NO178264B

NO178264B - 11-beta-substituerte progesteronanaloger

Info

Publication number: NO178264B
Application number: NO905546A
Authority: NO
Inventors: Edgar Cook; Mansukh C Wani; Yue-Wei Lee; Jerry Reel; Douglas Rector
Original assignee: Res Triangle Inst
Priority date: 1988-06-23
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1995-11-13
Also published as: KR900701820A; AU635211B2; JPH03505582A; NO905546L; DE68927861D1; NO2009014I2; DK175760B1; DK305390A; NO178264C; KR0161975B1; EP0422100A4; NL300392I2; DE122009000031I1; US5073548A; CA1338906C; AU3850689A; EP0422100A1; ATE149839T1; DK305390D0; JP2953725B2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår generelt steroider og spesielt nye ll<p->substituerte 19-norprogesteronanaloger som har antiprogestasjonal eller progestajonal virkning.

Det har vært gjort, mange forsøk i de siste tiår på å fremstille steroider med antihormonell virkning. Disse har vært rimelig vellykket der antiestrogener og antiandrogener var innblandet. Oppdagelsen av effektive antiprogestajonale og antiglucocortikoide steroider har imidlertid vist seg å være en formidabel oppgave for steroidkjemikeren. Det har imidlertid vært generelt anerkjent i noen år at antiprogestasjonelle steroider ville finne vid anvendelse ved befolkningskontroll mens antiglucocortikoider ville være ekstremt verdifulle ved behandling for eksempel av Cushings syndrom og andre tilstander som karakteriseres ved eksessiv endogen produksjon av kortison. I de siste tiår er det hovedsakelig takket være Teutsch et al i den franske Rousell-Uclaf gruppen blitt fremstilt en ny serie 19-nortestosteronderivater med sterk affinitet for progesteron og glucocortikoidreseptorer og med markert antiprogestasjonal og antiglucocortikoid-aktivitet in vivo. Denne viktige oppdagelsen tilkjennega eksistensen av en lomme i progesteron-kortisonreseptorer istand til tilpasning av en stor 116-substituent på utvalgte 19-nortestosteronderivater. Ved egnet seleksjon av en slik substituent ble det oppnådd steroider med antihormonelle egenskaper.

Pionerarbeidene til Teutsch et al i forbindelse med syntesen av antiprogestasjonell og antiglucocortikoide steroider er oppsummert i et nylig overblikk (" G. Teutsch in Adrenal Steroid Antagoism." Ed. M. K. Agarwall, Walter de Gruyter and Co., Berlin, 1984, sidene 43-75) som beskriver arbeidet som førte til oppdagelsen av RU-38,486 (ZK 95.890) (I), det første steroid av denne type som var utvalgt for klinisk utvikl ing.

RU-38,486 eller mefipriston ble funnet å være et effektivt antiprogestasjonelt-kontragestativt middel ved administrering under de tidligere trinn av graviditet ("IPPF Medical Bulletin" 20; No. 5, 1986). I tillegg til disse antiprogestasjonelle egenskaper hadde mefipriston en meget signifi-kant antiglucocortikoid virkning og ble med hell benyttet av Niemann et al ("J. Clin. Endocrinology Metab." 61:536, 1985) ved behandling av Cushings syndrom. Felles med det store antall steroide hormonanaloger viste mefipriston i tillegg et spektrum av biologiske egenskaper. For eksempel viste det vekstinhiberende egenskaper mot estrogeninsensitive T47Dco human- brystkreftceller (Horwitz, "Endocrinology" 116:2236, 1985). Eksprimentelle funn tydet på at de metabolske produkter avledet fra mefipriston bidro til de antiprogestasjonelle og antiglucocortikoide egenskaper (Heikinheimo et al, "J. Steroid Biochem." 26:279, 1987).

Det foreligger et antall forsøk fra forskjellige forskere på å modifisere mefipristonstrukturen for å oppnå separering av den antiprogestasjonelle aktivitet fra den antiglucocortikoide aktivitet. Således har Schering-gruppen ("Steroids" 44:349-519, 1984) beskrevet analoger av mefipriston kalt ZK

98.299 (II)

og

ZK 98.734 (III)

Mefipriston er det mest aktive antiglucocortikoide steroid i forhold til sin antigestagene potens mens steroid (III) er det minst aktive. Steroid (II) har en mellomliggende posisjon i denne forbindelse.

En sammenligning av de kontragestative egenskaper for disse tre antiprogestasjonelle steroider (Elger et al, "J. Steroid Biochem." 25:835, 1986) har ikke bare vist forskjellige endokrinologi ske profiler men har indikert den kritiske viktighet av forholdet mellom antiglucocortikoid og antiprogestasjonell aktivitet og den biologiske aktivitet. Det synes således uunngåelig at en serie relaterte strukturer har en gradering av antiprogestasjonelle/antiglucocortikoide egenskaper som må utvikles for å gi kontragestative/antiglucocortikoide/antitumorprodukter som er konstruert for spesifikke kliniske situasjoner. Uheldigvis har teknikken ennå ikke nådd det trinn der nøyaktige prediksjoner av biologiske egenskaper på basis av kjemiske strukturer kan gjennomføres; en viss grad empirisk arbeid er således uunngåelig.

Det fortsetter å være et behov for utvikling av nye steroider med varierende grad av antiprogestasjonelle og antiglucocortikoide aktiviteter.

Et mål for oppfinnelsen er å kunne tilveiebringe nye steroidforbindelser med antiprogestasjonelle og/eller antiglucocortikokoidale egenskaper.

Et annet mål for oppfinnelsen er å kunne tilveiebringe nye steroider med progestasjonell såvel som antiprogestasjonell aktivitet. I henhold til dette, angår foreliggende oppfinnelse lie-aryl-19-norprogesteronforbindelser med formelen

der

(i)(l) R<1> er 0C(0)CH3 eller OC(0)R<5> der R<5> er C2_galkyl,

<C>2_galkenyl, <c>2-8alkynyl eller aryl, R<2> er E, R<3> er E, <C>1_4alkyl, <C>2_4alkenyl eller C2_4<a>lkynyl, R<4> er H, CH3,F eller Cl, R<6> er H, (CE3)2N, CH30, CH3CO, CH3S,

CH3S0, CH3S02, og X er 0 eller N0CE3; eller

(i)(2) R1 er <C>2_4alkenyl eller C2_4alkynyl, R<2> er H, R<3> er H, C-L_4alkyl, <C>2_4alkenyl eller C2_4alkynyl, R<4> er H, CH3, F eller Cl, R<6> er E, (CH3)2<N,> CH30, CH3C0, CH3S, CH3S0, CE3S02, og X er 0 eller N0CH3; eller (i)(3) R1 er C2_4alkyl, R2 er H, R3 er H, C1_4alkyl, C2_ 4alkenyl eller C2_4alkynyl, R4 er H, CH3, F eller Cl, R<6> er H, CH3C0, CH30, (CH3)2N, CH3S, CH3S0, CH3S02,

og X er 0 eller N0CH3; eller

(i) (4) R<1> er H eller C1_4alkyl, R<2> er E, R<3> er C2_4alkyl,

<C>2_4alkenyl eller C2_4<a>lkynyl, R<4> er E, CE3, F eller Cl, R6 er E, (CE3)2N, CE30, CE3C0, CE3S, CE3S0,

CE3S02, og X er 0 eller NOCE3; eller

(ii) R<*> og R<2> sammen er en karbon-karbonbinding, R<3> er E,

C-^alkyl, C2_4alkenyl eller C2_4alkynyl, R<4> er E, CE3, F eller Cl, R<6>er E, (CE3)2N, CE30, CE3C0, CE3S, CE3S0 eller CE3S02, og X er 0 eller N0CE3; eller

(lii) R<1> og R<3> sammen er -CH2- eller -N=N-CH2-, R<2> er H, R<4 >er H, CH3, F eller Cl, R<6> er H, (CH3)2N, CH30, CH3C0, CH3S, CE3SO eller CH3S02, og X er 0 eller

NOCH3; eller

(iv) R2 og R<3> sammen er =CH2, R<1> er H, C1_4alkyl, C2_ 4alkenyl eller C2_4alkynyl, R<4> er H, CH3, F eller Cl, R6 er H, (C<H>3)2N, CH30, CH3C0, CH3S, CH3S0 eller CH3S02, og X er 0 eller N0CH3.

En mere total erkjennelse av oppfinnelsen og mange av de medfølgende fordeler vil lett oppnås under henvisning til den ledsagende detaljerte beskrivelse når man tar i be-trakning strukturene for de kjente forbindelser ZK 95.890, ZK 98.734 og ZK 98.299; og strukturene for forbindelsene i følge oppfinnelsen, slik disse er angitt ovenfor.

Forskningen på dette området har dreiet seg om lie-aryl-19-nortestosteronanaloger hvori 17p<->posisjonen (eller 17a-posisjonen i de inverterte forbindelser som III) er substituert med en hydroksylgruppe. Oppfinnelsen tilveiebringer for første gang llB-aryl-19-norprogesteronanaloger hvori 17g<->posisjonen er substituert med en acetylgruppe. De resulterende karakteriseres generelt ved sterk bindingsaffinitet til progesteron- og glucocortikoidreseptorer. Forskning i denne serie strukturer har imidlertid til nå ikke vært i stand til å forutsi arten av denne biologiske aktivitet på basis av struktur og bindingsaktivitet til progesteron- og glucocortikoidreseptorer. I motsetning til kjent teknikk som lærer at i ll-3-aryl-19-nortestosteronserien fører den 11-p-arylsubstituentet, for eksempel lie-(4-N,N-dimetylaminofenyl), til antiprogestasjonell aktivitet, kan ganske overraskende i llP-aryl-19-norprogesteronene ifølge oppfinnelsen en sterk binding til progesteronreseptoren føre til enten antiprogestasjonell eller progestasjonell aktivtet in vivo. Således viser både 17a-acetoksystrukturene IV (figur 2)

(R<1> = OAc, R2 = R3 = E, R<4> = H eller CH3, R<6> = Me2N, X = 0)

og 16a-etylstrukturen IV (R<1> = R<2> = H, R<3> = Et, R<4> = H eller

CH3, R<6> = Me2N, X = 0) begge sterk binding til progesteronreseptoren. De førstnevnte forbindelser blokkerer virkningen av progesteron når de administreres in vito mens de sistnevnte overraskende viser potent progenstasjonell aktivitet in vivo.

Videre er det i 19-norprogesteronserien ikke alltid den forventede korrelasjon mellom binding til progesteronreseptoren og in vivo aktiviteten. Således binder a-16 forbindelsen IV (R<1>, R2 = dobbeltbinding, R<3> = R<4> = H, R6 = Me2N, X = 0) relativt svakt til progesteronreseptoren men viser når den benyttes in vivo, sterk anti progestasjonell aktivitet.

De lle-substituerte norprogesteronanaloger ifølge oppfinnelsen omfatter forbindelsen med strukturene A til C nedenfor.

Forbindelsene med struktur A inneholder alle en 163-hydrogen-substituent R<2> og en 173-acetylsubstituent. 16a-substituenten R<3> kan være hydrogen, C-j^ alkyl, C2_4<a>lkenyl eller C£_4 alkynyl. 17a-substituenten R<1> kan være metyl, C2_4 alkyl, C^-4 alkenyl, C2_4 alkynyl, hydroksyl, 0C(0)CH3 (O-acetyl ) eller OC(0)R<5>, der R<5> er C2_8 alkyl, C2_8<a>lkenyl, C2_& alkynyl eller aryl. Alternativt er 17a- og 16a substitu-entene R<*> og R<3> tatt sammen -CH2- eller -N=N-CE2-.

Foretrukne forbindelser med struktur A er de der R^ er N,N-dimetylamino eller acetyl. Ytterligere foretrukne forbindelser er de der R<4> er hydrogen eller metyl og RI er acetoksy eller C<2>-<6> alkynyl. Spesifikke eksempler på forbindelser med struktur A er: 17a-acetoksy-6a-metyl-lle-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion,

17a-etoksy-lie-(4-N , N-dimetylaminofenyl )-19-norpregna-4 ,9-dien-3,20 dion,

16a-etyl-lie-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion,

16a-etyl-6a-metyl-1le-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion,

17a-etynyl - lie - ( 4-N , N-dimetylaminof enyl )-19-norpregna-4 ,9-dien-3,20-dion,

lle-(4,N,N-dimetylaminofenyl)19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion,

1le-(4-acetylfenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion,

og

17a-acetoksy-lle-(4-acetfenyl-lie-(4-acetyl fenyl)-19-norpregna-4,9-dlen-3,20-dion.

Forbindelser med struktur B oppviser en karbon-karbon dobbeltbinding mellom C16 og C17. R<3>, R<4>, R<6> og X kan være en hvilken som helst av de ovenfor beskrevne grupper. Foretrukne forbindelser med struktur B er forbindelser der R^ er en N,N-dimetylamino eller en acetylgruppe. Ytterligere foretrukne forbindelser med struktur B er de der R<3> er H og R<4> er H eller CE3.

Spesifikke eksempler på slike forbindelser er: 11P - ( 4 -N ,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9,16-trien-3,20-dion og

lle-(4-acetylfenyl)-19-norpregna-4,9,16-trien-3,20-dion.

I forbindelsene med struktur C er R<2> og R<3> tatt sammen en CH2 gruppe. Foretrukne eksempler er forbindelser der R<1> er acetoksy eller C<2>"^ alkynyl, R<4> er hydrogen eller metyl og R^ er dimetylamino eller acetyl.

Foretrukne alkylgrupper for R<5> i forbindelsene A til C har formelen -C^I^-R^ der R^ har samme betydning som angitt ovenfor.

Steroider med progestasjonell, antiprogestasjonell og/eller antiglukokortikoid aktivitet finner anvendelse ved kontroll av fertiliteten i mennesker og ikke-humane pattedyr som primater, kjeledyr og oppdrettsdyr.

forekommende gummier som akasiagummi eller tragakantgummi, naturlig forekommende fosfatider som soyabønnelesitin, estere av partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitolan-hydrider som et sorbitanmonooleat, og kondensasjonsprodukter av disse partielle estere med etylenoksyd som polyoksyetylen-

sorbitanmonooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtnings-og smaksmidler.

Produkter med progestasjonell aktivitet er således av spesiell verdi som progestasjonelle midler, ovuleringsin-hibitorer, mensesregulatorer, kontraseptiver, midler for synkronisering av fertile perioder hos kveg, endometriose og lignende. Benyttet for kontraseptive formål kan de hen-siktsmessig blandes med estrogene midler, for eksempel etynylestradiol eller estradiolestere.

Produkter med antiprogestasjonell aktivitet karakteriseres ved antagonisering av virkningene av progesteron. Som sådanne er de av spesiell verdi ved kontroll av hormonelle irregular-iteter i menstruasjonssyklusen og for synkronisering av de fertile perioder hos kveg.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes for kontroll av fertilitet under hele den reproduktive cyklus. De er av spesiell verdi som postkogitale kontraseptiver, for å gjøre uterus inimikal for implantasjon og som "en gang i måneden" kontraseptiver. De kan benyttes i forbindelse med prosta-glandiner, oksytosiks og lignende.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til alle varmblodige pattedyr som mennesker, husdyr og gårdsdyr. Husdyr er hunder, katter og så videre. Gårdsdyr er kuer, hester, griser, sauer, geiter og så videre.

Mengden aktiv bestanddel som kan kombineres med en bærer for å gi en enelt doseform vil variere av hvert tilfelle, patte-dyrarten og den spesielle administreringsmåte. For eksempel kan en enhetsdose av steroider fortrinnsvis inneholde mellom 0,7 mg og 1 g av den aktive bestanddel. En mere foretrukket enhetsdose er mellom 0,001 og 0,5 g, det vil imidlertid være klart at det spesifikke dosenivå i hvert tilfelle vil avhenge av et antall faktorer inkludert virkningen av den spesifikke benyttede forbindelse; alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn og dieten til individet som behandles; tiden og måten for administrering; ekskresjonshastigheten; og eventuelt medikamenter som er administrert tidligere; slik dette vil være klart for fagmannen.

Andre trekk ved oppfinnelsen vil fremgå av de følgende eksempler som er gitt for å illustrere oppfinnelsen uten å begrense den.

EKSEMPEL 1

Syntese av 6a- roetyl- 17a- acetoksy- lle-( 4- N, N- dimetvlamino-fenyl)- 19- norpregna- 4. 9- dien- 3. 20- dion.

6oc-metyl-17a-hydroksy-pregna-4 ,9-dien-3 ,20-dion (37,72 g, 0,11 mol) ble oppløst ill nydestillert tetrahydrofuran og 400 ml tørr metanol. Oppløsningen ble avkjølt i et isbad ved 0°C. Natriumborhydrid (3,6 g, 0,09 mol) ble tilsatt i en andel og blandingen ble omrørt ved 0 til 5°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml isvann og metanol ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende tykke rest ble fordelt mellom kloroform og vann. Kloroform-ekstraktene (500 ml x 4) ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi 42 g urent 6a-metyl-17a,20<g>(a)-dihydroksy-pregna-l,4-dien-3-one. Produktet viste seg å være en blanding av 20p- og 20a-ol i et forhold på 85:15 beregnet på ^-H NMR analyse.

For 20p<->ol:

<!>h NMR (CDCI3, 60 MHz):

å 0,83 (s, 3, I8-CH3), 1,0 (d, 3, J = 6 Hz, 6-CH3), 1,18 (d, 3, J = 6 Hz, 2I-CH3), 4,0 (m, 1, 20-H), 6,05 (bs, 1, 4-H), 6,15 (dd, 1, J = 12, 2Hz, 2-H), 7,1 (d, 1, J = 12 Hz, 1-H).

Til en flammetørket 2 1 trehals rundkolbe utstyrt med kondensator og tilsetningstrakt ble det satt tetrahydrofuran (900 ml), bifenyl (45 g, 0,29 mol) og difenylmetan (50 ml, 0. 285 mol). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og litiumtråd (3,5 g, 0,50 mol) ble tilsatt i en andel. Den resulterende blåaktige grønne oppløsning av komplekset ble oppvarmet under mildt tilbakeløp i 16 timer. Ytterligere 0,5 g litiumtråd ble tilsatt for å opprettholde en mørkeblå farve. Diole (26 g, 0,076 mol) i 170 ml TEF ble så tilsatt dråpevis i en slik hastighet at blåfarven forble under hele tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 45 minutter. Overskytende bifenyllitiumkompleks ble avkjølt forsiktig med metanol i et isbad. Efter fortynning med 200 ml vann ble THF fjernet under redusert trykk og produktet ble ekstrahert med CHCI3 (500 ml x 3). CECI3 ekstraktene ble kombinert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtert og konsentrert hvorved man oppnådde 118 g råprodukt. Den vandige fase ble surgjort med EC1 oppløsning (10 £ volum/volum) og ekstrahert med CECI3 (500 ml x 2). CHCI3 ekstraktet ble tørket over vannfri Na2S04, filtert og konsentrert og man oppnådde 4,5 g forholdsvis ren 6a-metanyl-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-3,17a,20(a)-triol. De 118 g råprodukt ble renset ved Si02 kolonnekromatografi ved bruk av et gradienssystem (n-heksan-CH2Cl2 til 5 % aceton-CE2C12) hvorved man oppnådde ytterligere 11,2 g produkt med smeltepunkt 175 - 179'C.

<X>H NMR (250 MHz, CDCI3):

5 0,82 (s, 3, I8-CE3), 1,17 (d, 3, J = 6,4 Hz, 21-CH3), 1,28 (d, 3, J = 6,8 Ez, 6a-CE3), 4,0 (m, 1, 20-H), 6,61 (dd, 1, J = 8,5, 2,6 Ez, 2-E), 6,67 (d, 1, J = 2,6 Hz, 4-E), 7,11 (d, 1, J = 8,5 Ez, 1-E).

Masse for C21E3003: beregnet: 330,2095,

funnet: 330,2197.

Elementanalyse for C21<H>30<O>3<:>

beregnet: C, 76,32; H, 9,15

funnet: C, 76, 82; H, 9,40.

Det ovenfor angitte urene fenoliske produkt (6,5 g, 0,02 mol) ble oppløst i 500 ml metanol og behandlet med kalium (15,0 g, 0,10 mol) og iodometan (20 ml, 0,32 mol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Metanol ble fjernet under redusert trykk, resten ble fortynnet med vann og surgjort med 10 % volum/volum BX1 oppløsning. Produktet ble ekstrahert med CBXI3 (300 ml x 3). Den kombinerte CHCI3-ekstrakt ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtert og konsentrert hvorved man oppnådde 7,0 urent reaksjonsprodukt. SiC^-kolonnekromatografi (CH2CI2 til 5 aceton-CH2Cl2) ga tre fraksjoner: Fraksjon A (4,0 g) ble funnet å være 6a-metyl-3-metoksy-19-norpregna-1,2,5(10 )-trien-17a,2Oe(a)-diol.

Fraksjon B (0,74 g) ble funnet å være dens 20a-hydroksy-isomer; og

Fraksjon C (0,54 g) var det gjennvunnede utgangsfenol.

For 20e-ol:

Smeltepunkt 145 - 147°C;

H NMR (250 MHz, CDCI3):

S 0,82 (s, 3, I8-CH3), 1,20 (d, 3, J = 6,3 Hz, 21-CH3), 1,30 (d, 3, J = 7,0 Hz, 6CX-CH3), 2,79 (s, 3, 0CH3, 4,06 (m, 1, 20-H), 6,73 (dd, 1, J = 8,7, 2,7 Hz, 2-H), 6,82 (d, 1, J = 2,7 Hz, 4-H), 7,20 (d, 1, J = 8,7 Hz, 1-H).

Masse for C22<H>32O3: beregnet: 344,2355

funnet: 344, 2355 Elementanalyse for C22<H>32<O>3<: >beregnet: C, 77,16; H, 8,83 funnet: C, 77,14; H, 8,88

For 20a-ol:

Smeltepunkt: 150 - 151°C;

1-H NMR (250 MHz, CDC13):

S 0,75 (s, 3, I8-CH3), 1,22 (d, 3, J = 6,4 Ez, 21-CH3), 1,30 (d, 3, J = 6,9 Hz, 6CX-CH3), 3,79 (s, 3, 0CH3) , 3,85 (m, 1, 20-H), 6,70 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 2-H), 6,82 (d, 1, J = 2,7 Hz, 4-H), 7,20 (d, 1, J = 8,6 Hz, 1-H). 35 ml flytende ammoniakk ble konsentrert i en flammetørket trehals rundkolbe utstyrt med en Dewar kondensator og en ytterligere trakt. Litiumtråd (150 mg, 21,6 mmol) ble tilsatt og den resulterende blåaktige oppløsning av Li/NHs-kompleks ble omrørt ved -78°C i 1 time. Den ovenfor angitte metyleter (380 mg, 1,11 mmol) i 2,0 mm tørr THF og 1,0 mm t-butanol ble tilsatt dråpevis. Blåfarven forble under tilsetningen. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78"C i ytterligere 45 minutter og avkjølt omhyggelig med metanol inntil blåfarven bleknet.

Overskytende ammoniakk ble fordampet under en langsom strøm av nitrogen. Resten ble fortynnet med vann og nøytralisert med 10 1o volum/volum HCl-oppløsning. Produktet ble ekstrahert med CHCI3 (50 ml x 3). CHCI3 ekstrakten ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert og konsentrert hvorved man oppnådde 380 mg uren 6a-metyl-3-metoksy-19-norpregna-2,5(10)-dien-17a,20B-diol.

<*>H NMR (60 MHz):

S 0,80 (s, 3, I8-CH3), 1,0 (d, 3, J = 6,4 Hz, 6a-CH3), 1,2 (d, J = 6 Hz, 2I-CH3), 3,5 (s, 3, 3-0CH3), 4,0 (m, 1, 20-H), 4,6 (bs, 1, 2-h).

Uten ytterligere rensing ble det urene Birch-reduksjons-produkt oppløst i 40 ml metanol og behandlet med oksalsyre (250 mg i 1,5 ml H2O). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og oppløsningsmidlet ble fjernet under trykk og produktet ekstrahert med CHC13 (50 ml x 3). CHCI3 ekstrakten ble tørket over vannfri Na2S04, filtrert og konsentrert hvorved man oppnådde 350 mg urent hydrolysert produkt. Kolonnekromatografi (SiC^: gradient: CH2CI2 5 & aceton CH2C12) ga 120 mg 6a-metyl-17a,20e-dihydroksy-19-norpregna-5(10)-en-3-one:

<X>H NMR (250 MHz, CDCI3):

S 0,82 (s, 3, I8-CH3), 0,99 (d, 3, J = 6,9 Hz, 6a-CH3, 1,18 (d, 3, J = 6,2 Hz, 2I-CH3), 2,4 (bs, 2, 4-H), 4,0 (m, 1, 20-H).

Renset 6-metyl-17oc, 20e-dihydroksy-19-norpregna-5 (10 )-en-3-one (8,31 g, 0,250 mol) i 450 ml tørr pyridin ble avkjølt i et isbad og behandlet med pyridiniumhydrobromidperbromid (9,30 g, 0,028 mol). Efter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 24 timer ble den helt i iskald natriumsulfitt-oppløsning (500 ml, 10 vekt /volum) og ekstrahert med CHCI3 (400 ml x 3). CHCI3 ekstrakten ble vasket med fortynnet NaHC03~oppløsning (5 % vekt/volum), tørket over vannfri Na2S04, filtrert og konsentrert hvorved man oppnådde 8,5 g urent reaksjonsprodukt. Kolonnekromatografi (Si02; gradient CH2C12 5 % aceton i CH2C12) ga 5,8 g 6a-metyl-17a,20e-dihydroksy-19-norpregna-4,9-dien-3-one.

Smeltepunkt: 201 - 203°C;

H NMR (250 MHz, CDCI3):

S 0,97 (s, 3, I8-CH3); 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 6a-CH3), 1,19 (d, 3, I8-CH3); 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 6a-CH3), 1,19 (d, 3, J = 6,2 Hz, 21-CH3), 4,08 (m, 1, 20-H), 5,8 (bs, 1, 4-H), IR (CHCI3) 3550-3400; (-0H ), 1665 (konjugert 3-C=0 ) cm-<1>;

UV (MeOH) Xmax 305 nm

Masse for C21<H>30O3; beregnet: 330,2195

funnet: 300,2194

Elementanalyse for C21<H>30<O>3;

beregnet: C, 76,33; H, 9,15 funnet: C, 76,35; H, 9,17

Til en omrørt oppløsning av 150 ml CH2CI2 (150 ml) og oksalylklorid (4,5 ml, 0,050 mol) ble det satt DMSO (9,0 ml, 0,12 mol) ved -60°C i et tørris-CHCl3 bad. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og den ovenfor angitte forbindelse (5,7 g, 0,017 mol) i 60 ml metylenklorid ble tilsatt i løpet av 5 minutter; omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter. Trietylamin (25 ml, 0,175 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter også tillatt kort oppvarming til romtemperatur. 150 ml vann ble så tilsatt og det vandige sjikt reekstrahert med CH2CI2 (300 ml x 2). De organiske sjikt ble kombinert, vasket med mettet . NaCl oppløsning, tørket, filtrert og konsentrert hvorved man oppnådde 5,8 g urent reaksjonsprodukt. Kolonnekromatografi (Si02; CH2C12 -+ 10 % aceton i CH2C12) ga 5,1 g 6ametyl-17a-hydroksy-19-norpregna-4,9(10)-dien-3,20-dion.

Omkrystallisering fra MeOH ga hvite krystaller med smeltepunkt: 230 - 232°C

1N NMR (CDCI3, 60 MHz)

S 0,78 (s, I8-CH3), 1,10 (d, 3, J = 6,5 Hz, 6oc-CH3), 2,25 (s, 3, 2I-CH3), 5,85 (bs, 1, 4-H), IR (CHCI3) 1700 (20-00), 1665 (konjugert 3-C=0) cm_<1>

UV (MeOH) X<m>ax 305 mn;

Masse for C21<H>28<O>3<:> beregnet: 328,2038

funnet: 328,2038

Elementanalyse for C21<H>28<O>3<:>

beregnet: C, 76,79; H, 8,59 funnet: C, 76,87; H, 8,64

Til en oppløsning av det ovenfor angitte dion (5,8 g, 0,018 mol) i 450 ml tørrbenzen ble det tilsatt etylenglykol (24,0 ml) og p-toulensulfonsyre (500 mg). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og tilsammen 150 ml benzen ble destillert av i løpet av 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over isvann og ekstrahert med etylacetat (300 ml x 3). Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtret og konsentrert. Den urene rest ble kromatografert over SiC"2 (100 % CB^Clg -* 2 4> aceton-CB^C^) og man oppnådde 4,6 g 6a-metyl-3,3,20,20-bis-(etylendioksy)-19-norpregna-5(10),9(11)-dien-17a-ol sammen med 1,0 g 6B-metyl-3,3,20,20-bis-(etylendioksy)-19-norpregna-5(10),9(11)-dien-17a-ol.

For 6a-metyl-3,20-diketal:

Smeltepunkt: 157 - 158°C;

<*>H MNR (CDC13, 250 MHz):

"å 0,78 (s, 3, I8-CH3); 0,99 (d, 3, J = 6,8 Hz, 6a-CH3), 1,37 (s, 3, 2I-CH3), 3,98 (m, 8, 3,3,20,20-bisketaler), 5,57 (bs, 1, 11-H)

Masse for C25<H>35<O>5<:> beregnet: 416,2563

funnet 416,2564

Elementanalyse for C25<H>36<O>5

beregnet; C, 72,08; H, 8,71 funnet; C, 72,14; H, 8,75

Til en oppløsning av det ovenfor angitte bisketal (3,2 g, 7,7 mmol) i 75 ml netylenklorid/heksan (1:3) ble det tilsatt m-klorperbenzosyre (1,62 g, 80 %) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter og så fortynnet med natrium-hydrogenkarbonatoppløsning (25 ml, 5 % vekt/volum). Den vandige fase ble ekstrahert med CH2CI2 (50 ml x 2). Den kombinerte organiske fase ble vasket med mettet natriumklori-doppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert hvorved man oppnådde 3,4 g urene epoksyder som hovedsakelig besto av 5a, 10a-epoksyd slik dette ble påvist ved TLC- og <1>H NMR analyse:

<!>h NMR (CDCI3, 60 MHz)

5 0,75 (s, 3, I8-CH3), 0,95 (d, 3, J = 6,0 Hz, 6a-CH3), 1,30 (s, 3, 2I-CH3), 3,8-4,0 (m, 8, 3, 20 ketaler), 5,8 (m, 1, 11-H).

Det urende epoksyd (3,4 g, 7,43 mmol) i 25 ml tørr hydrofuran ble dråpevis satt til en Grignard-oppløsning av p-N,N-dimetylaminofenylmagnesiumbromid i nærvær av dimetylsulfid-kobber (I) bromid-kompleks (1,8 g, 8,6 mmol). Grignard-blandingen ble fremstilt fra p-brom-N,N-dimetylanilin (14,0 g, 70 mmol) og magnesium (1,4 g, 57 mmol) i 150 ml nydestillert tetrahydrofuran. Efter at reaksjonsblandigen var omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 30 minutter, ble den helt i 350 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og omørørt i 20 minutter. Ekstrahering med etylacetat (500 ml x 3) og fordamping av oppløsningmidlet ga en blåaktig rest som først ble renset ved Al203-kolonnekromatografi for å gi 3,7 g halvrenset produkt. Gjentatt silicagel kolonnekromatografi ga 1,95 g 6a-metyl-lie-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-3,3,20,20-bis(etylendioksy)-19-norpregnen-9-en-5a-ol. Omkrystallisering fra MeOH:CH2Cl2 ga 1,2 g nåler: Smeltepunkt: 227 - 228°C;

H NMR (250 MHz, CDCI3);

S 0,46 (s, 3, I8-CH3), 1,06 (d, 3, J = 6,6 Hz, 6a-CH3), 1,38 (s, 3, 2I-CH3), 2,89 (s, 6, -N(CH3)2), 3,8-4,0 (m, 8, 3, 20-dietylenketal-H), 4,19 (d, 1, J = 6,2 Hz, lla-H), 6,62 (d, 2, J = 8,8 Hz, aromatisk H orto til -N(CH3)2), 7,06 (d, 2, J 8,8 Hz, aromatisk-H, meta til -N(CH3)2);

Elementanalyse for C33H47O5N:

beregnet: C, 71,58; H, 8,56; N, 2,53 funnet: C, 71,70; H, 8,59; N, 2,51

Fosforsyre (85 6,5 ml) ble satt dråpevis til 18 ml edikksyreanhydrid i et isbad. Blandingen ble omrørt ved 5 til 10° C i 10 minutter og fortynnet med 20 ml edikksyre. Den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time. Det ovenfor beskrevne 17a-hydroksy-3,20-diketal (680 mg, 1,52 mmol) i 4,0 ml tørr dioksan ble satt til oppløsningen av fosforsyre/edikksyreanhydrid/edikksyre i en mengde av 8 ml. Blandingen ble umiddelbart mørkeblå. Acetyleringens forløp ble omhyggelig overvåket med reversfase HPLC-analyse. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer og fortynnet med vann fulgt av nøytralisering med 5 56 vekt/volum natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Produktet ble ekstrahert med 3 x 200 ml etylacetat. Den organiske fase ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert til tørr tilstand hvorved man oppnådde 750 mg urent reaksjonsprodukt som ble renset ved AI2O3 kolonnekromatografering fulgt av gjentatt revers-fasekolonnekromatografi ved bruk av en RP-C8 (Lobar størrelse B) kolonne og 20 # H20 i MeOH som elueringsmiddelsystem. Hver individuelle samlede fraksjon ble overvåket ved hjelp av en analytisk Zorbax-ODS (4,5 mm x 25 cm) kolonne med det samme oppløsningsmiddelsystem. Fraksjonene som viste mer enn 95 # renhet ble kombinert og oppløsningsmidlet ble fordampet. Ytterligere omkrystallisering fra MeOH:H20 ga 110 mg hvite krystaller av 6a-metyl-17a-acetoksy-lle-(4-N ,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion. Hovedkontaminanten som ble funnet både i moderluten og i de overlappende fraksjoner, var 6p<->metylisomeren.

For 6a-metylisomeren:

Smeltepunkt: 189-190,5°C;

<1>H NMR (250 MHz, CDCI3)

S 0,35 (s, 3, I8-CH3), 1,24 (d, 3, J = 6,5 Hz, 6a-CH3), 2,09 (s, 3, 17oc-0Ac), 2,12 (s, 3, 21-CH3), 2,9 (s, 6, -N(CH3)2), 4,40 (d, 1, J = 7,2 Hz, lla-H), 5,89 (bs, 1, 4-H), 6,62 (d, 2, J = 8,8 Ez, aromatisk-H, ortho til -N(CE3)2, 6,96 (d, 2, J = 8,8 Ez aromatisk-E, meta til -N(CE3)2;

Masse for C31<E>39<O>4N:

beregnet: 489.2879

funnet: 489,2878;

IR (CECI3), 1730 (17a-C=0), 1720 (20-C=0), 1655 (konjugert 3-C=0) cm-<1>;

UV (MeOE) Xmax 302 nm (dienon), 264 nm (aromatisk gruppe);

Elementanalyse for C3^E3g04<N:>

beregnet: C, 76,04; H, 8,02; N, 2,86 funnet: C, 76,10; H, 8,03; N, 2,84

EKSEMPEL 2

Syntese av 17a- acetoksv- llB-( 4- N. N- dimetvIaminofenvl)- 19-norpregna- 4, 9- dien- 3. 20 dion.

3-metoksy-19-norpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraene (Krubiner og Oliveto, 1966) (1,0 g 0,0034 mol) i 15 ml tørr pyridin ble behandlet med 1,0 g osmiumtetroksid. Den resulterende mørkebrune oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og en oppløsning av natriumhydrogensulfitt (1,8 g i 30 ml E20) og pyridin (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter.

Produktet ble ekstrahert med etylacetat og den kombinerte organiske fase vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi (Si02; 10 % aceton i CE2C12) ga 0,82 g 3-metoksy-19-norpregna-l,3,5-(10)-17oc,20a-diol;

ifl NMR (CDCI3, 250 MHz)

S 0,76 (s, 3, I8-CH3), 1,23 (d, 3, J = 6,3 Hz, 21-H), 3,77 (s, 3, OMe), 3,87 (q, 1, J 6,3 Hz, 20-H), 6,62 (d, 1, J = 2,8 Hz. 4-H), 6,70 (dd, 1, J = 8,5. 2,8 Hz, 2-H), 7,20 (d, 1, J = 8,5 Hz, 1-H).

Ved reduksjon med litium i ammoniak fulgt av oksalsyre-behandling som beskrevet i eksempel 1 ble 760 mg av den ovenfor angitte metyleter omdannet til 3-metoksy-19-norpregna-2,5(10)-dien-17a,20a-diol og derfra til 17a, 20a-dihydroksy-19-nor-5(10 )-pregnen-3-one.

<1>H NMR (90 MHz, CDCI3):

5 0,80 (s, 3, 18-ch3), 1,2 (d, 3, J = 6,5 Hz. 21-H), 2,4 (bs, 2, 4-H), 4,0 (m, 1, 20-H).

Pyridiniumhydrobromidperbromid (1,5 mmol) som i eksempel 1, omdannet denne forbindelse til 230 mg 17a,20(a)-dihydroksy-19-norpregna-4,9-dien-3-one.

! r NMR (CDCI3, 90 MHz)

S 0,95 (s, 3, I8-CH3), 1,15 (d, 3, J = 6,5 Hz, 21-H), 4,1 (m, 1, 20-H, 5,7 (s, 1, 4-H).

Oksidasjon av 210 g av dette diol med oksalylklorid og dimetylsulfoksid som i eksempel 1 ga 17a-hydroksy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion.

H NMR (CDCI3, 90 MHz)

5 0,87 (s, 3, I8-CH3, 2,25 (s, 3, 21-H), 5,70 (bs, 1, 4-H); IR (CHCI3 1700 (20-C-O), 1665

(konjugert 3-C=0) cm-<1>.

Denne forbindelse ble omdannet til 190 mg 3,3,20,20-bis-.

(etylendioksy)-19-norpregna-5(10),9(11)-dien-17a-ol ved den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1.

<1>H NMR (CDCI3, 90 MHz)

S 1,35 (s, 3, 21-H), 0,80 (s, 3, I8-CH3), 3,98 (m, 8, 3,20-ketaler), 5,6, (bs, 1, 11-H).

Det ovenfor angitte bisketal, 175 mg, ble epoksydert med metaklorperbensosyre ved den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 hvorved man oppnådde urent 5a,10a-epoksy-3,3,20,-20-bis-(etylendioksy)-19-norpregn-9(11)-en-17a-ol (25) som ble underkastet en kobberkatalysert Grignard addisjon som i eksempel 1 og man oppnådde 100 mg 3,3,20 ,20-bis(etylendi-oksy)-ll3-(4,N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregn-9-ene-5a,17a-diol.

!h NMR (CDCI3, )« MHz)

5 0,46 (s, 3, I8-CH3), 1,38 (s, 3, 21-H), 2,89 (s, 6,-N(CH3)2), 3,8 (m, 8, 3,20-ketaler), 4,78 (bt, 1, lla-H, 6,6-7,1 (m, 4, aromatisk-H).

Behandling av denne forbindelse med edikksyre/fosforsyre som beskrevet i eksempel 1 ga 17a-acetoksy-lle-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion som ble om-krystallisert fra MeOH:H20 og man oppndde 25 mg av slutt-produktet .

Smeltetemperatur: 118 - 121°C

H NMR (CDCI3, 250 MHz)

S 0,36 (s, 3, I8-CH3), 2,09 (s, 3, 17a-0Ac ) , 2,13 (s, 3, 21-CH3), 2,9 (s, 6, -N(CH3)2), 4,39 (d, 1, J = 7,0 Hz, lla-H), 5,77 (s, 1, 4-H), 6,6 (d, 2, J = 8,6 Hz aromatisk orthe-H til -N(CH3)2), 6,9 (d, 2, J = 8,6 Hz, aromatisk meta-H til N(CH3)2);

IR CHCI3) 1730 (20-C=0), 1660 (3-konjugert C = 0) cm-<1>;

UV (MeOH), Xmax> 261 nm;

Elementanalyse for C30<H>37NO4:

beregnet: C, 75.76; H, 7,84; N, 2,94 funnet: C, 74,18; H, 7,75; N, 2,81

EKSEMPEL 3

Syntese av 6a- metyl- 16a- etyl- lle-( 4- N. N- dimetvlaminofenyl)-19- norpregna- 4. 9- dien- 3. 20- dlon.

6a-metyl -3-metoksy-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-17a,20p-diol (900 mg, 2,6 mmol) i 30 ml THF ble behandlet med H5I06 oppløsning (400 mg, i 10 ml THF). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter og filtrert gjennom en kort nøytral aluminiumksydkolonne. Filtratet og THF-vaske-vaesken ble kombinert og konsentrert og man oppnsådde 750 mg produkt.

Omkrystallisering fra metanol ga 450 mg 3-metoksy-6a-metyl-1,3,5(10)estratien-17-one.

Smeltepunkt 108 - 109°C

1-H NMR (CDCI3, 90 MHz)

S 0,88 (s, 3, I8-CH3), 1,3 (d, 3, J = 6,5 Hz, 6a-Me), 3,75 (s, 3, 3-OMe), 6,8-7,2 (m, 3, aromatisk H);

IR (CHCI3) 1740 cm-<1> (17-C-O);

Elementanalyse for C2()H2602:

beregnet: C, 80,5; H, 8,78 funnet: C, 80,59; H, 8,80

En oppløsning av denne 6a-metylestron-3-metyleter (5,2 g, 0,017 mol) i tørr touluen ble hurtig tilsatt til en omrørt oppløsning av etyldientrifenylfosforan, nettopp fremstilt fra 6,3 g NaH i 100 ml DMSO. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 18 timer og derefter helt over is. Produktet ble tatt opp med etylacetat. Den kombinerte organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert og man oppnådde 8,5 urent produkt som ble renset ved SiG^-kolonnekromatografi (heksan:CE2Cl2, 1:1) og man oppnådde 4,8 g 3-metoksy-6a-metyl-19-norpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen.

XE NMR (CDC13, 90 MHz):

S 0,89 (s, 3, I8-CE3): 1,3 (d, 3, J = 6,5 Ez, 6cx-CE3), 1,6 (d, 3, J = 7 Ez, 21-H), 3,8 (s, 3, OMe), 5,1 (m, 1, 20-H), 6,8-7,2 (m, 3, aromatisk-H);

IR CECI3), no C=0.

En oppløsning av dette olefin (500 g, 1,61 mmol) og menatop-tofyrin ble behandlet med en fin strøm av oksygen mens det hele ble belyst med en 22 W fluoriserende lampe. Efter 4,5 timer ble 5 mm edikksyreanhydrid tilsatt og reaksjonsblandingen ble satt hen ved romtemperatur i 45 minutter og derefter oppvarmet til 60°C i ytterligere 30 minutter. Efter fortynning med vann ble produktet ekstrahert ved metylenklorid og den organiske fase vasket grundig med IN EC1- og derefter med en 5 K> natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Efter tørking ble metylenkloridoppløsningen slemmet opp med 15 g nøytral aluminiumoksyd og filtert. Det konsentrerte urene reaksjonsprodukt ble renset ytterligere ved SiC^-kolonnekromatografi (15 # aceton i CE2CI2) og man oppnådde 350 mg 3-metoksy-6a-metyl-19-norpregna-l,3,5(10),16-tetraen-20-one.

Smeltepunkt: 106 - 109°C; I-E NMR (CDCI3, 90 MHz);

§ 0,90 (s, 3, I8-CH3), 1,29 (d, 3, J = 6,5 Hz, 6a-CH3), 2,23 (s, 3, 21-H), 3,75 (s, 3, OMe), 6,7 (m, 3, 2, 4 &16-H), 7,15

(d , 1 , J = 7 Hz , 1 -H )

IR (CHCI3) 1670 (konjugert 20-C=0) cm-<1>.

Etylmagnesiumbromid (12,5 ml, 25 mmol) 2 M i THF ble satt til en suspensjon av Me2S'CuBr kompleks (2,4 g, 0,0177 mol) i 80 ml THF ved 0°C under N2. Den resulterende blå oppløsning av komplekset ble omrørt ved 0°C i 20 minutter og derefter satt til en kald oppløsning av det ovenfor angitte tetraen (1,5 g, 0,0046 mol) i 40 ml THF. Reaks j onsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C, derefter fortynnet med 15 ml 1 N HCl-oppløsning (15 ml). Produktet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket, filtrert og konsentrert og man oppnådde 2,0 g urent reaksjonsprodukt. Kolonnekromatograf i (Si02; 2 <<>k aceton i CH2C12) ga 1,5 g 3-me tok sy-6a-me tyl -16a-ety 1 -19-no r pr egna-1,3 ,5( 10 )-trien-20-one;

H NMR (CDCI3, 250 MHz)

S 7,18 (d, 1, J = 8,6 Hz, 1-H), 6,75 (m, 2, 2 & 4-H), 3,78 (s, 3, OMe), 2,15 (s, 3, 21-H), 1,30 (d, 3, J = 6,8 Hz, 6a-CH3), 0,85 (t, 3, J = 7 Hz, 16-CH2CH3), 0,65 (s, 3, I8-CH3)<;>

IR (CHCI3) 1702 (20-C=0) cm-<1>.

Den ovenfor angitte 20-ketoforbindelse (7,0 g, 0,020 mol) i THF (250 ml) og metanol (80 ml) ble avkjølt til 0°C i et isbad og behandlet med natriumborhydrid (1,0 g, 0,027 mol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i bVi time og derefter helt forsiktig på knust is. Produktet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble tørket, filtrert og konsentrert og man oppnådde 7, 3 g råprodukt som ble renset ved Si02-kolonnekromatografi (2 % aceton i CH2C12) og man oppnådde 6,8 g 3-metoksy-6a-metyl-16c<-etyl-19-norpregna-1,3,5(10 )-trien-203(a)-ol: <X>H NMR (CDCI3, 250 MHz);

S 0,82 (s, 3, I8-CH3), 0,90 (t, 3, J = 7,2 Hz, 16-CH2CH3), 1,22 (d, 3, J = 6,3 Hz, 6a-CH3), 1,30 (d, 3, J = 6,8 Hz, 21-H), 2,9 (m, 1, 20-H), 3,78 (s, 3, 3-OMe), 6,7 (dd, 1, J = 8,5, 2,7 Hz, 2-H), 6,8 (d, 1, J = 2,7 Hz, 4-H), 7,20 (d, 1, J = 8,5 Hz, 1-H).

Ved hjelp av litium i flytende ammoniak som i eksempel 1 ble det ovenfor angitte (4,0 g, 0,0113 mol) omdannet til 3,95 g uren 3-metoksy-6a-metyl-16a-etyl-19-norpregna-2,5(10)-dien-20e(a)-ol som ved behandling med oksalsyre ved prosedyren ifølge eksempel 1 ga 2,85 g 6a-metyl-16a-etyl-20e(a)-hydroksy-19-nor-5(10)-pregnen-3-one;

<X>H NMR (CDCI3, 250 MHz)

S 0,82 (s, 3, I8-CH3), 0,98 (t, 3, J = 7,0 Hz, 16-CH2CH3), 1,0 (d, 3, J = 6,9 Hz, 6a-CH3), 1,20 (d, 3, J - 6,2 Hz, 21-H), 3,8 (m, 1, 20-H).

Behandling av den sistnevnte forbindelse i en mengde av 220 mg med pyridiniumhydrobromidperbromid ifølge eksempel 1 ga 22 mg av 20a-isomeren og 150 mg av 20p<->isomeren av 20-hydroksy-6a-metyl-16a-etyl-19-norpregna-4,9-dien-3-one.

For 20e-ol:

<X>H NMR (CDCI3, 250 MHz)

5 0,88 (t, 3, J = 7,0 Hz, 16-CH2CH3), 0,97 (s, 3, I8-CH3), 1,15 (d, 3, J = 6,5 Hz, 6a-CH3), 1,22 (d, 3, J = 6,2 Hz, 21.H), 3,8 (m, 1, 20-H), 5,8 (s, 1, 4-H): IR CHCI3) 3400 (-OH), 1660 (konjugert 3-C=0), cm-<1>;

Elementananlyse for C23H34<O>2<:>

beregnet: C, 80,65; H, 10,00

funnet: C, 79,36; H 9,95.

1-H NMR (CDCI3, 250 MHz);

S 0,86 (s, 3, I8-CH3), 0,91 (t, 3, J = 7,2 Hz, 16-CH2CH3), 1,15 (d, 3, J = 6,5 Hz, 6a-CH3), 1,26 (d, 3, J = 6,2 Hz, 21-H), 3,8 (m, 1, 20-H), 5,8 (s, 1, 4-H).

Oksydasjon av 230 mg av det ovenfor angitte 20-ol med oksalylklorid og dimetylsulfoksid ifølge eksempel 1 ga 165 mg 6a-metyl-16a-etyl-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

Smeltepunkt 118 - 119°C;

H NMR (CDCI3, 250 MHz);

§ 0,80 (s, 3, I8-CH3), 0,82 (t, 3, J = 7,1 Hz, 16-CH2CH3), 1,15 (d, 3, 6,5 Hz, 6a-CH3), 2,15 (s, 3, 21-H), 5,8 (s, 1, 4-H): IR (CHCI3), 1705 (20-C=0), 1665 (konjugert 3-C=0) cm"<1>;

Elementanalyse for C23H32<O>2<:>

beregnet: C, 81,13; H, 9,47 funnet: C, 81,01; H, 9,48.

Den sistnevnte forbindelse (410 mg, 1,2 mmol) ble omdannet med etylenglykol og p-touluensulfonsyre ifølge eksempel 1 til 3,3 ,20 ,20-bis-(etylendioksy)-6a-metyl-16a-ety1-19-norpregna-5(10),9(11)-dien (320 mg);

<!>h NMR (CDCI3, 90 MHz);

å 0,80 (s, 3, I8-CH3), 0,85 (t, 3, J = 7 Hz, 16-CH2CH3),

(d, 3, J = 6,5 Hz, 6a-CH3), 2,1 (s, 3, 21-H), 3,8-4,0 (m, 8, 3,20-ketaler), 5,5 (bs, 1, 11-H).

Epoksydering av bisketal (305 mg, 0,71 mmol) med m-kloroper-benzosyre (220 mg, 1,28 mmol), fulgt av kobberkatalysert Grignardaddisjon ifølge eksempel 1, ga 1,2 g mørkeblå rest inneholdende 3,3,20,20-(etylendioksy)-6a-metyl-16a-etyl-llB-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-nor-9-pregnen-5a-ol.

Uten ytterligere rensing ble det ovenfor angitte materiale behandlet med 70 #-ig vandig edikksyre og derefter oppvarmet til 50°C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og nøytralisert med 10 % vekt/volum NaHC03-oppløsning. Produktet ble ekstrahert med CH2C12, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å oppnå 240 mg mørkeblått faststoff. Kolonnekromatografi (Si02; 5 % aceton-CH2C12) ga 42 mg av et enkeltflekk(TLC )materiale. En HPLC-analyse (Zorbax-ODS 4,6 mm x 25 cm. 15 % H20 i MeOH) viste at produktet besto av 6a- og 6g<->metylisomerer i et omtrentlig forhold på 2:1. En preparativ Rp-C18-kolonnekromatografi (20 1o H20 i MeOH) ga 7,0 mg 6a-metyl-16a-etyl-UB-(4-N ,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion og 2,5 mg 6e-metyl-16a-etyl-llB-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion, sammen med 15 mg ikke oppløst blanding.

For 6a-metyl forbindelsen:

Smeltepunkt: 95 - 98°C;

1-H NMR (CDC13, 250 MHz);

S 0,36 (s, 3, I8-CH3), 0,82 (t, 3, J = 7,2 Hz, 16-CH2CH3) , 1,22 (d, 3, J = 6,5 Hz, 6a-CH3), 2,16 (s, 3, 21-H), 2,9 (s, 6, N(CH3)2), 4,32 (d, 1, J = 6,7 Hz, lla-H), 5,88 (s, 1, 4-H), 6,6 (d, 2, J = 8,7 Hz, aromatisk-H ortho til N(CH3)2), 6,98 (d, 2, J = 8,7 Hz, aromatisk-H meta til N(CH3)2).

IR (CHC13) 1702 (20-00), 1660 (konjugert 3-00) cm"<1>;

UV (MeOH) Xmax 301, 260 nm;

Massespektrum: beregnet: 459,3137

funnet: 459,3141;

Elementanalyse for C31<H>41NO2:

beregnet: C, 80,99; H, 8,92; N, 3,04 funnet: C, 80,18; H, 9,02; N, 2,94

For 6e-metylisomeren:

<!>h NMR (CDCI3, 250 MHz):

5 0,39 (s, 3, I8-CH3), 0,82 (t, 3, J = 7,2 Hz, 16-CH2CH3), 1,28 (d, 3, J = 7,1 Hz, 6f3-CH3), 2,17 (s, 3, 21-H), 2,9 (s, 6, N(CH3)2), 4,33 (d, 1, J = 6,7 Hz, lle-H), 5,78 (s, 1, 4-H), 6,6 (d, 2, J = 8,7 Hz, aromatisk-H ortho til N(CH3)2), 6,98 (d, 2, J = 8,7 Hz, aromatisk-H meta til -N(CH3)2).

EKSEMPEL 4

Syntese av 16a- etyl- lle-( 4- N. N- dimetylaminofenyl- 19- norpregna- 4. 9- dien- 3. 20- dion.

En oppløsning av natriumhydrid (0,27 g, 11,3 mmol) i 15 ml vannfri dimetylsulfoksyd ble oppvarmet til 75°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur og en oppløsning av etyltrifenylfosfoniumiodid (4,6 g, 11,3 mmol) i 10 ml dimetylsulfoksid ble tilsatt langsomt. Efter omrøring ved romtemperatur i 15 minutter ble en oppløsning av 3,3-etylendiosky-1le-(4-N,N-dimetylaminofenyl-5a-hydroksyester-9-en-17-one (fremstilt i henhold til Cook et al, US-SN 908,288)

(1,0 g, 2,2 mmol) i 25 ml vannfri touluen, tilsatt dråpevis hvorefter reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 20 timer. Oppløsningen ble forsiktig helt i 250 ml isvann og ekstrahert med metylenklorid (3 x 150 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med 2 x 50 ml vann og saltoppløsning.

Fjerning av det tørkede (Na2S04) oppløsningsmiddel under vakuum ga råproduktet som ble renset ved eluering fra 50 g silicagel ved bruk av eter:heksan 1:1 inneholdende 0,1 % Et3N hvorved man oppnådde 0,69 g (68 % >) 3,3-etylendioksy-llP-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-9,17(29)-dien-5a-ol.

Smeltetemperatur: 174 - 177°C

*- E NMR (250 MHz, CDC13);

IR (CHCI3) 3600 cm-1

S 0,56 (s, 3, 18-H), 2,91 (s, 6, NMe2) , 3,98 (m, 4, 0CH2CH20), 4,19 (m, s, 11-H), 4,29 (s, 1, 5-OH), 5,08 (m, 1, 20-H), 6,50 (d, J = 9 Hz, 2, ArH ortho til NMe2)» 7,09 (d, J = 9 Hz, 2, ArH meta til NMe2).

Massespektrum:

m/z kreves for C3o<H>41N03: 463,3086

funnet: 463.3085

Elementanalyse for C30H41NO3:

beregnet: C, 77,71; H, 8,91; N, 3,02 funnet: C, 77,45; H, 8,93; N, 2,95

Oksygengass ble langsomt boblet gjennom en oppløsning av dette olefin (0,33 g, 0,7 mmol) og hematoporfyrin (15 mg) i pyridin (7 ml) mens oppløsningen ble belyst med en 25 W fluorecerende lampe, anbragt 7 cm fra reaksjonskolben. Efter 3 dager ble boblingen av oksygen avbrutt. Til denne reak-sjonsblanding ble det så satt 3 mm eddiksyreanhydrid og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum ved romtemperatur og resten eluert fra 50 g silicagel ved bruk av 2 $ aceton i metylenklorid inneholdene 0,1 % Et^ H for derved å gi 140 mg ikke endret utgangsmateriale. Fortsatt eluering med 4 % aceton i metylenklorid inneholdende 0,1 % Et3N ga3,3-etylen-dioksy-llB-(4-NmN-dimetylaminofenyl )-5a-hydroksy-19-norpregna-9,16-dien-20-one (55 mg, 30 % basert på gjenvunnet utgangsmateriale, som krystaller).

Smeltepunkt: 225 til 228°C;

IR (CHC13) 3600, 1675 cm"<1>;

1-H NMR (250 MHz, CDCI3)

S 0,59 (s, 3, 18-H), 2,24 (s, 3, 21-H), 2,90 (s, 6, NMe2), 3,98 (m, 4, 0CH2CH20), 4,18 (m, 1, 11-H), 4,37 (s, 1, 5-OH), 6,65 (d, J = 9 Hz, 2, ArH ortho til NMe2), 6,67 (tilsynelatende s, 1, 16-H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1, ArH meta til NMe2).

Massespektrum:

m/z kreves for C30<H>3gN04 (M<+->18): 459.2773

funnet: 459,2774

Elementanalyse for C3Q<H>39<N>O4 • V4 H20:

beregnet: C, 74,88; H, 8,24; N, 2,90 funnet: C, 74,72; H, 8,31; N, 2,86

Til en kald (CC) omrørt suspensjon av kobberbromiddimetyl-sulfid (120 mg, 0,58 mmol) i den vannfrie tetrahydrofuran (1 ml) ble det langsomt satt 0,4 ml (2,0 molar, 0,8 mmol) etylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran. Efter omrøring ved 0°C i en halv time ble Grignardkomplekset hurtig satt til en kald (0°C) omrørt oppløsning av det ovenfor angitte umettede keton (16 mg, 0,034 mmol) i tetrahydrofuran (0,5 ml). Efter omrøring i 0°C i 2 timer ble raksjonsblandingen dråpevis satt til en kald (0°C) hurtig omrørt oppløsning av 3 N saltsyr

(1 ml). Efter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble blandingen helt i en mettet oppløsning av natriumhydrogenkar-bonat (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med 2 x 50 ml vann og

saltoppløsning. Fjerning av over Na2S04 tørket oppløsnings-middel under vakuum ga råproduktet som ble renset ved eluering fra en reversfase C-8-kolonne (størrelse B, E. M. Merck) ved bruk av 85 £-ig vandig metanol hvorved man oppnådde 11 mg 80 % 16a-etyl-lle-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion som hvitaktige krystaller;

Smeltepunkt 168 - 171°C ;

IR (CHC13) 1729, 1680 cm-<1>;

3- H NMR (250 MHz , CDCk3 );

S 0,36 (s, 3, 18-H), 0,82 (t, 3, J = 7 Hz, CH2CH3), 2,16 (s, 3, 21-H), 2,91 (s, 6, NMe2), 4,32 (m, 1, 11-H), 5,76 (s, 1, 4- H), 6,64 (d, J = 9 Hz, 2, ArH ortho til NMe2), 6,98 (d, J = 9 Hz, 2, ArH meta til NMe2).

Massespektrum:

m/z kreves for C30<H>3g<N>02: 445,2981

funnet: 445.2977

Elementanalyse for C3qH3o,N02:

beregnet: C, 80,85; H, 8,82; N, 3,14 funnet: C, 80,75; H, 8,85; N, 3,09

EKSEMPEL 5

Syntese av lie-( 4- N, N- dimetylaminofenyl )- 19- norpregna- 4. 9, 16-trien- 3. 20- dion.

Til en kald (0°C) omrørt oppløsning av saltsyre (3 N, 1 ml) ble det langsomt satt en oppløsning av 5oc-hydroksy-19-norpregna-5,16-dien-20-one (23 mg, 0,05 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml). Efter omrøring ved romtemperatur i 20 timer ble reaksjonsblandingen helt i en mettet oppløsning av natrium-hydrogenkarbonat (10 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3 x 20 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med 2 x 20 ml vann og saltoppløsning. Fjerning av tørket (Na2S04) oppløs-ningsmiddel i vakuum ga råproduktet som ble renset ved eluering fra silicagel (0,5 g ved bruk av 1 ^ acetonmetylen-klorid inneholdene 0,1 1o Et3N) og man oppnådde 12 mg (50 %) llP-( 4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9,16-trien-3,20-dion som et skum.

IR (CHC13) 1675 cm-1;

<!>H NMR (250 MHz, CDC13);

S 0,66 (s, 3, 18-H), 2,26 (s, 3, 21-H), 2,91 (s, 6, NMe2), 4,28 (m, 1, 11-H), 5,75 (s, 1, 4-H), 6,60 (d, J = 9 Hz, 2, ArH ortho til NMe2), 6,68 (tilsynelatende s, 1, 16-H), 7,06 (d, J = 9 Hz, 2, ArH meta til NMe2).

Massespektrum

m/z kreves for C2<gH>33<N>02: 415.2511

funnet: 415.2513

EKSEMPEL 6

Syntese av llP-( 4- N. N- dimetylaminofenvl)- 19- norpregna- 4. 9-dien- 3. 20- dion.

3,3-etylendioksy-1lp<->(4-N,N-dimetylaminofenyl-5a-hydroksy-l9-norpregna-9,16-dien-3,20-dion i etanoloppløsning ble redusert med hydrogen i nærvær av 5 % palladium på trekull. Etter at 1 mol hydrogen pr mol steroid var tatt opp ble oppløsningen filtrert og behandlet med saltsyre i metanol som beskrevet i eksempel 1. Fordampingen etterlot en rest som ble renset ved kromatografi og man oppnådde li<p->(4-N,N-dimetylaminofenyl)-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion.

EKSEMPEL 7

Syntese av lip-( 4- acetvlfenvl)- 19- norpregna- 4. 9. 16- trien-3. 20- dlon.

Ved prosedyren som beskrevet i eksempel 1 for syntese av 6a-metyl-lie-(4-N,N-dimetylaminof enyl)-3,3,20,20-bi s(etyl en-dloksy)-19-norpregn-9-ene-5a,17a-diol fra 6a-metyl-3,3,20,20-bis( etylendioksy )-19-norpregna-5( 10 ),9(11 )-dien-17a-ol, men ved å benytte 2-(4-bromomagnesiumfenyl )-2,5,5-trimetyl-1,3-dioksan for p-N,N-dimetylaminofenylmagnesium-bromid, 3,3-(etylendioksy)estra-5(19),9(11)-dien-17-one, ble omdannet til 3,3-etylendioksy-5a-hydroksy-lie-[4-(2,5 , 5-trimetyl-1,3-dioksan-2-yl)fenyl]estr-9-en-17-one. Den sistnevnte forbindelse ble underkastet prosedyren i følge eksempel 4 for omdanning av 3,3-etylendioksy-lie-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-5a-hydroksy-9-estren-17-one til 3,3-etylendioksy-lie-( 4-N ,N-d ime ty lami no f enyl )-5a-hydroksy-19-norpregna-9,16-dien-20-one fulgt av sur hydrolyse som beskrevet i eksempel 5 for derved å oppnå llP-(4-acetyl-fenyl)-19-norpregna-4,9,16-trien-3,20-dion.

Smeltepunkt rundt 194 - 197'C;

Massespektrum

m/z kreves for C2<gH>3ø<0>3<:> 414,2195

funnet: 414,2189

EKSEMPEL 8

In Vitrobinding til reseptorer.

In vitro-aktiviteten til de foreliggende forbindelser ble bestemt ved å måle bindingsaffinitetene, RBA, for disse forbindelser i forhold til progesteron for progesteronreseptoren i cytosol oppnådd fra estrogenprimet umoden kanin uterus og ved å måle RBA i forhold til deksametanson for glucocortikoidreseptoren fra thymus fra adrenaelektromiserte rotter. Disse analyser ble gjennomført ved de prosedyrer som er beskrevet av J. R. Reel et al., "Fertility and Sterility" 31, 552 (1979 ) (progesteron) og G. P. Chrousos et al., "Endocrinology", 107, 472 (1980) (glucocortikoid). Resultatene er angitt i tabell 1.

EKSEMPEL 9

In vivo antiprogestasjonell aktivitet.

Den antiprogestasjonelle aktivitet for forbindelsene ble studert efter både intrauterin- og oraladministrering. I hvert tilfelle ble forbindelsene behandlet med henblikk på sin evne til å inhibere den endometrielle respons på grunn av subkutan administrering av progesteron til estrogen primede umodne hun-kaniner. Metodologien som ble benyttet for intrauterin prøvene er beskrevet av D.A. McGinty et al., se "Endocrinology", 24, 829 (1939). For oraladministrering av prøveforbindelsene var metoden som ble benyttet analoge de i følge Clauberg, se Clauberg, "Zentr. Gynakol.", 54, 2757

(1930), slik denne er modifisert av McPhail "J. Physiol."

(London), 83, 145 (1935).

Resultatene av intrauterinprøvene er gitt i tabell 2. Ever aktiv forbindelse ble karakterisert ved en doserelatert evne til å blokkere den progestasjonelle effekt av samtidig administrert progesteron. Når prosentinhibering ble plottet mot logaritmen til dosen ble det oppnådd lineære relasjoner. Lineær regresjonsanalyse tillot beregning av ED5Ø- og EDgø-verdiene (de doser som var nødvendige for 50 % henholdsvis 90 inhibering av progesteronvirkningen). Den dose som ga 90 % eller mere inhibering gis også selv om denne verdi sann-synligvis er mindre nøyaktig enn de beregnede verdier som er basert på dose- responslinjen. Meget uventet korrelerer disse resultater ikke godt i det hele tatt med de in vitro foretatte bindingsstudier. Fordi intrauterin-administreringen for det meste forløper forbi mesteparten av de medikament-metaboliserende systemer i legemet, spesielt i leveren, er en iboende aktivitet forventet å korrelere rimelig godt med bindingsaktiviteten til reseptoren i henhold til i dag fastholdte hypoteser med henblikk på reseptorbindingen. Selv om imidlertid 17-a-acetoksyforbindelsene binder godt og også viser potent antiprogestasjonell aktivitet, har A-16-forbindelsene ennå mere potent aktivitet selv om dens RBA var mindre enn en femtedel av verdien for 17a-acetoksyforblnd-elsene. Ennå mere overraskende var mangelen på antiprogestasjonell aktivet for 16a-etylforbindelsene selv om de viste den sterkeste binding til progesteronreseptoren.

17a-acetoksyforbindelsene viste også sterk antiprogestasjonell aktivitet når de ble gitt oralt, slik dette fremgår av tabell 3 for 17a-acetoksy-6a-metyl-llB-[4-N,N-dimetylaminof enyl )-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion.

EKSEMPEL 10

Progestasjonell aktivitet ln vivo.

16a-etyl forbindelser som ikke viste antiprogestasjonell aktivitet ble undersøkt men henblikk på progestasjonell aktivitet i intrauterin-analysen. Ved denne analyse ble estrogenprimede umodne hun-kaniner behandlet med injeksjon av prøveforbindelsen til det venstre horn av uterus mens det høyre horn ble latt ubehandlet som kontroll. Hvert horn ble så bedømt på endometriell prolifiering ved hjelp av McPhail-indeksen. Slik det fremgår av tabell 4 var disse forbindelser potente progestasjonelle midler. Dette er et totalt uventet resultat fordi alle eksempler fra den kjente teknikk viser at forbindelsene som binder til progesteronreseptoren og inneholder lie-(4-N,N-dimetylaminofenyl )-substituent oppviser antiprogestasjonell aktivitet. Dette indikerer et mulig behov for nybedømmelse av den vanlige hypotese med henblikk på virkningen av denne substituent på antagonisk- mot agonisk aktivitet.

Claims

1. llp-fenyl-19-norprogesteron, karakterisert ved formelen: der (i)(l) R<1> er 0C(0)CH3 eller OC(0)R<5> der R<5> er C2_8alkyl, <C>2_8alkenyl, <C>2_salkynyl eller aryl, R<2> er H, R<3> er H, Ci_4alkyl, <C>2_4alkenyl eller C2_4<a>lkynyl, R<4> er H, CE3,F eller Cl, R<6> er H, (CH3)2N, CH30, CH3C0, CH3S, CH3S0, CH3S02, og X er 0 eller N0CE3; eller (i)(2) R1 er <C>2_4alkenyl eller C2_4alkynyl, R<2> er H, R<3> er H, C^_4alkyl, C2_4alkenyl eller C2_4<a>lkynyl, R<4> er E, CE3, F eller Cl, R<6> er E, (CE3)2N, CE30, CH3C0, CE3S, CE3S0, CE3S02, og X er 0 eller N0CE3; eller (i)(3) R1 er C2_4alkyl, R2 er E, R<3> er E, C1_4alkyl, C2_ 4alkenyl eller C2_4alkynyl, R<4> er E, CH3, F eller Cl, R<6> er E, CE3C0, CE30, (CE3)2N, CH3S, CE3S0, CH3S02, og X er 0 eller NOCE3; eller (i) (4) R<1> er E eller C1_4alkyl, R<2> er E, R<3> er C2_4alkyl, <C>2_4alkenyl eller C2_4<a>lkynyl, R<4> er E, CE3, F eller Cl, R<6> er E, (CE3)2N, CH30, CE3C0, CE3S, CE3SO, CE3S02, og X er 0 eller N0CE3; eller (ii) R<1> og R<2> sammen er en karbon-karbonbinding, R<3> er E, <C>i_4alkyl, C2_4alkenyl eller C2_4alkynyl, R<4> er E, CE3, F eller Cl, R<6>er H, (CE3)2N, CH30, CE3C0, CE3S, CE3S0 eller CE3S02, og X er 0 eller N0CE3; eller (iii) R<1> og R<3> sammen er -CH2- eller -N=N-CE2-, R<2> er H, R<4 >er H, CH3, F eller Cl, R<6> er H, (CH3)2N, CH30, CH3CO, CH3S, CH3S0 eller CH3S02, og X er 0 eller N0CH3; eller (lv) R<2> og R<3> sammen er =CH2, R<1> er H, C1_4alkyl, C2^ 4alkenyl eller C2_4alkynyl, R<4> er H, CH3, F eller Cl, R<6> er H, (CH3)2N, CE30, CH3C0, CH3S, CH3SO eller CH3S02, og X er 0 eller N0CH3.

2. 11-3-fenyl-19-norprogesteron Ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17a-acetoksy-lle-(4-N,N-dimetylaminof enyl ),-19-norpregna-4 ,9-dien-3,20-dion(R1= CE3C00,X=0,R<2>=R<3=>R<4>=E,R<6>=(CE3)2N).

3. ll-e-fenyl-19-norprogestron ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17a-propionyloksy-ll<p->(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion(R<1>= CE3CE2COO,X=0,R<2=>R3=R4=H,R6=(CE2)2N).

4. ll-e-fenyl-19-norprogestron ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17a-propionyloksy-ll<p->(4-N,N-dimetylaminofenyl )-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion(R1= EC_CCOO,X=0,R<2=>R<3=>R<4>=E,R<6=>(CE3)2N).

5. ll-p-fenyl-19-norprogestron ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17a-acetoksy-lie-(4-N,N-dimetylaminofenyl )-3-metoksyimino-19-norpregna-4 ,9-dien-20-one(R1=CE3C00,X=N0CE3,R<2=>R<3>=R4=E,R6=(CE3)2N).

6. ll-P-fenyl-19-norprogestron ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17a-etynyl-lle-(4-N.N-dimetyl-aminof enyl )-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion(R1= HC-C,X=0,R<2=>R3=R<4>=H,R6=(CH3)2N).

7. ll-e-fenyl-19-norprogestron ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17a-(1-propynyl)-lie-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4 ,9-dien-3,20-dion(R1 = CH3C-C,X=0 ,R2=R3=R4=H,R6=(CH3)2N).

8. 11-e-fenyl-19-norprogestron ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17a-(2-propynyl )-lie-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion(R<1>= HC-CCH2,X=0,R2=R3=R4=H,R6=(CH3)2N ).

9. 11-e-fenyl-19-norprogestron ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17a-propyl-ll<p->(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion(R<1>= CH3CE2CH2,X=0,R<2=>R<3>=R<4>=H,R6=(CH3)2N).

10. 11-e-fenyl-19-norprogestron ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17a-etyl-lie-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion(R<1=>CH3CH2, X=0,R2=R3=R4=H,R6=(CH3)2N ).

11. ll-e-fenyl-19-norprogestron ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17a-acetoksy-lie-(4-acetylfenyl )-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion(R1= CH3C00,X=0 ,R2=R3=R4=H,R6=CH3C0).

12. ll-e-fenyl-19-norprogestron ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 17a-acetoksy-lie-(4-metylsulf inylfenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion(R1= CH2C00,X=0,R2=R3=R4=H,R6=CH2S0CH2 ).