider, spesielt mono- og disakkarider, såsom sukroseoktasulfat, er blitt nevnt som sårhelende midler (EP 230 023). WO 89/05645 og WO 89/05646 beskriver et bredt område av farmakologiske virkninger av sukralfat og sukrose-oktasulf at, såsom antiinflamatorisk, antiinfeksiøs, antimalig-nant, hudbeskyttende og anti-rynkende, og andre virkninger etter topisk eller systemisk administrering. WO 89/07932 beskriver anvendelse av sukralfat og sukroseoktasulfat i behandling av gingivitt og periodontitt.

Basert på observasjoner foretatt i foreliggende oppfinnelse og oppfinnerens kjenskap til sulfatiserte sakkarider, er det rimelig å anta at den stimulerende virkning på hårveksten ikke bare vil strekke seg til sukralfat og natriumsalt av sukroseok-tasulf at, men også til andre relaterte sulfatiserte mono-, di-og oligosakkarider, som er av en type som ikke forekommer naturlig i glykosamino-glukanstrukturer.

Oppfinnelsen angår anvendelse av et sulfatisert mono-, di-eller oligosakkarid for fremstilling av et preparat til anvendelse ved behandling og/eller hindring av alopesi, og/eller preserving av hårets naturlige farge.

Det sulfatiserte sakkarid, anvendt i henhold til oppfinnelsen, kan være et sulfatisert monosakkarid, f.eks. sulfatisert xylose, fruktose, glukose, ribose, arabinose, galaktose, ramnose, fukose, sorbose, psikose, tagatose eller gulose, et sulfatisert disakkarid, såsom sulfatisert sukrose, laktose, maltose eller cellobiose, eller et sulfatisert oligosakkarid, såsom sulfatisert maltotriose, maltertreose, eller en sulfatisert rafinose, som er et oligosakkarid som omfatter en sulfatisert sukrosedel sammen med en galaktosedel, eller en sulfatisert melesitose, som er en sulfatisert sukrosedel sammen med en glukosedel. I den foreliggende sammenheng er betegnelsen "et oligosakkarid" et sakkarid som består av 3-20 monosakkaridenheter, i henhold til vanlig akseptert terminologi.

Det sulfatiserte mono-, di- eller oligosakkarid er fortrinnsvis et polysulfatisert eller persulfatisert sakkarid, som betyr at to eller flere, muligens alle, svovelholdige deler er tilstede som substituenter på hydroksygrupper i karbohydratdelen.

I noen tilfeller kan den sulfatiserte mono-, di- eller oligosakkarid danne et kompleks med, eller danne et salt med et metall, f.eks. et alkali- eller alkaliske jordarters metall, såsom Na, K, Ca, Mg eller Ba, eller Al, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn eller Os, eller med en organisk base (f.eks. en aminosyre). Saltene som er foretrukket på dette tidspunkt er kalium og natriumsalter, og det foretrukkede kompleks er aluminium-komplekset. Videre kan mono-, di- eller oligosakkaridet være i form av et egnet derivat, f.eks. en mono-, di- eller polyester av alifatiske karboksylsyrer, såsom maursyre, edikksyre, propionsyre, butansyre, myristinsyre eller stearinsyre.

Fortrinnsvis inneholder blandingen i henhold til oppfinnelsen et persulfatisert disakkarid, f.eks. sukroseoktasulfat.

Det foretrukne sulfatiserte diasakkarid kan betegnes med følgende formel:

hvor R er H, S03[Al2(OH)5], S03H eller en acylrest av de overnevnte karboksylsyrer, gruppene betegnet R er like eller forskjellige, med det forbehold at minst en R betegner en sulfatgruppe, eller fysiologisk akseptable salter eller komplekser derav.

De spesielt foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er sukralfat og kalium- eller natriumsalt av sukrose-oktakis-(hydrogensulfat).

Sukralfat kan også betegnes sukrose-oktakis(hydrogensulfat) aluminiumkompleks. Dets CAS nummer er 54182-58-0. Det kommersielle produkt er et hvitt pulver som praktisk talt er uoppløselig i vann og de fleste organiske oppløsningsmidler; det er oppløselig i syrer og baser. I praksis kan den kjemiske sammensetning variere litt, f.eks. på grunn av det faktum at sulfationet kan være litt ufullstendig, slik at produktet kan inneholde en viss proposjon av molekyler som ikke blir oktasulfatisert (persulfatisert), men heller mindre sulfatisert, såsom heptasulfatisert. Slike små variasjoner i det kommersielle produkt er vel kjent og er reflektert i det faktum at f.eks. aluminiumsinnholdet i kommersielle produkter kan variere fra 17-21 % og svovel fra 9,5-12,5%. I den foreliggende sammenheng omfatter betegnelsen "sukralfat" også slike generelt aksepterte små variasjoner.

Sukralfat kan, f.eks. fremstilles som beskrevet i US 3 432 489 ved å omsette en vandig oppløsning på 1-10 vektprosent av sukrose oktasulfat eller dets salt med et alkalimetall eller alkaliske jordarters metall med en 1-10 vektprosent vandig oppløsning som inneholder aluminiumioner, fortrinnsvis AlCl(OH)2, ved værelsetemperatur og en pH-verdi på 4-4,5. Sukroseoktasulfatet kan fremstilles ved å omsette sukrose med C1S03H, H2S04 eller H2SO4-C5H5N.

De sulfatiserte sakkarider kan ellers fremstilles, f.eks. som beskrevet i EP 230023.

Sulfatisert sukrose er fortrinnsvis utvalgt fra gruppen som består av sukrose-pentasulfat, sukrose-heksasulfat, sukroseheptasulfat og sukrose oktasulfat.

Måten det sulfatiserte sakkarid anvendes på, vil normalt i fremstilling av et preparat i en form som er egnet for topisk applikasjon på det affiserte område.

Skjønt det kan være tilfeller hvor det sulfatiserte sakkarid kan benyttes som sådan, vil det typisk være sammensatt med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter, for å fremstille preparatet i en form som er egnet for topisk påføring, eller for injeksjon, eller en annen form for intro-duksjon i eller under huden. Med andre ord vil preparatet være i form av en væske, halvfast eller topisk eller systemisk preparat, såsom en salve, hudvann, gel, krem, emulsjon, oppløsning, suspensjon, mikroemulsjon, liposomer eller som en applikator med bevegelig kule, applikator med svamp eller en sprayanordning; en sjampo, hårtonikum, hårbalsam, såpe, balsam, spray, pasta, pulver, svamp, strimmel, plaster, kompress, bandasje, eller en kam eller børste impregnert med, eller som bærer det sulfatiserte sakkarid på en slik måte at det frigjøres når kammen eller børsten anvendes på det affiserte området.

De ovennevnte preparater er egnet for kosmetiske hensikter, hvor blandingene appliseres på hår- eller hudområder som normalt er dekket med hår, for å hindre hårtap og/eller for å preservere hårets naturlige farge. Foretrukne preparater for kosmetisk anvendelse er f.eks. geler, emulsjoner, suspensjoner, liposomer, sjampoer, hårvann, hårbalsam, såper, balsamer eller svamper.

Det kan i visse tilfeller være av interesse å kombinere anvendelsen av det sulfatiserte sakkarid med andre preparater som frembringer hårvekst av seg selv, såsom vitamin A, minoksidil, kvadratsyre (3,4-dihydroksy-3-cyklobuten-l,2-dion), alergener, irritanter, kortikosteroider, eller midler som angriper eller modifiserer mekanismen som er ansvarlig for alopesien, såsom i tilfellet av soppinfeksjon, en salve som inneholder sukralafat og et antisoppmiddel, såsom ketokonasol, mikonasol, klotrimasol, antivirale midler, såsom acyklovir, antiinflamatoriske midler, antibakterielle midler, etc. Det kan også være fordelaktig å kombinere de anvendte sulfatiserte sakkarider med andre farmasøytiske produkter, kjent for å ha gunstig virkning på huden, såsom vitaminer, inkludert vitamin B, vitamin E, melkesyre, astringerende midler, bløtgjøringsmid-ler, eller andre midler, såsom hyaluronsyre eller andre glykosaminglykaner, dermatansulfat, kondroidinsulfat, keratansulfat, heparan eller heparansulfat. Normalt vil det sulfatiserte sakkarid være den dominerende aktive bestanddel i preparatet.

Fordeler kan videre oppnås ved inkorporering av farmasøytisk akseptable mengder av gjennomtrengingsforsterkere i formulerin-gene, såsom salicylsyre og andre keratolytter, aminosyrer, tioglykolater, dimetylsulfoksider, og hydratiserende midler, såsom glyserol.

Plastere, svamper, strimler, kompresser eller andre bandasjer kan fremstilles ved å impregnere et bandasjemateriale, såsom bomull eller gas eller et polymert stoff, med et preparat hvori det sulfatiserte sakkarid er anvendt, etterfulgt av tørking. Alternativt kan en pasta, hårvann, krem eller gel, som inneholder det sulfatiserte sakkarid, spres over banda-sjematerialet.

For topisk applikasjon kan preparatet formuleres i overenstem-melse med konvensjonell farmasøytisk praksis, med farmasøytiske eksipienter som konvensjonelt anvendes for topiske applikasjoner. Egenskapen til bæreren, anvendt i preparatet med en spesiell sammensetning, vil avhenge av den planlagte anvendelse av preparatet. Andre bærere enn vann, som kan anvendes i preparater, kan inkludere faststoffer eller væsker, såsom bløtgjøringsmidler, oppløsningsmidler, fuktighets-bevarere, tykningsmiddel og pulvere. Eksempler på hver av disse typer bærere, som kan anvendes enkeltvis eller som en blanding av en eller flere bærere, er som følger: Bløtgjøringsmidler, såsom stearylalkohol, glyseryl-monorisin-oleat, glyseryl-monostearat, propan-1,2-diol, butan-1,3-diol, cetylalkohol, isopropyl-isostearat, stearinsyre, isobutyl-palmitat, isocetylstearat, oleylalkohol, isopropyllaurat, heksyllaurat, decyloleat, oktadektan-2-ol, isocetylalkohol, cetylpalmitat, dimetylpolysiloksan, di-n-butyl-sebakat, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, isopropylstearat, butylstearat, polyetylenglykol, trietylenglykol, lanolin, kastorolje, acetylerte lanolinalkoholer, petroleum, mineral-olje, butylmyristat, isostearinsyre, palmitinsyre, isopropyl-linoleat, lauryllaktat, myristyllaktat, decyloleat, myristyl-myristat;

oppløsningsmidler, såsom vann, metylenklorid, isopropanol, kastorolje, etylenglykol-monoetyleter, dietylenglykol-monobu-tyleter, dietylenglykol-monoetyleter, dimetylsulfoksid, tetrahydrofuran, vegetabilske og animalske oljer, glyserol, etanol, propanol, propylenglykol, og andre glykoler eller alkoholer, fikserte oljer;

fuktighetsbevarende midler, såsom glyserol, sorbitol, natrium 2-pyrrolidon-5-karboksylat, oppløselig kollagen, dibutylftalat, gelatin;

pulvere, såsom kritt, talkum, kaolin, stivelse eller derivater av disse, gummiarter, colloidalt silikondioksid, natriumpolyak-rylat, kjemisk modifisert magnesium-aluminiumsilikat, hydrati-sert aluminiumsilikat, karboksyvinylpolymer, natriumkarbok-symetylcellulose, etylenglykol-monostearat;

gelerings- eller svellingsmidler, såsom pektin, gelatin og derivater av disse, cellulosederivater, såsom metylcellulose, karboksymetylcellulose eller oksidert cellulose, guargummi, akasiegummi, karayagummi, tragantgummi, bentonitt, agar, karbomer, blæretang, "ceratonia", dekstran og derivater derav ghattigummi, "hectoritt", "ispaghulaskall", xanthangummi;

polymerer, såsom polymelkesyre- eller polyglykolsyrepolymerer eller kopolymerer derav, parafin, polyetylen, polyetylenoksid, polyetylenglykol, polypropylenglykol,'polyvinylpyrrolidon;

overflateaktive stoffer, såsom ikke-ioniske overflateaktive stoffer, f.eks. glykol og glyserolestere, makrogoletere og - estere, sukkeretere og -estere, såsom sorbitanestere, ioniske surfaktanter, såsom aminsåper, metalliske såper, sulfatiserte fettalkoholer, alkyletersulfater, sulfatiserte oljer og amfolyttiske overflateaktive stoffer og lecitiner;

buffermidler, såsom natrium, kalium, aluminium, magnesium eller kalsiumsalter (såsom klorid, karbonat, bikarbonat, citrat, glukonat, laktat, acetat, glukeptat eller tartrat).

Preparatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan også inneholde andre tilsetninger, såsom stabiliserende midler, preserverende midler etc.

Videre kan det være fordelaktig å tilveiebringe preparater med modifisert frigjøring, i hvilke det sulfatiserte sakkarid er inkorporert i en polymermatriks, eller nanopartikler eller liposomer eller miceller, eller adsorbert på ioneutvekslinghar-pikser, eller båret av et polymer.

Det farmakologisk aktive element i sukralfat er muligens det ikke-aluminium komplekserte natrium og/eller kaliumsalt av sukroseoktakis(hydrogensulfat). Siden et slikt salt er oppløselig i vann, synes det som om en liten partikkelstørrelse ville være en viktig faktor i fremstilling av formuleringer av det sparsomt oppløselige sukralfat. En måte å oppnå en liten sukralfat partikkelstørrelse er ved hjelp av et apparat som måler, pulveriserer eller desintegrerer, f.eks. en mølle med tre valser, hvor sukralfatpulveret blir malt, fortrinnsvis sammen med en egnet væskevehikkel, som har en viskositet tilpasset effektiv suspensjon av de resulterende fine partikler, og fortrinnsvis et relativt lavt damptrykk, slik at ingen overdreven fordampning vil skje, med resulterende agglomerering av de fine partikler, såsom en polyalkohol, f.eks. glyserol eller polyetylenglykol, som normalt har en molekylvekt i området fra 2 00-6000, såsom PEG 400. Det resulterende preparat vil normalt inneholde opp til 60-70 vektprosent sukralfatpar-tikler med en rimelig ensartet partikkelstørrelse på tilnærmet 5-10 jum eller mindre (for 95 vektprosent av sukralfatet) , og partiklene er hovedsakelig jevnt suspendert i vehikkelen. En slik pasta kan deretter suspenderes videre i et hvilket som helst egnet preparat, under anvendelse av velkjente farma-søytiske fremgangsmåter. Et annet utgangspunkt for en sukral-fatformulering med små partikler er sukralfat "filterkake", som er et mellomprodukt oppnådd ved syntese av sukralfat. "Filterkaken" omfatter sukralfat med et innhold av vann på tilnærmet 50 vektprosent og med partikkelstørrelse på tilnærmet 5-10 jum eller mindre. Dette materiale kan blandes med, f.eks. en vannblandbar væske, som har et relativt lavt damptrykk, såsom glyserol, for å hindre vannet i å fordampe, og sukralfat-partiklene vil beholde sin lille størrelse. En annen viktig faktor, som må tas med i vurderingen ved fremstilling av formuleringer av sukralfat og andre sulfatiserte sakkarider, er de sterke negative ladninger til salter av sukrose-oktakis-(hydrogensulfat), og sannsynligvis til de fleste sulfatiserte sakkarider. Virkning av sukralfat, salter av sukrose-oktakis(hydrogensulfat) og andre sulfatiserte sakkarider i preparatet avhenger sannsynligvis av denne negativt ladede entitet, og preparatets virkning kan reduseres ved nærvær av positivt ladede mono- og divalente ioner i vehikkelen. Fagmannen vil være istand til å ta dette i betraktning, ved å benytte retningslinjer fra relevant literatur, f.eks. Martindale, The Extra Pharmacopoeia, The Pharmaceutical Press, London, eller andre farmasøytiske lærebøker.

I denne forbindelse bør det nevnes at mens inkorporering av sukralfat eller andre vannuoppløselig eller sparsomt vannopp-løselig sulfatiserte sakkarider gjennomføres best som beskrevet heri, ved å ta i betraktning de fysikalske og kjemiske egenskaper til sulfatisert sakkarid, spesielt betraktninger vedrørende partikkelstørrelsen nevnt nedenfor, vil inkorporering av vannoppløselige sulfatiserte sakkarider, såsom natrium og kaliumsalter av sukrose-oktakis(hydrogensulfat) i fremstil-linger diskutert her normalt være ekstremt enkle og vil ordinært omfatte tilsetting av sulfatisert sakkarid til preparatet eller til bestanddelene derav, enten i tørr eller oppløst form.

Det sulfatiserte sakkarid vil normalt anvendes i et preparat i en mengde på 0,001-99%, typisk tilnærmet 0,1-76%, såsom tilnærmet 0,2-3 0%, fortrinnsvis tilnærmet 0,5-20%, såsom tilnærmet 2-20%, f.eks. 3-15%, utregnet etter vekt av det totale preparat.

Konsentrasjonen av det sulfatiserte sakkarid, som skal anvendes i hvert spesielle tilfelle, vil selvfølgelig avhenge av typen av preparat og den planlagte anvendelse, men også av opp-løselighetsegenskaper til det sulfatiserte sakkarid og, for sparsomt oppløselig og hovedsakelig uoppløselig sulfatiserte sakkarider, på disses partikkelstørrelse; jo mindre partik-kelstørrelse desto hurtigere vil oppløsning skje av selv sparsomt oppløselig og til og med hovedsakelig uoppløselige sulfatiserte sakkarider eller komplekser derav. Uoppløselige eller sparsomt oppløselige salter eller komplekser av sulfatiserte sakkarider blir fortrinnsvis anvendt i form av et fint pulver, f.eks. som har en partikkelstørrelse på 2 00 fim eller mindre, såsom 100 /im eller mindre. Eksempler på meget små partikkelstørrelser, som kan være ønskelig for visse formål, er, f. eks. 50 jum eller mindre, såsom 2 0 fira eller mindre, i visse tilfelle 10 fira eller mindre, såsom 5 fira eller mindre.

Et topisk preparat som inneholder det sulfatiserte sakkarid er normalt administrert mellom 1 og 10 ganger pr. dag, avhengig av formuleringen, alvorligheten av alopesien, personens alder og andre faktorer. Basert på erfaring med andre stoffer benyttet til behandling av alopesi, spesielt minoksidil, er det ventet at virkningen vil avhenge av fortsatt applisering av preparatet i flere måneder, og til og med år. I lys av det faktum at sukralfat er bemerkelsesverdig fri for bivirkninger, skulle det ikke bli skadelige langtidsvirkninger av dette.

Oppfinnelsen er videre illustrert av de følgende ikke-begren-sende eksempler.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av natrium- og kaliumsukroseoktasulfat.

I. Sukroseoktasulfat.

254,7 g (1,6 mol) svoveltrioksidpyrridin ble slemmet opp i 1300 ml vannfri pyrridin. 68,5 g (0,2 mol) sukrose ble tilsatt under omrøring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 65°C og holdt på denne temperatur i 240 min. Etter hvert som reaksjonen

foregikk ble stoffet separert som en tyktflytende olje. Da reaksjonen var avsluttet ble røreverket stoppet, pyrridinfasen ble dekantert og oljefasen oppløst i 600 ml ionebyttet vann.

II. Kaliumsukroseoktasulfat.

En del av sukroseoktasulfatoppløsningen, fremstilt som beskrevet i I ovenfor, ble justert med 10 vektprosent vandig kaliumhydroksid til pH-verdi på 9 under omrøring ved værelsetemperatur. Oppløsningen ble inndampet ved 50°C i vakuum for å fjerne pyrridin og vann, inntil 880 g var tilbake. Den varme oppløsning ble filtrert, justert til pH-verdi 9,5, og stoffet ble presipitert under langsom avkjøling til 5°C. Stoffet ble filtrert og vasket med 300 ml 1:1 ionebyttet vann/metanol og 300 ml metanol. Den våte filterkaken ble tørket i vakuum ved 50°C. Råproduktet ble oppløst ved 40°C i 700 ml ionebyttet vann. Væsken ble filtrert og justert til pH-verdi 9,5, og stoffet ble presipitert med langsom avkjøling til 5°C. Det presipiterte stoff ble filtrert og vasket med 300 ml 1:1 ionebyttet vann/metanol og 300 ml metanol. Den våte filterkake ble tørket i vakuum ved 50°C. Stoffet ble represippitert to ganger som beskrevet ovenfor.

Utbytte: 13 7 g (tilnærmet 53 %) kaliumsukroseoktasulfat.

III. Natriumsukkroseoktasulfat.

En porsjon sukroseoktasulfatoppløsning, fremstilt som beskrevet i I ovenfor, ble justert med 10 vektprosent vandig natrium-hydroksid til pH-verdi 9, under omrøring ved værelsetemperatur. Oppløsningen ble inndampet ved 50°C i vakuum for å fjerne pyrridin og vann. Da 250 ml var destillert ble 580 ml etylenglykol tilsatt og inndampingen ble fortsatt inntil 10 mm vakuum. 100 ml etanol ble tilsatt oppløsningen. Oppløsningen ble filtrert og pH-verdien ble justert til 9,5. 350 ml etanol ble langsomt tilsatt under kraftig omrøring ved 30-35°C, og stoffet vil deretter presipiteres. Etter tilsettingen var avsluttet ble blandingen avkjølt til 10°C og det faste stoff ble filtrert og vasket med 50 ml 1:1 etanol/etylenglykol og 2 00 ml metanol. Den våte filterkake ble tørket i vakuum ved 50°C. Råproduktet ble oppløst i 520 ml etylenglykol og oppvarmet til 40°C, og 100 ml etanol ble tilsatt. Oppløsningen ble filtrert og pH-verdien ble justert til 9,5. 350 ml etanol ble langsomt tilsatt under kraftig omrøring ved 30-35°C og stoffet vil derved presipiteres. Etter avsluttet tilsetting ble blandingen avkjølt til 10°C og faststoffet filtrert. Det ble vasket med 50 ml 1:1 etanol/etylenglykol og 200 ml etanol. Den våte filterkake ble tørket i vakuum ved 50°C. Stoffet ble represipitert en gang som ovenfor og deretter tørket i 2 timer ved værelsetemperatur i 500 ml etanol. Stoffet ble filtrert, vasket med 2 00 ml etanol og tørket ved 50°C i vakuum.

Utbytte: 146 g (tilnærmet 63 %) av natriumsukroseoktasulfat.

EKSEMPEL 2

En krem som består av følgende ingredienser blir fremstilt (alle prosenter er vektprosent):

Den vegetabilske olje, lanolin og polyetylenglykol 400 monostearat ble smeltet og grundig blandet med oppvarmet vann for å danne en salve. Sukralfatsuspensjonen ble inkorporert i salven.

EKSEMPEL 3

Et hudvann blir fremstilt med følgende ingredienser (alle prosenter er vektprosent):

Ingrediensene ble blandet sammen som beskrevet for å oppnå et hudvann.

EKSEMPEL 4

Et hårtonikum blir fremstilt med følgende ingredienser (alle prosenter er vektprosenter):

Natriumsukrosesulfat ble oppløst i vann og etanol ble deretter tilsatt oppløsningen.

EKSEMPEL 5

Et hårtonicum blir fremstilt som i eksempel 4, med følgende ingredienser (alle prosenter er vektprosenter):

EKSEMPEL 6

Et hudvann blir fremstilt med f «Sigende ingredienser (alle prosenter er vektprosenter):

EKSEMPEL 7

En krem blir fremstilt med følgende ingredienser (alle prosenter er vektprosenter):

EKSEMPEL 8

Et hudvann blir fremstilt med følgende ingredienser (alle prosenter er vektprosenter):

EKSEMPEL 9

En oppløsning blir fremstilt med de følgende ingredienser (alle prosenter er vektprosent):

EKSEMPEL 10

En sjampo blir fremstilt med følgende ingredienser (alle prosenter er vektprosent):

EKSEMPEL 11

Formskum-hårbalsam blir fremstilt med følgende ingredienser (alle prosenter er vektprosent): 95 % av ovenstående blanding ble fylt i en forstøvningsflaske sammen med 5 % butan.

EKSEMPEL 12

Hudvann blir fremstilt med følgende ingredienser (alle prosenter er vektprosent):

EKSEMPEL 13

En krem blir fremstilt med følgende ingredienser:

EKSEMPEL 14

Virkning av behandling med et preparat inneholdende sukralfat på vanlig maskulin skallethet.

Preparatet i eksempel 2 ble anvendt med to daglige topiske applikasjoner til en 40 år gammel mann som hadde normal mannlig skallethet. Etter 3-4 uker var det tilsynekomst av hår i det ellers skallede lateral-frontale område av hodebunnen. I begynnelsen kom dun i området, etter noen dager forandret dunene seg til virkelige hår, og 8 dager etter var det dusinvis av virkelige hår, som ikke kunne skilles fra de andre hårene i hodebunnen, bortsett fra at de var kortere og alle sammen farget med hårets originale farge, i kontrast til det eksisterende hår som var delvis grånet.

EKSEMPEL 15

Klinisk evaluering av natriumsukrosesulfat anvendt i et preparat i behandling av alopesi. En pilotundersøkelse.

I løpet av en 11 måneders periode (april 1989 til mars 1990) deltok totalt 50 pasienter i en pilotundersøkelse, for å evaluere virkningen av natriumsaltet av sukrosesulfat, administrert topisk mot alopesi.

Forsøkspreparatet var en 3 % oppløsning av Na-sukrosesulfat i en vehikkel bestående av 50 % vann/25 % etanol/25 % propylenglykol (alle vektprosent), fyllt i 35 ml flasker med svamp for topisk administrering på hodebunnen. Forsøkspreparatet ble applisert morgen og kveld på hodebunnen, fortrinnsvis på områder med delvis eller fullstendig alopesi. I gjennomsnitt brukte forsøkspersonene 1 flaske pr. måned.

Alle forsøkspersoner ble rekruttert av en dermatolog og virkningen av behandlingen ble evaluert klinisk av den samme forsker, under månedlige kliniske visitter.

Den kliniske virkning ble klassifisert som "meget god" i tilfeller med definitiv kosmetisk utbytte, som "god" i tilfeller med signifikant nyvekst av nytt hår, men ikke i en utstrekning som var kosmetisk tydelig på avstand, og som "ingen virkning" i tilfeller hvor ingen eller bare marginal gjenvekst av hår skjedde.

Maskulin androgen alopesi var diagnosen hos 35 forsøkspersoner, med alder som varierte fra 17 år til 50 år. Behandlingsperioden var omtrent 3 måneder i 15 tilfeller, tilnærmet 6 måneder i 10 tilfeller, og tilnærmet 9 måneder i 10 tilfeller.

Følgende resultater ble oppnådd:

Fire av forsøkspersonene i aldersgruppen 17-25 hadde tidligere mislykkes ved behandling med minoxidil (Regain,;) og viste ingen effekt av forsøkspreparatet. Fire forsøkspersoner i aldersgruppen 25-40 hadde tidligere mislykkes ved behandling med minoxidil (Regain,;) og alle fire viste god virkning med forsøksmedikamentet.

Tilnærmet 80 % av forsøkspersonene med maskulin androgen alopesi led av mild til mer alvorlig seborre i hodebunnen, og både før og under forsøkspreparatperioden ble de samtidig gitt et topisk steroid (betametason) og tjærepreparater.

To forsøkspersoner led av subtotal eller total alopesi, med underliggende atopisk dermatit. Den første var en 4 0 år gammel mann som hadde vært skallet i 20 år og etter behandling med forsøkspreparatet i 10 måneder ble fullstendig gjenvekst av hår observert. Den andre personen var en 17 år gammel mann med 2-3 års alopesi, og behandling i 8 måneder med forsøkspreparatet viste bare liten virkning.

Fem kvinner, alder fra 20-49 år, med Ludwig-type alopesi, benyttet forsøkspreparatet i 6-8 måneder. Virkningen var god hos 3 personer, og hos 2 personer var det bare marginal virkning, begge viste en bedre respons ved tidligere behandling med minoxidil (Regain^).

Fem kvinnelige forsøkspersoner med alopese areata, alder fra 39 år til 46 år, ble behandlet i perioder fra 2-9 måneder, og behandlingen viste en meget god virkning.

En kvinnelig 46 år gammel person, med meget dårlig hårtilstand og underliggnede psoriasis, ble behandlet i 9 måneder og det ble oppnådd en meget god effekt av forsøkspreparatet.

To kvinnelige forsøkspersoner, alder 34 og 40 år, med underliggende diskoid LE, ble vellykket behandlet i henholdsvis 2 og 4 måneder, med en meget god virkning, som omfatter gjenvekst av hår untagen i sentrum av lesjonen.

I konklusjon; topisk applikasjon av en oppløsning som omfatter natriumsaltet av sukrosesulfat (3 % oppløsning av natrium sukrosesulfat i en vann/etanol/propylen glykol vehikkel), hvor oppløsningen ble administrert hver morgen og kveld i perioder på 3-11 måneder, viste seg å være virkningsfullt til bruk ved mannlig, androgen alopesi og Ludwig-type alopesi hos kvinner. Videre var preparatet effektivt til bruk ved subtotal, total og aerat alopesi hos personer med underliggende sykdommer, såsom atopisk dermatit, psoriasis og diskoid LE.

Hårvekstvirkningen hos personer som responderte på bruk av preparatet ble typisk synlig etter 1 måneds bruk og i sammen-ligning med bruk av topisk applisert minoxidil (Regaini), hadde forsøkspreparatet markert bedre virkning.

EKSEMPEL 16

Klinisk evaluering av beskyttelse mot hårtap og gjenvekst av hår ved anvendelse av natriumsukrosesulfat i preparat til behandling av hårtap. En pilotundersøkelse.

Forsøkspreparatet som inneholder natriumsukrosesulfat fra eksempel 11 ble anvendt hos noen pasienter som gjennomgikk stråling og/eller cytostatisk anti-cancer behandling. En kvinne startet behandlingen med forsøkspreparatet umiddelbart etter at anti-cancer behandlingen ble igangsatt og appliserte forsøks-preparatet to ganger daglig på øyebryn og øyevipper på høyre side, mens venstre side tjente som ubehandlet kontroll. Behandlingen varte fire uker. På den behandlede side ble øyebryn og øyevipper beholdt mens de ble mistet på den ubehandlede side. Ytterligere fire kvinner - også i anti-cancer behandling - anvendte forsøkspreparatet to ganger daglig, topisk på hodebunnen etter at håret var mistet. En mye raskere gjenvekst av hår enn normalt ble observert hos de fire kvinnene. 1 konklusjon; topisk applikasjon av et preparat inneholdende natriumsukrosesulfat som en 3 vektprosents oppløsning er effektivt til å hindre hårtap, sekundært ved anti-cancer behandling, og natriumsukrosesulfat stimulerer videre hårgjen-vekst etter anti-cancer behandling. I tillegg viser resultatene at det topisk appliserte preparatet er gunstig å anvende med kosmetiske hensikter, såsom for hindring av hårtap.

EKSEMPEL 17

Klinisk evaluering av et preparat av sukralfat til bruk ved alopesi. En pilotundersøkelse.

En blanding som inneholder mikronisert sukralfat (< 5 ixm, Giulini Chemie, Tyskland) 5 %, etanol 25 %, propylenglykol

2 5 %, og destillert vann 45 %, ble anvendt med to daglige applikasjoner på hodebunnen, og blandingen ble utlevert i en flaske med svamp for påføring. Det gjennomsnittelige forbruk av forsøkspreparatet hos individuelle personer var tilnærmet 1 flaske pr. måned. En mann på tilnærmet 55 år, og med maskulin androgen alopesi, Hamilton grad 3, brukte forsøkspreparatet i 2 måneder og det oppsto en tett gjenvekst av små terminale hår på det delvis skallede området av hodebunnen. Virkningene varte etter å ha stoppet bruken i tilnærmet 4 måneder. Seks andre mannlige pasienter, alder fra 30-48 år, og med maskulin androgen alopesi, Hamilton grad 3 og 4, anvendte undersøkel-sespreparatet i perioder på 3 måneder til 6 måneder, og i alle seks tilfelle ble det en definitiv gjenvekst av terminale hår; virkningen ble typisk observert etter 6-8 ukers behandling. I en pasient på 50 år og med total alopesi i de siste 20 år, ble en tett gjenvekst av fine korte terminale hår observert over hele hodebunnen etter applikasjon av forsøkspreparatet i 6 uker.

Det kan konkluderes at topisk applikasjon, to ganger daglig på hodebunnen med et preparat med 5 % mikronisert sukralfat-suspensjon i en vann/etanol/propylenglykol vehikkel, er effektivt til bruk ved mannlig androgen alopesi, også inkludert midelaldrende menn.

Claims (11)

1. Anvendelse av et sulfatisert mono-, di- eller oligosakkarid eller et derivat, salt eller kompleks derav, for fremstilling av et preparat til behandling og/eller forebygging av alopesi og/eller preservering av hårets naturlige farge, med det forbehold at det sulfatiserte di- eller oligosakkarid er av en type som ikke er funnet i naturlig forekommende glykosamin-glykanstrukturer.

2. Anvendelse i henhold til krav 1, hvori det sulfatiserte sakkarid er selektert blant sulfatisert sukrose, sulfatiserte sukrosederivater, og komplekser og salter derav.

3. Anvendelse i henhold til krav 1 eller 2, hvori det sulfatiserte sakkarid er polysulfatisert.

4. Anvendelse i henhold til krav 3, hvori det sulfatiserte sakkarid minst er tetrasulfatisert.

5. Anvendelse i henhold til krav 4, hvori det sulfatiserte sakkarid er selektert fra gruppen som består av sukrosepen-tasulfat, sukroseheksasulfat, sukroseheptasulfat og sukroseoktasulfat.

6. Anvendelse i henhold til et av kravene 1-5, hvori det sulfatiserte sakkarid danner kompleks med, eller danner et salt med et metall selektert fra gruppen som består av alkalimetal-ler eller alkaliske jordarters metaller, (f.eks. Na, K, Ca, Mg eller Ba) eller Al, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn eller Os, eller med en organisk base (f.eks. en aminosyre).

7. Anvendelse i henhold til krav 3, hvori det sulfatiserte sakkarid er i form av et kaliumsalt eller natriumsalt.

8. Anvendelse i henhold til krav 3, hvori det polysul-fatiserte sakkarid er et sukralfat.

9. Anvendelse i henhold til et av kravene 1-8, hvori det sulfatiserte sakkarid blir kombinert med et glukosaminglykan, selektert fra gruppen som består av hyaluronsyre, dermatansulfat, kondroitinsulfat, keratansulfat, heparan og heparansulfat.

10. Anvendelse i henhold til krav 1, hvori det sulfatiserte sakkarid er et sulfatisert monosakkarid selektert fra gruppen som består av sulfatisert xylose, fruktose, glukose, og komplekser og salter derav.

11. Anvendelse i henhold til krav 1, hvori det sulfatiserte sakkarid er et sulfatisert disakkarid selektert fra gruppen som består av sulfatisert laktose, maltose og cellobiose.