NO177699B - Fremgangsmåte og apparat for fremstilling av eicosapentaensyre eller dens esterderivat - Google Patents
Fremgangsmåte og apparat for fremstilling av eicosapentaensyre eller dens esterderivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO177699B NO177699B NO912144A NO912144A NO177699B NO 177699 B NO177699 B NO 177699B NO 912144 A NO912144 A NO 912144A NO 912144 A NO912144 A NO 912144A NO 177699 B NO177699 B NO 177699B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- column
- distillation
- fraction
- eicosapentaenoic acid
- columns
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 46
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 37
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 238000001944 continuous distillation Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 94
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 33
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 33
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 13
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 238000010276 construction Methods 0.000 abstract description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- -1 eicosapentaenoic acid ester Chemical class 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 229920000064 Ethyl eicosapentaenoic acid Polymers 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 238000011276 addition treatment Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N ethyl (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosapentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000269821 Scombridae Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 235000020640 mackerel Nutrition 0.000 description 2
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000019512 sardine Nutrition 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 1
- 241000555825 Clupeidae Species 0.000 description 1
- 241000276438 Gadus morhua Species 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001125046 Sardina pilchardus Species 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 235000019516 cod Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011552 falling film Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126532 prescription medicine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
- C07C51/44—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation by distillation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
- C07C67/54—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation by distillation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av høy-konsentrert eicosapentaensyre eller esterderivatet av denne, mer spesielt angår oppfinnelsen en ny fremgangsmåte for med høyt utbytte å produsere en høy-konsentrert form av eicosapentaensyre (EPA) eller esterderivatet av denne, virksomt som reseptmedisin for for-hindring av trombose, og for medisinsk behandling og for-hindring av trombose-induserte sykdommer.
Eicosapentaensyre (EPA) eller esteren, amidet eller andre derivater av denne er konvensjonelt kjent som virksomme reseptmedisiner for forebyggelse av trombose og for medisinsk behandling av trombose-induserte sykdommer.
Det er kjent at disse eicosapentaensyrer (EPA) eller derivater av disse, i seg selv eller i form av glycerider og andre derivater forekommer i naturlige fettstoffer og oljer, spesielt i fettstoffer og oljer av makrell, sardin, torsk og andre marine produkter. Det har vært gjennomført studier vedrørende fremgangsmåter for å ta ut eicosapentaensyre fra disse fiskeoljer.
Det er imidlertid innblandet store mengder av fettsyrer med karbontall på mindre enn 19 og mer enn 20 og som ikke er eicosapentaensyre, som er en umettet fettsyre med et karbontall på 20, i de naturlige fettstoffer og oljer som er be-standdeler av disse fiskeoljer. Dette gjør det ekstremt vanskelig på virksom og selektiv måte å isolere bare eicosapentaensyre som et høy-konsentrert produkt med høy renhet.
Det er for eksempel blitt foreslått en fremgangsmåte hvor fettsyreblandinger fra naturlige fettstoffer og oljer forestres og gjennomgår presisjonsfraksjonering under redusert trykk, og den resulterende fraksjon renses ved hjelp av en urea-addisjonsmetode for å tilveiebringe eicosapentaensyre fra naturlige fettstoffer og oljer (foreløpig patentpublikasjon nr. 149400/82 (JP)).
Ved hjelp av denne fremgangsmåte hvor fettsyreblandinger fra naturlige fettstoffer og oljer gjennomgår presisjonsfraksjonering under reduserte trykk på 10 mm Hg, fortrinnsvis 0,1 til 0,01 mm Hg i en enkel rektifiseringskolonne fylt med ringer, og det resulterende produkt rektifiseres ved hjelp av urea-addisjonsmetoden, kan det oppnås.eicosapentaensyre med en konsentrasjon på omtrent 80 %. Ved hjelp av denne fremgangsmåte forekommer bare 30 % av eicosapentaensyre-esteren i C20-fraksjonen som oppnås ved rektifiseringen, og det er også nødvendig å tilpasse kompliserte og vanskelige behandlings-prosesser, så som behandling av urea-adduktet og påfølgende destillasjon under redusert trykk. Selv med disse prosesser er det svært vanskelig å forbedre konsentrasjonen av eicosa-pentaensyreester til 85 % eller høyere. Ved hjelp av de forannevnte publiserte kjente metoder, er det i praksis på-krevet med store mengder og mange behandlinger med urea, noe som fører til store begrensninger på reduksjonen i frem-stil lingskostnader samt forbedringen av produksjonsutbyttet. Dette har vært en alvorlig begrensning når det gjelder å sette fremgangsmåten i praktisk anvendelse.
Omtrent samtidig med denne publiserte kjente metode ble det av oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse foreslått en fremgangsmåte, hvor to destillasjonskolonner anvendes for kontinuerlig destillasjon av syreblandinger fra naturlige fettstoffer og oljer for å tilveiebringe omtrent 50 % eicosapentaensyre som C20-frakjson, og deretter gjennomgår produktet urea-addisjonsbehandling og rensing ved hjelp av søylekromatografi (foreløpig patentpublikasjon nr. 8037/1983 (JP)). Denne forbedrede metode har i betydelig grad øket utbyttet av destillasjonsrenseprosessen og hele prosessen, men eicosapentaensyre og esterderivatet av denne med en konsentrasjon (eller renhet) så høy som 80 % eller mer kan ikke fremstilles uten påfølgende urea-addisjonsbehandlinger. Selv med urea-addisjonsprosessen, forblir metoden likevel ikke vellykket når det gjelder fremstilling av eicosapentaensyre og esterderivatet av denne med en konsentrasjon så høy som 85 % eller høyere. Av denne grunn har det vært en grense for rasjonaliseringen av produksjonsprosessen og forbedringen av produksjonseffektiviteten.
For å kunne anvende eicosapentaensyre og esterderivatet av denne, som er virksomme som medisinsk resept-medisin, for studier anvendt for kliniske formål eller for mange ytterligere slag av sykdommer, er det et sterkt ønske å produsere dem i en konsentrasjon på 80 % eller mer, fortrinnsvis 85 % eller mer i høye kvantiteter og på rasjonell måte. Under de forannevnte omstendigheter har et slikt behov til nå vært umulig å imøtekomme.
Foreliggende oppfinnelse er blitt gjort under vurdering av de forannevnte omstendigheter, og det er formålet å tilveiebringe en fremgangsmåte som gjør det mulig å overvinne ulempene ved de konvensjonelle produksjons- og rensemetoder og å tilveiebringe eicosapentaensyre og esterderivatet av denne med en konsentrasjon høyere enn 85 % på en grei måte og med et høyt utbytte og lave kostnader.
For å overvinne de forannevnte problemer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av eicosapentaensyre eller et derivat av denne med en renhet på minst 80 %, karakterisert ved at den omfatter at en blanding av fettsyrer og/eller estere av disse oppnådd fra naturlige fettstoffer og oljer og innbefattende eicosapentaensyre og/eller en ester av denne, gjennomgår kontinuerlig destillasjon i et destillasjonssystem som omfatter minst 3 destillasjonskolonner, idet destillasjonen finner sted under et trykk på
<10 Torr og en temperatur i bunnen av hver kolonne på <210°C, hvor minst én av kolonnene er en separat rektifiseringskolonne for en første fraksjon av fettsyrer med lavt karbontall, oppnådd fra en første destillasjonskolonne, idet væsken fra bunnen av rektifiseringskolonnen føres tilbake til den første destillasjonskolonne, kondensatet av toppfraksjonen føres fra den første destillasjonskolonne til rektifiseringskolonnen som den første fraksjon, væsken fra bunnen av rektifiseringskolonnen føres tilbake til området ved toppen av en destillasjonskolonne foran dette trinn, idet en rektifiseringskolonne for hovedfraksjonen som inneholder eicosapentaensyre og/eller et esterderivat av denne som hoved-bestariddel og en rektifiseringskolonne for restfraksjonen av fettsyrer med høyt karbontall, drives uavhengige av hverandre for kontinuerlig destillasjon.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte som angitt ovenfor, hvor hovedfraksjonen som inneholder den resulterende eicosapentaensyre og esterderivatet av denne bringes i kontakt med en urea-løsning i metanol for å gi et urea-addukt, som gjennomgår en ekstraksjonsbehandling med et ikke-polart løsemiddel, idet det ikke-polare løse-middel fjernes for å tilveiebringe eicosapentaensyre og esterderivatet av denne med en konsentrasjon så høy som 85 % eller mer. Figur 1 er en tegning av et konstruksjonssystem som illustrerer én utførelse av en fremgangsmåte for fremstilling av eicosapentaensyre og esterderivat av denne ved kontinuerlig destillasjon. Figur 2 er en tegning av et konstruksjonssystem som illustrerer prosessen for urea-tilsetningsbehandlingen som følger etter den kontinuerlige destillasjon. Figur 3 er en tegning av et konstruksjonssystem som illustrerer en renseprosess som følger etter urea-addisjonen. Figur 4 er en konstruksjonstegning for et system som viser den konvensjonelle to-kolonne-destillasjonsmetode.
Eicosapentaensyrer og andre langkjedede umettede fettsyrer med høy grad av umettethet inneholder så mange dobbelt-bindinger i syrenes molekyler at de er tilbøyelige til å ut-settes for nedbryting, polymerisasjon og annen termisk de-naturering på grunn av oppvarming ved destillasjon, noe som fører til at konsentrering ved destillasjon er ekstremt vanskelig.
På den annen side inneholder naturlige fettstoffer og oljer som inneholder eicosapentaensyrer forskjellige typer fettsyrer andre enn eicosapentaensyrer, med kokepunkter tett ved hverandre, og som således ikke kan separeres dersom en destillasjonskolonne ikke lages temmelig høy og mengden av tilbakeløp økes. Dette forårsaker imidlertid termisk nedbrytning på grunn av forhøyning av bunntrykket og den resulterende temperaturstigning, noe som gjør rensing ved destillasjon ekstremt vanskelig.
Av disse grunner er destillasjonskonsentrering ved hjelp av konvensjonelle metoder i liten grad regulerbar og det er i høy grad nødvendig å rense fettsyrene ved hjelp av urea-addisj on og andre fremgangsmåter i de påfølgende trinn. En uunngåelig følge er at belastningen på prosessen i de følgende trinn blir større.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer eicosapentaensyre eller esterderivatet av denne med en renhet så høy som 8 0 % eller 85 % uten å forårsake noe problem, i en enkel operasjon som krever bare rensing ved destillasjon, og med høy virkningsgrad. Det blir også mulig å rense den resulterende eicosapentaensyre eller ester-derivatene av denne til et produkt med en konsentrasjon så høy som 90 % med ekstremt høy virkningsgrad ved hjelp av den påfølgende urea-addisj onsprosess.
Som fettsyreblandinger som kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan hvilke som helst substanser som kan oppnås fra naturlige fettstoffer og oljer som inneholder mengder av eicosapentaensyre eller glycerid-derivater av denne, anvendes. For eksempel kan det anvendes fettsyre-blandinger fra sardin, makrell, sild, gjedde og andre fisketyper og Antarctic euphausian, samt andre marine dyretyper av plankton.
Disse fettsyreblandinger forestres på ønsket måte for kontinuerlig destillasjon.
I den kontinuerlige destillasjonsmetode ifølge foreliggende oppfinnelse, kan det anvendes fyllfjærer, kolonne-plater eller andre forskjellige systemer, og mer foretrukket kan det anvendes en siktplate med et teoretisk antall bunner som er mer enn 5.
Kontinuerlig destillasjon under anvendelse av 3 eller flere destillasjonskolonner ifølge foreliggende oppfinnelse gjennomføres under et redusert trykk på omtrent 0,1 Torr og ved 210°C eller lavere, eller mer foretrukket med en bunntemperatur på 195°C eller lavere.
Oppfinnelsen omfatter også et apparat for fremstilling av eicosapentaensyre eller et derivat av denne, og apparatet omfatter minst tre destillasjonskolonner 1, 2, 3, evt. 4, innretninger for å holde kolonnene ved trykk på <10 Torr og bunnfraksjonen i hver kolonne ved en temperatur på <210°C, idet minst én av kolonnene er en første destillasjonskolonne 1 med innretning for føring av en blanding av fettsyrer og/eller estere av disse oppnådd fra naturlige fettstoffer og oljer, til den første destillasjonskolonne 1, og at minst én av kolonnene er en rektifiseringskolonne 2 for en første fraksjon av fettsyrer med lavt karbontall, oppnådd fra den første destillasjonskolonne 1, idet apparatet er utstyrt med tilbakeløpsinnretning for tilbakeføring av væske fra bunnen av rektifiseringskolonnen 2 til den første destillasjonskolonne 1, for å oppnå kontinuerlig destillasjon av blandingen og for å fremstille eicosapentaensyre eller en ester av denne med en renhet på minst 80 %.
Konstruksjonen av destillasjonskolonnene med tre eller flere kolonner er slik at i hvert tilfelle er én av kolonnene en uavhengig rektifiseringskolonne for utvinning av den første fraksjon. For eksempel i tilfelle av en slik tre-kol onne konstruksjon, er kolonnene oppdelt som følger: (I) Første destillasjonskolonne; (II) Andre destillasjonskolonne (rektifiseringskolonne for første fraksjon). (III) Tredje destillasjonskolonne (rektifiseringskolonne for hovedfraksjon og restfraksjon).
I tilfelle av en konstruksjon med fire kolonner er kolonnene oppdelt som følger: (I) Første destillasjonskolonne; (II) Andre destillasjonskolonne (rektifiseringskolonne for første fraksjon); (III) Tredje destillasjonskolonne (rektifiseringskolonne for rest-fraksjon), og (IV) Fjerde destillasjonskolonne (rektifiseringskolonne for hovedfraksjonen).
Videre kan kolonnene oppdeles som følger når konstruksjonen er i form av tre kolonner: (I) Første destillasjonskolonne (rektifiseringskolonne for første fraksjon); (II) Andre destillasjonskolonne (rektifiseringskolonne for rest-fraksjon), og (III) Tredje destillasjonskolonne (rektifiseringskolonne for hovedfraksjon).
Det er unødvendig å si at konstruksjonen av rektifi-seringskolonnene kan oppdeles i ytterligere grad.
I hvert av de ovennevnte tilfeller er det av avgjørende betydning i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen at bunnvæsken i rektifiseringskolonnen for første fraksjon føres tilbake som tilbakeløpsvæske til den første destillasjonskolonne som i ovennevnte eksempel. Det er også foretrukket å kondensere topp-fraksjonen fra den første destillasjonskolonne og så føre den tilbake som kondensat til rektifiseringskolonnen for første fraksjonering.
Hovedfraksjonen av C20 som kan oppnås ved kontinuerlig
destillasjon, dvs. den fraksjon som inneholder eicosapentaensyre eller esterderivatet, gjennomgår så ureabehandling for å tilveiebringe et urea-addukt. Deretter løses urea-adduktet i metanol, etanol eller et annet løsemiddel med god løselighet
for å anvendes som urea-addukt-løsning. Normalt bør konsentrasjonen av urea-addukt være 5 til 20 %.
Blanding av hovedfraksjonen i denne urea-addukt-løsning gjennomføres med et forhold av 0,5 til 10 deler til 1 vektdel av hovedfraksjonen. Blandingen gjennomgår påskyndet av-kjøling til romtemperatur eller under, mer foretrukket til 15°C eller lavere. Slik behandling tillater at C20-fettsyrer som har lavere grad av umettethet, for eksempel 1 til 4 umettede bindinger, fraskilles som et komponentmateriale med urea.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse til-settes ikke-polare løsemidler, for eksempel heksan og iso-oktan, til en reaksjonsblanding, idet urea-adduktet og den gjenværende urea føres over til metanolsjiktet og fettsyrene til heksansjiktet for ekstraksjon og separering.
For å fjerne farvestoffer, oksyder og andre urenheter i den grad det er nødvendig, gjennomgår så de resulterende substanser adsorpsjonsbehandling i en adsorpsjonskolonne.
I adsorpsjonskolonnen kan silikagel, aktivert leire, aluminiumoksyd og aktivert kull anvendes, men silikagel er mest foretrukket. Deretter fjernes de forannevnte løsemidler ved destillasjon.
Med henvisning til vedlagte tegninger skal fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen nå beskrives mer detaljert.
(Kontinuerlig destillasjon)
Fig. 1 viser et eksempel hvor det anvendes fire destillasjonskolonner.
For eksempel, som indikert i fig. 1, gjennomgår fett-syreblandingen (A) en kontinuerlig destillasjon under anvendelse av fire destillasjonskolonner 1, 2, 3 og 4.
På hver av destillasjonskolonnene 1, 2, 3 og 4 er det anbrakt vakuumsystemer 5, 6, 7 og 8, kondensatsystemer 9, 10, 11 og 12 og reboilere 13, 14, 15 og 16.
Disse destillasjonskolonner 1, 2, 3 og 4 er nøyaktig regulert til et redusert trykk på 10 Torr eller mindre, og til en bunntemperatur på 210°C eller lavere. Graden av vakuum har nær sammenheng med temperaturen, og det er foretrukket, men ikke avgjørende, at vakuumsystemene 5, 6, 7 og 8 er laget uavhengig av hverandre. Det er tillatt å konstruere disse vakuumsystemer skjønnsmessig i samsvar med yteevne og reguleringssystemer for vakuum-pumpene.
Ved den forannevnte konstruksjon føres råmateriale (A) inn i den første destillasjonskolonne 1, for eksempel i området ved kolonnetoppen, toppfraksjonen kondenseres i kondenseringssystemet 9 og føres i flytende form inn i en rektifiseringskolonne som er den andre destillasjonskolonne 2, for eksempel i kolonnens bunn. Slik innføring av topp-fraksjonen i flytende form er en av de viktige faktorer i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.
I den andre destillasjonskolonne 2 utvinnes den første fraksjon (B) som består av fettsyrer med lavere karbontall
(< C19) som toppf raks j onen. Noe av bunnvæsken føres tilbake til området ved toppen av den første destillasjonskolonne 1. Dette er også en svært viktig faktor ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Bunnkondensatet fra den første destillasjonskolonne 1 oppvarmes ved hjelp av koker 13 og føres tilbake til kolonnens bunn og på samme tid føres det i flytende form til området ved toppen av den tredje destillasjonskolonne 3.
Toppfraksjonen fra den tredje destillasjonskolonne 3 føres gjennom et kondensasjonssystem 11, til bunnen av den fjerde destillasjonskolonne 4 som kondensat. Bunnkondensat oppvarmes med en koker 15 og føres tilbake til bunnen av kolonnen, og medstrøms består den gjenværende fraksjon (C) primært av C2i eller høyere fettsyrer med lengre kjeder enn eicosapentaensyre eller esterderivatet.
I den fjerde destillasjonskolonne 4 som kondensat har blitt ført inn i fra toppen av den tredje destillasjonskolonne 3, kondenseres fraksjonen fra toppen i kondensa-sjonssystemet 12, idet noe av kondensatet føres tilbake til området ved toppen. Hovedfraksjonen (D) består primært av eicosapentaensyre eller esterderivatet. På den annen side oppvarmes bunnkondensatet i en koker 16 og føres tilbake til bunnen og samtidig føres noe av kondensatet tilbake til den tredje destillasjonskolonne 3.
Råmateriale (A) behandles i en flashtank 17, som holdes under redusert trykk, før råmaterialet føres inn i den første destillasjonskolonne 1, slik at luft, vann og andre for-urensninger fjernes. Det er fordelaktig å anvende kokere med fallende film som kokere 13, 14, 15 og 16. Dette vil effek-tivt forhindre termisk nedbrytning.
(Kontinuerlig destillasjon og urea-addisjonsbehandling)
Figur 2 illustrerer behandlingsprosessen for dannelsen av urea-addukt. Hovedfraksjonen (D) inneholder eicosapentaensyre eller esterderivatet i en konsentrasjon på 80 % eller høyere oppnådd ved den foran beskrevne kontinuerlige destillasjon.
Som vist i figur 2 føres hovedfraksjonen (D) til en kolonne i kontakt med en løsning av urea, og en løsning av urea i metanol føres for eksempel fra tank 22 og bringes i kontakt med kolonnen. På dette tidspunkt føres løsningen av urea i metanol inn ved en temperatur på 35 til 45°C og gjennomgår påtvunget avkjøling i kolonnen i kontakt med denne slik at løsningen er ved eller under romtemperatur.
Deretter føres behandlingsvæsken gjennom en tank 23 til en produkt-ekstraksjonskolonne 24 som anvender et ikke-polart løsemiddel, for eksempel n-heksan. Produkt/løsemiddel-sjiktet (E) som skiller løsningen av urea i metanol og urea-adduktet føres til den neste prosess. Løsningen av urea i metanol og urea-adduktet føres til tank 25 og etter gjennom-gåelse av termisk spaltning føres de til en ytterligere cyklus med ekstraksjonsbehandling i en rest-ekstraksjonskolonne 25' for å skille ut et løsemiddel-restsjikt (G). Det ikke-polare løsemiddel avkjøles eller oppvarmes i en kjøle-kolonne 26 eller oppvarmingskolonne 27 og føres til ekstrak-sj onskolonnene 24, 25'. Løsemiddel-sjiktene (E), (G) føres ut av dekanterne 28, 29.
Deretter føres produkt/løsemiddel-sjiktet (E) til en rektifiseringskolonne for metanol 32 gjennom en tank 31 som vist i figur 3. Ved driften av metanol-rektifiseringskolonnen 32 som er utstyrt med en rektifiseringskondensator 33 og en metanolfordamper 34 oppnås det et produkt/- ekstraksjonsløsemiddelsjikt som gjennomgår en behandling for fjerning av metanol, og filtrering av dette fjerner den resterende urea.
Deretter føres substansen til adsorpsjonskolonner 36, 37 gjennom en tank 35 hvor farvestoffer, oksyder og andre urenheter fjernes. Deretter fjernes løsemiddel, for eksempel n-heksan, under anvendelse av en fordamper 38.
En kondensator 39 for n-heksan anvendes for denne fordamper .
På denne måte kan det oppnås et produkt (F). Den ende-lige konsentrasjon på produktet (F) er øket til 85 % eller høyere.
I det følgende vil det bli gitt spesifikke eksempler på fremstillingsmetoden ifølge foreliggende oppfinnelse under anvendelse av systemene vist i figurene 1 til 3.
(Produksjonseksempel 1)
Etylesteren i en fettsyreblanding (60 % C19, 23 % C20 og 17 % C2i) oppnådd fra fiskeolje, ble behandlet i en flashtank 17 som holdes ved vakuum på 1 Torr, deretter ført til den første destillasjonskolonne 1 som har en kolonnediameter på 300 mm og høyde på ca. 7 m, og som holdes på et vakuum på 0,1 Torr og med en mengde på 15 til 20 liter/time.
I denne første destillasjonskolonne 1 ble bunntemperaturen regulert til 194 til 195°C og topp-temperaturen til 124 til 125°C. Inne i kolonnen var det anbrakt én 4 mm siktplate med teoretisk antall plater satt til 4. Ettersom fett-syreester-blandinger høyere enn C20 utvinnes ved bunnen av denne første destillasjonskolonne 1, blir det vanskelig å regulere graden av vakuum og temperatur i bunnen av denne kolonne. Derfor var mengden av fyllegemer i den første destillasjonskolonne mindre enn i den andre destillasjonskolonne 2.
Topp-kondensatet fra den første destillasjonskolonne 1 ble ført inn i bunnen av den andre destillasjonskolonne 2. Bunntemperaturen i denne andre kolonne ble satt på 184 til 185°C, mens topp-temperaturen var 100 til 111°C, idet kolonnen ble drevet under et redusert trykk på 0,1 Torr. Det teoretiske antall kolonneplater ble satt til 6. Toppfraksjonen ble ført tilbake med et tilbakeløpsforhold på 1:2, idet noe av fraksjonen ble utvunnet som den første fraksjon
B.
Sammensetningen av den første fraksjon var som vist i tabell 1, 99 % C19 eller lavere fettsyrer, 1 % C20 eicosapentaensyre-ester og andre og 0 % C21 eller høyere fettsyrer.
Den andre destillasjonskolonne 2 ble regulert slik at bunnkondensatet i denne kolonne hadde et konstant nivå og kondensatet ble ført tilbake til området ved toppen av den første destillasjonskolonne 1. Med andre ord ble bunnkondensatet ført tilbake som tilbakeløpsvæske til den første destillasjonskolonne 1.
Bunnvæsken fra den første destillasjonskolonne 1 ble ført til området ved toppen av den tredje destillasjonskolonne 3. Trykket i den tredje destillasjonskolonne 3 var et redusert trykk på 0,1 Torr, mens bunntemperaturen var 194 til 195°C og topp-temperaturen var 124 til 125°C. Det teoretiske antall kolonne-plater var 4.
Rest-fraksjonen (C) ble utvunnet som bunnvæske fra den tredje destillasjonskolonne 3. Rest-fraksjonen var, som vist i tabell 1, sammensatt av 0,1 % C18 eller lavere fettsyrer, 20 % C20-eicosapentaensyre-ester og andre og 79,9 % C21 eller høyere fettsyrer.
Toppfraksjonen fra denne tredje destillasjonskolonne 3 ble ført til den fjerde destillasjonskolonne 4 som kondensat. Den fjerde destillasjonskolonne 4 med et teoretisk antall kolonne-plater på 6 ble drevet under et redusert trykk på 0,1 Torr, med en bunntemperatur på 194 til 195°C og en topp-temperatur på 110 til 111°C.
Bunnvæsken ble ført tilbake som tilbakeløpsvæske til toppen av den tredje destillasjonskolonne 3. Nivået av bunnvæske i den fjerde destillasjonskolonne ble holdt konstant.
Topp-kondensatet ble ført tilbake med et tilbakeløps-forhold på 1 til 2 og på samme tid ble hovedfraksjonen (D) utvunnet.
Rest-fraksjonen var som vist i tabell 1, sammensatt av 0,1 % C19 eller lavere fettsyrer, 0 % C21 eller høyere fettsyrer og 99,9 % C20-eicosapentaensyre-ester og andre.
Konsentrasjonen av eicosapentaensyre-etylester i at-traksjonen var 88 %.
(Sammenligningseksempel)
For sammenligning ble det forsøkt å gjennomføre kontinuerlig destillasjon under redusert trykk under anvendelse av et to-kolonne-destillasjonskolonne-system 41, 42 (med et teoretisk antall kolonneplater på 10) som vist i figur 4.
Igjen ble i dette tilfelle hver av destillasjonskolonnene 41, 42 utstyrt med uavhengige vakuum-systemer 43, 44 og kondensasjonssystemer 45, 46 og også med en koker 48.
Systemet var konstruert slik at den første fraksjon (B') ble utvunnet fra toppen av den første destillasjonskolonne 41, hovedfraksjonen (D') fra toppen av den andre destillasjonskolonne 42 og restfraksjonen (C) fra bunnen av denne. Hver av destillasjonskolonnene 41, 42 ble holdt på et redusert trykk på 0,1 Torr. Til tross for forsøkene på å regulere bunntemperaturen i den første destillasjonskolonne 41 til 195°C eller lavere, var det vanskelig å regulere tempera-turene. Bunntemperaturen kunne stige til 210°C eller høyere.
Sammensetningen av den første fraksjon, hovedfraksjonen og restfraksjonen var som vist i tabell 2. Effektiviteten av separasjon/rensing av C20-fraksjonen i dette eksempel viste seg å være mye dårligere enn ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, idet det var ekstremt vanskelig å regulere destillasjonsdriften. Bare 76 % av eicosapentaensyre-etylesteren i hovedfraksjonen som ble utvunnet som C20-fraksjonen ble utvunnet. Selv om bunntemperaturen i den første destillasjonskolonne 41 ble regulert til 195°C eller lavere, noe som fremgår av tabell 2, ble fettsyrer med lavere karbontall, spesielt C18-fettsyrer uunngåelig inkludert, noe som førte at det resulterende produkt var fullstendig utilfreds-stillende.
(Produksjonseksempel 2)
Hovedfraksjonen (D) som inneholder 99,9 % C20-etylester og 88 % eicosapentaensyre-etylester, begge oppnådd fra eksempel 1, ble brakt i kontakt med en 15 % løsning av urea i metanol i en kontaktkolonne 21. Temperaturen på denne løs-ning var 42°C, og den gjennomgikk hurtig kjøling ned til 10°C i kontaktkolonnen 21.
Under anvendelse av n-heksan avkjølt til 10°C, ble produktet underkastet dreneringsbehandling i en ekstraksjonskolonne 24.
Metanol i produkt-løsemiddelsjiktet (E) som ble oppnådd ble fjernet i en metanolfjerningskolonne 32 og videre ble urea filtrert av. Produkt-løsemiddelsjiktet (E) inneholdt følgende komponenter, men metanol og urea var fullstendig fjernet.
Behandlingsvæsken ble så ført til silikagel-adsorpsjonskolonner 36, 37, farvestoffer, oksyder og andre urenheter ble fjernet og heksan ble fjernet i en fordamper 38, under til-veiebringelse av eicosapentaensyre-etylester-produkt (F). Konsentrasjonen av dette produkt var 93 %.
Som nå beskrevet detaljert, kan fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringe eicosapentaensyre eller esterderivatet av denne med en konsentrasjon (renhet)
på 85 % eller høyere, og videre 90 % eller høyere. Den kan også fremstille produktet med høy virkningsgrad.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av eicosapentaensyre eller et derivat av denne med en renhet på minst 80 %, karakterisert ved at den omfatter at en blanding av fettsyrer og/eller estere av disse oppnådd fra naturlige fettstoffer og oljer og innbefattende eicosapentaensyre og/eller en ester av denne, gjennomgår kontinuerlig destillasjon i et destillasjonssystem som omfatter minst 3 destillasjonskolonner, idet destillasjonen finner sted under et trykk på <10 Torr og en temperatur i bunnen av hver kolonne på <210°C, hvor minst én av kolonnene er en separat rektifiseringskolonne for en første fraksjon av fettsyrer med lavt karbontall, oppnådd fra en første destillasjonskolonne, idet væsken fra bunnen av rektifiseringskolonnen føres tilbake til den første destillasjonskolonne, kondensatet av toppfraksjonen føres fra den første destillasjonskolonne til rektifiseringskolonnen som den første fraksjon, væsken fra bunnen av rektifiseringskolonnen føres tilbake til området ved toppen av en destillasjonskolonne foran dette trinn, idet en rektifiseringskolonne for hovedfraksjonen som inneholder
eicosapentaensyre og/eller et esterderivat av denne som hovedbestanddel og en rektifiseringskolonne for restfraksjonen av fettsyrer med høyt karbontall, drives uavhengige av hverandre for kontinuerlig destillasjon.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at det anvendes destillasjonskolonner som hver har sitt eget uavhengige vakuum-system og kondensasjonssystem.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2,karakterisert ved at hovedfraksjonen som inneholder eicosapentaensyren og/eller esterderivatet av denne oppnådd på denne måte, bringes i kontakt med en løsning av urea for å gi et urea-addukt, idet produktet gjennomgår ekstraksjonsbehandling under anvendelse av ikke-polart løse-middel, hvoretter løsemidlet fjernes ved destillasjon.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert ved at en løsning av urea i metanol og hovedfraksjonen bringes i kontakt med hverandre ved temperaturer lavere enn romtemperatur.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller 4,karakterisert ved at det som ikke-polart løsemiddel anvendes heksan.
6. Apparat for fremstilling av eicosapentaensyre eller et esterderivat av denne,karakterisert ved at apparatet omfatter minst tre destillasjonskolonner (1, 2, 3, evt. 4), innretninger for å holde kolonnene ved trykk på <10 Torr og bunnfraksjonen i hver kolonne ved en temperatur på <210°C, idet minst én av kolonnene er en første destillasjonskolonne (1) med innretning for føring av en blanding av fettsyrer og/eller estere av disse oppnådd fra naturlige fettstoffer og oljer, til den første destillasjonskolonne (1), og at minst én av kolonnene er en rektifiseringskolonne (2) for en første fraksjon av fettsyrer med lavt karbontall, oppnådd fra den
første destillasjonskolonne (1), idet apparatet er utstyrt med tilbakeløpsinnretning for tilbakeføring av væske fra bunnen av rektifiseringskolonnen (2) til den første destillasjonskolonne (1), for å oppnå kontinuerlig destillasjon av blandingen og for å fremstille eicosapentaensyre eller en ester av denne med en renhet på minst 80 %.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2145618A JP3005638B2 (ja) | 1990-06-04 | 1990-06-04 | 高濃度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法 |
JP2145617A JP3040136B2 (ja) | 1990-06-04 | 1990-06-04 | エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO912144D0 NO912144D0 (no) | 1991-06-04 |
NO912144L NO912144L (no) | 1991-12-05 |
NO177699B true NO177699B (no) | 1995-07-31 |
NO177699C NO177699C (no) | 1995-11-08 |
Family
ID=26476703
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO912144A NO177699C (no) | 1990-06-04 | 1991-06-04 | Fremgangsmåte og apparat for fremstilling av eicosapentaensyre eller dens esterderivat |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0460917B1 (no) |
JP (1) | JPH11236591A (no) |
KR (1) | KR100208701B1 (no) |
AT (1) | ATE147062T1 (no) |
AU (1) | AU641016B2 (no) |
CA (1) | CA2043615C (no) |
DE (1) | DE69123880T2 (no) |
DK (1) | DK0460917T3 (no) |
ES (1) | ES2095909T3 (no) |
GR (1) | GR3022660T3 (no) |
NO (1) | NO177699C (no) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3400466B2 (ja) * | 1991-10-28 | 2003-04-28 | 日本水産株式会社 | 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法 |
EP0933107B1 (en) * | 1998-01-30 | 2005-10-26 | Ube Industries, Ltd. | Process for refining heat-deteriorative compound, contained in multi-component liquid mixture, by distillation |
NZ332331A (en) * | 1998-10-15 | 2000-03-27 | Craig Nazzer | Continuous process for removing solids from miscible liquid mixture; lower boiling point liquid(s) removed by flashing or boiling |
GB9901809D0 (en) | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
JP4558870B2 (ja) | 1999-11-08 | 2010-10-06 | 株式会社日本触媒 | 塔式処理方法および装置 |
FR2833006A1 (fr) | 2001-11-30 | 2003-06-06 | Cognis France Sa | Procede de preparation d'ester methylique d'acide oleique industriel |
EP4137128A1 (en) | 2008-09-02 | 2023-02-22 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and a statin, and methods of using same |
PT2395991E (pt) | 2009-02-10 | 2013-09-03 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Utilização de éster etílico de ácido eicosapentaenóico para tratamento de hipertrigliceridemia |
LT3278665T (lt) | 2009-04-29 | 2020-12-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Stabili farmacinė kompozicija ir jos panaudojimo būdai |
EP3791880A1 (en) | 2009-04-29 | 2021-03-17 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising epa |
ES2856959T3 (es) | 2009-06-15 | 2021-09-28 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Composiciones y métodos para el tratamiento del ictus en un sujeto en terapia simultánea con estatina |
RU2012116079A (ru) | 2009-09-23 | 2013-10-27 | АМАРИН КОРПОРЕЙШН ПиЭлСи | Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина и способы ее применения |
US20140127289A1 (en) | 2010-11-29 | 2014-05-08 | Armarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
CN102417447B (zh) * | 2011-10-31 | 2014-04-30 | 广西亿康药业股份有限公司 | 十一烯酸的生产方法 |
US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
US20130131170A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
EP2800469B1 (en) | 2012-01-06 | 2021-08-25 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject |
WO2013172346A1 (ja) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | 日本水産株式会社 | 環境汚染物質を低減させた高度不飽和脂肪酸又は高度不飽和脂肪酸エチルエステル及びその製造方法 |
CN102776067A (zh) * | 2012-05-31 | 2012-11-14 | 源华能源科技(福建)有限公司 | 一种分子蒸馏提纯粗脂肪酸甲酯工艺 |
DK3363433T3 (da) | 2012-06-29 | 2021-03-08 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Fremgangsmåder til reduktion af risikoen for en kardiovaskulær begivenhed i et individ i statinbehandling ved anvendelse af eicosapentaensyreetylester |
US20150265566A1 (en) | 2012-11-06 | 2015-09-24 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy |
US9814733B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
CN103570590B (zh) * | 2013-10-30 | 2016-04-06 | 临沂远博化工有限公司 | 一种生产硫酸二甲酯的设备 |
EP3101138B1 (en) | 2013-12-04 | 2021-05-05 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Microbial oil, method for manufacturing microbial oil, concentrated microbial oil, and method for manufacturing concentrated microbial oil |
US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
US10172818B2 (en) | 2014-06-16 | 2019-01-08 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
WO2016043251A1 (ja) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | 日本水産株式会社 | エイコサペンタエン酸アルキルエステルを含有する組成物及びその製造方法 |
US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
US10966951B2 (en) | 2017-05-19 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function |
US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
PT4056176T (pt) | 2018-09-24 | 2024-05-27 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Métodos de redução do risco de eventos cardiovasculares num indivíduo |
KR20240012390A (ko) | 2021-04-21 | 2024-01-29 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 심부전의 위험을 감소시키는 방법 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2055892C3 (de) * | 1970-11-13 | 1979-08-16 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Reinigung von Butandiol |
DE2220922C2 (de) * | 1972-04-28 | 1985-06-20 | Feld & Hahn Gmbh, 5413 Bendorf | Verfahren und Vorrichtung zur Abtrennung von Fettsäuren durch Destillation |
JPS57149400A (en) * | 1981-03-12 | 1982-09-14 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Manufacture of high purity long chain highly unsaturated fatty acid ester |
US4377526A (en) * | 1981-05-15 | 1983-03-22 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Method of purifying eicosapentaenoic acid and its esters |
JPS588037A (ja) * | 1981-07-03 | 1983-01-18 | Nippon Suisan Kaisha Ltd | エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製法 |
DE3226116A1 (de) * | 1981-07-16 | 1983-02-03 | VEB Chemieanlagenbaukombinat Leipzig-Grimma, DDR 7240 Grimma | Verfahren und vorrichtung zur kontinuierlichen rektifikation von mehr- und vielstoffgemischen |
GB2218984B (en) * | 1988-05-27 | 1992-09-23 | Renafield Limited | Process for preparing high-concentration mixtures of polyunsaturated fatty acids & their esters and their prophylactic or therapeutic uses |
JPH02268133A (ja) * | 1989-04-10 | 1990-11-01 | Nippon Suisan Kaisha Ltd | エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造法 |
-
1991
- 1991-06-03 CA CA002043615A patent/CA2043615C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-04 NO NO912144A patent/NO177699C/no unknown
- 1991-06-04 EP EP91305044A patent/EP0460917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-04 AT AT91305044T patent/ATE147062T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-04 KR KR1019910009345A patent/KR100208701B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-04 DE DE69123880T patent/DE69123880T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-04 ES ES91305044T patent/ES2095909T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-04 DK DK91305044.9T patent/DK0460917T3/da active
- 1991-06-04 AU AU78186/91A patent/AU641016B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-02-26 GR GR970400347T patent/GR3022660T3/el unknown
-
1998
- 1998-12-14 JP JP10354409A patent/JPH11236591A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE147062T1 (de) | 1997-01-15 |
DE69123880T2 (de) | 1997-07-03 |
KR100208701B1 (ko) | 1999-07-15 |
CA2043615A1 (en) | 1991-12-05 |
EP0460917A3 (en) | 1993-07-07 |
AU641016B2 (en) | 1993-09-09 |
JPH11236591A (ja) | 1999-08-31 |
NO912144L (no) | 1991-12-05 |
AU7818691A (en) | 1991-12-05 |
DE69123880D1 (de) | 1997-02-13 |
NO912144D0 (no) | 1991-06-04 |
EP0460917A2 (en) | 1991-12-11 |
ES2095909T3 (es) | 1997-03-01 |
DK0460917T3 (da) | 1997-01-20 |
GR3022660T3 (en) | 1997-05-31 |
NO177699C (no) | 1995-11-08 |
CA2043615C (en) | 2001-08-14 |
KR920000690A (ko) | 1992-01-29 |
EP0460917B1 (en) | 1997-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO177699B (no) | Fremgangsmåte og apparat for fremstilling av eicosapentaensyre eller dens esterderivat | |
US5215630A (en) | Method of purifying eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof by fractional distillation | |
EP0610506B1 (en) | Process for producing high-purity eicosapentaenoic acid or ester thereof | |
US4377526A (en) | Method of purifying eicosapentaenoic acid and its esters | |
AU612992B2 (en) | Physical process for simultaneous deodorization and cholesterol reduction of fats and oils | |
EP1158039B1 (en) | Method for deodorising vegetable oil and vegetable oil | |
US7115760B2 (en) | Process for controlling the fatty acid chain composition of triglycerides and use thereof | |
CZ129697A3 (cs) | Způsob výroby tokoferolu a koncentrátů tokoferolu/tokotrienolu | |
US2054096A (en) | Fatty acid distillation | |
CZ77095A3 (en) | Preparation of alpha, beta-unsaturated carboxylic acids containing from 3 to 6 carbon atoms | |
JPH09157684A (ja) | 高度不飽和脂肪酸エステルの精製方法 | |
MXPA04002116A (es) | Metodos para tratamiento de destilado desodorizante. | |
JPS6019746A (ja) | 脂肪酸の緩和な蒸留方法 | |
Hwang et al. | Fractionation of urea‐pretreated squid visceral oil ethyl esters | |
US2361411A (en) | Distillation of fatty acids | |
JPH0441457A (ja) | エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法 | |
JPH09310089A (ja) | エイコサペンタエン酸含有物の濃縮方法 | |
JP3005638B2 (ja) | 高濃度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法 | |
JPH03279385A (ja) | セサミン類の分離方法 | |
KR102557836B1 (ko) | 도코사헥사엔산 또는 에이코사펜타엔산의 고순도 정제 장치 및 정제 방법 | |
JPH11246888A (ja) | 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法 | |
JPH0952866A (ja) | 脂肪酸エステルの濃縮分離方法 | |
EP2502503B1 (en) | Process for fractionating a vegetable oil | |
JP2005255971A (ja) | 高度不飽和脂肪酸類の濃縮方法 | |
JP4003901B2 (ja) | 高度不飽和脂肪酸含有物質の分別装置 |